JP2008509201A - Ｃｃｒ２受容体アンタゴニストとしてのメルカプトイミダゾール - Google Patents

Abstract

【化１】

本発明は式（Ｉ）［式中、Ｒ_１は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、Ｒ_２はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリール又はアリールオキシを表わし、Ｒ_３はシアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_６ａＲ_６ｂ又はＣ（＝Ｏ）−Ｒ_７を表わすか、あるいは環式環系を表わし、Ｒ_４は水素又はＣ_１−６アルキルを表わし、ｎは１、２、３、４又は５であり、Ｒ_１０は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ_５又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_５を表わす］の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン及び立体化学的異性体形態に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法、ＣＣＲ２アンタゴニストとしてのそれらの使用及びそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。

Description

本発明はＣＣＲ２受容体アンタゴニスト特性を有するメルカプトイミダゾール誘導体に関する。本発明は更にそれらの調製法及びそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。本発明はまた、ＣＣＲ２受容体、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により仲介される疾患の予防又は処置のための医薬の製造のための該化合物の使用に関する。

特許文献１はサイトカイン、特にＴＮＦ−α及びＩＬ−βの放出に対して免疫調節及び／又は阻害作用を有する２−チオ−置換イミダゾールにつき記載している（特許文献１参照）。特許文献２は鎮痛剤としてそしてその血管拡張作用のために有用なチオ−イミダゾール誘導体に関する（特許文献２参照）。特許文献３は鎮静剤及び鎮痛剤としてのチオ−イミダゾール誘導体につき記載している（特許文献３参照）。特許文献４は抗炎症作用を有する２−メルカプト−５−（３−ピリジル）−イミダゾール誘導体につき記載している（特許文献４参照）。特許文献５は雑草を制御するための１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸誘導体につき記載している（特許文献５参照）。
国際公開第０２／０６６４５８号パンフレット フランス特許第１，４８７，３２６号明細書 フランス特許第６，７５１Ｍ号明細書 米国特許第３，８５０，９４４号明細書 欧州特許第０，２７７，３８４号明細書

本発明の化合物は構造、それらの薬理学的作用及び／又は薬理学的効力において先行技術の化合物と異なる。

本発明の１つの態様は式

［式中、
Ｒ_１は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、
Ｒ_２はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリール又はアリールオキシを表わし、
Ｒ_３はシアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_６ａＲ_６ｂ又はＣ（＝Ｏ）−Ｒ_７を表わすか、あるいは

から選択される環式環系を表わし、
Ｒ_４は水素又はＣ_１−６アルキルを表わし、
Ｒ_５は水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ポリハロＣ_１−６アルキル、場合によりＣ_１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、アリール又はアリールＣ_１−６アルキルを表わし、
Ｒ_６ａ及びＲ_６ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノ又はヒドロキシＣ_１−６アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ_６ａ及びＲ_６ｂはそれらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は、Ｃ_１−６アルキルで置換されたピペラジニルを形成し、
Ｒ_７は水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、
Ｒ_８はそれぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニル又はニトロを表わし、
Ｒ_９はそれぞれ独立に、水素、ハロ又はＣ_１−６アルキルを表わし、
Ｒ_１０は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ_５又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_５を表わし、
ｎは１、２、３、４又は５であり、
アリールはフェニル又は、それぞれ独立にハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシ又はニトロから選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されたフェニルを表わし、
ヘテロアリールは、複素環がそれぞれ、場合により、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ニトロ又はアリールＣ_１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルを表わす］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学的異性体形態に関する。

本発明はまた、疾患を予防又は疾患するため、とりわけＣＣＲ２受容体の活性化により仲介される疾患を処置するため、とりわけ炎症性疾患を予防又は処置するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

１つの基又は１つの基の一部として、以上又は以下で使用されるＣ_１−４アルキルはメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルのような１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表わし、１つの基又は１つの基の一部としてのＣ_１−６アルキルはＣ_１−４アルキルに対して定義された基及びペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル等のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表わし、Ｃ_３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含し、Ｃ_２−６アルケニルはエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のような、二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の炭化水素基を表わし、Ｃ_２−６アルキニルはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等のような、三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を表わす。

前記に使用された用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合される時はカルボニル基、硫黄原子に結合される時はスルホキシド基、そして２個の該用語が硫黄原子に結合される時はスルホニル基を形成する。

用語ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。以上又は以下で使用され
る時の、１つの基又は基の一部としてのポリハロＣ_１−６アルキルはモノ−又はポリハロ置換Ｃ_１−６アルキル、例えば、１個又は複数のフルオロ原子をもつメチル、例えば、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチル等を表わす。ポリハロＣ_１−６アルキルの定義内で１個のアルキル基に２個以上のハロゲン原子が結合される場合、それらは同一でも又は異なってもよい。

例えば、Ｒ_１、Ｒ_７又はＲ_１０の定義における用語ヘテロアリールは複素環のすべての可能な異性体形態を包含することを意味し、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリル及び２Ｈ−ピロリルを含んでなる。

前記及び後記の式（Ｉ）の化合物の置換基（例えば、Ｒ_１、Ｒ_５及びＲ_３参照）の定義に挙げられたアリール、ヘテロアリール又は環式環系は、別記されない限り、適宜、任意の環炭素又はヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りに結合することができる。従って、例えば、ヘテロアリールがイミダゾリルである時は、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル等であることができる。

任意の変化物（例えば、Ｒ_５）が任意の成分中に２回以上存在する場合は、各定義は独立である。

置換基から環系中に引かれた線は、結合が任意の適当な環の原子に結合されることができることを示す。線が２環式環系に引かれる時は、結合が２環式環系の２つの環のいずれか１つの任意の適当な環原子に結合されることができることを示す。

治療的使用のための、式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかし、製薬学的に許容できるものでない酸及び塩基の塩も例えば、製薬学的に許容できる化合物の調製又は精製に使用を見出すことができる。製薬学的に許容できてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲内に包含される。

前記の製薬学的に許容できる付加塩は式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意味する。後者は無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸等；硫酸；硝酸；リン酸等；又は有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等の酸のような適当な酸で塩基形態を処理することにより好都合に得ることができる。反対に塩形態はアルカリとの処理により遊離塩基形態に転化させることができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は適当な有機及び無機塩基との処理により、それらの治療的に有効な無毒の金属又はアミン付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩のような第一級、第二級及び第三級脂肪族及び芳香族アミンとの塩並びに例えば、アルギニン、リシ
ン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。反対に、塩形態は酸との処理により遊離酸形態に転化させることができる。

用語の付加塩はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加物形態を含んでなる。このような形態の例は例えば、水和物、アルコラート等である。

前記に使用された用語「第四級アミン」は式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物又はアリールアルキルハロゲン化物、例えば、メチルヨーダイド又はベンジルヨーダイドのような適当な第四級化剤との間の反応により形成することができる第四級アンモニウム塩を意味する。アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートのような有効な離脱基を含む他の反応物もまた、使用することができる。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸及び酢酸イオンを包含する。選択するべき対イオンはイオン交換樹脂を使用して導入することができる。

本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個又は数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。

式（Ｉ）の化合物及びそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン及び立体化学的異性体形態の幾つかは１個又は複数のキラル中心を含有し、そして立体化学的異性体形態として存在することができることは認められるであろう。

前記に使用された用語「立体化学的異性体形態」は式（Ｉ）の化合物及びそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン又は生理学的官能誘導体が有することができるすべての可能な立体異性体形態を意味する。別に言及又は指摘されない限り、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的異性体形態を意味し、ここで該混合物は基礎的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマー並びに、実質的に遊離の、すなわち１０％未満、好ましくは、５％未満、とりわけ２％未満そしてもっとも好ましくは、１％未満の他の異性体を伴う、式（Ｉ）の個々の各異性体形態及びそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和又は第四級アミンを含有する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば、（Ｅ）と明記される時は、これは化合物が（Ｚ）異性体を実質的に含まないことを意味する。とりわけ、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−配置をもつことができ、２価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス−又はトランス−配置のいずれかをもつことができる。二重結合を包含する化合物は該二重結合においてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）又はＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）−立体化学をもつことができる。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、Ｅ及びＺは当業者に周知である。式（Ｉ）の化合物の立体化学異性体形態は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

式（Ｉ）の幾つかの化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。前記の式（Ｉ）中には明白に示されていないが、このような形態は本発明の範囲内に包含されることが意図されている。例えば、式（Ｉ）は

又は

の互変異性体形態を包含することが意図される。従って、本発明の化合物は式

の化合物を包含する。

以後使用される時はいつでも、用語「式（Ｉ）の化合物」又はそれらの任意のサブグループ、例えば、式（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物もまた、それらのＮ−オキシド形態、それらの付加塩、それらの第四級アミン又はそれらの立体化学異性体形態をも包含することを意味する。特に興味深いものは立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。

前記又は後記で使用される場合はいつでも、置換基は多数の定義のリストからそれぞれ独立に選択することができる、例えば、Ｒ_２に対して、化学的に可能なすべての可能な組み合わせ物が意図される。

