TWI289448B - Oxazolidinones containing oxindoles as antibacterial agents - Google Patents
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- TWI289448B TWI289448B TW094126352A TW94126352A TWI289448B TW I289448 B TWI289448 B TW I289448B TW 094126352 A TW094126352 A TW 094126352A TW 94126352 A TW94126352 A TW 94126352A TW I289448 B TWI289448 B TW I289448B
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Description
1289448 、 \ ▲ j (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吲哚酮基團之新穎噁唑啶酮衍生物，其 醫藥組成物，其使用方法及製備這些化合物的方法。這些 w 化合物具有對抗革蘭氏（Gram )陽性菌及/或革蘭氏陰性 ‘菌之有效活性。 # 【先前技術】 由於不斷增加的抗生素抗藥性，故具有新功用型式的 結構新穎之抗細菌劑逐漸增加在細菌感染治療中的重要性 ' 。有效的抗細菌劑展現對抗許多人類及獸醫致病原的有效 活性，包括革蘭氏陽性需氧菌，如多重抗藥性葡萄球菌和 鏈球菌；厭氧菌，如擬桿菌和梭狀桿菌種；及抗酸性菌， 如肺結核分枝桿菌和鳥型分支桿菌。 在更新穎之抗細菌劑之中，噁唑啶酮化合物爲最新合 • 成的抗微生物活性類別，具有對抗許多致病微生物的活性 、。本發明係提供噁唑啶酮的新穎吲哚酮衍生物及其製備作 ，用。 揭示文件資料 W 0 2 0 0 2 8 1 4 7 0揭示用於治療細菌感染之噁唑啶酮化合 物。 W0 200032599揭示用於治療微生物感染之噁唑啶酮衍 生物。 - 5- J289448 皇 ϊ 乂 .i (2) WO 2 000 293 96揭示用作抗細菌劑之3-苯基-5-胺甲基-噁唑啶酮衍生物。 WO 99 3 7 63 0揭示包含組合化學庫之噁唑啶酮衍生物。 WO 97 3 7 98 1揭示噁唑啶酮。 Λ DE 1 9604223揭示用作抗細菌劑之新穎經取代之噁唑 • 啶酮化合物。 DE 1 964 9 095揭示用作抗細菌劑之5-(醯基-胺甲基）- # 3-雜芳基噁唑啶酮化合物。 ΕΡ 694543揭示用作抗細菌劑之經雜芳基取代之噁唑 啶酮衍生物。 ΕΡ 69 349 1揭示用作抗細菌劑之3·雜芳基·2-噁唑啶酮 衍生物。 ΕΡ 609905揭示用作抗細菌劑之吲唑基、苯並咪唑基 及苯並frizxolylB惡嗤啶酮衍生物。 US 5 1 645 1 0揭示用作抗細菌劑之5-吲哚滿基噁唑啶-2- •酮（類）。 胃 US 2002 0 1 63 23揭示噁唑啶酮抗細菌劑。 US 2002032348揭示製備噁唑啶酮的方法。 US 2002 1 43 009揭示用作抗微生物劑之雙環噁唑啶酮 衍生物。 US 2003/2 1 63 3 0揭示用於治療糖尿病足感染之經腸胃 外、靜脈內及口服投予噁唑啶酮。 US 2004/1 766 1 0揭示用作抗細菌劑之抗細菌吲哚酮噁 唑啶酮。 -6- (3) 1289448
< I US 2004 147760揭示具有用於治療微生物感染^細 菌活性的N-芳基-2-噁唑啶酮-5-甲醯胺。 【發明內容】 本發明係提供式I化合物’
或其在醫藥上可接受之鹽，其中： Y1 爲-CH-或-CF-; R1爲以氟原子隨意地取代之-C,.4烷基，或R1爲<3_5環 烷基；及 R2爲-H或-CH3。 在另一個觀點中，本發明也提供： 醫藥組成物，其包含在醫藥上可接受之載體及有效量 之式I化合物； 用於治療哺乳類中的革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌感 染的方法，其係以醫療有效量之式丨化合物或其在醫藥上 可接受之鹽投予需要之病患；及 式I化合物或其在醫藥上可接受之鹽供製備用於治療 革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌感染之藥劑的用途。 本發明也可以提供用於製備式I化合物之新穎中間物 (4) 1289448 ，· \ 哀 j 及新穎方法。 【實施方式】 〔發明詳述〕 # 除非有它另外的陳述，在說明書及申請專利範圍中所 •使用的下列術語具有下列所提供的意義： 各種含烴部分的碳原子含量以指明在該部分中的最少 Φ 及最多碳原子數之字首標示，即字首CM標示整數“i”至整 數Ί”個（含）碳原子之部分。因此，例如Cm烷基係指] 至7個（含）碳原子之烷基。 烷基術語係指直鏈及支鏈兩種基團，但是，如“丙基” 所論及的各個基團只包含直鏈基團，如“異丙基’’之支鏈異 構物會特別說明。 “C3-5環烷基”術語係指3至5個碳原子之環型飽和單價 烴基，例如環丙基及類似物。 © “鹵基”術語係指氟基（F )、氯基（C1 )、溴基（ΒΓ )或碘基（I)。 化合物在“醫藥上可接受之鹽”術語代表醫藥上可接受 及具有母體化合物希望的藥理活性之鹽。 “醫藥上可接受之載體”術語代表用於製備通常安全、 無毒性及在生物上和在另外方面都無不想要之性質的醫藥 組成物之載體，其包括可爲獸醫應用與人類醫藥應用接受 的載體。如說明書及申請專利範圍中所使用的“醫藥上可 接受之載體”包括一或一種以上的這種載體。
-8- (5) 1289448 、 \ € Λ “哺乳類”術語係指人類或溫血動物，包括家畜及作伴 動物。 “隨意的”或“隨意地”術語代表後續所說明的事件或環 境可能發生，但非必要，並且該說明包括事件或環境會發 ^ 生的實例及不會發生的實例。 • 具有相同的分子量，但是其原子的鍵結本性或順序或 其原子在空間中的排列不同的化合物被稱爲“異構物”。其 • 原子在空間中的排列不同的異構物被稱爲“立體異構物”。 那些熟諳本技藝者認知具有對掌性中心的本發明化合 物可以旋光活性及外消旋型式存在或被分離。一些化合物 可以展現多晶型。應瞭解的是，本發明包含本發明化合物 的任何外消旋性、旋光活性、多晶型、互變體或立體異構 物型式，或其混合物，其具有本文所述之有用特性，在本 技藝中熟知如何製備旋光活性型式（例如，以外消旋型式 之解析作用，以再結晶技術，或使用對掌性靜相的色層分 • 離法）及如何使用本文所述之標準試驗或使用在本技藝中 、熟知的其它類似的試驗測定抗病毒活性。 疾病的“治療（treating) ”或“治療（treatment) ”術語 包括：（1 )預防疾病，即造成疾病的臨床症候未在可能 曝露或易罹患疾病，但是尙未經歷或出現疾病症候的候哺 乳類中發生；（2 )抑制疾病，即遏阻或減低疾病或其臨 床症候的發生；或（3)減輕疾病，即造成疾病或其臨床 症候的退化。 “醫療有效量”術語代表在投予哺乳類供治療疾病時的 -9 - (6) 1289448 \ \ * j. 化合物量充份完成這種疾病的治療。“醫療有效量”將依據 化合物、疾病和其嚴重性、以及欲治療之哺乳類的年齡、 體重等而改變。 “離棄基”術語具有在合成有機化學中與其依慣例締結 f 之意義，即能夠以親核基置換的原子或基團，並包括鹵素 ， 、烷磺醯氧基、酯或胺基，如氯基、溴基、碘基、甲磺醯 氧基、甲苯磺醯氧基、三氟磺醯氧基、甲氧基、N，0-二甲 修基羥胺基及類似物。 本發明的化合物通常根據IUPAC或CAS命名系統予以 命名。 可以使用一般熟悉本技藝者熟知的縮寫（例如，“Ph” 爲苯基，“Me”爲甲基，“Et”爲乙基，“h”小時或數小時， 及“rt”爲室溫）。 下列以基團、取代基及範圍所列之特殊及較佳的數値 只做爲例證而已，其不排除其它限定的數値或其它限定在 • 基團及取代基範圍內的數値。 -特定言之，烷基代表直鏈及支鏈兩種基團，但是，如 “丙基”所論及的各個基團只包含直鏈基團，如“異丙基”之 支鏈異構物會特別說明。 特定言之，烷基爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基 、異丁基、第二丁基及其異構物型式。 特定言之，環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基及其異 構物型式。 特定言之，鹵基爲氟基（F)或氯基（C1)。 -10- 1289448 » » ι 無 < Λ (7) 特定言之，Υ1爲CH。 特定言之，…爲Cb3烷基。 特定言之，R1爲甲基或異丙基。 本發明的實例爲： ^ (1) ( 5R) -3-(卜甲基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 ， ）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺， (2) (51〇-3-(：1-甲基-2-酮基-253-二氫-111-吲哚-5-基 • ) -2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺， (3 ) ( 5R ) -3- ( 7-氟-1·甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚- 5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺， (4) ( 5R) -3- ( 1-乙基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚·5·基 )-2-酮基-噁唑啶-5·羧酸醯胺， (5) (5R) -3-(1-乙基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基 )-2-酮基·噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺， (6) ( 5R) -3·[1- ( 2-氟-乙基）-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吲 # 哚-5-基]-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺， (7 ) ( 5R) -3-[l- ( 3-氟-丙基）-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吲 哚-5-基]-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺， (8) ( 5R) -3- ( 1-異丙基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚- 5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺， (9) (5R) -3- ( 1·異丙基-2 -酬基-2,3 - 一 氣-1H -卩引除-5- 基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺， (10) ( 5R) -3- ( 7-氟-1-異丙基-2-酮基·2,3-二氫-1H-吲 哚-5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺， -11 - 1289448 ί 9
