JP2008509125A

JP2008509125A - 抗菌剤としてのオキシンドールオキサゾリジノン

Info

Publication number: JP2008509125A
Application number: JP2007524412A
Authority: JP
Inventors: ウェインルーアー，ゲアリー; ジェイン，ラマ; ロバートレンスロ，アダム; プラサドベンカタナゲンドラジョシュラ，バラ; フェドロビチゴルデーフ，ミハイル
Original assignee: ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー
Priority date: 2004-08-06
Filing date: 2005-07-19
Publication date: 2008-03-27
Also published as: MA28793B1; NL1029686A1; CN101001853A; WO2006016220A1; UY29048A1; US20080262056A1; JP2008509126A; AU2005270951A1; TW200612924A; CA2575702A1; AR050101A1; BRPI0513083A; SV2006002180A; NO20071230L; IL180957A0; TWI289448B; PA8640901A1; NL1029686C2; TNSN07043A1; WO2006016221A1

Abstract

本発明は、Ｙ¹がＣＨ又はＣＦであり；Ｒ¹が、フルオロ原子で任意に置換される−Ｃ_1-4アルキルであるか、又はＲ¹は−Ｃ_3-5シクロアルキルであり；Ｒ²が−Ｃ_1-2アルキルである、式（Ｉ）のオキシンドールの新規オキサゾリジノン誘導体又は薬学的に許容されるその塩に関する。これらの化合物は、抗菌剤として有用である。

Description

発明の分野
本発明は、オキシンドールの新規オキサゾリジノン誘導体、その医薬組成物、それらの使用方法及びこれらの化合物の製造方法に関する。これらの化合物は、グラム陽性菌及び／又はグラム陰性菌に対する強力な活性を有する。

発明の背景
抗生物質耐性が増加の一途をたどっていることに起因して、新しい作用様式を伴う構造的に新しい抗菌物質が細菌感染の治療において増々重要になってきた。有効な抗菌物質は、多重耐性ブドウ球菌及び連鎖球菌といったようなグラム陽性好気性細菌、バクテロイド、クロストリジウム種といったような嫌気性細菌及びMycobacterium tuberculosis及びMycobacterium aviumといったような抗酸菌を含めた数多くのヒト及び獣医学的病原体に対する強力な活性を示す。

より新しい抗菌剤の中でも、オキサゾリジノン化合物は、数多くの病原微生物に対して活性な最近の合成的抗菌物質類である。本発明は、オキサゾリジノンの新規のオキシンドール誘導体及びその調製を提供する。

情報の開示
国際公開第２００２８１４７０号（WO-200281470）は、細菌感染を治療するために有用なオキサゾリジノン化合物を開示している。
国際公開第２０００３２５９９号（WO-200032599）は、微生物感染を治療するために有用なオキサゾリジノン誘導体を開示している。
国際公開第２０００２９２９６号（WO-200029296）は、抗菌剤として有用な３−フェニル−５−アミノメチル−オキサゾリジノン誘導体を開示している。
国際公開第９９３７６３０号（WO-9937630）は、組合せライブラリを含めたオキサゾリジノン誘導体を開示している。
国際公開第９７３７９８１号（WO-9737981）は、オキサゾリジノンを開示している。
独国特許第１９６０４２２３号（DE-19604223）は、抗菌剤として有用な新しい置換オキサゾリジノン化合物を開示している。

独国特許第１９６４９０９５号（DE-19649095）は、抗菌剤として有用な５−（アシル−アミノメチル）−３−ヘテロ−アリール−オキサゾリジノン化合物を開示している。
欧州特許第６９４５４３号（EP-69453）は、抗菌剤として有用なヘテロ−アリール置換オキサゾリジノン誘導体を開示している。
欧州特許第６９３４９１号（EP-693491）は、抗菌剤として有用な３−ヘテロ−アリール−２−オキサゾリジノン誘導体を開示している。
欧州特許第６０９９０５号（EP-609905）は、抗菌剤として有用なインダキソリル（indaxolyl）、ベンズイミダゾリル及びベンゾフィリズキソリル（benzofrizxolyl）オキサゾリジノンを開示している。

米国特許第５１６４５１０号は、抗菌剤として有用な５−インドリニルオキサゾリジン−２−オン（ｓ）を開示している。
米国特許第２００２０１６３２３号（US-2002016323）は、オキサゾリジノン抗菌剤を開示している。
米国特許第２００２０３２３４８号（US-2002032348）はオキサゾリジノンの調製プロセスを開示している。
米国特許第２００２１４３００９号（US-2002143009）は、抗微生物剤として有用な二環式オキサゾリジノン誘導体を開示している。
米国特許第２００３／２１６３３０号（US-2003/216330）は、糖尿病足感染を治療するためのオキサゾリジノンの非経口、静脈内及び経口投与を開示している。
米国特許第２００４／１７６６１０号（US-2004/176610）は、抗菌剤としての抗菌性インドロンオキサゾリジノンを開示している。
米国特許第２００４１４７７６０号（US-2004147760）は、微生物感染を治療するために有用な抗菌活性を有するＮ−アリール−２−オキサゾリジノン−５−カルボキサミドを開示している。

発明の要約
本発明は、

という構造式Ｉを有し、式中
− Ｙ¹がＣＨ又はＣＦであり；
− Ｒ¹が、フルオロ原子で任意に置換される−Ｃ_1-4アルキルであるか、そうでなければＲ¹は−Ｃ_3-5シクロアルキルであり；
− Ｒ²が−Ｃ_1-2アルキルである、
化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

もう１つの態様では、本発明は以下のものを提供する：
− 薬学的に許容される担体及び有効量の構造式Ｉの化合物を含む医薬組成物、
− 必要としている対象に対して治療上有効な量の構造式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することにより哺乳動物におけるグラム陽性又はグラム陰性微生物感染を治療する方法、及び
− グラム陽性又はグラム陰性微生物感染を治療するための薬剤を調製するための構造式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

該発明は同様に、構造式Ｉの化合物を製造するために有用な新規中間体及び新規プロセスをも提供し得る。

発明の詳細な説明
特に明記しない限り、明細書及びクレーム中で使用される以下の用語は、次に記す意味を有する。

さまざまな炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、部分内の炭素原子の最小及び最大数を示し接頭辞（prefix）により指示される。すなわち接頭辞Ｃｉ−ｊは、整数「ｉ」以上整数「ｊ」以下の炭素の分子を表わす。かくして例えばＣ_1-6アルキルは、１個以上７個以下の炭素原子のアルキルを意味する。

アルキルという用語は、直鎖及び有枝の両方の基を意味するが、「プロピル」といったような個々のラジカルに対する言及は直鎖ラジカルのみを包含し、「イソプロピル」といったような有枝鎖異性体が特定的に意味されている。

「Ｃ_3-5シクロアルキル」という用語は、例えばシクロプロピルなどといった３〜５個の炭素原子の環状飽和一価炭化水素基を意味する。

「ハロ」という用語はフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を意味する。

化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容可能でありかつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。

「薬学的に許容される担体」という用語は、一般的に安全で、非毒性でかつ生物学的にもその他の意味でも望ましいものである医薬組成物を調製する上で有用である担体を意味し、獣医学的用途ならびにヒト用の製薬学的用途のために許容可能である担体を内含する。明細書及びクレーム中で使用されている通りの「薬学的に許容される担体」には、単数又は複数両方のこのような担体を内含する。

「哺乳動物」という用語は、ヒト又は家畜及びコンパニオンアニマルを含めた温血動物を意味する。

「任意の」又は「任意に」という用語は、その後に記述される事象又は状況が起こり得るものの起らなくてもよいこと、そしてその記述は事象又は状況が起こるケース又はそれが起こらないケースを内含していることを意味する。

同じ分子構造式をもつものの空間内のその原子の配置又はその原子の結合の性質又は配列が異なっている化合物は「異性体」と呼ばれる。空間内でのその原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。

当業者であれば、キラル中心を有する該発明の化合物が、光学的に活性なラセミ形態で存在し得かつその形態で単離され得るということを認識することだろう。一部の化合物は多型性を示し得る。本発明が、本書で記述されている有用な特性を有する該発明の化合物のあらゆるラセミ、光学活性、多型性、互変異性又は立体異性形態又はその混合物を包含し、（例えば再結晶化技術、光学活性出発材料からの合成、キラル合成、又はキラル静止期を用いたクロマトグラフィ分離による）光学活性形態の調製方法及び本書で記述されている標準的試験又は当該技術分野において既知のものであるその他の類似の試験を用いて抗ウイルス活性を判定する方法は、当該技術分野において周知である、ということを理解すべきである。

疾病を「治療すること」又はその「治療」という用語は、（１）疾病を予防する、すなわち該疾病に曝露され得るか又はそれにかかりやすい可能性があるもののまだその疾病の症候を経験又は表示していない哺乳動物の体内で、その疾病の臨床的症候を発生させないようにすること；（２）該疾病を阻害する、すなわち該疾病又はその臨床的症候の発生を阻む又は低減させること；又は（３）疾病を緩和する、すなわち該疾病又はその臨床的症候の退行をひき起こすこと、を含んでいる。

「治療上有効な量」という用語は、疾病を治療するために哺乳動物に投与された時点で該疾病のためのかかる治療をもたらすのに充分である１つの化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、該化合物、疾病及びその重症度及び治療すべき哺乳動物の年令、体重などによって、変動することになる。

「離脱基」という用語は、合成有機化学において従来それに結びつけられている意味、すなわち求核基により変位させられる能力をもつ原子又は基、という意味を有し、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、エステル又はアミノ例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミノなどを含む。