本発明の第１の興味深い態様は、Ｒ_１及びＲ_４置換基を担持する炭素原子が（Ｓ）配置を有する式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ’）の化合物、又はＲ_１及びＲ_４置換基を担持する炭素原子が（Ｒ）配置を有する、すなわち式（Ｉ”）の化合物であり、とりわけ式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ’）の化合物である。

本発明の第２の興味深い態様は
式中、
Ｒ_１が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、
Ｒ_２がそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６
アルキルチオ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリール又はアリールオキシを表わし、
Ｒ_３がシアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_６ａＲ_６ｂ又はＣ（＝Ｏ）−Ｒ_７を表わすか、あるいは

から選択される環式環系を表わし、
Ｒ_４が水素又はＣ_１−６アルキルを表わし、
Ｒ_５が水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、アリール又はアリールＣ_１−６アルキルを表わし、
Ｒ_６ａ及びＲ_６ｂがそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノ又はヒドロキシＣ_１−６アルキルを表わすか、あるいは
Ｒ_６ａ及びＲ_６ｂがそれらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は、Ｃ_１−６アルキルで置換されたピペラジニルを形成し、
Ｒ_７が水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アル
キル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、
Ｒ_８がそれぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニル又はニトロを表わし、
Ｒ_９がそれぞれ独立に、水素、ハロ又はＣ_１−６アルキルを表わし、
Ｒ_１０が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ_５又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_５を表わし、
ｎが１、２、３、４又は５であり、
アリールがフェニル又は、それぞれ独立にハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシ又はニトロから選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されたフェニルを表わし、
ヘテロアリールが、複素環がそれぞれ、場合により、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ又はニトロからそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表わす、
式（Ｉ）の化合物又は、興味深い態様として前記のようなそれらの任意のサブグループである。

本発明の第３の興味深い態様は、Ｒ_３がシアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_６ａＲ_６ｂ又は前記に定義された環式環系を表わす、とりわけＲ_３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_５、更にとりわけＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニルを表わす、式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物あるいは興味深い態様として前述されたそれらの任意のサブグループである。

本発明の第４の興味深い態様は、Ｒ_１０が水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ_５又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_５、とりわけ水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５、更にとりわけＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５を表わすか、あるいはＲ_１０が水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ_５又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_５、とりわけＣ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ_５又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_５、更にとりわけＣ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５、更によりとりわけＣ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、を表わす、式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合
物あるいは興味深い態様として前述されたそれらの任意のサブグループである。

本発明の第５の興味深い態様は、ｎが２又は３である、とりわけｎが２である式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物あるいは興味深い態様として前述されたそれらの任意のサブグループである。

本発明の第６の興味深い態様は、ｎが２であり、そして該２個の置換基がメタ及びパラ位に配置されている式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物あるいは興味深い態様として前述されたそれらの任意のサブグループである。

本発明の第７の興味深い態様は、Ｒ_３が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）、（ａ−１５）、（ａ−１６）又は（ａ−１８）の基、好ましくは、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）又は（ａ−１５）の基、更に好ましくは、式（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−１２）、（ａ−１３）、（ａ−１４）又は（ａ−１５）の基を表わす、とりわけＲ_３が（ａ−２）又は（ａ−１５）の基を表わす、式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物あるいは興味深い態様として前述されたそれらの任意のサブグループである。

本発明の第８の興味深い態様は、Ｒ_２がハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ又はポリハロＣ_１−６アルキル、とりわけハロ又はポリハロＣ_１−６アルキル、更にとりわけハロ、例えば、クロロ、フルオロ又はトリフルオロメチル、好ましくは、クロロを表わす、式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物あるいは興味深い態様として前述されたそれらの任意のサブグループである。

本発明の第９の興味深い態様は、Ｒ_１が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシメチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、ジメチルアミノメチル、２−チエニル、３，４−ジクロロフェニルである、好ましくは、Ｒ_１がＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシメチルであり、より好ましくは、Ｒ_１がＣ_１−６アルキル、とりわけメチル、エチル及びプロピル、更にとりわけメチル、エチル又はｎ−プロピルであり、もっとも好ましくは、Ｒ_１がエチルである、式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物あるいは興味深い態様として前述されたそれらの任意のサブグループである。

本発明の第１０の興味深い態様は、Ｒ_４が水素を表わす、式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物あるいは興味深い態様として前述されたそれらの任意のサブグループである。

本発明の第１１の興味深い態様は、Ｒ_５がＣ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキル又は、場合によりＣ_１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、とりわけＣ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルを表わす、式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物あるいは興味深い態様として前述されたそれらの任意のサブグループである。

本発明の第１２の興味深い態様は、立体化学的に純粋な式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物あるいは興味深い態様として前述されたそれらの任意のサブグループである。

本発明の第１３の興味深い態様は、以下の規制：
ａ）Ｒ_１がＣ_１−６アルキル、とりわけエチルを表わし、
ｂ）Ｒ_２がハロ、ポリハロＣ_１−６アルキル又はアリールオキシ、とりわけハロ、例えば、クロロ及びフルオロ、更にとりわけクロロを表わし、
ｃ）Ｒ_１０が水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、とりわけ水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、更にとりわけ水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル又はヘテロアリールカルボニルを表わし、ここでヘテロアリールがピロリジニル、テトラヒドロフラニル、場合によりＣ_１−６アルキル又はアリールＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル又はフラニルを表わし、更にとりわけヘテロアリールがピラジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル又はフラニルを表わし、
ｄ）Ｒ_３がシアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_６ａＲ_６ｂ又はＣ（＝Ｏ）−Ｒ_７、とりわけＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_５、を表わし、
ｅ）Ｒ_４が水素を表わし、
ｆ）ｎが２又は３であり、好ましくは、ｎが２である、
の１項又は複数、好ましくは、すべてが適用される式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物である。

本発明の第１４の興味深い態様は以下の規制：
ａ）Ｒ_１がＣ_１−６アルキル、とりわけエチルを表わし、
ｂ）Ｒ_２がハロ、とりわけクロロを表わし、
ｃ）Ｒ_３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_５、とりわけＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、更にとりわけメトキシカルボニルを表わし、
ｄ）Ｒ_１０が水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、とりわけ水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、更にとりわけ水素、メチルカルボニル、ピラジニルカルボニル、フラニルカルボニル又はピリジルカルボニルを表わし、
ｅ）Ｒ_４が水素を表わし
ｆ）ｎが２である、
の１項又は複数が適用される、式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物である。

本発明の第１５の興味深い態様は、以下の規制：
ａ）Ｒ_１がＣ_１−６アルキル、とりわけエチルを表わし、
ｂ）Ｒ_２がハロ、とりわけクロロを表わし、
ｃ）Ｒ_３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_５、とりわけＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、更にとりわけメトキシカルボニルを表わし、
ｄ）Ｒ_１０が水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、例えば、水素、メチルカルボニル、メチルオキシカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、フラニルカルボニル又はピリジルカルボニルを表わし、とりわけＲ_１０は水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル又はヘテロアリールカルボニル、例えば、水素、メチルカルボニル、ピラジニルカルボニル、フラニルカルボニル又はピリジルカルボニルを表わし、
ｅ）Ｒ_４が水素を表わし
ｆ）ｎが２である、
の１項又は複数が適用される、式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物である。

概括的に、Ｒ_１０が水素を表わす式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ａ）により表
わされる）は式（ＩＩ）の中間体を、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基及び例えば、アルコール、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノールのような適当な溶媒の存在下でアジドリン酸ジフェニルエステルと反応させることにより調製することができる。

式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体との反応により、Ｒ_１０がＣ_１−６アルキルカルボニルを表わす式（Ｉ）の化合物［該化合物は式（Ｉ−ｂ）により表わされる］に転化させることができる。

式（Ｉ−ａ）の化合物は、場合により１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールと一緒に例えば、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンのような適当なカップリング剤、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒及び例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンのような適当な塩基の存在下で、式（ＩＶ）の中間体との反応により、Ｒ_１０がＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロカルボニルを表わす式（Ｉ）の化合物［そのＲ_１０はＲ_１０ａにより表わされ、そして該化合物は式（Ｉ−ｃ）により表わされる］に転化させることができる。

式（Ｉ−ａ）の化合物はまた、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基及び例えば、塩化メチレンのような適当な溶媒の存在下で、Ｗ_１が例えば、ハロ、例えば、クロロ等のような適当な離脱基を表わす式（Ｖ）の中間体との反応により式（Ｉ−ｃ）の化合物に転化させることができる。

式（Ｉ−ａ）の化合物はまた、例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２のような適当な溶媒の存在下で１，１’−カルボニルジイミダゾールとの反応により、Ｒ_１０ａがイミダゾール−１−イルカルボニルを表わす式（Ｉ−ｃ）の化合物［該化合物は式（Ｉ−ｃ−１）により表わされる］に転化させることができる。

式（Ｉ−ｃ−１）の化合物は例えば、テトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、モルホリンとの反応により、Ｒ_１０ａがモルホリニルカルボニルを表わす式（Ｉ−ｃ）の化合物［該化合物は式（Ｉ−ｃ−２）により表わされる］に転化させることができる
。