H 鍰 > (8) 一 (11) ( 5R) -3- ( 1-環丙基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚- 5- 基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺， (12 ) ( 5R) -3- ( 1-環丙基-2-酮基-2,3-二氫-1Η·吲哚- 5· 基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺， • (13) ( R) -2-酮基-3- ( 2-酮基-1-丙基-2,3-二氫-1Η-吲 • 哚-5-基）-噁唑啶-5-羧酸醯胺， (14) ( R) -2-酮基-3- ( 2-酮基-1-丙基-2,3-二氫-1Η-吲 • 哚-5-基）-噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺， (15) ( R) -3- ( 7-氟-2-酮基-卜丙基- 2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺， (16) ( R) -3- ( 1-第三丁基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺， (17) ( R) -3- ( 1-第二丁基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺， (18) ( R) -3- ( 1-第二丁基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚· • 5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺， (19) (1^)-3-[1-(2-截-1_甲基-乙基）-2-酿基-2,3 - 一 氫-1Η-吲哚-5-基]-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺， (20) ( R) -3- ( 1-異丁基-2-酮基- 2,3-二氫-1Η-吲哚- 5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺， (21) ( R) -3- ( 1-異丁基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚- 5- 基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺， (22) (R) -3-(1-環丁基-2 -嗣基-2,3 - 一 氣-1H-D引哄-5- 基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺，或 -12- (9) 1289448 * ，·
* X (23 ) ( R) -3- ( 1-環丁基-2 -酮基·2,3 -二氫-1H·吲哚·5- 基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺。 可以根據下列所討論的一或多個流程製備本發明的化 合物。所有的原料可以一般熟諳有機化學者熟知的下列說 ^ 明之步驟製備，或爲市售取得者。除非有下列其它的定義 • ，在流程中所使用的變異構物如說明書或申請專利範圍中 所定義者。
φ 流程I
Rl 〇 Y1
R1 Y1' oh -ΧΝ-^^ΝΗ^Λ^ΟΜθ
如流程1所示，將經取代之5-胺基二氫D引噪-2-酮1 與（2R) ·環氧基丙酸烷基酯及路易士酸（如三氟甲磺酸 鋰）反應，如美國專利申請公開案第US2004/〇〇44052號所 述。接著可將胺基醇2閉環，得到芳基噁唑啶酮3，其係使 用熟諳本技藝者已知的方法。例如，以1，1，-羰基二咪π坐在 溶劑中（如乙腈或四氫呋喃）及在適當的溫度下（典型係 在20°C至60°C之範圍內），或以光氣在溶劑（如甲苯或二 氯甲院）或其混合物中’在驗的存在下（如三乙胺）及在 適當的溫度下（典型係在從-1 0 °c至2 5 °c之範圍內）處理2 -13- 1289448 * \ ‘ (10) ，供給噁唑啶酮3。接著以氨或隨意地經取代之胺（r2nh )在適合的溶劑中（如甲醇或乙腈）處理噁唑啶酮酯3， 供給釀I女4 ( R2 = H或院基）。
流程II
可以根據流程2的方法製備吲哚酮中間物。以烷基化 試劑（例如’甲基硕、乙基碘或丙基碘）在適合的鹼存在 下（例如’胺鹼，如三乙胺或二異丙基乙胺，或碳酸鋰、 鈉、鉀或鉋），在適合的有機溶劑中（例如，DMF、THF ® 、DMS0、二噁烷或乙腈）及在介於〇°C至65°C之間的溫度 •下處理吲哚滿二酮7 (其爲市售所獲得或根據j. 0rg. Chem. 1977，42，1344及美國專利第4,188，325號和第 4,252,723號所述之嘉斯曼（〇&5511^11)方法所製備），供 給N-烷基化吲哚滿二酮8。可將吲哚滿二酮8還原成1，3-二 氫吲哚滿-2 -酮9，其係藉由使用紅磷及碘酸，使用在吡啶/ 共溶劑混合物中的硫化氫，或以沃夫-金希納（Wolf-Kishner )反應。最方便的步驟包含將吲哚滿二酮8與純胼 水合物在回流下及在沒有任何額外的鹼存在下加熱。將 -14- 1289448 、 * * ‘ (11) 1，3 -二氫吲哚滿-2 -酮9使用熟諳本技藝者已知 向選擇性硝化（例如，在介於-20 °C至25 °C之 在濃硫酸或醋酸中的硝酸，或在三氟醋酸中的 接著將5-硝基吲哚酮10還原，其係藉由溶解金 (例如，在乙醇/水中的鐵及氯化銨）或催化 提供5-胺基吲哚酮1。 的方法經位 間的溫度下 硝酸鈉）。 屬還原作用 氧化作用，
流程III
另一選擇，係以適當的烷基化試劑（例如 乙基碘或丙基碘）在適合的鹼存在下（例如， 乙胺或二異丙基乙胺，或碳酸鋰、鈉、鉀或鉋 的有機溶劑中（例如，DMF、THF、DMSO、 腈）及在介於0 °C至6 5 °C之間的溫度下處理市 硝基吲哚滿二酮，供給N_烷基化吲哚滿二酮1 2 滿二酮1 2以單一步驟還原成必需的5 _胺基吲网 藉由與純肼水合物在回流溫度下加熱，或藉由 用0 ，甲基碘、 胺鹼，如三 )，在適合 二噁烷或乙 售取得的5 -。可將吲哚 ^酮1，其係 催化氧化作 1289448 1 Λ (12)
流程IV
流程IV例示另一製備5-硝基吲哚酮4之途徑。將市售 取得的5-硝基吲哚酮13以適當的醯基氯或酐在適合的鹼存 在下（如三乙胺或吡啶），在適合的溶劑中（如二氯甲烷 )及在介於〇°C至25°C之間的溫度下醯化。可將所得Ν-醯 化吲哚酮14以BH3 · THF還原成具有高產量的N-烷基吲哚 15。將N-烷基吲哚15以各種已知的方法進一步氧化成必需 的5-硝基吲哚酮16 (例如，DMS0/HC1，NBS )。
流程V
另一選擇，係以適當的院基化試劑（例如，甲基碘、 乙基碘或丙基碘）在適合的鹼存試劑（例如，氫化鈉或六 甲基二矽氮烷鋰），在適合的有機溶劑中（例如，DMF、 THF或DMSO)及在介於0°C至65°C之間的溫度下處理市售 取得的5·硝基吲哚酮，供給N-烷基化吲哚17。將卩引哄17氧 -16 - (13) 1289448 、 \ 化成必需的吲哚酮，如流程IV所討論。
流程VI
在以流程VI所例示的另一個途徑中，以氨或隨意地經 取代之胺（RNH2)在適合的溶劑中（如DMSO或乙腈）及 在介於35 °C至85 °C之間的溫度下處理經適當取代之2-鹵基-5-硝苯基醋酸18 (例如，以2-氟-5-硝苯基醋酸較佳），供 給苯胺1 9 ( R = H或隨意地經取代之烷基）。以強酸（如 HC1、H2S04或TFA)處理苯胺19，完成環化作用，得到必 需的5-硝基吲哚酮10。 醫學及獸醫學應用 已知通常以成爲化學化合物類別的噁唑啶酮抑制單胺 氧化酶（MAO )，其爲負責預防以內源及飲食胺，酪胺而 使血壓急性上升的酵素。因此，對發現噁唑啶酮抗生素有 需求，其具有最小的MAO抑制活性，使潛在的藥物-藥物 之交互作用的風險降低。已發現本發明的化合物具有意想 不到的弱MAO抑制活性，顯示其具有減低或消除潛在的藥 物-藥物之交互作用的能力，因爲強力的單胺氧化酶抑制 作用可以造成以其正常代謝的其它化合物的清除率變更， 包含數種醫藥物。 -17- 1289448 ' \ ^ (14) 可以使用本發明的化合物治療以各種細菌微生物所引 起的感染性革蘭氏陽性菌感染，包括那些需要長期治療的 感染（>28天）。 細菌微生物的實例包括革蘭氏陽性菌，如多重抗藥性 ’ 葡萄球菌（例如金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌）、多重 • 抗藥性鏈球菌（例如肺炎雙球菌和化膿性鏈球菌）和多重 抗藥性腸球菌（例如糞腸球菌）：革蘭氏陰性需氧菌，如 Φ 嗜血桿菌（例如流行性感冒嗜血桿菌）和莫氏菌（ Moraxella )(例如黏膜炎莫氏菌）；與厭氧菌（如擬桿菌 和梭狀桿菌種）：及抗酸性菌，如分枝桿菌（例如肺結核 分枝桿菌）及/或鳥型分支桿菌。其它的實例包括埃希菌 屬（Escherichia )(例如埃希氏大腸桿菌）、細胞內微生 物（例如披衣菌和立克次氏體菌）。 可以本發明的化合物治療的感染實例包括中樞神經系 統感染、外耳部感染、中耳部感染（如急性中耳炎）、顱 • 內靜脈竇感染、眼睛感染、口腔感染（如牙齒、齒齦和黏 ，膜感染）、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感 染、胃腸道感染、婦科感染、敗血症、骨和關節感染、皮 膚和皮膚結構感染、細菌性心內膜炎、燒傷、手術的抗細 菌預防及在免疫抑制病患中的抗細菌預防，如接受癌症化 療法之病患或器官移植之病患。特定言之，可以本發明的 化合物治療的感染性疾病爲革蘭氏陽性菌感染，如骨髓炎 、心內膜炎及糖尿病足。