本発明の化合物は一般に、ＩＵＰＡＣ又はＣＡＳの命名法システムに従って命名されている。

当業者にとって周知のものである略称を使用することができる（例えばフェニルは「Ｐｈ」、メチルは「Ｍｅ」、エチルは「Ｅｔ」、時間（単複）は「ｈ」そして室温は「ｒｔ」）。

ラジカル、置換基及び範囲について以下で列挙する特定の及び好ましい値は、例示を目的としたものにすぎない。これらは、その他の定義された値又はラジカル及び置換基についてのその他の値を排除するものではない。

特定的には、アルキルは直鎖及び有枝の両方の基を表わしている。ただし、「プロピル」といったような個々のラジカルに対する言及は、直鎖ラジカルのみを包含し、「イソプロピル」といったような有枝鎖異性体が特定的に意味されている。

特定的には、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びその異性体形態である。

特定的には、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテル及びその異性体形態である。

特定的には、ハロはフルオロ（Ｆ）又はクロロ（Ｃｌ）である。

特定的には、Ｙ¹はＣＨである。

特定的には、Ｒ¹はＣ_1-3アルキルである。

特定的には、Ｒ¹はメチル又はイソプロピルである。

特定的には、Ｒ²はメチルである。

本発明の例は、以下のものである。
（１）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（２）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（３）Ｎ−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（４）（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（５）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（６）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（７）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（８）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（９）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド、
（１０）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミド、
（１１）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド、
（１２）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミド、
（１３）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド

（１４）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（１５）（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（１６）（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（１７）（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（１８）（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（１９）（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（２０）（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（２１）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、

（２２）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（２３）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（２４）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（２５）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−ｓｅｃ−ブチル−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（２６）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（２７）（Ｓ）−Ｎ−［３−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（２８）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド、又は
（２９）（Ｓ）−Ν−［３−（１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド。

本発明の化合物は、以下で論述するスキームのうちの単数又は複数のものに従って調製可能である。出発材料は全て、以下の記述により、有機化学の当業者にとって周知である手順によって調製可能であり、そうでなければ市販されている。以下で相反する定義のないかぎり、スキーム中で使用される変数は、明細書及びクレーム中で定義される通りである。

スキームＩに示されているように、置換５−アミノ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン１は、溶媒に応じて標準的に２０℃〜１１０℃の範囲内にある適切な温度で、アセトニトリルといったような適切な溶媒の中で適切に保護された（Ｓ）−グリシジルアミン及びリチウムトリフラートといったようなルイス酸と反応させられる。アセチル又はＢｏｃ保護された（Ｓ）−グリシジルアミンは、国際特許公開第国際公開第０２／３２８５７号に記述されている方法に従って、適切に調整される。アミノアルコール２はこのとき閉環されて、当業者にとって既知の方法を用いてアリールオキサゾリジノン３を提供することができる。例えば、標準的には２０℃〜６０℃の範囲内の適切な温度でのアセトニトリル又はテトラヒドロフランといったような溶媒中で１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いた、又は−１０℃〜２５℃の範囲内の適切な温度でのトリエチルアミンといったような塩基の存在下でのトルエン又はメチレン塩化物又はその混合物といったような溶媒中でホスゲンを用いた、構造２の処理によって、オキザゾリジノン３が得られる。Ｒ²がｔｅｒｔ−ブチルである場合、基質は塩化メチレンといったような適切な溶媒中で塩酸又はトリフルオロ酢酸といった酸での処理により対応するアミンへとさらに脱保護され得、その後トリエチルアミン又はピリジンといったような適切な塩基の存在下で酸塩化物又は無水物といったような適切なアシル化試薬又はイソシアナートでの処理により、尿素（Ｒ⁵＝ＮＨ₂又はＮＨ−アルキル）又はアミド（Ｒ⁵＝アルキル）３へとさらに転換され得る。

スキームＩＩの方法に従って、オキシンドール中間体を調製することができる。J, Org. Chem. 1977, 42, 1344中に記述されているGassmanの方法及び米国特許第４，１８８，３２５号及び４，２５２７２３号に従って適切に調製されるか又は市販されているイサチン４が、０℃及び６５℃の間の温度で適切な有機溶媒（例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン又はアセトニトリル）中で適切な塩基（例えばアミン塩基例えばトリエチルアミン又はジ−イソ−プロピルエチルアミン又は炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム又はセシウム）の存在下で、例えばヨードメタン、ヨードエタン又はヨードプロパンといったアルキル化剤で処理されて、Ｎ−アルキル化イサチン５を提供する。赤リン及びヨウ素酸を使用することによって、又はピリジン／共溶媒混合物中の硫化水素を用いることによって、又はウォルフ−キシュナー反応によって、イサチン５を１，３−ジヒドロインドール−２−オン６に還元することが可能である。最も便利な手順には、いかなる付加的な塩基も不在の状態で還流にてニートヒドラジン水和物中でイサチン５を加熱することが関与している。１，３−ジヒドロインドール−２−オン６は、当業者にとって既知の方法を用いて位置選択的にニトロ化される（例えば−２０℃〜２５℃の間の温度で濃硫酸又は酢酸中の硝酸又はトリフルオロ酢酸中の硝酸ナトリウム）。その後、溶解金属還元（例えばエタノール／水中の塩化アンモニウム及び鉄）又は接触水素化によって５−ニトロオキシンドール７が還元されて、５−アミノオキシンドール１を提供する。

代替的には、市販の５−ニトロイサチン８が、０℃〜６５℃の間の温度で適切な有機溶媒（例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン又はアセトニトリル）中で適切な塩基（例えばトリエチルアミン又はジ−イソプロピルエチルアミン又は炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム又はセシウムといったようなアミン塩基）の存在下で、例えばヨードメタン、ヨードエタン又はヨードプロパンといった適切なアルキル化剤で処理されて、Ｎ−アルキル化イサチン９を提供する。イサチン９は、還流温度でニートヒドラジン水和物中で加熱することによってか又は接触水素化により、必須の５−アミノオキシンドール１まで１段階で還元可能である。

スキームＩＶは、５−ニトロオキシンドールを調製するためのもう１つの経路を例示している。市販の５−ニトロオキシンドール１０が、０℃〜２５℃の間の温度で塩化メチレンといったような適切な溶媒の中でトリエチルアミン又はピリジンといったような適切な塩基の存在下で適切な酸塩化物又は無水物でアシル化される。結果としてのＮ−アシル化オキシンドール１１は、ＢＨ₃・ＴＨＦにより高収量でＮ−アルキルインドール１２に還元され得る。Ｎ−アルキルインドール１２は、さまざまな既知の方法（例えばＤＭＳＯ／ＨＣｌ、ＮＢＳ）により必須の５−ニトロオキシンドールへとさらに酸化される。

代替的には、市販の５−ニトロオキシンドールが、０℃〜６５℃の間の温度で適切な有機溶媒（例えばＤＭＦ、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ）中で適切な塩基（例えば水素化ナトリウム又はリチウムヘキサメチルジシラザン）の存在下で、例えばヨードメタン、ヨードエタン又はヨードプロパンといった適切なアルキル化剤で処理されてＮ−アルキル化インドール１４を提供する。インドール１４は、スキームＩＶで論述された通り、必須のオキシンドールへと酸化される。

スキームＶＩにより例示されたもう１つの経路では、適切に置換された２−ハロ−５−ニトロフェニル酢酸１５（例えば好ましくは２−フルオロ−５−ニトロフェニル酢酸）が、３５℃〜８５℃の温度でＤＭＳＯ又はアセトニトリルといったような適切な溶媒の中でアンモニア又は任意に置換されたアミン（ＲＮＨ₂）で処理されてアニリン１６（Ｒ＝Ｈ又は任意に置換されたアルキル）を提供する。アニリン１６は、ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄又はＴＦＡといった強酸で処理されて、必須５−ニトロオキシンドール７への環化をもたらす。

医療及び獣医用途
化学的化合物類として、オキサゾリジノンが、外因性及び食事由来のアミン、チラミンによる急性血圧上昇を防止することを担当する酵素であるモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）を一般的に阻害するということが知られている。従って、潜在的な薬物−薬物相互作用の危険性を低下させるべく最小限のＭＡＯ阻害活性を有するオキサゾリノン抗生物質を発見する必要がある。本発明の化合物が予想外に弱いＭＡＯ阻害活性を有することが発見されてきており、モノアミンオキシダーゼの強い阻害によって、複数の調合薬を含めた通常それにより代謝されるその他の化合物についての浄化速度の改変が結果としてもたらされ得ることから、この発見はすなわち本発明の化合物が潜在的な薬物−薬物相互作用を最小限にするか又は除去する能力を有するということを表わしている。

本発明の化合物は、長期療法（２８日超）を必要とするものを含めたさまざまな細菌性生物によりひき起こされる感染性グラム陽性細菌感染の治療のために使用可能である。

細菌性生物の例としては、グラム陽性菌例えばブドウ球菌例えばS.aureus及びS.epidermidis；多重耐性連鎖球菌例えばS. pneumoniae及びS. pyogenes；及び多重耐性腸球菌例えばE. faecalis；グラム陰性菌例えばヘモフィルス菌例えばH. influenzae及びモノクセラ属例えばM. catarrhalis；ならびに嫌気性生物例えばバクテロイド及びクロストリジア種、及び抗酸菌例えばマイコバクテリア例えばM. tuberculosis；及び／又はMycobacterium aviumが含まれる。その他の例としては、エシェリキア属例えばE. coli、細胞間微生物例えばクラミジア及びリケッチア属が含まれる。