式（Ｉ−ｃ−１）の化合物はまた、Ｃ_１−６アルキル−ＯＨとの反応により、Ｒ_１０がＣ_１−６アルキルオキシカルボニルを表わす式（Ｉ−ｃ）の化合物［該化合物は式（Ｉ−ｃ−３）により表わされる］に転化させることができる。

Ｒ_１０が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ_５又は−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ_５を表わし、Ｒ_５が水素以外である式（Ｉ）の化合物［該Ｒ_５はＲ_５ａにより表わされ、そして該化合物は式（Ｉ−ｄ）又は（Ｉ−ｅ）により表わされる］は例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサンのような適当な溶媒の存在下で、そして場合により例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、Ｒ_５ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＲ_５ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓと式（Ｉ−ａ）の化合物を反応させることにより調製することができる。

Ｒ_５ａがアリールＣ_１−６アルキル又は、場合によりＣ_１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルを表わす式（Ｉ−ｄ）の化合物［該Ｒ_５ａはＲ_５ｂにより表わされ、そして該化合物は式（Ｉ−ｄ−１）により表わされる］はまた、式（Ｉ−ｃ−１）の化合物を例えば、テトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、ＮＨ_２−Ｒ_５ｂと反応させることにより調製することができる。

Ｒ_１０が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２又は−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ_２を表わす式（Ｉ）の化合物［該化合物は式（Ｉ−ｆ）又は（Ｉ−ｇ）により表わされる］は式（Ｉ−ａ）の化合物を例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジオキサンのような適当な溶媒の存在下で、そして場合により例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基の存在下で、Ｗ_５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＷ_５−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ［ここでＷ_５は例えば、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃｌのような適当な離脱基を表わす］と反応させ、次に例えば、塩酸等のような適当な酸で離脱基を取り外すことにより調製することができる。

Ｒ_１０が−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_５を表わす式（Ｉ）の化合物［該化合物は式（Ｉ−ｈ）により表わされる］は、式（Ｉ−ａ）の化合物を例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適当な塩基及び例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で、Ｗ_２が例えば、ハロ、例えば、クロロ等のような適当な離脱基を表わす式Ｗ_２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_５の中間体と反応させることにより調製することができる。

式（Ｉ’）の化合物は前記の反応に従って、しかしＲ_１及びＲ_４置換基を担持する炭素原子が（Ｓ）配置を有する中間体から出発して、調製することができる。

あるいはまた、Ｒ_１及びＲ_４置換基を担持する炭素原子が（Ｒ）配置を有する式（Ｉ）の化合物は、前記の反応に従って、しかしＲ_１及びＲ_４置換基を担持する炭素原子が（Ｒ）配置を有する中間体から出発して調製することができる。

式（Ｉ）の化合物は更に、当該技術分野で知られた基転化反応に従って相互に式（Ｉ）の化合物を転化することにより調製することができる。

式（Ｉ）の化合物は３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術分野で知られた方法に従って、対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は概括的に式（Ｉ）の出発物質を適当な有機又は無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属又はアルキル土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物は例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えば、ペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば、ｔｅｒｔ．ブチルヒドロペルオキシドのような過酸を含んでなることができる。適当な溶媒は例えば、水、低級アルコール（例えば、エタノール等）、炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、２−ブタノン）、水素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）及びこのような溶媒の混合物である。

Ｒ_３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、Ｈ_２Ｏのような適当な溶媒中で式ＮＨＲ_６ａＲ_６ｂの適当な塩基との反応により、Ｒ_３がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ_６ａＲ_６ｂを表わす式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。

Ｒ_３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物はまた、ＮａＢＨ_４の存在下で、ＨＯ−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルとの反応により、Ｒ_３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。

Ｒ_３がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ_６ａＲ_６ｂを表わす式（Ｉ）の化合物はテトラヒドロフランのような適当な溶媒中でクロロＣ_１−６アルキルＭｇとの反応により、Ｒ_３がＣ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。

Ｒ_３がシアノを表わす式（Ｉ）の化合物は例えば、硫酸のような適当な酸との加水分解により、Ｒ_３がアミノカルボニルを表わす式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。

本発明中の幾つかの式（Ｉ）の化合物及び幾つかの中間体は非対称的炭素原子を含有することができる。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体は選択的結晶化又はクロマトグラフィー法のような物理的方法、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィー等の方法により分離することができる。エナンチオマーは最初に該ラセミ混合物を例えば、キラル酸のような適当な分離剤によりジアステレオマー塩又は化合物の混合物に転化させ、次にジアステレオマー塩又は化合物の該混合物を例えば、選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば、液体クロマトグラフィー等の方法により物理的に分離し、そして最後に該分離ジアステレオマー塩又は化合物を対応するエナンチオマーに転化させることによりラセミ混合物から得ることができる。純粋な立体化学的異性体形態はまた、介入反応が立体特異的に起ると仮定すると、適当な中間体及び出発物質の純粋な立体化学的異性体形態から得ることができる。

式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマー形態を分離する代わりの方法は液体クロマトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーに関与する。

幾つかの中間体及び出発物質は既知の化合物であり、市販されているか又は既知の方法に従って調製することができる。

式（ＩＩ）の中間体は式（ＶＩ）の中間体を、例えば、ＮａＯＣＨ_３又はＮａＯＣ（Ｃ
Ｈ_３）_３のような適当な塩基の存在下で式（ＶＩＩ）の中間体と反応させ、次に例えば、テトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で、ＫＳＣＮ及び例えば、塩酸（３６％）等のような適当な酸との反応により調製することができる。

式（ＩＩ）の中間体はまた、式（ＶＩＩＩ）の中間体を例えば、Ｈ_２Ｏ、テトラヒドロフランのような適当な溶媒又は適当なアルコール、例えば、メタノール等の存在下で、ＮａＯＨのような適当な塩基と反応させることにより、あるいは例えば、塩化メチレンのような適当な溶媒の存在下で、例えば、ＣＦ_３ＣＨ_２ＣＯＯＨのような適当な酸との反応により調製することができる。

式（ＶＩ）の中間体は式（ＩＸ）の中間体を、例えば、キシレンのような適当な溶媒の存在下で、例えば、ギ酸又はギ酸ｎ−ブチルのようなＨ−Ｃ（＝Ｏ）導入剤と反応させることにより調製することができる。

前記の反応は立体化学的に純粋な式（ＩＸ）の中間体から出発する時に、式（ＶＩ）の立体化学的に純粋な中間体をもたらすことができる。

式（ＩＸ）の中間体は式（Ｘ）の中間体を、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン又
はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンのような適当な塩基及び例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒の存在下で、Ｗ_３が例えば、ハロゲン、例えば、ブロモ、クロロ等のような適当な離脱基を表わす式（ＸＩ）の中間体と反応させることにより調製することができる。

前記の反応は式（Ｘ）の立体化学的に純粋な中間体から出発する時に式（ＩＸ）の立体化学的に純粋な中間体をもたらすことができる。

Ｒ_４が水素を表わす式（Ｘ）の中間体［該中間体は式（Ｘ−ａ）により表わされる］は適当な塩基、例えば、ＮＨ_３の存在下で、Ｈ_２のような適当な還元剤、例えば、ラネーニッケルのような適当な触媒、例えば、チオフェン溶液のような適当な触媒毒及び例えば、アルコール、例えば、メタノールのような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＩＩ）の中間体を還元することにより調製することができる。あるいはまた、該反応はまた、Ｚｎ及び例えば、酢酸のような適当な酸の存在下で実施することができる。

式（ＸＩＩ）の中間体は式（ＸＩＩＩ）の中間体を、例えば、ＮａＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３又はＮａ_２ＣＯ_３のような適当な塩基及び例えば、アルコール、例えば、メタノールのような適当な溶媒の存在下で、ＮＨ_２−ＯＨと反応させることにより調製することができる。

前記の方法の代わりに、式（Ｘ）の中間体はまた、例えば、テトラヒドロフラン及びＨ_２Ｏのような適当な溶媒の存在下で、トリフェニルホスフィンとの反応により式（ＸＩＶ）のアジド誘導体から調製することができる。

式（Ｘ）の中間体はまた、Ｈ_２、例えばＰｔ／Ｃ（５％）のような適当な触媒及び例えば、アルコール、例えば、メタノールのような適当な溶媒の存在下における触媒水素化により式（ＸＩＶ）の中間体から調製することができる。

式（ＸＩＶ）の中間体は２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン及び例えば、トルエンのような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＶ）の中間体をアジドリン酸ジフェニルエステルと反応させることにより調製することができる。

Ｒ_１がＣ_１−６アルキルであり、そしてＲ_４が水素である式（ＸＶ）の中間体［該中間体は式（ＸＶ−ａ）により表わされる］はＲ_１が水素を表わす式（ＸＩＩＩ）の中間体［該中間体は式（ＸＩＩＩ−ａ）により表わされる］を（Ｃ_１−６アルキル）_２Ｚｎ、Ｎ，Ｎ’−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロ］メタンスルホンアミド、Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）_４及びトルエンと反応させることにより調製することができる。