-18- 1289448
I * (15) 抗細菌活性 本發明化合物的活體外抗細菌活性可以（1 )美國臨 床實驗室標準委員會（National Committee for Clinical Laboratory Standards) ( 2003年 1月）認可之標準 Methods for dilution antimicrobial tests for bacteria that grow aerobically (第 6版），M7-A6，NCCLS，Wayne，PA ; ( 2)
美國臨床實驗室標準委員會（200 1年3月）認可之標準
Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacteria ( % 5¾ )，M 1 1 - A4，NC C L S，Wayne , PA ;(3)美國臨床實驗室標準委員會（2003年1月），MIC testing supplemental tables，M100-S13 ( for use M7-A6)， NCCLS， Wayne， PA ;及（4 ) Murray PR， Baron EJ， Jorgensen JH等人之 Manual of Clinical Microbiology (第 8 版 ) Washington， DC : American Society for
Microbiology Press，2003中所建議之下列步驟評定。MIC # 値爲在試驗條件下預防以巨觀目視生長的最低藥物濃度。 -表1展示活體外的試驗結果。 -19- 1289448 ># (16) 表1活體外抗細菌活性mic9〇(微克/毫升）的結果
實例編號 金黃色葡萄球菌 UC-76 SA-1 肺炎雙球菌 SVI SP-3 糞腸球菌 MGH-2 EF 1-1 1 2 2 4 2 2 2 4 3 16 16 16 4 4 2 4 5 4 4 4 6 4 4 4 7 4 4 4 8 4 4 4 9 8 4 8 10 4 4 4 11 8 8 16 12 8 8 16 13 4 8 8 14 4 4 4 15 4 8 8 16 8 16 16 17 4 8 8 18 8 8 8 19 4 4 4 20 64 64 64 21 64 64 64 22 32 64 64 23 16 32 1 64 -20- ，I289448 > « # (17) 醫藥鹽類 可以使用式I化合物的其自然狀態或鹽。在希望形成 穩定的無毒性酸或鹼鹽的例子中，適合投予成爲醫藥上可 接受之鹽的化合物。本發明在醫藥上可接受之鹽的實例包 ^ 括無機鹽類，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳 - 酸氫鹽、碳酸鹽；及有機鹽類，如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸 鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽 •、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、乙環氧定酸鹽（etoglutarate ) 和甘油磷酸鹽。 使用在本技藝中熟知的標準步驟可以獲得醫藥上可接 受之鹽類，例如，將充份的鹼化合物（如胺）與適合的酸 反應，供給生理上可接受之陰離子。也可以製得羧酸之鹼 金屬（例如鈉、鉀或鋰）或鹼土金屬（例如鈣）鹽類。 投予途徑 本發明的噁唑啶酮抗細菌前體藥物具有對抗各種微生 物的有用活性，包括（但不限於此）金黃色葡萄球菌、表 皮葡萄球菌、糞腸球菌、肺炎雙球菌、化膿性鏈球菌、糞 腸球菌、黏膜炎莫氏菌及流行性感冒嗜血桿菌。在用於治 療或對抗在哺乳類中（即人類及動物）的細菌感染的醫療 應甩中，可將本發明的噁唑啶酮前體藥物或其醫藥組成物 經口服、經腸胃外、局部、直腸、穿透黏膜或子宮內投予 〇 經腸胃外投予包括產生全身效應的非直接注射或到達 -21 - (18) 1289448 ' ，、 應 u. 受折磨區域的直接注射。經腸胃外投予的實例爲皮下、靜 脈內、肌肉內、皮膚內、椎管內、眼內、鼻內、腦室內注 射或灌注技術。 局部投予包括以局部塗抹可輕易達到的感染區域或器 ^ 官的治療，例如眼部、耳部（包括外耳部和中耳部感染） 、***、開放性傷口、皮膚（包括皮膚表面和真皮下結構 )或其它的下腸道。也包括產生全身效應的穿透皮膚輸送 鲁 直腸投予包括栓劑形式。 穿透黏膜投予包括鼻噴霧劑或吸入施藥。 較佳的投予途徑爲口服及經腸胃外。 組成物/調配物 可以本技藝中熟知的方法製造本發明的醫藥組成物， 例如，以慣用的混合、溶解、粒化、製糖衣、硏磨、乳化 ® 、包膠、陷入、冷凍加工或噴霧乾燥方式。 -可以使用一或多種生理上可接受之載體以慣用的方式 調配根據本發明所用之醫藥組成物，該載體包含賦形劑及 輔助劑，其加速活性化合物處理成可於醫藥使用的製劑。 適當的調配物係依據所選擇的投予途徑而定。 供口服投予用，本發明化合物可將活性化合物與本技 藝中熟知的醫藥上可接受之載體組合，而予以調配。這些 載體能使本發明的化合物調配成以病患口服攝取的藥片、 藥九、錠劑、糖衣、膠囊、液體、溶液、乳液、凝膠、糖 -22- (19) 1289448 漿、泥漿、懸浮液及類似物。載體可爲至少一種也可以具 有稀釋劑、調味劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑、 藥片崩散劑及包膠劑功能的物質。這些載體或賦形劑的實 例包括（但不限於此）碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、 - 乳糖、蔗糖、果膠、糖精、甘露醇、山梨醇、澱粉、白明 - 膠、纖維素物質、低熔融鱲、可可油或粉、聚合物（如聚 乙二醇）及其它醫藥上可接受之物質。 φ 糖衣核心具備適合的糖膜。就該目的而言，可以使用 濃縮的糖溶液，其可以隨意地包括***膠、滑石粉、聚 乙烯基環吡咯啶酮、卡波姆（carbopol )凝膠、聚乙二醇 及/或二氧化鈦、漆溶液及適合的有機溶劑或溶劑混合物 。可將染料或顏料加入藥片或糖膜中，用於確認或使不同 的活性化合物劑量組合物特徵化。 可經口服使用的醫藥組成物包括以白明膠所製成的推 進式膠囊與以白明膠及增塑劑（如甘油或山梨醇）所製成 • 的軟密封式膠囊。推進式膠囊可以包括活性成份與塡充劑 - (如乳糖）、結合劑（如澱粉）及/或潤滑劑（如滑石粉 或硬脂酸鎂）及隨意的安定劑之摻合物。在軟膠囊中，可 將活性化合物溶解或懸浮在適合的液體中，如脂肪油、液 體石蠘、液體聚乙二醇、聚氧乙烯化蒽麻油（cremophor )、capmul、中或長鏈單-、二-或三酸甘油酯。也可將安 定劑加入這些調配物中。 液體型式組成物包括溶液、懸浮液及乳液。例如，可 以提供溶解在水及水·丙二醇和水-聚乙二醇系統中的本發 -23- 1289448 ^ ‘ (20) 明化合物之溶液，隨意地包括適合慣用 、安定劑及增稠劑。 也可將化合物調配成經腸胃外投 速注射或連續灌注。可將經腸胃外投 ' 存劑的單位劑型呈現，例如以安瓶或 - 物可以採取如在油性或水性媒劑中的 的這些型式，並可以包括調配物質， • /或分散劑。 供注射用，本發明化合物可在水溶 相容之緩衝液或生理食鹽水緩衝劑較佳 的緩衝劑包括原磷酸三鈉、碳酸氫鈉、 葡糖胺、L ( + ) ·賴胺酸及L ( + )-精胺 , 經腸胃外投予也包括水溶性型式的 於此）活性化合物之鹽。此外，可在親 性化合物之懸浮液。適合的親脂性媒劑 • 麻油）、合成脂肪酸酯（如油酸乙酯和 - 脂質體之物質。水性注射懸浮液可以包 之物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或 可隨意地包括適合的安定劑及/或增加 劑，允許製備高濃縮溶液。 另一選擇，係活性成份可以具有供 的媒劑（例如以無菌的無熱源水）組合 以調配用於栓劑投予之化合物，其係藉 刺激性賦形劑混合，該賦形劑在室溫下 的著色劑、調味劑 ，例如以注射、快 之調配物以加入保 次劑量瓶裝。組成 :浮液、溶液或乳液 I懸浮劑、安定劑及 液中（以生理上可 )予以調配。適合 檸檬酸鈉、N-甲基 酸。 水溶液，如（不限 脂性媒劑中製備活 包括脂肪油（如芝 三酸甘油酯）或如 括增加懸浮液黏度 葡聚糖。懸浮液也 化合物溶解度之試 在使用之前以適合 的粉末形式。也可 由試劑與適合的無 爲固體，但是在直 -24- 1289448 ， ι ‘ (21) 腸溫度下爲液體，並因此在直腸中熔融，釋放藥物。這些 物質包括可可油、蜂蠟及其它甘油酯。 供吸入投予用，本發明化合物可方便地經由溶液、乾 粉末或懸浮液形式的噴霧劑輸送。噴霧劑可以使用加壓器 " 或噴霧機及適合的推進劑。在加壓噴霧劑的例子中，藉由 - 提供用於輸送計量値的閥可以控制單位劑量。可以調配供 在吸入器中使用的例如白明膠之膠囊及藥匣，其包括粉末 # 基底，如乳糖或澱粉。 供局部塗抹用，醫藥組成物可被調配成適合的軟膏， 該軟膏包括懸浮或溶解在一或多種載體中的活性組份。用 於局部投予本發明化合物的載體包括（但不限於此）礦物 油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙 .烯化合物、乳化蠟及水。另一選擇係可在適合物水乳液中 調配醫藥組成物，如包括懸浮或溶解在一或多種醫藥上可 接受之載體中的活性組份之懸浮液、乳液或乳霜。適合的 ® 載體包括（但不限於此）礦物油、花椒聚糖單硬脂酸酯、 ―聚山梨酸酯60、鯨蠟酯蠟、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水 〇 供眼科及耳炎用，醫藥組成物可被調配成在等滲壓經 P Η調整無菌食鹽水中的微粒狀懸浮液，或在等滲壓經p H 調整無菌食鹽水中的溶液較佳，其具有或不具有防腐劑， 如氯本甲院銨。另一選擇，供眼科用，醫藥組成物可被調 配成軟膏（如凡士林）。 