本発明の化合物で処理され得る感染の例としては、中枢神経感染、外耳感染、中耳感染例えば急性中耳炎、硬膜静脈洞の感染、眼感染、口腔感染例えば歯、歯肉及び粘膜の感染、上気道感染、下気道感染、泌尿生殖器感染、敗血症、骨関節感染、皮膚・皮膚構造感染、細菌性心内膜炎、火傷、外科手術抗菌予防及び、癌化学療法を受けている患者又は臓器移植患者といったような免疫抑制患者における抗菌予防が含まれる。特定的には、本発明の化合物で治療し得る感染性疾患は、骨髄炎、心内膜炎及び糖尿病足病変といったようなグラム陽性感染である。

抗菌活性
本発明の化合物のインビトロ抗菌活性は、（１）米国臨床検査標準化委員会（２００３年１月）、好気的に成長する細菌の希釈抗微生物試験方法、認可規格（第６版）、Ｍ７−Ａ６、ＮＣＣＬＳ、Wayne、ＰＡ；（２）米国臨床検査標準化委員会（２００１年３月）、嫌気性細菌の抗微生物感受性試験方法、認可規格（第５版）、Ｍ１１−Ａ４−ＮＣＣＬＳ、Wayne、ＰＡ；（３）米国臨床検査標準化委員会（２００３年１月）、ＭＩＣ試験補足表、Ｍ１００−Ｓ１３（Ｍ７−Ａ６と併用）、ＮＣＣＬＳ、Wayne、ＰＡ；及び（４）Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, et al. 臨床微生物学マニュアル（第８版）、Washington、ＤＣ；米国微生物学会出版部、２００３年。ＭＩＣ値は、試験の条件下での顕微鏡にて可視的な成長を防止した薬物の最低濃度である。表１は、インビトロ試験での結果を示している。

薬学的塩
構造式Ｉの化合物は、その未変性形態でか又は塩として使用可能である。安定した非毒性酸性又は塩基性塩の形成が望まれる場合、薬学的に許容される塩としての化合物の投与が適切であり得る。本発明の薬学的に許容される塩の例としては、無機塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩及び有機酸、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エトグルタル酸塩（etoglutarate）及びグリセロリン酸塩が含まれる。

薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知の手順を用いて、例えばアミンといったような充分に塩基性の化合物を適当な酸と反応させて生理学的に許容されるアニオンを提供することによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も同様に使用可能である。

投与経路
本発明のオキサゾリジノン抗菌プロドラッグはStaphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Enterococcus faecium、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalis、Moraxella catarrhalis及びH. influenzaeを含めた（これらに制限されるわけではない）さまざまな生体に対して有用な活性を有する。哺乳動物（すなわちヒト及び動物）の体内の細菌感染を治療又は撲滅するための治療用途において、本発明のオキサゾリジノンプロドラッグを経口、非経口、局所施用、直腸、粘膜経由又は腸内で投与することが可能である。

非経口投与には、全身的効果を生成するための間接的注射又は罹患部域への直接的注射が含まれる。非経口投与の例としては、皮下、静脈内、筋内、皮内、くも膜下、眼内、鼻腔内、心室内注射又は輸注技術が含まれる。

局所投与には、例えば眼、外耳及び内耳感染を含む耳、膣、開放創、スキン層及び下部皮下構造を含めた皮膚又はその他の下部消化管といったような局所的施用により容易にアクセス可能な感染部域又は臓器の治療が含まれる。これには又、全身的効果を生成するための経皮送達が含まれる。

直腸投与には、座薬形態が含まれる。

経粘膜投与には、経鼻エアロゾル又は吸入による適用が含まれる。

好ましい投与経路は、経口及び非経口である。

組成／処方
本発明の医薬組成物は、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、すりつぶし、乳化、カプセル封入、取込み、凍結乾燥プロセス又は噴霧乾燥を用いて、当該技術分野において周知のプロセスによって製造可能である。

本発明に従って使用するための医薬組成物は、薬学的に使用可能である調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤及び補助剤を含む単数又は複数の生理学的に許容される担体を用いて従来の要領で処方可能である。適切な処方は、選択された投与経路に左右される。

経口投与用には、化合物は、当該技術分野において周知の薬学的に許容される担体と活性化合物を組合せることによって処方され得る。かかる担体は、該発明の化合物が、患者による経口摂取のために錠剤、丸薬、口中錠、糖衣錠、カプセル、液体、溶液、エマルジョン、ジェル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方され得るようにする。担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び封入剤としても機能し得る少なくとも１つの物質であり得る。かかる担体又は賦形財の例としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、でんぷん、ゼラチン、セルロース材料、低融点ワックス、カカオバター又はパウダー、重合体例えばポリエチレングリコール及びその他の薬学的に許容される材料が含まれるがこれらに制限されるわけではない。

糖衣錠のコアには適当なコーティングが具備される。この目的で、任意にはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る濃縮された糖溶液を使用することができる。識別のため又は活性化合物用量の異なる組合せを特徴づけするために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することもできる。

経口的に使用可能な医薬組成物には、ゼラチンで作られた押込み型カプセルならびにゼラチンで作られた軟密閉カプセル及びグリセロール又はソルビトールといった可塑化剤が含まれる。押込み型カプセルは、ラクトースといった充てん剤、でんぷんといった結合剤及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムといった滑沢剤そして任意には安定化剤との混和物の形で活性成分を含有し得る。軟カプセル内では、活性化合物を、脂肪油、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォール、キャプマル、媒質又は長鎖モノ、ジ又はトリグリセリドといったような適切な液体中に溶解又は懸濁させることができる。これらの処方物中では、安定剤を添加することもできる。

液体形態の組成物には、溶液、懸濁液及びエマルジョンが含まれる。例えば、任意には適切な従来の着色剤、着香剤、安定化剤及び増粘剤を含有する水及び水−ポリエチレングリコール及び水−ポリエチレングリコール系の中に溶解した本発明の化合物の溶液を提供することができる。

化合物は同様に、例えば注射、ボーラス注入法又は連続輸注による非経口投与用に処方することもできる。非経口投与用の処方物は、一回服用剤形例えばアンプル又は防腐剤が添加されている複数回用量コンテナの体裁をとり得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンといった形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤といったような処方材料を含むことができる。

注射用には、該発明の化合物を水溶液中、好ましくは生理学的に適合性ある緩衝液又は生理食塩緩衝液の中で処方することができる。適切な緩衝剤としては、オルトリン酸３ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジン及びＬ（＋）−アルギニンが含まれる。

非経口投与には同様に、制限的な意味なく活性化合物の塩といったような水溶性形態の水溶液も内含される。さらに、活性化合物の懸濁液を親油性ビヒクル中で調製することもできる。適切な親油性ビヒクルには、ゴマ油、合成脂肪酸エステル例えばオレイン酸エチル及びトリグリセリド又はリポゾームといったような材料が含まれる。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランといったような懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意には、懸濁液は、濃度の高い溶液の調製を可能にするべく化合物の溶解度を増大させる作用物質及び／又は適切な安定化剤をも含有し得る。

代替的には、活性成分は、使用前に発熱物質を含まない滅菌水などの適切なビヒクルで戻すための粉末形態をしていてよい。

座薬投与用には、室温で固体であるものの直腸温では液体であり従って直腸内で融解して薬物を放出することになる適切な非刺激性賦形剤と作用物質を混合することにより、化合物を処方することも可能である。かかる材料にはカカオバター、蜜ろう及びその他のグリセリドが含まれる。

吸入による投与のためには、本発明の化合物を、溶液、乾燥粉末又は懸濁液の形でエアゾールスプレーを通して適切に送達することができる。エアゾールは、加圧パック又はネブライザー及び適切な高圧ガスを使用し得る。加圧エアゾールの場合、計量された量を送達するためにバルブを具備することによって投薬量単位を制御することができる。例えば吸入器内で使用するためのラクトース又はでんぷんといったような粉末基剤を含有するゼラチンのカプセル及びカートリッジを処方することができる。

局所施用のためには、医薬組成物は、単数又は複数の担体の中に懸濁されるか又は溶解された活性構成要素を含有する適切な軟膏の形で処方され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水が含まれるが、これらに制限されるわけではない。代替的には、単数又は複数の薬学的に許容される担体の中に懸濁又は溶解させられた活性化合物を含有する懸濁液、エマルジョン又はクリームといったような適切なローションの形で処方され得る。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルバート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれるが、これらに制限されるわけではない。

眼科及び耳炎用途のためには、等張性のｐＨ調整された無菌生理食塩水中の微粉末化懸濁液として、又は好ましくは塩化ベンジルアルコニウムといったような防腐剤を伴うか又は伴わない、等張性ｐＨ調整された無菌生理食塩水中の溶液として処方可能である。代替的には、眼科用として、ワセリンといったような軟膏の形で該医薬組成物を処方することもできる。

前述した処方物に加えて、デポー調製物として化合物を処方することもできる。かかる長時間作用処方物は、インプラントの形をとることができる。本発明の化合物は、この投与経路のために、適切な重合体、疎水性材料を伴って、或いは又制限的な意味なくやや溶けにくい塩といったようなやや溶けにくい誘導体として処方することができる。

付加的には、持続放出系を用いて化合物を送達することができる。さまざまな持続放出材料が立証されてきており、当業者にとっては周知である。持続放出型カプセルは、化合物をその化学的性質に応じて２４時間又は最高数日間放出し得る。