式（Ｘ）の中間体は前記の通りに調製することができる。式（Ｘ）の中間体はＲ_１及びＲ_４を表わす置換基に応じてＲ_１及びＲ_４置換基を担持する炭素原子においてキラル中心を含有することができる。該炭素原子がキラル中心を表わす場合は、式（Ｘ−ｂ）により
表わされる式（Ｘ）の立体特異的中間体は例えば、テトラヒドロフラン及び水のような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＩＶ−ａ）により表わされる式（ＸＩＶ）の立体特異的中間体を、トリフェニルホスフィンと反応させることにより調製することができる。

^＊はキラル中心を示し、Ｒ_１及びＲ_４置換基に応じて（Ｒ）又は（Ｓ）であることができる。

式（Ｘ−ｂ）の立体特異的中間体が更に前記の方法に従って反応されると、生成される中間体もまた立体特異的で、最終的に生成される最終化合物も立体特異的である。

式（ＸＩＶ−ａ）の中間体は２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピンの存在下で、そして例えば、トルエンのような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＶ−ａ）により表わされる式（ＸＶ）の立体特異的中間体をアジドリン酸ジフェニルエステルと反応させることにより調製することができる。

^＊はキラル中心を示し、Ｒ_１及びＲ_４置換基に応じて（Ｒ）又は（Ｓ）であることができる。

Ｒ_４が水素であり、Ｒ_１がメチル、エチル又はｎ−プロピルである式（ＸＶ−ａ）の立体特異的中間体［該Ｒ_１はＡｌｋにより表わされ、そして該中間体は式（ＸＶ−ａ−１）及び（ＸＶ−ａ−２）により表わされる］は、例えば、Ｎ，Ｎ’−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロ］メタンスルホンアミド又はＮ，Ｎ’−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロ］メタンスルホンアミドのような立体特異的触媒、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）_４及び例えば、トルエンのような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＶＩ）の中間体を、Ａｌｋがメチル、エチル又はｎ−プロピルを表わすＺｎＡｌｋ_２と反応させることにより調製することができる。

式（ＶＩＩＩ）の中間体は式（ＶＩ）の中間体を、例えば、ＮａＯＣＨ_３又はＮａＯＣ（ＣＨ_３）_３等のような適当な塩基の存在下の式（ＶＩＩ）の中間体及び例えば、テトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下のＫＳＣＮと反応させることにより調製することができる。

式（ＶＩＩＩ）の中間体はまた、式（ＸＶＩＩ）の中間体を、場合により例えば、１，４−ジオキサンのような適当な溶媒の存在下で、塩酸又は酢酸のような適当な酸と反応させることにより調製することができる。

式（ＸＶＩＩ）の中間体は式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えば、炭酸二カリウムのような適当な塩基及び例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフラン及び水のような適当な溶媒の存在下で、式（ＸＩＸ）の中間体と反応させることにより調製することができる。

式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は式（Ｘ）の中間体を、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンのような適当な塩基及び例えば、塩化メチレンのような適当な溶媒の存在下でＣ（＝Ｓ）Ｃｌ_２と反応させることにより調製することができる。

Ｒ_３が場合により置換されたチアゾリルを表わす式（ＶＩＩＩ）の中間体［該中間体は式（ＶＩＩＩ−ａ）により表わされる］は式（ＸＸ）の中間体を、例えば、トリフルオロ酢酸のような適当な酸と反応させることにより調製することができる。

式（ＸＸ）の中間体は式（ＸＸＩ）の中間体を、例えば、アルコール、例えば、エタノ
ールのような適当な溶媒の存在下で、Ｗ_４が例えば、ハロ、例えば、クロロ、ブロモ等のような適当な離脱基を表わす式（ＸＸＩＩ）の中間体と反応させることにより調製することができる。

式（ＸＸＩ）の中間体は例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンのような適当な塩基及び例えば、ピリジンのような適当な溶媒の存在下で式（ＸＸＩＩＩ）の中間体をＨ_２Ｓと反応させることにより調製することができる。

式（ＸＸＩＩＩ）の中間体はＲ_３がシアノを表わす式（ＶＩＩＩ）の中間体［該中間体は式（ＶＩＩＩ−ｂ）により表わされる］を、例えば、トリフルオロ酢酸のような適当な酸及び例えば、塩化メチレンのような適当な溶媒の存在下で、４−メトキシ−ベンゼンメタノールと反応させることにより調製することができる。

式（Ｉ）の化合物及びそれらの任意のサブグループ、例えば、式（Ｉ’）又は（Ｉ”）の化合物はＣＣＲ２受容体アンタゴニスト特性を示す。

Ｃ−Ｃケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）及びそのリガンドの単球の化学誘因物質（化学走性）タンパク質（ＭＣＰ−１；新ケモカイン命名法においてはＣＣＬ２とも呼ばれる）
は急性及び慢性双方の炎症経過に関与することが認められている。

ケモカイン（「化学走性サイトカイン」の縮小語）は白血球の浸潤のもっとも重要な調節物質である。この生物学的役割はヘテロダイマーのＧタンパク質に結合された７−トランスメンブラン−領域の受容体との−標的細胞上での−相互作用により及ぼされる。ケモカインはアミノ末端に近位の２個の保存システイン残基（Ｃにより表わされる）の間のアミノ酸（Ｘにより表わされる）の存在に応じて、主として２種の主要な族（Ｃ−Ｃ又はＣ−Ｘ−Ｃ族）に分類される。概括的に、Ｃ−Ｃ族からのケモカインは単球、マクロファージ、Ｔ細胞及びＮＫ細胞を引き付ける。

ＣＣＲ２受容体を介して作用するケモカインは前記のようなＭＣＰ−１である。従って、ＣＣＲ２受容体はまた、ＭＣＰ−１受容体としても知られている。ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びＭＣＰ−４もまた少なくとも一部はこの受容体を介して作用することができる。

ＣＣＲ２受容体及びＭＣＰ−１は種々の炎症性疾患の病原生理学において役割を果たすことが認められている。従って、ＣＣＲ２受容体をブロックするＣＣＲ２受容体のアンタゴニストは関節炎、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎、肺繊維症、突発性肺繊維症、サルコイドーシス、血管炎、肝炎、非アルコール性脂肪肝、アルツハイマー病のような脳の炎症状態、再狭窄、歯槽骨炎、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、皮膚の遅延型過敏反応、炎症性大腸疾患、急性又は慢性脳炎症、例えば、多発性硬化症、自己免疫性脳脊髄炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ブドウ膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、のような炎症状態に打ち勝つための医薬品としての可能性を有する。ＣＣＲ２受容体アンタゴニストはまた、糖尿病又は移植拒絶、脳梗塞、再潅流傷害、虚血、癌、心筋梗塞、疼痛、とりわけ神経障害性疼痛のような自己免疫疾患を処置するために有用であることができる。

本発明の化合物はまた、単球及び白血球中へのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の侵入を阻害するために使用することができ、従ってＡＩＤＳ（獲得免疫不全症候群）の処置における治療的役割を有することができる。

ＣＣＲ２受容体は２種のアイソフォーム、すなわちＣＣＲ２Ａ及びＣＣＲ２Ｂ受容体で存在する。

それらのＣＣＲ２受容体のアンタゴニスト活性、とりわけそれらのＣＣＲ２Ｂ受容体のアンタゴニスト活性により、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン、多形形態又は立体化学異性体形態はＣＣＲ２受容体、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により仲介される疾患又は状態の処置又は予防において、とりわけ処置のために有用である。ＣＣＲ２受容体の活性化に関連した疾患又は状態は関節炎、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糸球体腎炎、糖尿病性腎炎、肺繊維症、突発性肺繊維症、サルコイドーシス、血管炎、肝炎、非アルコール性脂肪肝、アルツハイマー病のような脳の炎症状態、再狭窄、歯槽骨炎、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、皮膚の遅延型過敏反応、炎症性大腸疾患、急性又は慢性の脳の炎症、例えば、多発性硬化症、自己免疫性脳脊髄炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ブドウ膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎のような炎症状態、糖尿病又は移植拒絶、脳梗塞、再潅流傷害、虚血、癌、心筋梗塞、疼痛（神経障害性疼痛）のような自己免疫疾患を含んでなる。とりわけ式（Ｉ）の化合物は炎症性疾患及び自己免疫疾患、特にリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性大腸疾患及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置又は予防に有用である。式（Ｉ）の化合物はまた乾癬、喘息、リウマチ様関節炎又は疼痛（神経障害性疼痛）、更にとりわけ乾癬、喘息又はリウマチ様関節炎の処置又は予防に特に興味深い。

前記の薬理学的特性を考慮すると、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン及び立体化学的異性体形態は医薬として使用することができる。とりわけ本発明の化合物はＣＣＲ２受容体、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により仲介される疾患を処置又は予防するための医薬の製造に使用することができる。更にとりわけ本発明の化合物は炎症性疾患、特にリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性大腸疾患及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置又は予防するための医薬の製造のために使用することができる。本発明の化合物はまた、とりわけ乾癬、喘息、リウマチ様関節炎又は疼痛（神経障害性疼痛）、更にとりわけ乾癬、喘息又はリウマチ様関節炎を処置又は予防するための医薬の製造のために使用することができる。