除了先前所述之調配物之外，也可將化合物調配成緩 -25- 1289448 ; ‘ (22) 釋製劑。這些長效作用調配物可以具有植入劑形式。可將 本發明化合物以適合的聚合物、疏水性物質調配成供該投 予途徑所用，或成爲微溶性衍生物’如（不限於此）微溶 性鹽。 ' 此外，可將化合物使用持續型釋放系統輸送。以那些 - 熟諳本技藝者建立及熟知的各種持續型釋放物質。持續型 釋放膠囊可以釋放化合物24小時或長達數天，其係依據其 • 化學本性而定。 劑量 適合於本發明使用的醫藥組成物包括其中內含充份達 、到希望目的（即治療或預防感染性疾病）的活性成份量之 . 組成物。更特定言之，醫療有效量代表有效預防、減輕或 改善欲治療之疾病症候或延長其存活率的化合物量。 在醫藥組成物及其單位劑型中的活性組份（即本發明 ® 的化合物）量可依據投予方式、特殊化合物的藥效及希望 ，濃度而廣泛地改變或調整。醫療有效量的測定完全在那些 熟諳本技藝者的能力範圍內。通常活性組份量係以介於 〇.5重量％至90重量％之組成物爲範圍。 通常活性組份的醫療有效劑量係在約0 · 1至約4 0 0毫克/ 公斤體重/天之範圍內，以約1 ·0至約50毫克/公斤體重/天 更佳。應瞭解劑量可依據每一位病患的需要及欲治療之細 菌感染的嚴重性而改變。平均有效的活性組份量爲每天約 200毫克至800毫克，並以600毫克較佳。 -26- 1289448 ^ (23) 可將希望的劑量方便以單一劑量或以適當的間隔投予 之分次劑量呈現，例如每天二、三、四或多次副劑量。可 將副劑量本身進一步分成數次隨意間隔的單獨投予量，如 自吸入器多次吸入或以數滴加入眼中。 ' 也應瞭解可使所投予之初劑量增加，超過上限値範圍 - ，以便於快速達到希望的血漿濃度。另一方面，初劑量可 以比最適宜的量更少，以及日劑量可依據特殊的情況而在 # 治療期間逐漸增加。若必要時，也可將日劑量分成數次劑 量投予，例如每天二至四次。 在局部投予或選擇性攝取的例子中，有效的藥物局部 濃度可與血漿濃度無關，並可以使用在本技藝中已知的其 它步驟測定希望的日劑量。 口服藥效 實例 在上述的討論中及在下列的實例中，下列的縮寫具有 下列的意義。如果縮寫未經定義時，則其具有一般公認的 意義。 bm =寬多峰 BOC =第三丁氧基羰基 bd =寬雙峰 b s =寬單峰 CDI =1，10-碳二咪唑 d =雙峰 -27- 1289448 \ 4 (24) d d = =雙雙峰 dq = =雙重的四峰 d t = =雙重的三峰 DMF = =二甲基甲醯胺 DMAP = :二甲胺基吡啶 DMSO = :二甲亞颯 e q . = :當量 • g :公克 h = :小時 HPLC = :高壓液相色層分離法 HATU = 六氟磷酸N-[(二甲胺基）-1H-1，2,3-***並· [4,5-1)]吡啶-1-基亞曱基]->1-甲基甲銨>1-氧化 物 LG = m = 離棄基 多峰 _ M = 莫耳 M% = 莫耳百分比 max = 最大 m e q = 毫當量 mg = 毫克 m L = mm = 毫升 毫米 mmol = 毫莫耳 q = 四峰 -28- 1289448 ’ (25) s t或tr TBS TFA - THF - TLC p-TLC φ μί N MeOH DCM HC1 ACN MS rt Φ EtOAc - EtO Ac NMP μ L J NMR MHz Hz 單峰 三峰 三丁基矽烷基 三氟醋酸 四氫呋喃 薄層色層分離法 製備性薄層色層分離法 微升 當量濃度 甲醇 二氯甲院 氫氯酸 乙腈 質譜法 室溫 醋酸乙酯 乙氧基 醋酸鹽 卜甲基-2-吡咯啶酮 微升 偶合常數 核磁共振 仟赫兹 赫茲 -29- 1289448 ' ，· ♦ κ (26) m/z =質量對電荷比 min = 分鐘
Boc =第三丁氧基羰基 CBZ =苯甲氧基羰基 ' DCC =1,3-二環己基碳二醯亞胺 - PyBop =六氣碟酸苯並三卩坐-l -基氧基三卩[t咯院酮鐵 # 實例1 ( 5R) -3- ( 1-甲基-2-酮基- 2,3 -二氫-1H -吲哚-5-基 )-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備
nh2 步驟1:卜甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮之製備 將1-甲基-1H-吲哚·2,3·二酮（5.00公克，31.0毫莫耳 # )在1 3 0 °C下與純肼水合物（3 0毫升）加熱i · 5小時。將反 - 應混合物冷卻，以冰水稀釋及以醋酸乙酯萃取。將萃取物 以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥及蒸發，得到成爲黃棕色固 體的標題化合物。1^1(：1*丄3.69分鐘；〇9119]^0之148: m/z 148.1 (M + H) + 〇 步驟2: 1-甲基-5-硝基-1，3 -二氫-卩引噪-2-酮之製備 將1-甲基-1，3 - 一氫酮（步驟1，2·10公克， 1 4 · 3毫莫耳）分批加入在-1 0 °C下的7 0 %硝酸（1 0毫升）中 -30- (27) 1289448 • 4 。在加完之後，允許反應溫熱至室溫及接著攪拌5小時。 將混合物以冰水稀釋，並將所得沉澱物過濾，以水清洗及 在真空下乾燥，得到成爲棕色固體的標題化合物。HPLC r.t· 3.97 分鐘；C9H8N203 之 MS : m/z 193.9 ( M + H) +。 • 步驟3 : 5-胺基-1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮之製備 將鐵粉（2.09公克，3 7.46毫莫耳）以少量加入在90。〇 # 下在乙醇（1〇〇毫升）及水（5 0毫升）中的1·甲基-5-硝基-1，3_二氫-吲哚-2-酮（步驟2，1.8公克，9·36毫莫耳）與氯 化銨（4.96公克，93.6毫莫耳）之混合物中。將反應混合 物劇烈攪拌及加熱3 0分鐘，冷卻至室溫及以二氯甲烷（ 200毫升）稀釋。將混合物經由C鹽過濾，將有機層分開， 並以水及食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥及蒸發，得到成爲深 棕色固體的標題化合物。HPLC r.t. 1.06分鐘；C9H1()N20 之 MS : m/z 163.2 ( M + H ) +。 步驟 4 ·· ( 5R) -2 -經基-3- ( 1-甲基-2 -嗣基-2,3 -二氨-1H- 吲哚-5-基胺基）-丙酸甲酯之製備 將在乙腈（15毫升）中的5-胺基-1-甲基-1，3-二氫-吲 哚-2-酮（步驟3，1.40公克，8.63毫莫耳）、（2R)-縮水 甘油酸甲酯（〇.88 2公克，8.63毫莫耳）及三氟甲烷磺酸鋰 (1.3 3公克，8.63毫莫耳）在70 °C下加熱4小時。將反應混 合物以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S04 )及蒸發。將殘餘物以快速色層分離法（70%EtOAc/己烷 -31 - 1289448 \ \ ^ ^ (28) )純化，得到成爲淺棕色固體的標題化合物。HPLC r.t. 2.44分鐘；C13H】6N2〇4 之 MS: m/z 265.0 (M + H) +。 步驟 5 : ( 5R) -3- ( 1-甲基-2·酮基- 2,3-二氫-1H-吲哚- 5- 基）-2·酮基-噁卩坐π定-5-殘酸甲酯之製備 ^ 將在乙腈（5毫升）中的（5R) -2 -羥基- 3-(1-甲基- 2 -酮基-2,3 -二氫-1H -吲哚-5-基胺基）-丙酸甲酯（步驟4， φ 〇·3〇〇公克，1.13毫莫耳）及1,1、羰基二咪唑（ 0.203公克 ，：1.24 8毫莫耳）攪拌及在60 °C下加熱15分鐘。將反應冷 卻，並將所得沉澱物過濾，以冷乙腈清洗及在真空下乾燥 ，提供成爲淺棕色固體的純化之標題化合物。HPLC r.t. 3.53 分鐘；C14H14N2O5 之 MS: m/z291.3 (M + H) +。 步驟 6 : ( 5R ) -3_ ( 1-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚- 5- 基）-2·酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備 將在甲醇中的氨（2M，10毫升）加入在〇。〇下的（5R )-3-(卜甲基-2-酮基·2,3·二氫-1H -吲哚-5·基）-2 -酮基-噁唑啶-5-羧酸甲酯（步驟5，0.24公克，0.826毫莫耳）中 及將懸浮液在〇°C下攪拌4小時。將沉澱物過濾，以甲醇清 洗及在真空下乾燥，提供成爲灰白色固體的標題化合物。 HPLC r.t. 2.865 分鐘；NMR(3 00MHz， DMSO-d6) δ 7.81(br s， 1H)， 7.57(br s， 1H)，7.54(s， 1H)， 7.34(dd， J = 2.1，8·4Ηζ，1H)，6.95(d，J = 8.4Hz，1H)，4.96(dd，J = 6.9, 6Hz，1H)，4.22(t，J = 9.3Hz，1H)，3.93(dd，J = 6.9Hz，1H)， -32- 1289448 ， > * (29) 3.53(s，2H)，3.07(s, 3 H) ; C 丨 3H 】3N304 之 MS : 276(M + H)+ 〇 實例2 ( 5R) -3- ( 1-甲基-2-酮基-2,3-二氫·1Η·吲哚基 )-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺之製備
將在甲醇中的甲胺（2M，4毫升）加入在〇°C下的固體 (5R) -3- ( 1-甲基·2 -醒基-2,3 -二氨-1H-B弓丨哄-5-基）-2嗣 • 基-噁唑啶-5 -羧酸甲酯（實例1之步驟5，0 · 0 7 0公克， 0.241毫莫耳）中及將懸浮液在〇°c下攪拌1小時。將所得 沉澱物過濾，以甲醇清洗及在真空下乾燥，提供成爲灰白 色固體的標題化合物。HPLC r.t. 3.05 0分鐘； φ NMR(3 00MHz， DMSO-d6) δ 8.34(m， 1Η)， 7.53(s， 1H， - 7.33(dd， J = 2.15 8·7Ηζ， 1H)， 6.94(d， J = 8.7Hz， 1H)， 5.00(dd，J = 5.7，9.6Hz，1 H)，4 · 2 2 (15 J = 9 · 3 Hz，1H)，3.94(dd， J = 6.9Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.07(s，3H), 2.62(d、J = 4.5Hz， 3H) ; C14Hi5N304之 MS : m/z 290(M + H)+。 實例3 ( 5R) -3- ( 7-氟-1-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚- 5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備 1289448