投与量
本発明で使用するのに適した医薬組成物は、意図された用途すなわち感染性疾患の治療又は予防を達成するのに充分な量で活性成分が含有されている組成物を内含する。より特定的には、治療上有効な量は、疾病の症候を予防、軽減又は改善するか又は治療されている対象の存続を延長するのに有効な量の化合物を意味する。

医薬組成物中の活性構成要素すなわち本発明の化合物の数量及びその一回服用剤形は、投与方法、特定の化合物の効能及び所望の濃度に応じて広く変動又は調整可能である。治療上有効な量の決定は、当業者の能力の範囲内に充分入るものである。一般に、活性構成要素の数量は、組成物の重量の０．５％〜９０％の間の範囲内となる。

一般に、活性構成要素の投薬量の治療上有効な量は、一日体重１ｋｇあたり約０．１〜約４００ｍｇの範囲内となる。投薬量は各対象の必要条件及び治療されている細菌感染の重症度に応じて変動し得るということを理解すべきである。平均して、活性構成要素の有効量は、一日あたり約２００ｍｇ〜８００ｍｇ、好ましくは６００ｍｇである。

所望の用量は、適切には単回用量の体裁をとってもよいし、又は例えば一日あたり２回、３回、４回又はそれ以上の下位用量として適切な間隔で投与される分割用量としての体裁をとることもできる。下位用量はそれ自体さらに、例えば数多くの個別で大ざっぱに間隔どりされた投与；例えば吸入器からの多数回の吸入又は眼内への複数の液滴の適用などに分割することができる。

同様に、投与される初期投薬量は、所望の血漿濃度を急速に達成するべく上述の上限レベルを超えて増大され得る、ということを理解すべきである。一方、初期投薬量は、最適量より少なくてよく、１日投薬量を特定の状況に応じて治療過程中に漸進的に増大させることができる。望ましい場合、日用量を例えば一日あたり２〜４回の投与のための複数回用量へと分割することもできる。

局所投与又は選択的摂取の場合、薬物の有効な局所的濃度と血漿濃度を関係づける必要なく、当該技術分野において知られているその他の手順を用いて所望の投薬量を決定することが可能である。

経口による効能
実施例
以上の論述及び以下の実施例では、以下の略語は次の通りの意味を有する。略語が定義されていない場合、それは一般的に受容されているその意味を有する。
ｂｍ＝広いマルチプレット
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｄ＝広いダブレット
ｂｓ＝広い１重項
ＣＤＩ＝１，１０−カルボジイミダゾール
ｄ＝ダブレット
ｄｄ＝ダブレットのダブレット
ｄｑ＝カルテットのダブレット
ｄｔ＝トリプレットのダブレット
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ｇ＝グラム
ｈ＝時間

ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィ
ＨＡＴＵ＝Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド
ＬＧ＝離脱基
ｍ＝マルチプレット
Ｍ＝モルの
Ｍ％＝モルパーセント
ｍａｘ＝最大
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｑ＝カルテット
ｓ＝シングレット
ｔｏｒｔｒ＝トリプレット
ＴＢＳ＝トリブチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
ｐ−ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィ
μＬ＝マイクロリットル
Ｎ＝正規性

ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＨＣｌ＝塩酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＭＳ＝質量分析法
ｒｔ＝室温
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯ＝エトキシ
Ａｃ＝酢酸塩
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
μＬ＝マイクロリットル
Ｊ＝カップリング定数
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＭＨｚ＝メガヘルツ
Ｈｚ＝ヘルツ
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ｍｉｎ＝分
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ＝１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド
ＰｙＢｏｐ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート

調製１：５−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
ステップ１：１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５．００ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を１．５時間１３０℃でニートヒドラジン水和物（３０ｍｌ）と共に加熱する。反応混合物を冷却し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発して黄褐色の固体（４．３８ｇ、９６％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．６９ｍｉｎ；Ｃ₉Ｈ₉ＮＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ１４８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
−１０℃で７０％の硝酸（１０ｍｌ）に対して複数分量の形で１−メチル−１．３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ１、２．１０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了した後、反応を室温まで温め、その後５時間攪拌する。混合物を氷水で希釈し、結果としての沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて褐色固体（１．８８ｇ、７０％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．９７ｍｉｎ；Ｃ₉Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₃についてのＭＳ：ｍ／ｚ１９３．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：５−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
９０℃でエタノール（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ２、１．８ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（４．９６ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の混合物に対して少分量で鉄粉（２．０９ｇ、３７．４６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物も勢いよく攪拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて暗褐色固体（１．４４ｇ、９４．７％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．１．０６ｍｉｎ；Ｃ₉Ｈ₁₀Ｎ₂ＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ１６３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺

調製２：７−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
ステップ１：７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（米国特許第４，１８８，３２５号に記述されている通りのＧａｓｓｍａｎ方法に従って調製されたもの、１．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．１３ｍｌ、１８．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を２４時間室温で攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させてオレンジ色の固体（１．０５ｇ、９７％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．７９ｍｉｎ；Ｃ₉Ｈ₆ＦＮＯ₂についてのＭＳ：ｍ／ｚ１８０．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１時間１３０℃でニートヒドラジン水和物（１０ｍｌ）と共に７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（ステップ１、１．０５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加熱する。混合物を冷却し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて明黄色の固体（０．８９５ｇ、９２％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．７ｍｉｎ；Ｃ₉Ｈ₈ＦＮＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ１６５．１６（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：７−フルオロ−１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ２、０．８９ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を−１０℃で７０％の硝酸（５ｍｌ）に対し分量添加する。添加が完了した後、反応を室温まで温め、次に７時間攪拌する。混合物を氷水で希釈し、結果として得た沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、明褐色の固体（０．８４ｇ、７４％）として生成物を得る（０．８４ｇ、７４％）；ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．３２ｍｉｎ．

調製３：５−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
ステップ１：１−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５．００ｇ、０．０３４モル）、インドエタン（５．４４ｍｌ、０．０６８ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．２８ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を７２時間室温で撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させてオレンジ色の固体（５．９５ｇ、１００％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．９６ｍｉｎ；Ｃ₁₀Ｈ₉ＮＯ₂についてのＭＳ：ｍ／ｚ１７６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（ステップ１、５．６０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）をニートヒドラジン水和物（２０ｍｌ）と共に１時間１３０℃で加熱する。反応混合物を冷却し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて黄色がかったオレンジ色の固体（４．８５ｇ、９４％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．１２ｍｉｎ；Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ１６２．１（Ｍ＋Ｈ）⁺

ステップ３：１−エチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（２．１０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対して１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ２、４．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間室温で反応混合物を攪拌し、次に氷上に注ぐ。結果として得た沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、褐色固体（３．７ｇ、７２％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．２９ｍｉｎ；Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₃についてのＭＳ：ｍ／ｚ２０７．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：５−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
９０℃でエタノール（１５０ｍｌ）と水（７５ｍｌ）の中の１−エチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ３、３．６０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９．２４ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の混合物に対して、鉄粉（３．８９ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を分量添加する。反応混合物を勢いよく攪拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて暗褐色の固体（２．７４ｇ、８９％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．１．８６ｍｉｎ；Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₂ＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ１７７．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

調製４：５−アミノ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
ステップ１：１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５．０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、ヨードプロパン（６．８３ｍｌ、０．０６８ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．２８ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を７２時間室温で撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させてオレンジ色の固体（６．０８ｇ、９４．５％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．３８ｍｉｎ；Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＮＯ₂についてのＭＳ：ｍ／ｚ１９０．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１．５時間１３０℃でニートヒドラジン水和物と共に１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（ステップ１、３．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加熱した。反応を冷却し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて明褐色の固体（２．６４ｇ、９５％）として生成物を得た；ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．５４ｍｉｎ；Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ１７６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（１．２０ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に対し１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ２、２．５０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、５時間室温で撹拌する。反応を氷水で希釈し、結果として得た沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて褐色固体（２．７ｇ、８６％）として生成物を得た；ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．７１ｍｉｎ；Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃についてのＭＳ：ｍ／ｚ２１９．０（Ｍ−Ｈ）^-。

ステップ４：５−アミノ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
９０℃でエタノール（８０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）の中の１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ３、２．６０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６．２７ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の混合物に対して小分量で鉄粉末（２．６３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を勢いよく攪拌し４５分間加熱し、次に室温まで冷却してジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈させる。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて暗褐色のゴム状固体（２．２ｇ、９８．２％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．５１ｍｉｎ；Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₂ＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ１９１．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

調製５：５−アミノ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
ステップ１：５−ニトロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中で（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（ステップ１、５．００ｇ、０．０２５１ｍｏｌ）及びｎ−プロピルアミン（５ｅｑ．、１０．４ｍｌ、０．１２６ｍｏｌ）を混合し、一晩４５℃で攪拌する。余剰のｎ−プロピルアミンを真空下で除去し、２Ｎの塩酸（８０ｍｌ）を１分量で添加する。混合物を２０分間室温で撹拌し、結果として得た明黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させる（５．９ｇ、９６％）；ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．６８ｍｉｎ，Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ２２０．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：５−アミノ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
９０℃でエタノール（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の中の５−ニトロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ１、３．２５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７．８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）に対し、鉄粉（３．３０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を分量添加する。反応を勢いよく攪拌し、６０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて暗褐色固体（２．８ｇ、９９％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．６２ｍｉｎ；Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２ＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ１９１．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