式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮すると、ＣＣＲ２受容体の活性化により仲介される、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体により仲介される疾患を罹患している、ヒトを包含する温血動物を処置する方法、又はヒトを包含する温血動物がそれらの疾患を罹患することを妨げる方法が提供される。該方法はヒトを包含する温血動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン、多形形態又は可能な立体異性体形態の投与を含んでなる。

式（Ｉ）の本化合物によるＣＣＲ２受容体の阻害はＭＣＰ−１の正常な機能を妨げる。従って、本発明の化合物はまた、ＭＣＰ−１インヒビターとして説明することができ、従ってＭＣＰ−１により仲介される疾患を予防又は処置するために使用することができる。

本発明はまた、ＣＣＲ２受容体とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化により仲介される疾患を予防又は処置するための組成物を提供する。該組成物は治療的有効量の式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでなる。

本発明の化合物は投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適当な組成物として、全身投与薬剤のために通常使用されるすべての組成物を引用することができる。本発明の製薬学的組成物を調製するためには、有効成分として場合により付加塩形態の、有効量の特定の化合物を、投与に対して所望される調製形態に応じて広範な形態を採ることができる製薬学的に許容できる担体と均一な混合物に合わせる。これらの製薬学的組成物は、特に経口、直腸内、皮下又は非経口注射による投与に適した単位投与形態にあることが望ましい。例えば、経口投与形態の組成物を調製する際には、懸濁物、シロップ、エリキシル、エマルション及び液剤のような経口液体調製物の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコール等；あるいは散剤、ピル、カプセル及び錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形の担体、のような任意の通常の製薬学的媒質を使用することができる。それらの投与の容易性のために、その場合は固形の製薬学的担体が明らかに使用される錠剤及びカプセルが最も有利な経口投与単位形態を表わす。非経口組成物に対しては、例えば、溶解度を補助するための他の成分を包含することができるが、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を包んでなるであろう。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液又は生理食塩水とブドウ糖液の混合物を含んでなる注射用液を調製することができる。適当な液体の担体、懸濁剤等を使用することができる注射用懸濁液もまた調製することができる。使用直前に液体形態の調製物に転化させることを意図される固形形態の調製物も包含される。皮下投与に適した組成物中では、担体は場合により、皮膚に有意な悪影響を誘導しない、少量の任意の性状の適当な添加剤と場合により組み合わせた、透過性促進剤及び／又は適当な湿潤化剤を含んでなる。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、そして／又は所望の組成物を調製する補助になることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば、経皮的パッチとして、スポット−オン剤として、軟膏として、投与することができる。本発明の化合物はまた、この方法
による投与に対して当該技術分野で使用される方法及び調製物により吸入又は吸い込みにより投与することができる。従って、概括的に、本発明の化合物は溶液、懸濁液又は乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。経口又は鼻孔吸入又は吸い込みによる液剤、懸濁液又は乾燥粉末の送達のために開発された任意の系が本発明の化合物の投与に適する。本発明の化合物はまた、滴剤とりわけ点眼剤の形態で局所投与することができる。該点眼剤は溶液又は懸濁液の形態にすることができる。点眼剤として溶液又は懸濁液の送達のために開発された任意の系が本発明の化合物の投与に適する。

投与の容易性及び投薬の均一性のためには、前記の製薬学的組成物を単位投与形態に調製することが特に有利である。本明細書で使用される単位投与形態は、各単位が要求される製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算された、前以て決定された量の有効成分を含有する、単位投与物として適した、物理的に分割された単位を意味する。このような単位投与形態の例は、錠剤（刻み目付き又はコート錠）、カプセル、ピル、散剤パケット、ウエファー、座薬、注射液又は懸濁液等、及びそれらの隔離された複数物である。

投与の正確な量及び頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びに個体が摂取している可能性がある他の投薬に左右される。更に、該有効１日量は処置される患者の反応に応じてそして／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少又は増加されることができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、アセチルサリチル酸、ブフェキサマク、ジクロフェナクカリウム、スリンダク、ジクロフェナクナトリウム、ケトロラクトロメタモール、トルメチン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、チアプロフェン酸、フルルビプロフェン、メフェナミン酸、ニフルミン酸、メクロフェナメート、インドメタシン、プログルメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、パラセタモール、ピロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、フェニルブタゾン、トラマドール、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベータメタゾン、ベクラメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコーチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニソン、トリアムシノロン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、インフリクシマブ、レフルノミド、エタネルセプト、ＣＰＨ ８２、メトトレキセート、スルファサラジン、抗リンパ球免疫グロブリン、抗胸腺細胞免疫グロブリン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス物質、アスコマイシン、ラパマイシン、ムロモナブ−ＣＤ３、のようなステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、非ステロイド−抗炎症薬、ＴＮＦ−α抗体のような他の通常の抗炎症又は免疫抑制剤と組み合わせて使用することができる。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及びもう１種の抗炎症又は免疫抑制剤の組み合わせ物に関する。該組み合わせ物は医薬として使用することができる。本発明はまた、ＣＣＲ２受容体の活性化により仲介される、とりわけＣＣＲ２Ｂ受容体により仲介される疾患の処置における同時の、別々の又は連続的使用のための組み合わせ調製物としての（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）もう１種の抗炎症又は免疫抑制化合物を含有する製品に関する。このような製品中の異なる薬剤は製薬学的に許容できる担体と一緒に単一の調製物中に組み合わせることができる。あるいはまた、このような製品は例えば、式（Ｉ）の化合物を含有する適当な組成物を含む容器及びもう１種の抗炎症又は免疫抑制化合物を含有する組成物を含むもう１種の容器を含んでなるキットを含んでなることができる。このような製品は、医師が処置されるべき患者の診断に基づいて各成分の適量及びその投与順序（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）及びタイミングを選択することができる利点をもつことができる。

以下の実施例は本発明を具体的に示すことを意図される。

実験部門
以後、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味する。
Ａ．中間体化合物の調製
実施例Ａ１
ａ．中間体１の調製

Ｎａ_２ＣＯ_３の溶液（０．５２モル部）（１５０ｍｌのＨ_２Ｏ中）を１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−プロパノン（０．３４５モル）の撹拌混合物（１５０ｍｌのエタノール、ｐ．ａ．中）に添加し、次に残りのＮａ_２ＣＯ_３を添加し、そしてヒドロキシルアミン一塩酸（０．３４５モル）を激しく撹拌しながら分割添加した。反応混合物を還流温度に加熱し、更なるＨ_２Ｏ（７５ｍｌ）を添加し、次に生成された混合物を撹拌し、６時間還流した。更なるヒドロキシルアミン一塩酸（２．４ｇ）を添加し、混合物を更に１８時間還流した。再度更なるヒドロキシルアミン一塩酸（３ｇ）を添加し、反応混合物を２４時間還流し、室温で２日間撹拌した。固体を濾取し、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１／１）で洗浄し、そして５６℃（真空、空気流下）で乾燥した。収量：７１．８ｇの中間体１（９５．４％）
ｂ．中間体２及び２ａの調製

中間体１（０．３モル）の混合物（５００ｍｌのＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３（７Ｎ）中）をチオフェン溶液（６ｍｌ）の存在下で触媒としてラネーニッケル（触媒量）とともに１４℃で水素化した。Ｈ_２（２当量）の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させ、次にトルエンと２回同時蒸発させた。残渣を沸騰２−プロパノール（２５０ｍｌ）中に撹拌し、混合物を熱いまま濾過した。濾液を室温に到達させ、ＨＣｌ／２−プロパノール（６Ｎ、１５０ｍｌ）を激しく撹拌しながら緩徐に添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＩＰＥ中に撹拌し、次に濾取し、洗浄し、６０℃で乾燥（真空）した。収量：５３ｇの中間体２（７３．４％）。この画分の一部をその遊離塩基に転化させた：中間体２（１８．０ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）中に撹拌し、１５％のＫ_２ＣＯ_３水溶液を添加し、次に生成された混合物を１時間撹拌し、５０％のＮａＯＨ溶液を添加してｐＨを上昇させた。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾取し、溶媒を蒸発させた。収量：１２．４ｇの中間体２ａ。
実施例Ａ２
ａ．中間体３の調製

Ｎ，Ｎ’−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド］（０．００５モル）及びＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）_４（０．０３０モル）の混合物（適量のトルエン中）を脱気し、Ａｒ流下に配置し、次に反応混合物を４０℃で２０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｚｎ（０．０３０モル）を滴下し、２０分後に３，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．０２５０モル）の混合物（適量のトルエン中）を滴下した。反応混合物を０℃に到達させた。混合物を室温で１晩撹拌し、次にＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチした。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離された有機層を洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９８／２）により精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：５．１ｇの中間体３。

Ｒ異性体は触媒としてＮ，Ｎ’−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド］を使用することにより前記の反応により調製することができる（実施例Ａ３参照）。
ｂ．中間体４の調製