、 V ' (30)
nh2 - 步驟1: 7-氟-1-甲基-1H-吲哚-2,3-二酮之製備 _ 將在DMF(15毫升）中的7-氟-1H-吲哚- 2,3-二酮（根 據美國專利第4,1 8 8,3 25號所述之嘉斯曼方法所製備，1.〇 φ 公克，6.05毫莫耳）、甲基碘（1.13毫升，18.2毫莫耳） 及碳酸鉀（1.65公克，12.1毫莫耳）在室溫下攪拌24小時 。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾 燥（Na2S04 )及蒸發，得到成爲橘色固體的標題化合物。 HPLC r.t. 3.79 分鐘；C9H6FN02 之 MS : m/z 180·0 ( M + H) + 步驟2: 7-氟-1-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮之製備 將7**氯-1 -甲基-卩引哄-2,3 - 一·嗣（步驟1 ’ 1 · 〇5公克 ，5.86毫莫耳）與純肼水合物（1〇毫升）在130艺下加熱1 小時。將混合物冷卻，以冰水稀釋及以醋酸乙酯萃取。將 萃取物以食鹽水清洗，乾燥（Na2S〇4 )及蒸發’得到成爲 淺黃色固體的標題化合物。HPLC r.t· 4.07分鐘；C9H8FNO 之 MS : m/z 165.16 ( M + H) + 〇 步驟3: 7-氟-1-甲基-5-硝基-1,3-二氫-卩引噪酮之製備 將7 -氟-1-甲基·1，3-二氫·吲哚-2-酮（步驟2，〇·89公克 ，5.3 8毫莫耳）分批加入在-1 〇 °C下的7 0 %硝酸（5毫升） -34- (31) 1289448 中。在加完之後，允許反應溫熱至室溫及接著攪拌7小時 。將混合物以冰水稀釋，並將所得沉澱物過濾，以水清洗 及在真空下乾燥，得到成爲淺棕色固體的標題化合物。 HPLC r.t. 4·32分鐘。 ， 步驟4 : 5-胺基-7-氟-1-甲基-1，3-二氫·吲哚-2-酮之製備 將鐵粉（ 0.8 83公克，15.8毫莫耳）以少量加入在90°C # 下在乙醇（50毫升）及水（25毫升）中的7·氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮（步驟3，0.8 3 0公克，3.95毫莫 耳）與氯化銨（2.10公克，39.5毫莫耳）中。將反應混合 物劇烈攪拌及加熱3 0分鐘，冷卻至室溫及以二氯甲烷（ 1〇〇毫升）稀釋。將混合物經由C鹽過濾，將有機層分開， 並以水及食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥及蒸發，得到成爲深 棕色固體的標題化合物。HPLC r.t. 1.95分鐘；C9H9FN20 之 MS : m/z 181.0 ( M + H) +。 步驟 5 . ( 5R) -3- ( 7 -氣-1-甲基-2 -嗣基- 2,3 -二氨- lH-fl 引 哚-5-基胺基）-2-羥基-丙酸甲酯之製備 將在乙腈（15毫升）中的5-胺基-7-氟-1-甲基-1，3-二 氫-吲哚-2-酮（步驟4，0·64公克，3.55毫莫耳）、（2R )-縮水甘油酸甲酯（0.363公克，3.55毫莫耳）及三氟甲 烷磺酸鋰（〇·55公克，3_55毫莫耳）在6(TC下加熱8小時。 將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥 (Na2S04 )及蒸發。將殘餘物以快速色層分離法（ -35· 1289448 \ * (32) 3 0%EtOAc/己烷）純化，得到成爲淺黃色固體的標題化合 物。HPLC r.t· 3.24 分鐘；C13Hi5FN2〇4 之 MS ·· m/z 283.2 ( M + H) +。 ’ 步驟 6 : ( 5R) -3- ( 7-氟-1-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H·吲 - 哚-5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲酯之製備 將在乙腈（4毫升）中的（5R) -3-(7-氟-卜甲基-2· • 酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-2-羥基-丙酸甲酯（步 驟5，0.15公克，〇·531毫莫耳）及1,1-羰基二咪唑（0.095 公克，0.584毫莫耳）攪拌及在60°C下加熱45分鐘。將反 應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（ Na2S04 )及蒸發，得到成爲淺黃色固體的標題化合物。
HPLC r.t. 4.0 分鐘；C14H13FN205 之 MS ·· m/z 309.1 ( M + H \ + Φ 步驟 7 : ( 5R) -3- ( 7-氟-1-甲基-2-酮基·2,3-二氫-1H-吲 •哚-5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備 將在甲醇中的氨（2Μ，5毫升）加入在（TC下的（5R )-3-(7-氟·卜甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-2-酮 基-噁唑啶-5-羧酸甲酯（步驟6，0.100公克，0.324毫莫耳 )中。允許反應溫熱至室溫及攪拌2小時。將溶劑蒸發及 將殘餘物以PTLC ( 10%MeOH/DCM )純化，得到成爲白色 固體的標題化合物。HPLC r.t· 3.264分鐘； NMR(3 00MHz， CDC13) δ 7.29(d? 1 Η)， 7 · 2 5 (d d 5 J = 2 · 1， -36- 1289448
V * (33) 13Hz，1H)，6.61(br s5 1H)，5.70(br s，1H)，5.〇〇(dd J = 6 9.3Hz，1H)? 4.27(t5 J = 9.3Hz? 1H)，4.22(dd，j = 6，9 6Hz 1H)，3.57(s，2H)，3.41(d，J = 2.7Hz，3H); C13Hl2FN3〇4 之 MS ： m/z 294 (M + H)+ 〇 貫例4( 5R) -3-(1-乙基-2-酮基-2,3 - 一氫Η -卩引除j -基 )-2 -酮基-噁唑啶-5 ·羧酸醯胺之製備
.步驟1: 1-乙基-1H-吲哚-2,3-二酮之製備 將在DMF (50毫升）中的1H•吲哚-2,3·二酮（5〇〇公 克，0.034莫耳）、乙基碘（5.44毫升，0.068莫耳）及碳 酸鉀（9.28公克，0.068莫耳）在室溫下攪拌72小時。將反 Φ 應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（ - Na2S〇4 )及蒸發，得到成爲橘色固體的標題化合物。 Η P L C r · t · 3 · 9 6 分鐘，C ] 〇 Η 9 Ν Ο 2 之 M S : m / z 1 7 6 · 1 ( μ + η ) + ο 步驟2: 1-乙基-1，3-二氫·吲哚-2-酮之製備 將1-乙基-1Η-吲哚- 2,3-二酮（步驟1，5.60公克，31.9 毫莫耳）與純肼水合物（20毫升）在130°C下加熱1小時。 將反應混合物冷卻，以冰水稀釋及以醋酸乙酯萃取。將有 機層以食鹽水清洗，乾燥（Na2S04 )及蒸發，得到成爲黃 -37- 1289448 麻 l 1 (34) 橘色固體的標題化合物。1^1^^4.12分鐘；匚1^11>10 之 MS : m/z 162.1 ( M + H ) +。 步.驟3 ·· 1-乙基·5 -硝基-1，3 -二氮-卩引哄-2-嗣之製備 • 將1-乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮（步驟2，4.00公克， « 24 ·8毫莫耳）加入在三氟醋酸（1〇〇毫升）中的硝酸鈉（ 2· 10公克，24.8毫莫耳）之攪拌溶液中。將反應混合物在 # 室溫下攪拌3 0分鐘及接著倒在冰上。將所得沉澱物過濾， 以水清洗及在真空下乾燥，得到成爲棕色固體的標題化合 物。HPLC r.t· 4.29 分鐘；CwHwlshCh 之 MS : m/z 207.2 ( M + H) + 〇 v 步驟4: 5-胺基-1-乙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮之製備 將鐵粉（3.89公克，69.8毫莫耳）分批加入在90 °C下 在乙醇（150毫升）及水（75毫升）中的1-乙基-5-硝基-_ 〗，3_二氫-吲哚-2-酮（步驟3，3.60公克，17.5毫莫耳）與 •氯化銨（9.24公克，175毫莫耳）之混合物中。將反應混 合物劇烈攪拌及加熱3 0分鐘，冷卻至室溫及以二氯甲烷（ 3 〇〇毫升）稀釋。將混合物經由c鹽過濾，將有機層分開， 並以水及食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥及蒸發，得到成爲深 b色固體的標題化合物。HPLC r.t· 1·86分鐘；c1()Hi2N2〇 之 MS : m/z 1 77.1 ( M + H ) + 〇 步驟 5 ·· ( 5R) -3- ( 1-乙基-2 -酮基-2,3·二氫·ιη·吲哚- 5- -38- 1289448 一 u * (35) 基胺基）-2-羥基-丙酸甲酯之製備 將在乙腈（10毫升）中的5-胺基·1-乙基-1，3-二氫-吲 哚-2-酮（步驟4，1.10公克，6.24毫莫耳）、（2R) ·縮水 甘油酸甲酯（〇·63 7公克，6.24毫莫耳）及三氟甲烷磺酸鋰 _ ( 0 · 9 6 1公克，6.2 4毫莫耳）在7 〇 °C下加熱3小時。將反應 - 混合物以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（ Na2S04 )及蒸發。將殘餘物以快速色層分離法（ φ 70°/〇EtOAc/己烷）純化，得到成爲淺棕色固體的純標題化 合物。HPLC r.t· 2.66 分鐘；Ci4Hi8N2〇4 之 MS : m/z 279.4 (M + H) +。 步驟 6 . (5&)-3-(1-乙基-2-嗣基-2,3 - 一 氮-1H-D引噪- 5- 基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲酯之製備 將在乙腈（5毫升）中的（5R) -3-(1-乙基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-2-羥基-丙酸甲酯（步驟5， 〇·200公克，0.718毫莫耳）及1，1-羰基二咪唑（0.127公克 ’ 0·789毫莫耳）攪拌及在60 °C下加熱30分鐘。將反應混 合物以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（NazSO4 )及蒸發，得到成爲淺棕色固體的標題化合物。HP LC r.t· 3·81 分鐘；C15H16N205 之 MS : m/z 305.2 ( M + H) +。 步驟7 : ( 5R) -3- ( 1-乙基-2-酮基-2,3-二氫卩引哚_5- 基）-2-酮基-噁唑啶-5_羧酸醯胺之製備