調製６：（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルの調製
ステップ１：７−フルオロ−５−ニトロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中で粗製（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（実施例３３、ステップ１、２．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びｎ−プロピルアミン（６ｅｑ．、４．５４ｍｌ、０．０５５３ｍｏｌ）を混合し、２時間５０℃で攪拌する。２Ｎの塩酸（４０ｍｌ）を１分量で添加し、２時間室温で攪拌する。結果として得た明黄色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させる。フラッシュカラムクロマトグラフィ（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）で残渣を精製して黄色固体として生成物を得る（０．９３ｇ、４２％の単離収量、出発材料が５０％の所望の５−ＮＯ₂異性体であるものと仮定して８５％）；ＨＰＬＣｒ．ｔ．５．４０ｍｉｎ；Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３ｍ／ｚ２３９．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：５−アミノ−７−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
９０℃でエタノール（６０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の中の７−フルオロ−５−ニトロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ１、０．９１０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．０２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）に対し、鉄粉（０．８５５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を小分量で添加する。反応混合物を勢いよく攪拌し、６０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて暗褐色固体（０．８２０ｇ、９９％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．０３ｍｉｎ；Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２ＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：（Ｒ）−３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル
アセトニトリル（５ｍｌ）中の５−アミノ−７−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ２、０．３００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｒ）−グリシダート（０．１４７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．２２０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を８時間９０℃で加熱する。反応を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。ＰＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、黄色固体（０．２５０ｇ、５６％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．０３ｍｉｎ；Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４についてのＭＳ：ｍ／ｚ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

調製７：５−アミノ−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
ステップ１：（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸
濃硫酸（２０ｍｌ）中に（２−フルオロフェニル）酢酸（５ｇ、０．０３２４ｍｏｌ）を溶解させ、結果として得た溶液を勢いよく攪拌しながら−１０℃まで冷却する。硝酸（２．０８ｍｌ、６９．３％、０．０３２４ｍｏｌ）及び硫酸（２ｍｌ）の溶液を、温度が−５℃未満にとどまるような速度で滴下により添加する。増粘したスラリーを１５分間攪拌し、その後氷上に注ぐ。結果として得た白色沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させる（６．５ｇ、９９％）；¹ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）□８．３５（１Ｈ、ｄｄ）、８．２６〜８．１８（１Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｔ）、３．８０（２Ｈ、ｄ）。

ステップ２：１−シクロプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中で（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（ステップ１、１．００ｇ、０．００５０２ｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（６ｅｑ、２．０８ｍｌ、０．０３０１ｍｏｌ）を混合し、一晩４５℃で攪拌する。余剰のシクロプロピルアミンを真空下で除去し、２Ｎの塩酸（２０ｍｌ）を一分量で添加する。混合物を室温で２０分攪拌し、結果として得た明黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させる（０．９５ｇ、８７％）。

ステップ３：５−アミノ−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
９０℃でエタノール（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の１−シクロプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ２、１．２５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．０１ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）に対し、鉄粉（１．２６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を分量添加する。反応を勢いよく攪拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて暗褐色固体（０．９８ｇ、９１％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．２１ｍｉｎ；Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ₂ＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ１８９．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

調製８：５−ミノ−１−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
ステップ１：１−ｓｅｃ−ブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中で（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（実施例４５、ステップ１、２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びｓｅｃ−ブチルアミン（６ｅｑ、６．０８ｍｌ、６０．２ｍｍｏｌ）を混合し、一晩４５℃で攪拌する。余剰のｓｅｃ−ブチルアミンを真空下で除去し、２Ｎの塩酸（４０ｍｌ）を１分量で添加する。混合物を４５℃で１５時間攪拌し、次にジクロロメタンで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して黄色固体として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．５．０５ｍｉｎ；Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ２３５．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：５−アミノ−１−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
９０℃でエタノール（７０ｍｌ）及び水（３５ｍｌ）中の１−ｓｅｃ−ブチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ１、１．６４ｇ、７．００ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．７０ｇ、７０ｍｍｏｌ）に対し、鉄粉（１．５５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を分量添加する。反応を勢いよく攪拌し、４５分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて暗褐色固体（１．４１ｇ、９９％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．８０ｍｉｎ；Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２ＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ２０５．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

調製９：５−アミノ−１−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
ステップ１：１−シクロプロピルメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ジメチルスルホキシド（６ｍｌ）中で（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（実施例４５、ステップ１、１．１５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）及び（アミノメチル）シクロプロパン（６ｅｑ、３．００ｍｌ、３４．５ｍｍｏｌ）を混合し、一晩４５℃で攪拌する。余剰の（アミノメチル）シクロプロパンを真空下で除去し、２Ｎの塩酸（２５ｍｌ）を１分量で添加する。混合物を室温で１時間攪拌し、結果として得た沈殿物をろ過し水で洗浄し、乾燥させて黄褐色の固体（１．２５ｇ、９４％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．８７ｍｉｎ；Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：５−アミノ−１−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
９０℃でエタノール（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の１−シクロプロピルメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ２、１．２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．７５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）に対し、鉄粉（１．１５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を分量添加する。反応を勢いよく攪拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて暗褐色固体（１．０９ｇ、９６％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．６８ｍｉｎ；Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２ＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ２０３．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

調製１０：１０５−アミノ−１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
ステップ１：トルエン−４−スルホン酸２−フルオロ−１−メチル−エチルエステル
０℃でジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１−フルオロ−２−プロパノール（３．００ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．１ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．４１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）に対し、ｐ−トルエンスルホン酸無水物（１６．３ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を分量添加し、室温まで温め、次に２時間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、クエン酸及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて油（７．１５ｇ、８０％）として生成物を得る。

ステップ２：１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のイサチン（２．７０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸２−フルオロ−１−メチル−エチルエステル（ステップ１、６．４０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．６１ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を２４時間５０℃で攪拌する。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製してオレンジ色の固体（２．４０ｇ、６３％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．３８ｍｉｎ；Ｃ１１Ｈ１０ＦＮＯ２についてのＭＳ：ｍ／ｚ２０７．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３０分間１３０℃でニートヒドラジン水和物と共に１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（ステップ２、２．３０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加熱する。反応混合物を冷却し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて黄褐色の固体（１．７８ｇ、８３％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．５０ｍｉｎ。

ステップ４：１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（０．７３７ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）に対し複数分量で１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ３、１．６８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了した後、反応を８時間室温で撹拌する。混合物を氷水で希釈し、結果として得た沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）による最終精製により、明黄色の固体（０．７６０ｇ、３７％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．７５ｍｉｎ；Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３、ｍ／ｚ２３９．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ５：５−アミノ−１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
９０℃でエタノール（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ４、０．７６０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．６８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）に対し、鉄粉（０．７１４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を分量添加する。反応混合物を勢いよく攪拌し、４５分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈する。混合物をセライトを通してろ過し、有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて暗褐色の固体（０．６６５ｇ、９９％）として生成物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．、２．５０ｍｉｎ；Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２ＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ２０９．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

実施例１：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製

ステップ１：（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製１、１．２０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（１．１４ｇ、７．３９８ｍｍｏｌ）を１時間７０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、明褐色の固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．２０ｍｉｎ；Ｃ₁₇Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄についてのＭＳ：ｍ／ｚ３３６．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：（Ｓ）−［３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（３ｍｌ）中の（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ１、０．１０ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０５３ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を攪拌し、２時間６０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、明褐色の固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．２４ｍｉｎ；Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₅についてのＭＳ：ｍ／ｚ３６２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：（Ｒ）−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で３０分間５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍｌ）で（Ｓ）−［３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ２、０．２０ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を処理する。反応を蒸発させてＴＦＡ塩として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．４６ｍｉｎ；Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃としてのＭＳ：ｍ／ｚ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製
０℃で、酢酸無水物（０．０１６ｍｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中の（Ｒ）−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ３、０．０４１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（ステップ３、０．０４１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０５７ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）に添加する。反応を３０分間０℃で攪拌し、次に室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。

実施例２：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミドの調製

０℃でジクロロメタン（３ｍｌ）中の（Ｒ）−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例１、０．０３５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍｌ、０．５５９ｍｍｏｌ）に対してプロピオン酸無水物（０．０２４ｍｌ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加する。反応を室温まで温め、１時間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。

実施例３：Ｎ−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製

ステップ１：（Ｒ）−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の５−アミノ−７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製２、１．７２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６６ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（１．４６ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を２時間、９０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ（７０％の酢酸エチル／ヘキサン）による最終精製から、黄色泡沫状固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣＲ．Ｔ．３．７５ｍｉｎ；Ｃ₁₇Ｈ₂₄ＦＮ₃Ｏ₄についてのＭＳ：ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：（Ｓ）−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃でジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（Ｒ）−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ５、１．３０ｇ、０．００３６８ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５５ｍｌ、０．０１８４ｍｏｌ）に対してホスゲン（トルエン中の２０％溶液、２．７０ｍｌ、０．０２７６ｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（６５〜７５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して明黄色固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．６８ｍｉｎ；Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＦＮ₃Ｏ₅についてのＭＳ：ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で１５分間、（Ｓ）−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ６、０．３２０ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で処理する。反応を蒸発させ、ＴＦＡ塩として表題化合物を単離する。ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．８４ｍｉｎ；Ｃ₁₃Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏ₃についてのＭＳ：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製
０℃でジクロロメタン（６ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ７、０．３２０ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６７ｍｌ、３．２５ｍｍｏｌ）に対して酢酸無水物（０．１１５ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加する。反応を３０分間０℃で攪拌し、その後室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。

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実施例４：（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミドの調製

０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例３、０．３１０ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４８ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）に対してプロピオン酸無水物（０．２０２ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を滴下により添加する。反応を室温で１時間攪拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％のメタノール／ジクロロメタン）で精製して、明黄色の固体として表題化合物を得る。