中間体３（Ａ２．ａに従って調製）（０．０２５モル）及びアジドリン酸、ジフェニルエステル（０．０３０モル）の混合物（５０ｍｌのトルエン中）を０℃で撹拌し、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．０３０モル）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温で１晩撹拌した。混合物を水及びトルエンで希釈した。有機層を分離し、水で１回、５％ＨＣｌで１回洗浄し、溶媒を蒸発させると、中間体４を生成し、次の反応段階に使用した。
ｃ．中間体５の調製

中間体４（Ａ２．ｂに従って調製）（０．０２５モル）、トリフェニルホスフィン（０．０２７モル）の混合物（７０ｍｌのＴＨＦ及び２０ｍｌのＨ_２Ｏ中）を室温で１晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を１０％のＨＣｌで処理した。酸性層をＤＩＰＥで洗浄し、次にアルカリ性化し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：１．１ｇの中間体５。
実施例Ａ３
ａ．中間体６の調製

Ｎ，Ｎ’−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド］（０．０６０ｇ）及びＴｉ（ｉＰｒＯ）_４（８．５ｇ）の混合物（トルエン中）を脱気し、Ａｒ流下に置き、次に４０℃で２０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ジエチル亜鉛（適量）を滴下した。２０分後、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．０２５モル）（適量のトルエン中）を滴下し、反応混合物を放置して０℃に暖め、次に室温で１晩撹拌し、２ＮのＨＣｌでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離した有機層を洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９８／２）精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：５ｇの中間体６（Ｒ）。
ｂ．中間体７の調製

中間体６（０．１２７モル）及びアジドリン酸、ジフェニルエステル（０．１５３モル）の混合物（適量のトルエン中）を０℃で撹拌した。２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．１５３モル）を滴下し、反応混合物を０℃で１時間、次に室温で２時間、次に５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水、０．５ＭのＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９．５／０．５）精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：２
３．５ｇの中間体７。
ｃ．中間体８の調製

中間体７（０．１２２モル）の混合物（適量のメタノール中）を触媒としてＰｔ／Ｃ５％（５ｇ）とともに５０℃で水素化した。Ｈ_２の取り込み後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。収集物：中間体８。
実施例Ａ４
ａ．中間体９の調製

シクロプロピル（３，４−ジクロロフェニル）メタノンオキシム（０．１６モル）及びＺｎ（７５ｇ）の混合物（７５０ｍｌの酢酸中）を室温で１８時間撹拌し、次に反応混合物をシーライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＨ_２Ｏ中に撹拌し、溶解し、次に溶液をＮａ_２ＣＯ_３で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールに溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：１）に転化させた。沈殿物を濾取し、ＤＩＰＥで洗浄し、次に乾燥した。収量：２６．８ｇの中間体９。
ｂ．中間体１０及び１１の調製

（３，４−ジクロロフェニル）フェニルメタノン・オキシム（０．１３２モル）及びＺｎ（７０ｇ）の混合物（７００ｍｌの酢酸中）を室温で１８時間撹拌し、次に反応混合物をデカライト（Ｚｎを除去するため）上で濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＨ_２Ｏ（±１５０ｍｌ）中に溶解し、酢酸塩（１：１）に転化させた。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：３１ｇの中間体１０。濾液をＮａ_２ＣＯ_３で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールに溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：１）に転化させた。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：５ｇの中間体１１。
実施例Ａ５
ａ．中間体１２の調製

中間体２（Ａ１．ｂに従って調製）（０．０７４８モル）及びクロロ酢酸メチルエステル（０．０８モル）の溶液（分子ふるい上で乾燥した１５０ｍｌのＤＭＦ、ｐ．ａ．中）をＮ_２下で室温で撹拌し、Ｅｔ_３Ｎ（０．２２４モル）を緩徐に添加し、次に反応混合物を室温で２０時間撹拌し、更なるクロロ酢酸メチルエステル（３．３ｍｌ）を添加した。混合物を室温で更に２０時間撹拌し、再度更なるクロロ酢酸メチルエステル（２ｍｌ）を添加した。生成された混合物を２４時間撹拌し、次に固体を濾取し、ＤＭＦで洗浄した。Ｅｔ_２Ｏ（８００ｍｌ）を添加し、混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾取し、溶媒を蒸発させ、次にトルエンと同時蒸発させた。残渣の油（２３．４ｇ）をシリカゲル上で濾過した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９／１）。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、最後にトルエンと同時蒸発させた。収量：２０．６ｇの中間体１２（９９．７％）。
ｂ．中間体１３の調製

ギ酸（７．５ｍｌ）及び中間体１２（０．０７４６モル）の溶液（２２５ｍｌのキシレン、ｐ．ａ．中）を４時間撹拌、還流し、次に反応混合物を室温に到達させた。混合物をＨ_２Ｏで２回（２×２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍｌ）及び生理食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、次に分離有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾取した。最後に溶媒を蒸発させた。収量：２１．３ｇの中間体１３（９３．９％）。
実施例Ａ６
ａ．中間体１４の調製

中間体５（Ａ２．ｃに従って調製）（０．００５４モル）、ブロモ酢酸メチルエステル（０．００５５モル）及びＥｔ_３Ｎ（０．００６モル）の混合物（適量のＤＭＦ中）を室温で１晩撹拌し、次に水中に注入した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１．３ｇの中間体１４（Ｒ−異性体）。
ｂ．中間体１５の調製

中間体１４（０．００５４モル）の混合物（３ｍｌのギ酸及び５０ｍｌのキシレン中）を２０時間撹拌、還流した。反応混合物を冷却し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１．３ｇの中間体１５（Ｒ−異性体）。
実施例Ａ７
ａ．中間体１６の調製

中間体８（０．０５０モル）、ブロモ酢酸メチル（０．０６０モル）及びＥｔ_３Ｎ（１５ｍｌ）の混合物（１００ｍｌのＤＭＦ中）を室温で１晩撹拌した。更なるブロモ酢酸メチルを添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌し、次に水中に注入した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１２ｇの中間体１６。
ｃ．中間体１７の調製

中間体１６（０．０５モル）の混合物（１００ｍｌのギ酸及び１５０ｍｌのキシレン中）を４８時間撹拌、還流した。反応混合物を冷却し、水中に注入し、次にトルエンで抽出した。分離有機層を水で洗浄し、ＮａＨＣＯ_３で処理し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１３．２ｇの中間体１７。
実施例Ａ８
中間体１８の調製

中間体１３（０．０６１８モル）及びエタンジオン酸ジメチルエステル（０．１１モル）の溶液（１００ｍｌのＴＨＦ（ｐ．ａ．、分子ふるい上で乾燥）中）をＮ_２−大気下で撹拌し、次に２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（０．０６６モル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間そして更に２４時間撹拌した。最後に混合物を６０℃で４時間撹拌した。更なる２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（４ｇ）及び更なるエタンジオン酸ジメチルエステル（６ｇ）を添加し、反応混合物を室温で週末期間中、撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ_２Ｏ（２５０ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ_２Ｏで２回洗浄した。水層を分離し、ＣＨ_３ＯＨ（２００ｍｌ）、ＫＳＣＮ（１０ｇ）及びＨＣｌ（３６％、ｐ．ａ．）（適量）を添加し、次に混合物を６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を一部蒸発させ、濃縮物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣（５ｇ）をシリカゲル上の濾過により（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９／１）精製した。所望の物画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、次にヘキサン／ＤＩＰＥと同時蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏ／ヘキサン中で撹拌し、生成された沈殿物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、次に乾燥した（真空、５０℃）。収量：０．２８ｇの中間体１８。
実施例Ａ９
ａ．中間体１９の調製

中間体２（０．０１１６モル）の溶液（０．０１３モルのＥｔ_３Ｎ及び２０ｍｌのＤＭＦ、ｐ．ａ．中）の溶液を氷浴上で撹拌した。クロロアセトニトリル（０．０１２８モル）の溶液（２．５ｍｌのＤＭＦｐ．ａ．中）を滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。更にクロロアセトニトリルの３ポーションを、反応が終結するまで次の６８時間にわたり添加した。沈殿物を濾去した。濾液をＥｔ_２Ｏ（２００ｍｌ）中に注入し、Ｈ_２Ｏ／ＮａＨＣＯ_３（１０％、１００ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（２×）で洗浄した。分離有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させた。残渣をシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１）。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させた。収量：２．３ｇの中間体１９（８１．６％）。
ｂ．中間体２０の調製

中間体１９（０．００９４６モル）及びｎ−ブチル−ホルメート（１５ｍｌ）の混合物を４日間撹拌、還流した。溶媒を蒸発させ、次にトルエンと同時蒸発させた。収量：２．６８ｇの中間体２０。
ｃ．中間体２１の調製