將在甲醇中的氨（2M，6毫升）加入在0°C下的（5R -39- 1289448 身 % ’ (36) )-3-(1·乙基-2-酮基-2,3-二氫·1Η-吲哚-5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲酯（步驟6，0.12公克，0.394毫莫耳）中 及將懸浮液在〇°C下攪拌2小時。將溶劑蒸發及將殘餘物以 PTUC ( 10%MeOH/DCM)純化，得到成爲灰白色固體的標 " 題化合物。HPLC r.t· 3.120 分鐘；NMR(3 00MHz， - CDC13) (5 7.56(s, 1H)，7.32(dd，J = 2.1，8·7Ηζ，1H)，6.83(d， J = 8.4Hz， 1H)，6.62(br s， 1H)，5.68(br s，1H) 5 5.0 0 (dd， • J = 6.3，9·6Ηζ, 1H)，4.26(m，2H)，3.77(q，J = 7.2Hz，2H)， 3.54(s，2H)，1.26(t，J = 7.2Hz，3H); Ci4H15N304 之 MS: m/z 290 (M + H)+ 〇 實例5 ( 5R) -3- ( 1-乙基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 )-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺之製備
將在甲醇中的甲胺（2M，3毫升）加入在0°C下的固體 (5R) -3-(1-乙基-2-酮基-2,3·二氫-1H-吲哚-5-基）-2-酮 基·噁唑啶-5-羧酸甲酯（實例4之步驟4，0.060公克， 0.1 97毫莫耳）中，並將混合物在0°C下攪拌1小時。將沉 澱物過濾，以甲醇清洗及在真空下乾燥，提供成爲灰白色 固體的標題化合物。HPLC r.t· 3.314分鐘；4 NMR(300MHz，CDC13)5 7.57(s，1H)，7.54(s，1H)，7.26(dd， J = 2.4，8·4Ηζ，1H)，6.83(d，J = 8.7Hz，1H)，6.67(br s，1H)， -40- (37) 1289448 4.98(dd，J = 6，9·9Ηζ5 1H)5 4.2 9 (t，J = 9.6Hz，1H)，4.22(dd， J = 6，9·3Ηζ，1H)，3.76(q，J = 7.2Hz，2H)，3.53(s，2H)， 2.92(d，J = 4.8Hz，3H)，1.26(t，J = 7.2Hz，3); C15H17N304 之 MS : m/z 304 (M + H)+。 實例 6(5R) -3-[l-(2-氟-乙基）-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吲 哚-5-基卜2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備作用
_步驟1:1-(2-氟-乙基）-111-吲哚-2,3-二酮之製備 將在〇1^(25毫升）中的111-吲哚-2,3-二酮（2.50公 克，0.017莫耳）、1-碘-2-氟乙烷（5.96毫升，0.034莫耳 )及碳酸鉀（4.64公克，0.034莫耳）在室溫下攪拌72小時 •。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾 、燥（Na2S04 )及蒸發，得到成爲橘色固體的標題化合物。
HPLC r.t. 3·77分鐘；C1()H8FN02 之 MS : m/z 194.1 ( M + H \ + 步驟2:卜（2-氟-乙基）-i，3-二氫-吲哚-2-酮之製備 將卜（2-氟·乙基）-1H-吲哚-2,3-二酮（步驟1，3.00 公克，15.5毫莫耳）與純肼水合物（1〇毫升）在】^^：下 加熱3 0分鐘。將反應混合物冷卻，以冰水稀釋及以醋酸乙 -41 - 1289448 岸 % 鼇 $ (38) 酯萃取。將有機層以食鹽水清洗，乾燥（Na2s〇4 )及蒸發 ，得到成爲黃色固體的標題化合物。HPLC r.t. 3.94分鐘； C10H10FNO 之 MS : m/z 180.1 ( M + H) 步驟3 : 1 - ( 2 -氟-乙基）· 5 -硝基-1，3 -二氫-吲哚-2 -酮之製 - 備 將1-(2 -氟-乙基）-1，3 -二氫-吲哚·2_酮（步驟2，1.90 Φ 公克’ 10·6毫莫耳）加入在三氟醋酸（48毫升）中的硝酸 鈉（0.90公克，10.6毫莫耳）之溶液中及在室溫下攪拌3〇 分鐘。將反應混合物以冰水稀釋，並將所得沉澱物過濾， 以水清洗’並乾燥（Nad 〇4 )及蒸發，得到成爲棕色固體 的標題化合物。HPLC r.t· 4.15分鐘。 步驟4 : 5-胺基-1- ( 2-氟-乙基）二氫-吲哚-2-酮之製 備
• 將鐵粉（1.83公克，33.0毫莫耳）以少量加入在90 °C 下在乙醇（80毫升）及水（40毫升）中的1-(2 -氟-乙基 )-5 -硝基-1，3·二氫-卩引哄-2 -酮（步驟3，1.85公克，8.25毫 莫耳）與氯化銨（4.36公克，82·5毫莫耳）中。將反應混 合物劇烈攪拌及加熱30分鐘，冷卻至室溫及以二氯甲烷（ 3 〇〇毫升）稀釋。將混合物經由C鹽過濾，將有機層分開， 並以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S〇4)及蒸發，得到成爲 深棕色固體的標題化合物。HPLC r.t. 1.36分鐘； CioHuFl^O之 MS : m/z 195.1 ( M + H) +。 -42- (39) 1289448 瓤 步驟 5 : ( 5R) ·3·[1· ( 2-氟-乙基）-2-酮基- 2,3-二氫-1H· 吲哚-5-基胺基]-2-羥基-丙酸甲酯之製備
將在乙腈（6毫升）中的5-胺基-1-(2-氟-乙基）-1，3-^ 二氫·吲哚-2-酮（步驟4，0.70公克，3.60毫莫耳）、（2R • )-縮水甘油酸甲酯（ 0.368公克，3.60毫莫耳）及三氟甲 烷磺酸鋰（〇·55公克，3.60毫莫耳）在70 °C下加熱3小時。 • 將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥 (Na2S04 )及蒸發。將殘餘物以快速色層分離法（ 70%EtOAc/己烷）純化，得到成爲淺棕色固體的標題化合 物。HPLC r.t. 2.55 分鐘；C14H】7FN2〇4 之 MS : m/z 297.2 ( M-fH ) + 〇 步驟 6: ( 5R ) ( 2-氟-乙基）-2-酮基·2,3-二氫-1H- 吲哚-5-基]_2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲酯之製備 將在乙腈（5毫升）中的（5R) -3-[1-(2-氟-乙基）-2-酮基-2,3·二氫-1Η-吲哚-5-基胺基]-2-羥基·丙酸甲酯（ 0.35公克，1.18毫莫耳）及1，1-羰基二咪唑（0.21公克， 〇·13毫莫耳）攪拌及在6(rC下加熱3〇分鐘。將反應混合物 以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S04)及 蒸發’得到成爲淺棕色固體的標題化合物。HPLC r.t. 3.72 分鐘，C】5Hi5FN2〇5 之 MS : m/z 323.2 ( M + H)+。 步驟 7: ( 5R ) ( 2-氟-乙基）-2-酮基-2,3-二氫-1H- -43- 1289448 * » < (40) 吲哚-5-基]-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備 將在甲醇中的氨（2M，5毫升）加入在〇t下的固體（ 5R) -3-[l-(2-氟-乙基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5·基卜 2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲酯（步驟6，0.10公克，〇·31毫莫 " 耳）中，允許混合物溫熱至室溫及接著攪拌3 0分鐘°將溶 - 劑蒸發及將殘餘物以PTLC ( 10%MeOH/DCM )純化，得到 成爲灰白色固體的標題化合物。HPLC r.t. 2.994分鐘；^ • NMR(300MHz， CDC13) δ 7.60(s， 1H)， 7.25(dd， J = 2.1， 8.4Hz，1H)，6.93(d，J = 8.7Hz，1 H)，6 · 6 2 (b r s，1H)，5.67(br s，1H)，5.00(dd，J = 6.3，9·6Ηζ，1H)，4.75(t，J = 5.lHz，1Hz)， 4.59(t5 J = 5.1Hz，1H)，4.30(t，J = 9.6Hz，1H)，4.23(dd，J = 6, - 9Hz，1H)，4.07(t，J = 5.1Hz，1H)，3.98(t，J = 5.1Hz)，3.59(s， 2H) ; C14HmFN3〇4 之 MS : m/z 3 08 (M + H)+。 實例 7 ( 5R ) -3-[l- ( 3-氟-丙基）-2-酮基-2,3-二氫- ΐΗ·η引 # 哚-5-基]-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺之製備