実施例５：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製

ステップ１：（Ｒ）−［３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製３、０．９１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８９３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．７９８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を２時間、７０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ（３０％のアセトン／ＤＣＭ）による最終精製から、黄褐色泡沫状固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．３９ｍｉｎ；Ｃ₁₈Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄についてのＭＳ：ｍ／ｚ３５０．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：（Ｓ）−［３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃でジクロロメタン（２ｍｌ）中の（Ｒ）−［３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ１、０．０５ｇ、０．１４３ｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２４５ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）に対してホスゲン（トルエン中の２０％溶液、０．１４０ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応を室温まで温め、２時間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して明褐色固体（０．０４、７５％）として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．４８ｍｉｎ；Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅についてのＭＳ：ｍ／ｚ３６７．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：（Ｒ）−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で３０分間、（Ｓ）−［３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ２、０．２５ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で処理する。反応を蒸発させ、ＴＦＡ塩として表題化合物を単離する。ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．６８ｍｉｎ；Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₃についてのＭＳ：ｍ／ｚ２７６．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製
０℃でジクロロメタン（３ｍｌ）中の（Ｒ）−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ３、０．０８０ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１６５ｍｌ、２．０５ｍｍｏｌ）に対して酢酸無水物（０．０３９ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加する。反応を３０分間０℃で攪拌し、その後室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸及び塩水で洗浄する。残渣をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。

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実施例６：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミドの調製

０℃でジクロロメタン（３ｍｌ）中の（Ｒ）−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製３、０．０６５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１１４ｍｌ、０．６６８ｍｍｏｌ）に対してプロピオン酸無水物（０．０４２ｍｌ、０．３３４ｍｍｏｌ）を滴下にて添加する。反応を１時間室温で撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。

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実施例７：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製

ステップ１：１−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの調製
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（米国特許第４，１８８，３２５号に記述されている通りのＧａｓｓｍａｎの方法に従って調製されたもの）（４．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（３．８７ｍｌ、４８．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．６１ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を２０時間室温で攪拌する。反応混合物を冷水で希釈し、結果として得た沈殿物をろ過し乾燥させて、オレンジ色の固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．４８ｍｉｎ；Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯ２についてのＭＳ：ｍ／ｚ１９３．９（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：１−エチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
１−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３．６０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を６０分間１３０℃でニートヒドラジン水和物（１５ｍｌ）と共に加熱する。混合物を冷却し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、オレンジ色の固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．６０ｍｉｎ；Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ１９８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：１−エチル−７−フルオロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
１−エチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製物（３．４５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を硝酸ナトリウム（１．６４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）の混合物に対し分量添加し、５時間室温で攪拌する。反応を氷水で希釈し結果として得た沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて黄褐色の固体（３．８７ｇ、９０％）として表題化合物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．８８ｍｉｎ；Ｃ１０Ｈ９ＦＮ２Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ２２３．０（Ｍ−Ｈ）^-。

ステップ４：５−アミノ−１−エチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
９０℃でエタノール（１５０ｍｌ）及び水（７５ｍｌ）中の１−エチル−７−フルオロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ３、３．８５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（８．９４ｇ、１７１ｍｍｏｌ）に対し小分量で鉄粉（３．８４ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を勢いよく攪拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（６００ｍｌ）で希釈する。セライトを通して混合物をろ過し、有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて黄色固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．６０ｍｉｎ；Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ２ＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ１９５．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ５：（Ｒ）−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（１２ｍｌ）中の５−アミノ−１−エチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ４、２．２５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（１．８０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を２０時間９０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ（７０％の酢酸エチル／ヘキサン）での最終精製から、黄褐色の泡沫状固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．９５ｍｉｎ；Ｃ１８Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４についてのＭＳ：ｍ／ｚ３６８．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ６：（Ｓ）−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃でジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ５、１．８０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．３８ｍｌ、２４．５ｍｍｏｌ）に対してホスゲン（トルエン中の２０％溶液、３．５８ｍｌ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、明褐色の固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．９２ｍｉｎ；Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５についてのＭＳ：ｍ／ｚ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ７：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−エチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で１５分間５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で（Ｓ）−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ６、０．３２５ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を処理する。反応を蒸発させ、表題化合物をＴＦＡ塩として単離する。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．１３ｍｉｎ；Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ２９４．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ８：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製
０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−エチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ７、０．３３５ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７２ｍｌ、３．２８ｍｍｏｌ）に対して酢酸無水物（０．１１６ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加する。反応を３０分間０℃で攪拌し、次に室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製してオフホワイトの固体として表題化合物を得る。

実施例８：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミドの調製

０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−エチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例７、０．３１０ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５３２ｍｌ、３．０５ｍｍｏｌ）に対してプロピオン酸無水物（０．１９３ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）を滴下にて添加する。反応を１時間室温で撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、黄色の固体として表題化合物を得る。

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実施例９：（Ｓ）−Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの調製

ステップ１：（Ｒ）−｛３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−アミノ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例１８、ステップ４１．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８９４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．７９３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を１時間、９０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ（７０％の酢酸エチル／ヘキサン）による最終精製から、明黄褐色の固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．２８ｍｉｎ；Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ４についてのＭＳ：ｍ／ｚ３６８．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：（Ｓ）｛３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−｛３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３７８ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）に対してホスゲン（トルエン中の２０％溶液、０．５３２ｍｌ、５．４４ｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて明褐色固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．３７ｍｉｎ；Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５についてのＭＳ：ｍ／ｚ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で１５分間、（Ｓ）−｛３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍｌ）で処理する。反応を蒸発させ、ＴＦＡ塩として表題化合物を単離する。ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．６１ｍｉｎ；Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ２９４．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製
０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ３、０．１１４ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９４ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）に対して酢酸無水物（０．０４１ｍｌ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加する。反応を３０分間０℃で攪拌し、その後室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。

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実施例１０：（Ｓ）−Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミドの調製

０℃でジクロロメタン（４ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例９、０．１１４ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１９４ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）に対してプロピオン酸無水物（０．０７２ｍｌ、０．５５９ｍｍｏｌ）を滴下により添加する。反応を室温で１時間攪拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、黄色の固体として表題化合物を得る。

実施例１１：（Ｓ）−Ｎ−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの調製

ステップ１：７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの調製
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（米国特許第４，１８８，３２５号に記述されている通りのGassmanの方法に従って調製されたもの）（２．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、１−インド−２−フルオロエタン（４．２１ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．３０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を２０時間室温で攪拌する。反応混合物を冷水で希釈し、結果として得た沈殿物をろ過し乾燥させて、オレンジ色の固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．１８ｍｉｎ；Ｃ１０Ｈ７Ｆ２ＮＯ２についてのＭＳｍ／２１２．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．０４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を２０分間１３０℃でニートヒドラジン水和物（１０ｍｌ）と共に加熱する。混合物を冷却し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、褐色の固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．３６ｍｉｎ；Ｃ１０Ｈ９Ｆ２ＮＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ１９８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
−１０℃で７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．８８０ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）を７０％の硝酸（８ｍｌ）に対し分量添加する。添加の完了後、反応を室温まで温め、次に２４時間攪拌する。混合物を氷水で希釈し結果として得た沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて明褐色の固体として表題化合物を得る；ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．６５ｍｉｎ；Ｃ１０Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ２４３．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：５−アミノ−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
９０℃でエタノール（４０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中の７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．４５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．９８７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）に対し小分量で鉄粉（０．４１６ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を勢いよく攪拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈する。セライトを通して混合物をろ過し、有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて暗褐色固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．３４ｍｉｎ；Ｃ１０Ｈ１０Ｆ２Ｎ２ＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ２１３．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ５：（Ｒ）−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（４ｍｌ）中の５−アミノ−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．３９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．２８３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を６時間９０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ（７０％の酢酸エチル／ヘキサン）での最終精製から、黄褐色の泡沫状固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．９２ｍｉｎ；Ｃ１８Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ：ｍ／ｚ３８６．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ６：（Ｓ）−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃でジクロロメタン（３ｍｌ）中の（Ｒ）−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ５、０．１５０ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２９５ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）に対してホスゲン（トルエン中の２０％溶液、０．４１４ｍｌ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、明褐色の固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．７０ｍｉｎ；Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ３Ｏ５についてのＭＳ：ｍ／ｚ３８０．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ７：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で１５分間５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍｌ）で（Ｓ）−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ６、０．１５ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を処理する。反応を蒸発させ、表題化合物をＴＦＡ塩として単離する。ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．８６ｍｉｎ；Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ８：（Ｓ）−Ｎ−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの調製
０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ７、０．２４３ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９５ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）に対して酢酸無水物（０．０８３ｍｌ、０．８５６ｍｍｏｌ）を添加する。反応を３０分間０℃で攪拌し、次に室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製してオフホワイトの固体として表題化合物を得る。

実施例１２：（Ｓ）−Ｎ−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミドの調製

０℃でジクロロメタン（２ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例２３、ステップ７、０．０９３ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５１ｍｌ、０．８７４ｍｍｏｌ）に対してプロピオン酸無水物（０．０５６ｍｌ、０．４３７ｍｍｏｌ）を滴下にて添加する。反応を１時間室温で撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。

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実施例１３：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製

ステップ１：（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−アミノ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製４、０．７６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．６１７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を２時間、７０℃で加熱する。反応を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ（２０％のアセトン／ＤＭＣ）による最終精製から、明褐色泡沫状固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．６１ｍｉｎ；Ｃ₁₉Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄についてのＭＳ：ｍ／ｚ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：（Ｓ）−［３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の（５Ｒ）−［２−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０６ｍｍｏｌ）に対してホスゲン（トルエン中の２０％溶液、０．６０２ｍｌ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加する。反応を室温まで温め、２時間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。ＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での最終精製により明褐色固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．７８ｍｉｎ；Ｃ₂₀Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅についてのＭＳ：ｍ／ｚ３９０．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：（Ｒ）−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で３０分間、（５Ｒ）−［３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で処理する。反応を蒸発させ、ＴＦＡ塩として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．０６ｍｉｎ；Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₃についてのＭＳ：ｍ／ｚ２９０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製
０℃でジクロロメタン（６ｍｌ）中の（Ｒ）−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２５８ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ）に対して酢酸無水物（０．９３ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加する。反応を３０分間０℃で攪拌し、その後室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、明褐色の固体として表題化合物を得る。