中間体２０（０．０１５８モル）の溶液（６０ｍｌの、分子ふるい上で乾燥させたＴＨＦ、ｐ．ａ．中）をＮ_２下で撹拌し、次にエタンジオン酸、ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．０２３８モル）、次に２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（０．０１９モル）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、更なる２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（０．４ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ_３ＯＨ（４０ｍｌ）中に溶解し、チオシアン酸、カリウム塩（０．０４７４モル）の溶液（２０ｍｌのＨ_２Ｏ中）を添加し、次に３６％ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を更に５０℃で２４時間撹拌し、氷水（１５０ｍｌ）中に注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９．５／０．５）精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し有機溶媒を蒸発させた。沈殿が起ったので、濃縮水を濾過した。濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中に撹拌し、次に生成された固体を濾取し、洗浄し、５０℃で乾燥（真空）した。収量：０．２８ｇの中間体２１、融点１７２．７〜１７５．２℃。
ｄ．中間体２２の調製

トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を中間体２１（０．００１５モル）の撹拌溶液（２５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２ｐ．ａ．中）に添加し、次に反応混合物を室温で１８時間撹拌し（沈殿）、２４時間静置した。生成された沈殿物を濾取し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２及び大量のＤＩＰＥで洗浄し、最後に５０℃で乾燥（真空）した。収量：０．４５ｇの中間体２２。
実施例Ａ１０
ａ．中間体２３の調製

Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．１モル）を中間体２ａ（０．０４１５モル）の撹拌混合物（１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２ｐ．ａ．中）にＮ_２下で添加した。１５分の撹拌後に、反応混合物を氷浴上に置き、カーボノチオ酸二塩化物（０．０４５７モル）の溶液（１５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２、ｐ．ａ．中）を０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間、室温で１８時間撹拌し、次に更なるＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（９ｍｌ）を添加し、生成された混合物を２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで２回、ＨＣｌ（１Ｎ）で１回、そしてＨ_２Ｏで再度洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、次にトルエンと同時蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン １５／８５）精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：７．４ｇの中間体２３（７２．４％）。
ｂ．中間体２４の調製

ベータ−オキソ−フェニルアラニンメチルエステル一塩酸（０．００１７５モル）、次にＫ_２ＣＯ_３（０．００１７５モル）及び次にＨ_２Ｏ（５ｍｌ）を中間体２３（０．００１７５モル）の溶液（２０ｍｌのＴＨＦ中）に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）中に注入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．０９５ｇの中間体２４（１２．４％）。
ｃ．中間体２５の調製

中間体２４（０．０００２モル）の溶液（６ｍｌの酢酸中）をシール管中で１００℃で１８時間撹拌し、次に反応混合物を室温に到達させ、Ｈ_２Ｏ中に注入した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、次に透明な２相溶液が形成されるまで、飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾取し、溶媒を蒸発させ、次にトルエンと同時蒸発させた。残渣をＲＰ−１８上高速液体クロマトグラフィー（溶離剤：（Ｈ_２Ｏ中１０％ＮＨ_４ＯＡｃ）／ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を５０％だけ蒸発させた。濃縮物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、分離有機層を蒸発させた。収量：０．０１１ｇの中間体２５。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１の調製

中間体１８（０．００２５モル）の混合物（１０ｍｌのｔ−ＢｕＯＨ中）を室温で撹拌し、次にＥｔ_３Ｎ（０．００３７５モル）及びジフェニルアジドリン酸（０．００３２５モル）を添加した。反応混合物を８５℃で２０時間撹拌し、溶媒を５０℃のＮ_２流下で蒸発させた。得られた残渣を２−プロパノール（１０ｍｌ）及びＨＣｌ／２−プロパノール（２ｍｌ）の混合物中で８０〜９０℃で９０分間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。残渣をＨ_２Ｏに溶解し、ＮａＨＣＯ_３で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ（９０／１０）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で濾過した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２）。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で撹拌し、次に生成された沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．１６８ｇの化合物１（ｍ．ｐ．：１８３．９〜１８４℃）。
実施例Ｂ２
化合物２の調製

化合物１（Ｂ１に従って調製）（０．０００２８モル）の混合物（２ｍｌの酢酸アセチル中）を９０℃で２時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。残渣をＨ_２Ｏ中に撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＮａＨＣＯ_３で処理した。有機層を分離し、乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上で濾過した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９／１）。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣を再度シリカゲル上で濾過した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９／１）。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥した。収量：０．０１８ｇの化合物２。
実施例Ｂ３
化合物３の調製

ピラジンカルボン酸（０．０００５モル）、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０００５モル）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００５モル）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）を室温で１５分間撹拌し、化合物１（Ｂ１に従って調製）（０．０００５モル）を添加し、次に反応混合物を室温で３時間撹拌し、６０℃で１８時間撹拌した。更なるピラジンカルボン酸（０．０００５モル）、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０００５モル）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００５モル）、そして次にＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．００１モル）を添加し、生成された混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を６０℃で３８時間撹拌後に、Ｈ_２Ｏ中に注入した。形成された沈殿物を濾取し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、次にＨ_２Ｏ中に撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で濾過した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９／１）。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で撹拌し、次に生成された沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：５５ｍｇの化合物３（ｍ．ｐ．：１９６．９〜１９８．６℃）。
実施例Ｂ４
化合物４の調製

化合物１（５ｍＭ）、プロピオニルクロリド（１５ｍＭ）及びトリエチルアミン（１５ｍＭ）の混合物（２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中）を０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥した。収量：１０ｍｇの化合物４。
実施例Ｂ５
化合物１３の調製

テトラヒドロ−３−フランカルボン酸（０．００１モル）、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００１モル）、３−オキシド−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１モル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．００１モル）及び最終化合物１（Ｂ１に従って調製）（０．０００５モル）を添加し、混合物を６０℃で２０時間撹拌した。混合物を水中に注入した。混合物をトルエンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上でシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９／１）。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で撹拌した。沈殿物を濾取し、乾燥した。収量：０．０４６ｇの最終化合物１３。
実施例Ｂ６
化合物１４の調製

最終化合物１（Ｂ１に従って調製）（０．００２７モル）、ＣＤＩ（０．０１モル）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）の混合物をＮ_２下で室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せた。粗残渣を使用した。収量：１．２２ｇの最終化合物１４。
実施例Ｂ７
ａ）化合物１５の調製

Ｎ_２流下の反応。最終化合物１４（Ｂ６に従って調製）（０．０００５モル）及びＣＨ_３ＯＨ（３ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上でシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９９／１）。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。収量：０．０７０ｇの最終化合物１５。
ｂ）化合物１６の調製

最終化合物１４（Ｂ６に従って調製）（０．０００２５モル）、２，２−ジメトキシエタンアミン（０．００３モル）及びＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥した。収量：０．０１３ｇの最終化合物１６。
ｃ）化合物１７の調製

Ｎ_２流下の反応。最終化合物１４（Ｂ６に従って調製）（０．０００５モル）、ベンゼンメタンアミン（０．００５モル）及びＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上シリカゲル上で２回精製した（溶離剤勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ ９８／２及び９９／１）。生成物画分を回収し、溶媒
を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥した。収量：０．００５ｇの最終化合物１７。
ｄ）化合物１８の調製

最終化合物１４（Ｂ６に従って調製）（０．０００２５モル）、モルホリン（０．００３モル）及びＴＨＦ（３ｍｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥した。収量：０．０４０ｇの最終化合物１８。

表１は前記の実施例（実施例番号）の１つに従って調製された式（Ｉ）の化合物を挙げる。

Ｃ．分析部門
ＬＣＭＳ条件
ＨＰＬＣ勾配は４０℃のカラムヒーター設定を伴うＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０システムにより供給された。カラムからの流れはＷａｔｅｒｓ ９９６光ダイオードアレー（ＰＤＡ）検出装置並びに陽及び陰イオン化モードで操作される電子スプレーイオン源をもつＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計に分割された。逆相ＨＰＬＣはＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ，４．６×１００ｍｍ）（１２分カラム）上で１．６ｍｌ／分の流速で実施された。３種の移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭの酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、１００％のＡから、６．５分間５０％のＢ及び５０％のＣ、１分間１００％のＢ、１分間１００％のＢの勾配状態を走行させ、そして１．５分間１００％のＡで再平衡させた。１０μＬの注入容量を使用した。

質量スペクトルは０．１秒の滞留時間を使用して１秒間に１００〜１０００のスキャンにより獲得した。毛細管針電圧は３ｋＶで、イオン源の温度は１４０℃に維持された。噴霧ガスとして窒素を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードに対して１０Ｖであり、陰イオン化モードに対して２０Ｖであった。データ獲得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムにより実施した。

Ｄ．薬理学的実施例
ヒトＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１誘導されたＣａ−束密度の抑制
ＣＣＲ２受容体に対するＭＣＰ−１結合は幾つかの細胞株においてＣａ^２＋（二次的メッセンジャー）の急速な、一過性の細胞内放出を誘発する（Ｃｈａｒｏ等、ＰＮＡＳ １９９４）。遊離Ｃａ^２＋レベルはＣａ^２＋感受性染料を使用して測定することができる。ＣＣＲ２受容体がＣＣＲ２受容体アンタゴニストでブロックされると、ＭＣＰ−１に誘発されるＣａ^２＋の放出が抑制される。