將在甲醇中的甲胺（2Μ，4毫升）加入在〇。<：下的固體 (5R) ·3-[1- ( 2-氟·乙基）-2-酮基-2,3-二氫-1HJ引哄 基]-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲酯（實例6之步驟6，〇·070公 克，0.2 17毫莫耳）中，並將反應混合物在0°C下攢伴1小 -44 - (41) 1289448 時。將所得沉澱物過濾’以甲醇清洗及在真空下乾燥，得 到成爲灰白色固體的標題化合物。HPLC r.t. 2.994分鐘； ]H NMR(3 00MHz? C D C13) (5 7.6 Ο (s ? 1H)? 7.24(dd5 J = 2.1? 8.4Hz, 1H)， 6.93(d， J = 8· 1 Hz， 1 H)5 6.6 6 (br s， 1H)， • 4.98(dd，J = 5.4，9·6Ηζ，1H)，4.74(t，J = 5.1Hz，1H)，4.59(t， - J = 5.1Hz，1H)，4.28(t，J = 9.6Hz，1H)，4.23(dd，J = 6, 9·3Ηζ， 1H)，4.05(t，J = 4.5Hz，1H)，3.98(t，J = 4.5Hz)，3.58(s，2H)， _ 2.93(d，J = 4.5Hz，3H) ; C】5H】6FN304 之 MS : m/z 322 (M + H) + 實例8 ( 5R) -3- ( l -異丙基-2 -酮基-2,3 -二氫_1H-吲哚-5- 基）-2-酮基-D惡唑啶-5_羧酸醯胺之製備
步驟1: 1·異丙基吲哚-2,3_二酮之製備 將在DMF(30毫升）中的1H-吲哚-2,3-二酮（5.0公克 ’ 〇·034莫耳）、丙基碘（6.83毫升，0.068莫耳）及碳酸 紳（9.28公克’ 0·〇68莫耳）在室溫下攪拌72小時。將反應 、混合物J以醋@乙酷稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（
Ka2S〇4 ) & ^胃’得到成爲橘色固體的標題化合物。 1^1>(：1*丄4.38分鐘；（："111^〇2之]^:爪/219〇1(河 + 11) + -45- 1289448 ^ (42) 步驟2: 1-異丙基·1，3 -二氫-吲哚-2-酮之製備 將卜異丙基-1Η-吲哚-2,3-二酮（步驟1，3.00公克， 15.9毫莫耳）與純肼水合物（1〇毫升）在130 °C下加熱1·5 小時。將反應冷卻，以冰水稀釋及以醋酸乙酯萃取。將有 機層以食鹽水清洗，乾燥（Na2S04)及蒸發，得到成爲淺 棕色固體的標題化合物。HPLC r.t. 4.54分鐘；ChH^NO 之 MS: m/z 176.1 (M + H) +。 步驟3: 1_異丙基-5·硝基-1，3-二氫·吲哚-2-酮之製備 將1-異丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮（步驟2，2.50公克， 14·3毫莫耳）加入在三氟醋酸（50毫升）中的硝酸鈉（ 1.2 0公克，14.26毫莫耳）之攪拌溶液中及在室溫下攪拌5 小時。將反應以冰水稀釋，並將所得沉澱物過濾，以水清 洗及在真空下乾燥，得到成爲棕色固體的標題化合物。 ,HPLC r.t. 4.71 分鐘；CuHuNaCh 之 MS: m/z 219·0(Μ-Η). 步驟4: 5-胺基-1-異丙基-1,3-二氫-吲哚-2-酮之製備 將鐡粉（2.63公克’ 47.2毫莫耳）以少量加入在9〇它 下在乙醇（80鼋升）及水（40毫升）中的卜異丙基-5-硝 基-1，3 -一氫-卩引哄-2-酮（步驟3，2·60公克，11.8毫莫耳） 與氯化銨（6.27公克’ 118毫莫耳）之混合物中。將反應 混合物劇烈攪拌及加熱4 5分鐘，接著冷卻至室溫及以二氯 甲院（2 5 0毫升）稀釋。將混合物經由^鹽過濾，將有機層 -46- (43) 1289448 麥 · 分開’並以水及食鹽水清洗’乾燥（Na2S04)及蒸發，得 到成爲深棕色膠狀固體的標題化合物。HPLCrt 2 51分鐘 ;C11H14N2O 之 MS: m/z 191.1 (M + H) +〇 步驟5 : ( 5R) ·2·經基-3-(卜異丙基_2 -酮基- 2,3 -二氫_ 1Η-吲哚-5-基胺基）·丙酸甲酯之製備 將在乙腈（10毫升）中的5-胺基-1·異丙基·〗，％二氫· # 吲哚-2-酮（步驟4，1.00公克，5.25毫莫耳）、（2R) _縮 水甘油酸甲酯（0.5 3 6公克，5.25毫莫耳）及三氟甲烷磺酸 鋰（0.81公克，5.25毫莫耳）在7(TC下加熱3小時。將反應 混合物以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（ NaJO4 )及蒸發。將殘餘物以快速色層分離法（ 70%EtOAc/己垸）純化，得到成爲淺棕色固體的純標題化 合物。Η P L C r · t · 2 · 9 5 分鐘；C 】5 Η 2 ο N 2 0 4 之 M S : m / z 2 9 3.0 (M + H) +。 •步驟6 · ( 5R) -3- ( 1-異丙基-2 -嗣基-2,3 -二氨-1H -卩引哄· 5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲酯之製備
將在乙腈（10毫升）中的（5R) ·2·經基- 3-(1-異丙 基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-丙酸甲酯（步驟 5，0.57公克，1.95毫莫耳）及i，i-羰基二咪唑（〇·348公克 ’ 2· 14毫莫耳）攪拌及在60 °C下加熱45分鐘。將混合物以 醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S04)及蒸 發，得到成爲淺粉紅色泡沫狀固體的標題化合物。HPLC •47- 1289448 畢 ， - > (44) r.t. 4·18分鐘；C16Hi8N2〇52MS : m/z 319·2 ( M + H) +。 步驟7: (51〇-3-(1-異丙基-2-酮基-2,3-二氫-11^吲哚· 5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備
* 將在甲醇中的氨（2Μ，15毫升）加入在0°C下的（5R - )-3- ( 1-異丙基·2·酮基-2,3 -二氫-1H·吲哚-5-基）-2 -酮 基-噁唑啶-5-羧酸甲酯（步驟6，（K40公克，1.25毫莫耳） # 中及將反應在〇 °C下攪拌1小時。將混合物蒸發，並將殘餘 物以PTLC ( 10%MeOH/DCM )純化，得到成爲灰白色固體 的標題化合物6 HPLC r.t. 3.499分鐘；】H NMR(30〇MHz， CDC13)(5 7.54(s，1H)，7.24(m，1H)，6.99(d，J = 8.4Hz, 1H)， 6.66 (br s，1H)，5.00(dd?J = 6, 9.6Hz? 1H)? 4.62-4.69(m? 1H)，4.29(t，J = 9.3Hz，1H)，4.23(dd，J = 6，9·6Ηζ，1H)， 3.51(s，2H)，1.46(d，J = 6.9Hz，6H); C15H17FN3〇4 2ms: m/z 304 (M + H)+。
實例9 ( 5R ) -3 - ( 1-異丙基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚_5· 基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺之製備
將在甲醇中的甲胺（2M，4毫升）加入在〇。(：下的固體 (5R) -3-(1-異丙基-2-酮基- 2,3 -二氫-1H -吲哚-5-基）-2· 酮基-噁唑啶· 5 -羧酸甲酯（實例8之步驟6，〇 . i 1公克’ -48- 1289448 身 ， "(45) 〇·345毫莫耳）中及在〇 °C下攪拌1〇分鐘。將反應蒸發，並 將殘餘物以PTLC ( 10%MeOH/DCM )純化，得到成爲灰白 色固體的標題化合物。HPLC r.t. 3.65 6分鐘； NMR(3 00MHz，CDC13)5 7.54(s，1H)，7.24(m，1H)，6.99(d， • J = 8.4Hz，1H)，6.65 (br s，1H)，4 · 9 8 (d d，J = 6，9 · 6 H z，1 H)， - 4.61-4.71(m, 1H)，4.28(t，J = 9.3Hz， 1H)，4.23(dd，J = 6, 9.6Hz，1H)，3.51(s，2H)，2.91(d，J = 4.8Hz，3H)，1.46(d， φ J = 6.9Hz，6H) ; C16Hi9N304之 MS : m/z 3 1 8 (M + H)+。 貫例10 ( 5R) -3- ( 7·氯-1·異丙基-2-嗣基-2,3 - 一·氣-1H -卩引 哚-5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備