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実施例１４：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミドの調製

０℃でジクロロメタン（３ｍｌ）中の（Ｒ）−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製物４、０．０７５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）に対してプロピオン酸無水物（０．０４７ｍｌ、０．３７１ｍｍｏｌ）を滴下にて添加する。反応を室温まで温め、１時間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して明褐色の固体として表題化合物を得る。

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実施例１５：（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製

ステップ１：（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸の調製
濃硫酸（２０ｍｌ）の中に（２，３−ジフルオロ−フェニル）酢酸（５ｇ、０．０２９０ｍｏｌ）を溶解させ、結果として得た溶液を勢いよく攪拌しながら−１０℃まで冷却する。硝酸（１．８８ｍｌ、６９．３％、０．０２９０ｍｏｌ）及び硫酸（２ｍｌ）の溶液を、温度が−５℃未満にとどまるような速度で滴下にて添加する。増粘したスラリーを１５分間攪拌し、その後氷上に注ぐ。結果として得た白色沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させ、これは次のステップで直接使用するのに適した５及び６−ＮＯ₂位置異性体の５０／５０の混合物から成る。

ステップ２：７−フルオロ−１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
粗製（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（１．００ｇ、０．００４６１ｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（６ｅｑ．、２．３５ｍｌ、０．０２７６ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）中で混合し、１時間４５℃で攪拌する。１分量で２Ｎの塩酸（２０ｍｌ）を添加し、混合物を１時間室温で攪拌する。結果として得た黄色沈殿物をろ過し、水とエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．５．３１ｍｉｎ。

ステップ３：５−アミノ−７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
９０℃でエタノール（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の７−フルオロ−１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．９１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．０４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の混合物に対し鉄粉（０．８５４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を分量添加する。反応を勢いよく攪拌し、３０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈する。セライトを通して混合物をろ過し、有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて暗褐色のゴム質固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．９７ｍｉｎ；Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＦＮ₂ＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ２０９．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：（Ｒ）−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の５−アミノ−７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．３３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（１．７３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を２時間７０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ（７０％の酢酸エチル／ヘキサン）での最終精製から、明褐色の泡沫状固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．３２ｍｉｎ；Ｃ₁₉Ｈ₂₈ＦＮ₃Ｏ₄についてのＭＳ：ｍ／ｚ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ５：（Ｓ）−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃でジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ４、１．８４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．３３ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）に対してホスゲン（トルエン中の２０％溶液、３．５３ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応を室温まで温め、１時間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、次のステップで直接使用するのに適した表題化合物を得る（１．９５ｇ、９９％）。ＨＰＬＣｒ．ｔ．５．２８ｍｉｎ；Ｃ₂₀Ｈ₂₆ＦＮ₃Ｏ₅についてのＭＳ：ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ６：（Ｒ）−５−（Ｒ−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で３０分間５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で（Ｓ）−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ５、０．３４５ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を処理する。反応を蒸発させ、表題化合物をＴＦＡ塩として単離する。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．４３ｍｉｎ；Ｃ₁₅Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₃についてのＭＳ：ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ７：（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製
０℃でジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３０ｍｌ、１９．０ｍｍｏｌ）に対して酢酸無水物（０．６７１ｍｌ、７．１２ｍｍｏｌ）を添加する。反応を３０分間０℃で攪拌し、次に室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製してオフホワイトの固体（１．１５ｇ、７０％）として表題化合物を得る。

実施例１６：（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミドの調製

０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例１６、０．１４５ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３９ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）に対してプロピオン酸無水物（０．０８８ｍｌ、０．６８８ｍｍｏｌ）を滴下にて添加する。反応を１時間室温で撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（１０％のメタノール／ジクロロメタン）により精製して明黄色の固体として表題化合物を得る。

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実施例１７：（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製

ステップ１：（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（７ｍｌ）中の５−アミノ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製５、０．５３０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．４２８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を１時間、９０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ（７０％の酢酸エチル／ヘキサン）による最終精製から、明褐色固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．６６ｍｉｎ；Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ：ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：（Ｓ）−［２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃でジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ１、０．５２０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９９８ｍｌ、７．１５ｍｍｏｌ）に対してホスゲン（トルエン中の２０％溶液、０．９７８ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、明黄色固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．８８ｍｉｎ；Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ５についてのＭＳ：ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で１５分間、（Ｓ）−［２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ２、０．２２０ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で処理する。反応を蒸発させ、ＴＦＡ塩として表題化合物を単離する。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．０５ｍｉｎ；Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ２９０．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製
０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ３、０．２２８ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９１ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）に対して酢酸無水物（０．０８２ｍｌ、０．８４８ｍｍｏｌ）を添加する。反応を６０分間０℃で攪拌し、その後室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。

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実施例１８：（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミドの調製

０℃でジクロロメタン（３ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例１７、０．１４０ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３４０ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）に対してプロピオン酸無水物（０．０８９ｍｌ、０．６９４ｍｍｏｌ）を滴下により添加する。反応を室温で１時間攪拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、黄色の固体として表題化合物を得る。

実施例１９：（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製

ステップ１：（Ｒ）−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（８ｍｌ）中の５−アミノ−７−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製６、０．５００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（０．４１７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．３６８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を８時間、９０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ（７０％の酢酸エチル／ヘキサン）による最終精製から、黄色固体として純粋な表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．３０ｍｉｎ；Ｃ１９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４についてのＭＳ：ｍ／ｚ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：（Ｓ）−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルステップ５、０．４００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７２６ｍｌ、５．２４ｍｍｏｌ）に対してホスゲン（トルエン中の２０％溶液、０．７７０ｍｌ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、暗黄色固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．５．２８ｍｉｎ；Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５についてのＭＳ：ｍ／ｚ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で１５分間、（Ｓ）−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で処理する。反応を蒸発させ、ＴＦＡ塩として生成物を単離する。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．４３ｍｉｎ；Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ３０８．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製
０℃でジクロロメタン（４ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２０６ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５８ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）に対して酢酸無水物（０．０６９ｍｌ、０．７３３ｍｍｏｌ）を添加する。反応を３０分間０℃で攪拌し、その後室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。

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実施例２０：（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミドの調製

０℃でジクロロメタン（３ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−ミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例１９、０．１０８ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７６ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）に対してプロピオン酸無水物（０．０６６ｍｌ、０．５１５ｍｍｏｌ）を滴下により添加する。反応を室温で１時間攪拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、黄色の固体として表題化合物を得る。

実施例２１：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製

ステップ１：（Ｒ）−［３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−アミノ−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製７、１．３０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（１．０６ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を３時間、９０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ（７０％の酢酸エチル／ヘキサン）による最終精製から、明褐色の固体として純粋な表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．４８ｍｉｎ；Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ：ｍ／ｚ３６２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃でジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−［３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ１、０．７２０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３８ｍｌ、９．９６ｍｍｏｌ）に対してホスゲン（トルエン中の２０％溶液、１．９５ｍｌ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（７０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製してオフホワイトの固体（０．５８ｇ、７５％）として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．６３ｍｉｎ；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ５についてのＭＳ：ｍ／ｚ３８８．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で１５分間、（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ２、０．２４０ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で処理する。反応を蒸発させ、ＴＦＡ塩として表題化合物を単離する。ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．８１ｍｉｎ；Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ３Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製
０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ３、０．２６０ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７３ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）に対して酢酸無水物（０．０９２ｍｌ、０．９７１ｍｍｏｌ）を添加する。反応を６０分間０℃で攪拌し、その後室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。

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実施例２２：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミドの調製

０℃でジクロロメタン（４ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例２１、０．１５５ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６５ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）に対してプロピオン酸無水物（０．０９９ｍｌ、０．７７４ｍｍｏｌ）を滴下により添加する。反応を室温で１時間攪拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、黄色の固体として表題化合物を得る。

実施例２３：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調整

ステップ１：１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
粗製（２．３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（実施例１５、２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（６ｅｑ．、４．７８ｍｌ、０．０６９１ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中で混合し、２０時間５０℃で攪拌する。１分量で２Ｎの塩酸（４０ｍｌ）を添加し、混合物を２時間室温で攪拌する。結果として得た明黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して黄色固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．９０ｍｉｎ。Ｃ１１Ｈ９ＦＮ２Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ２３５．０（Ｍ−Ｈ）^-。

ステップ２：５−アミノ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
９０℃でエタノール（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の１−シクロプロピル−７−フルオロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．３２ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）に対し小分量で鉄粉（０．９９４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を勢いよく攪拌し、６０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈する。セライトを通して混合物をろ過し、有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて黄褐色固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．６２ｍｉｎ；Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ２ＯについてのＭＳ：ｍ／ｚ２０７．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：（Ｒ）−［３−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（５ｍｌ）中の５−アミノ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．５６０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．４１５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を４．５時間８５℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ（７０％の酢酸エチル／ヘキサン）での最終精製から、黄色の固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．９８ｍｉｎ；Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４についてのＭＳ：ｍ／ｚ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−［３−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ３、０．３９０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７１１ｍｌ、５．１３ｍｍｏｌ）に対してホスゲン（トルエン中の２０％溶液、０．７５４ｍｌ、７．７１ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、黄色固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．９６ｍｉｎ；Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５についてのＭＳ：ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ５：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で１５分間５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を処理する。反応を蒸発させ、表題化合物をＴＦＡ塩として単離する。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．１７ｍｉｎ；Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ３０６．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ６：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製
０℃でジクロロメタン（４ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２０７ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４４ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）に対して酢酸無水物（０．０７０ｍｌ、０．７４０ｍｍｏｌ）を添加する。反応を３０分間０℃で攪拌し、次に室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製してオフホワイトの固体（０．１２５ｇ、７３％）として表題化合物を得る。