ヒトのＴＨＰ−１細胞（単球細胞株、ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２０２）を、１０％ウシ胎仔血清、１％Ｌ−グルタミン、ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ）及びストレプトマイシン（５０μｇ／ｍｌ）（すべてＧＩＢＣＯ ＢＲＬ，Ｇｅｎｔ）を添加されたＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。遠心分離後、細胞にＣａ^２＋感受性蛍光染料Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｌｅｉｄｅｎ，オランダ）（細胞２００万個／４μＭのＦｌｕｏ−３ＡＭ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及び５ｍＭのプロベネシドを含有するＲＰＭＩ培地１ｍｌ）を３０分間負荷した（ｌｏａｄｅｄ）。過剰な染料をバッファー（５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのブドウ糖、２．５ｍＭのプロベネシド、１．２５ｍＭのＣａＣｌ_２、０．１％ＢＳＡ、すべての更なるインキュベートはこのバッファー中で実施された）による３回の洗浄により除去した。細胞を暗い壁の９６−ウエルプレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）中に１５０ ０００細胞／ウエルの密度で配置し、遠心分離（１分間）により沈降させた。細胞を試験化合物と２０分間、前以てインキュベートした。次に１０^−７ＭのｈＭＣＰ−１（Ｂａｃｈｅｍ，Ｂｕｄｅｎｄｏｒｆ，スイス）を添加した。蛍光撮像プレート読取り機（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｍｕｎｃｈｅｎ，ドイツ）を使用して細胞内の遊離Ｃａ^２＋濃度の変化を測定した。蛍光はＭＣＰ−１の添加１０秒前から添加の２分後まで毎秒記録された（最初の１分間：１秒間隔で６０記録、第２分間：３秒間隔で２０記録）。この期間中に得られた最大蛍光を更なる計算のために使用した。

表３は式（Ｉ）の化合物に対する前記の試験において得られたｐＩＣ_５０を報告する。ｐＩＣ_５０は、ＩＣ_５０が特定のＭＣＰ−１が誘発したＣａ^２＋束密度の５０％を抑制する試験化合物のモル濃度であるｌｏｇＩＣ_５０を規定する。

Claims (21)

1. 式
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、
   Ｒ_２はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリール又はアリールオキシを表わし、
   Ｒ_３はシアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_６ａＲ_６ｂ又はＣ（＝Ｏ）−Ｒ_７を表わすか、あるいは
   

   

   から選択される環式環系を表わし、
   Ｒ_４は水素又はＣ_１−６アルキルを表わし、
   Ｒ_５は水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ポリハロＣ_１−６アルキル、場合によりＣ_１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、アリール又はアリールＣ_１−６アルキルを表わし、
   Ｒ_６ａ及びＲ_６ｂはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、カルボニルアミノ又はヒドロキシＣ_１−６アルキルを表わすか、あるいは
   Ｒ_６ａ及びＲ_６ｂはそれらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はＣ_１−６アルキルで置換されたピペラジニルを形成し、
   Ｒ_７は水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表わし、
   Ｒ_８はそれぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、ピペリジニル、ピペリジニルアミノ、モルホリニル、ピペラジニル又はニトロを表わし、
   Ｒ_９はそれぞれ独立に、水素、ハロ又はＣ_１−６アルキルを表わし、
   Ｒ_１０は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ_５又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_５を表わし、
   ｎは１、２、３、４又は５であり、
   アリールは、フェニル又は、それぞれ独立にハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシ又はニトロから選択される１個、２個、３個、４個又は５個の置換基で置換されたフェニルを表わし、
   ヘテロアリールは、該複素環がそれぞれ、場合により、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ニトロ又はアリールＣ_１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルを表わす］
   の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学的異性体形態。
2. Ｒ_５が水素、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、
   Ｃ_２−６アルキニル、ポリハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、アリール又はアリールＣ_１−６アルキルを表わし、
   Ｒ_１０が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ_５又は−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_５を表わし、
   ヘテロアリールが、該複素環がそれぞれ、場合により、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ又はニトロからそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表わす、請求項１記載の化合物。
3. 化合物が式
   

   

   の化合物である請求項１又は２記載の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学的異性体形態。
4. Ｒ_３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_５を表わす前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ_１０が水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５を表わす、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
6. Ｒ_１０がＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５を表わす、請求項５記載の化合物。
7. Ｒ_１０がＣ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルを表わす請求項６記載の化合物。
8. ｎが２である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｒ_２がハロである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｒ_１がＣ_１−６アルキルである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ_４が水素を表わす前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｒ_５がＣ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキル又は、場合によりＣ_１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルを表わす請求項１、３〜１１に記載の化合物。
13. Ｒ_５がＣ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルを表わす前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
14. Ｒ_１がＣ_１−６アルキルを表わし、Ｒ_２がハロを表わし、Ｒ_３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ_５を表わし、Ｒ_１０が水素、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_５、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルを表わし、Ｒ_４が水素を表わし、ｎが２である、請求項１記載の化合物。
15. 化合物が
    

    

    

    、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、第四級アミン又は立体化学的異性体形態である、請求項１記載の化合物。
16. 医薬としての使用のための前記請求項のいずれか１項に請求された化合物。
17. ＣＣＲ２受容体の活性化により仲介される疾患を予防又は処置するための医薬の製造のための請求項１〜１５のいずれか１項に請求される化合物の使用。
18. 疾患が炎症性疾患である請求項１７記載の使用。
19. 製薬学的に許容できる担体及び、有効成分として、治療的に有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に請求された化合物を含んでなる製薬学的組成物。
20. 製薬学的に許容できる担体が治療的に有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に請求された化合物と十分に混合されることを特徴とする、請求項１９請求の組成物の製法。
21. ａ）式（ＩＩ）の中間体を適当な塩基及び適当な溶媒の存在下でアジドリン酸ジフェニルエステルと反応させ
    

    

    ［ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びｎは請求項１に定義された通りである］、
    ｂ）式（Ｉ−ａ）の化合物を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させ
    

    

    ［ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びｎは請求項１に定義された通りである］、
    ｃ）式（Ｉ−ａ）の化合物を適当なカップリング剤、適当な溶媒及び適当な塩基の存在下で式（ＩＶ）の中間体と反応させ
    

    

    ［ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びｎは請求項１に定義された通りであり、そしてＲ_１０ａはＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロカルボニルを表わす］、
    ｄ）式（Ｉ−ａ）の化合物を適当な塩基及び適当な溶媒の存在下で式（Ｖ）の中間体と反応させ
    

    

    ［ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びｎは請求項１に定義された通りであり、Ｒ_１０ａはＣ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル又はヘテロアリールカルボニルを表わし、そしてＷ_１は適当な離脱基を表わす］、
    ｅ）式（Ｉ−ａ）の化合物を適当な溶媒の存在下で１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させ
    

    

    ［ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びｎは請求項１に定義された通りである］、
    ｆ）式（Ｉ−ｃ−１）の化合物を適当な溶媒の存在下でモルホリンと反応させ
    

    

    ［ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びｎは請求項１に定義された通りである］、
    ｇ）式（Ｉ−ｃ−１）の化合物をＣ_１−６アルキル−ＯＨと反応させ
    

    

    ［ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びｎは請求項１に定義された通りである］、
    ｈ）式（Ｉ−ａ）の化合物を適当な溶媒の存在下でそして場合により適当な塩基の存在下でＲ_５ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＲ_５ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓと反応させ
    

    

    ［ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びｎは請求項１に定義された通りであり、そしてＲ_５ａは請求項１に定義された通りの、しかし水素以外のＲ_５を表わす］、
    ｉ）式（Ｉ−ｃ−１）の化合物を適当な溶媒の存在下でＮＨ_２−Ｒ_５ｂと反応させ
    

    

    ［ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びｎは請求項１に定義された通りであり、そしてＲ_５ｂはアリールＣ_１−６アルキル又は、場合によりＣ_１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルを表わす］、
    ｊ）式（Ｉ−ａ）の化合物を適当な溶媒の存在下で、そして場合により適当な塩基の存在下でＷ_５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＷ_５−Ｎ＝Ｃ＝Ｓと反応させ、次に適当な酸と反応させ、
    

    

    ［ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びｎは請求項１に定義された通りであり、そしてＷ_５は適当な離脱基を表わす］
    ｋ）式（Ｉ−ａ）の化合物を適当な塩基及び適当な溶媒の存在下で式Ｗ_２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_５の中間体と反応させる
    

    

    ［ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びｎは請求項１に定義された通りであり、そしてＷ_２は適当な離脱基を表わす］か、あるいは
    所望される場合は、式（Ｉ）の化合物を相互の以下の当該技術分野で知られた転化物に転化させ、そして更に、所望される場合は、酸との処理により式（Ｉ）の化合物を治療的に有効な無毒の酸付加塩又は、塩基との処理により治療的に有効な無毒の塩基付加塩に転化させ、あるいは反対に、酸付加塩形態をアルカリとの処理により遊離塩基に転化させ、又は塩基付加塩を酸との処理により遊離酸に転化させ、そして所望の場合は、それらの立体化学的異性体形態、第四級アミン又はＮ−オキシド形態を調製する、
    ことを特徴とする、請求項１に定義の化合物を調製する方法。