実施例２４：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製

ステップ１：（Ｒ）−［３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（５ｍｌ）中の５−アミノ−１−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製８、０．４８０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０９ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．３６１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を５時間、９０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ（７０％の酢酸エチル／ヘキサン）による最終精製から、明褐色の泡沫状固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．８５ｍｉｎ；Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ：ｍ／ｚ３７８．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：（Ｓ）−［３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−［３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３０ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６１０ｍｌ、４．３７ｍｍｏｌ）に対してホスゲン（トルエン中の２０％溶液、０．８５４ｍｌ、８．７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応を室温で温め、１時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、次のステップで直接使用するのに適した表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．５．１５ｍｉｎ；Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ５についてのＭＳ：ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で３０分間、［３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４５ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で処理する。反応を蒸発させ、ＴＦＡ塩として表題化合物を単離する。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．３２ｍｉｎ；Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ３０４．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製
０℃でジクロロメタン（４ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ３、０．２００ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３２ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）に対して酢酸無水物（０．０７０ｍｌ、０．７１８ｍｍｏｌ）を添加する。反応を３０分間０℃で攪拌し、その後室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。

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実施例２５：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミドの調製

０℃でジクロロメタン（４ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例２４、０．１７０ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２７９ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）に対してプロピオン酸無水物（０．１０４ｍｌ、０．８１４ｍｍｏｌ）を滴下により添加する。反応を室温で１時間攪拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、黄色の固体として表題化合物を得る。

実施例２６：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製

ステップ１：（Ｒ）−［３−（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（５ｍｌ）中の５−アミノ−１−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製７、０．４００ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．３０４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を４時間、９０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ（７０％の酢酸エチル／ヘキサン）による最終精製から、明褐色の泡沫状固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．７６ｍｉｎ；Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４についてのＭＳ：ｍ／ｚ３７６．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−［３−（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５２０ｍｌ、３．７３ｍｍｏｌ）に対してホスゲン（トルエン中の２０％溶液、０．７２８ｍｌ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応を室温まで温め、１時間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、次のステップで直接使用するのに適した表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．５．０１ｍｉｎ；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ５についてのＭＳ：ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で３０分間、（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピルメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１０ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で処理する。反応を蒸発させ、ＴＦＡ塩として表題化合物を単離する。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．２１ｍｉｎ；Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ３０２．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製
０℃でジクロロメタン（４ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２１７ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６２ｍｌ、２．０９ｍｍｏｌ）に対して酢酸無水物（０．０７６ｍｌ、０．７８４ｍｍｏｌ）を添加する。反応を３０分間０℃で攪拌し、その後室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。

。

実施例２７：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミドの調製

０℃でジクロロメタン（３ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例２６、０．１５５ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２７３ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）に対してプロピオン酸無水物（０．０９５ｍｌ、０．７４６ｍｍｏｌ）を滴下により添加する。反応を室温で１時間攪拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。

実施例２８：（Ｓ）−Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの調製

ステップ１：（Ｒ）−｛３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（５ｍｌ）中の５−アミノ−１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（調製１０、０．３７０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．２７１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を３時間、９０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。ＰＴＬＣ（５％のメタノール／ジクロロメタン）による最終精製から、オフホワイトの固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．５９ｍｉｎ；Ｃ１９Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４についてのＭＳ：ｍ／ｚ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：（Ｓ）−｛３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｒ）−｛３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３０ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６００ｍｌ、４．３２ｍｍｏｌ）に対してホスゲン（トルエン中の２０％溶液、０．６３５ｍｌ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加する。反応を室温まで温め、１時間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、次のステップで直接使用するのに適した表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．７８ｍｉｎ；Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５についてのＭＳ：ｍ／ｚ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で３０分間、（Ｓ）−｛３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５０ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍｌ）で処理する。反応を蒸発させ、ＴＦＡ塩として表題化合物を単離する。ＨＰＬＣｒ．ｔ．２．９５ｍｉｎ；Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ３０８．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：（Ｓ）−Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミドの調製
０℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．２５０ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３５ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）に対して酢酸無水物（０．０８４ｍｌ、０．８８９ｍｍｏｌ）を添加する。反応を３０分間０℃で攪拌し、その後室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、暗褐色の固体として表題化合物を得る。

。

実施例２９：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製

ステップ１：１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
粗製（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（実施例１５、２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及び（アミノメチル）シクロプロパン（６ｅｑ．、５．９８ｍｌ、０．０６９１ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中で混合し、２０時間４５℃で攪拌する。１分量で２Ｎの塩酸（４０ｍｌ）を添加し、混合物を２時間室温で攪拌する。結果として得た明黄色の沈殿物をろ過し、水とエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて黄色固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．９１ｍｉｎ。Ｃ１２Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ２５１．２（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ２：５−アミノ−１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
９０℃でエタノール（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中の１−メチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．４０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）に対し小分量で鉄粉（０．９９５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を勢いよく攪拌し、６０分間加熱し、室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈する。セライトを通して混合物をろ過し、有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて暗褐色固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．１３ｍｉｎ；Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ２２１．０（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ３：（Ｒ）−［３−（１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の５−アミノ−１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ステップ２、１．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−オキシラニルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．６１８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を１６時間９０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィ（７０％の酢酸エチル／ヘキサン）での最終精製から、白色固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．４．３５ｍｉｎ；Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４についてのＭＳ：ｍ／ｚ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ４：（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
０℃でジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（Ｒ）−［３−（１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９５ｍｌ、９４．１ｍｍｏｌ）に対してホスゲン（トルエン中の２０％溶液、１．５０ｍｌ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後０℃で２０分間攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（７０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し白色固体として表題化合物を得る。ＨＰＬＣｒ．ｔ．５．３９ｍｉｎ；Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５についてのＭＳ：ｍ／ｚ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ５：（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
室温で６０分間５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍｌ）で（Ｓ）−［３−（１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を処理する。反応を蒸発させ、表題化合物をＴＦＡ塩として単離する。ＨＰＬＣｒ．ｔ．３．６１ｍｉｎ；Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３についてのＭＳ：ｍ／ｚ３２０．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

ステップ６：（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドの調製
０℃でジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１００ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０８０ｍｌ、０．９３８ｍｍｏｌ）に対して酢酸無水物（０．０４０ｍｌ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加する。反応を３０分間０℃で攪拌し、次に室温で温める。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製してオフホワイトの固体として表題化合物を得る。

Claims

以下の式（Ｉ）：

｛式中
Ｙ¹がＣＨ又はＣＦであり；
Ｒ¹が、フルオロ原子で任意に置換される−Ｃ_1-4アルキルであるか、又はＲ¹は−Ｃ_3-5シクロアルキルであり；そして
Ｒ²が−Ｃ_1-2アルキルである。｝で表される
化合物又は医薬として許容されるその塩。
Ｒ²がＣＨ₃である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ¹がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
以下の：
（１）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（２）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（３）Ｎ−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（４）（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（５）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（６）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（７）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（８）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−エチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（９）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド、
（１０）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミド、
（１１）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド、
（１２）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−プロピオンアミド、
（１３）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド
（１４）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（１５）（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（１６）（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（１７）（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（１８）（Ｓ）−Ｎ−［２−オキソ−３−（２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（１９）（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（２０）（Ｓ）−Ｎ−［３−（７−フルオロ−２−オキソ−１−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（２１）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（２２）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（２３）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（２４）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−ｓｅｃ−ブチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（２５）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−ｓｅｃ−ブチル−オキソ−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（２６）（Ｓ）−Ｎ−［３−（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
（２７）（Ｓ）−Ｎ−［３−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド、
（２８）（Ｓ）−Ｎ−｛３−［１−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝−アセトアミド、又は
（２９）（Ｓ）−Ν−［３−（１−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
請求項１に記載の化合物の薬学的有効量を治療対象の哺乳動物に投与するステップを含む、細菌感染の治療方法。
請求項１に記載の化合物が経口投与される、請求項６に記載の方法。
請求項１に記載の化合物が非経口、局所、直腸又は鼻腔内投与される、請求項６に記載の方法。
前記化合物が一日体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇの量で投与される、請求項６に記載の方法。
前記化合物が一日体重１ｋｇあたり約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項６に記載の方法。
耳感染、眼感染、気道感染、皮膚及び皮膚構造感染、細菌性心内膜炎、骨髄炎、心内膜炎又は糖尿病足病変である、請求項６に記載の細菌感染。
グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気生物及び抗酸菌によってひき起こされる請求項６に記載の細菌感染。
ブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌、ヘモフィルス菌、モラクセラ属、バクテロイデス、クロストリジウム、マイコバクテリウム、又はクラミジアを含む細菌によってひき起こされる、請求項６に記載の細菌感染。
ブドウ球菌がＳ．アウレウス（S. aureus）及びＳ．エピデルミディス（S. epidermidis）であり；連鎖球菌がＳ．ピロゲネス（S. pyogenes）のＳ．ニューモニエ（S. pneumoniae）であり；腸球菌がＥ．ファエカリス（E. faecalis）であり；ヘモフィルス菌がＨ．インフルエンザ（H. influenzae）であり；モラクセラ属がＭ．カタラリス（M. catarrhalis）であり；マイコバクテリウムがＭ．チューバーキュローシス（M. tuberculosis）又はマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）である、請求項１３に記載の細菌。
多薬物耐性Ｓ．アウレウス（S. aureus）によってひき起こされる感染である、請求項６に記載の細菌感染。