nh2 φ 步驟1 : 7-氟-1-異丙基-1H-吲哚·2,3-二酮之製備 、 將在DMF(20毫升）中的7-氟-1Η-吲哚-2,3-二酮（ 1.50公克，9.08毫莫耳）、丙基碘（1.82毫升，18.2毫莫 耳）及碳酸鉀（2.4 8公克，18·2毫莫耳）在室溫下攪拌72 小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗 ，乾燥（Na2S04)及蒸發。將殘餘物以快速色層分離法（ 10%EtOAc/己烷）純化，得到成爲橘色固體的標題化合物 。HPLC r.t. 4.99分鐘。 步驟2: 7 -氣-1-異丙基-1，3 - 一氣-Π引哄-2-嗣之製備 -49- 1289448 / ， * (46) 將7-氟-1-異丙基-1H-吲哚-2,3-二酮（步驟1，1.3公克 ，6· 27毫莫耳）與純肼水合物（10毫升）在130 °C下加熱1 小時。將混合物冷卻，以冰水稀釋及以醋酸乙酯萃取。將 萃取物以食鹽水清洗，乾燥（Na2S04)及蒸發，得到成爲 ’ 淺棕色黏液體的標題化合物，其在放置時緩慢固化。 . HPLC r.t. 5.10分鐘。 • 步驟3 : 7-氟-1-異丙基·5-硝基-1，3·二氫-吲哚-2-酮之製備 將7 0%硝酸（0.297毫升，4.65毫莫耳）逐滴加入在- ίο °C下在濃縮硫酸（14.5毫升）中的7-氟-1-異丙基-l，3-二 氫-吲哚-2-酮（步驟2，0.90公克，4.65毫莫耳）中。將反 ，應在-l〇°C下攪拌30分鐘及接著倒入冰水中。將所得沉澱 ^ 物過濾，以水清洗及在真空下乾燥，得到成爲淺棕色固體 的標題化合物。HP LC r.t. 5.31分鐘。 % 步驟4 : 5-胺基-7-氟-1-異丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮之製備 ， 將鐵粉（〇·8 54公克，15 .3毫莫耳）分批加入在9(TC下 . 在乙醇（50毫升）及水（25毫升）中的7 -氟-1-異丙基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮（步驟3，0.91公克，3·82毫莫耳 )與氯化銨（2.04公克，38.2毫莫耳）之混合物中。將反 應劇烈攪拌及加熱3 0分鐘，冷卻至室溫及以二氯甲院（ 15 0毫升）稀釋。將混合物經由C鹽過濾，將有機層分開， 並以水及食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥及蒸發，得到成爲深 棕色膠狀固體的標題化合物。HPLC r.t. 2.97分鐘； -50- J289448 '(47)
Ci】Hi3FN2〇 之 MS : m/z 209·1 ( M + H) + ο 步驟5: 3-( 7-氟-1_異丙基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 胺基）-2-羥基-丙酸甲酯之製備 ^ 將在乙腈（1〇毫升）中的5·胺基-7-氟-1-異丙基-1，3- • 二氫-吲哚-2-酮（步驟4，0.79公克，3.79毫莫耳）、（2R )·縮水甘油酸甲酯（0.387公克，3.79毫莫耳）及三氟甲 • 烷磺酸鋰（〇·587公克，0.387毫莫耳）在90 °C下加熱24小 時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗， 乾燥（Na2S04 )及蒸發。將殘餘物以快速色層分離法（ 60%EtOAc/己烷）純化，得到成爲棕色固體的標題化合物 - 。HPLC r.t. 4.05 分鐘；C15H19FN204 之 MS : m/z 311.0 ( M + H) +。 步驟 6 · ( 5R) -3- ( 7 -氣-1-異丙基-2 -嗣基-2,3 - 一 氮-1H· # 吲哚-5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲酯之製備 將在乙腈（5毫升）中的（5R) -3-(7 -氟-1-異丙基· 2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-2-羥基-丙酸甲酯（ 步驟5，0.16公克，0.515毫莫耳）及1，1-羰基二咪唑（ 0.092公克，0.5 67毫莫耳）攪拌及在6(TC下加熱隔夜。將 反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（ Na2S04 )及蒸發。將殘餘物以PTLC ( 5%MeOH/DCM )純 化，得到成爲灰白色固體的標題化合物。HPLC r.t· 4.75分 鐘；C16H17FN205 之 MS : m/z 337.1 ( M + H) +。 -51 - 1289448 * (48) 步驟 7: ( 5R ) -3- ( 7-氟-1-異丙基-2·酮基·2,3-二氫-1H- 吲哚-5-基）-2-酮基-噁唑啶-5·羧酸醯胺之製備 將在甲醇中的氨（2Μ，3毫升）加入在0°C下的固體（ • 5R) -3· ( 7-氟·1·異丙基-2-酮基·2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 • ) ·2-酮基·噁唑啶-5-羧酸甲酯（步驟6，0.040公克，0.1 19 毫莫耳）中及在〇°C下攪拌1小時。將反應蒸發，並將殘餘 • 物以PTLC ( 10%MeOH/DCM )純化，得到成爲灰白色固體 的標題化合物。HPLC r.t. 3.999分鐘；4 NMR(3 00MHz， CDC13)5 7.30(d，J=1.2Hz，1H)，7.22(dd, J = 2.1，14Hz，1H)， 6.68 (br s，1H)，5.89 (br s，1 H)，5 · 0 0 (d d，J = 5 · 7，9 · 3 Hz， 1H)，4.86(m，1H)，4.27(t5 J = 9.3Hz，1H)，4.23(dd，J = 6, 9Hz，1H)，3.56(s，2H)，1 .42(d，J = 6.9Hz，6H) ; Ci5H16N3〇4 之 MS : m/z 322 (M + H)+。 _ 實例11 ( 5R) -3- ( 1-環丙基-2 -酮基-2,3 -二氫-1H -吲哚- 5- -基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備
步驟1: ( 2-氟-5-硝苯基）醋酸之製備 將（2 -氟-苯基）醋酸（5公克，〇〇324莫耳）溶解在 濃硫酸（20耄升）中，並將所得溶液以劇烈攪拌冷卻至_ 1 〇 C。以使得溫度維持在-5 °C以下的速度逐滴加入硝酸（ -52 - ,1289448 户 * 礞 樣 (49) 2 ·08毫升，69.3%，0.0324莫耳）及硫酸（2毫升）之溶液 。將增稠的泥漿攪拌1 5分鐘及接著倒在冰上。將所得白色 沉澱物過濾及在真空下乾燥，得到標題化合物。1 H NMR (3 00mHz，DMSO-d6) 58·35(1Η，dd)，8·26-8·18(1Η， m )，7·48 ( 1Η，t )，3.80 ( 2H，d ) 〇 步驟2: 1-環丙基·5 -硝基-1，3·二氫-吲哚-2-酮之製備 鲁 將（2·氟-5·硝苯基）醋酸（步驟1，1.00公克， 0.00502莫耳）及環丙胺（6當量，2.08毫升，0.0301莫耳 )在DM SO (5毫升）中混合及在45 °C下攪拌隔夜。在真空 下移除過量環丙胺，並加入一份氫氯酸（20毫升）。將混 合物在室溫下攪拌20分鐘，並將所得淺黃色沉澱物過濾， 以水清洗及在真空下乾燥。 步驟3 : 5-胺基-1-環丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮之製備 ©將鐵粉（1.26公克，22 ·9毫莫耳）分批加入在90 °C下 在乙醇（50毫升）及水（25毫升）中的1-環丙基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮（步驟2，1.25公克，5.72毫莫耳）與 氯化銨（3.01公克，57.2毫莫耳）中。將反應劇烈攪拌及 加熱30分鐘，冷卻至室溫及以二氯甲烷（150毫升）稀釋 。將混合物經由C鹽過濾，將有機層分開，並以水及食鹽 水清洗，乾燥（Na2S04)及蒸發，得到成爲深棕色固’體的 標題化合物。HPLC r.t. 2.21 分鐘；CuHuAO 之 MS : m/z 189.1 ( M + H ) +。 -53- 1289448 ‘ (50) 步驟4 : ( 5R) -3- ( 1-環丙基-2·酮基·2,3 -二氫-1H -卩引哄- 5-基胺基）-2-羥基-丙酸甲酯之製備 將在乙腈（10毫升）中的5-胺基-1-環丙基-^-二氫- • 吲哚-2-酮（步驟3，0.98公克，5.20毫莫耳）、（2R)-縮 - 水甘油酸甲酯（0.531公克，5.20毫莫耳）及三氟甲烷磺酸 鋰（0.8 0公克，5·20毫莫耳）在70°C下加熱3小時。將反應 # 以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S04)及 蒸發。將殘餘物以快速色層分離法（70%EtOAc/己烷）純 化’得到成爲灰白色固體的標題化合物。HPLC r.t. 2.73分 鐘；C15H18N2〇4 之 MS : m/z 291.3 ( M + H) +。 步驟5: (511)-3-(1-環丙基-2-酮基-2,3-二氫-111-吲哚- 5-基）-2-酮基·噁唑啶_5•羧酸甲酯之製備 將在乙腈（5毫升）中的（5R) -3· (1-環丙基-2-酮 基一氨β1Η•吲哚-5-基胺基）-2-羥基-丙酸甲酯（步驟 4’ 0.16公克’ 〇·551毫莫耳）及丨，〗·羰基二咪唑（〇〇99公
克’ 〇·606毫莫耳）攪拌及在60 °C下加熱45分鐘。將反應 混合物以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（ Na2S〇4 )及蒸發，得到成爲灰白色固體的標題化合物。 HPLC Μ· 3·91分鐘；C16H16N2〇52 MS : m/z 317.1 ( M + H 步驟6 · ( 5R) _3-(卜環丙基心酮基-2,3-二氫-1H-吲除_ -54- 1289448 ί· . * · (51) 5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備 將在甲醇中的氨（2M，10毫升）加入在〇。(：下的（5R )-3- ( 1-環丙基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基）丽 基-噁唑啶-5-羧酸甲酯（步驟5，0.160公克，0.505毫莫耳 ^ )中及在下攪拌2小時。將反應蒸發及將殘餘物以$ _
- 濕磨，得到成爲灰白色固體的標題化合物。HPLC H 3.23 3 分鐘；4 NMR(3 00MHz， CDC13) 5 7.53(s， lH)， # 7.24(dd，J = 2.1，8·4Ηζ，1H)，7.08(d，·Τ = 8·1Ηζ, 1H)，6·63 (br s，1H)，5.71 (br s，1H)，5.00(dd，J = 6，9·3Ηζ，1H)，4.3〇(t， J = 9Hz5 lH)，4.22(dd，J = 6，9.3Hz，lH)，3.51(s，2H)，2·61· 2.66(m，1H)，l.〇6(m，2H)，0.897(m，2H) ; CbHmNsCU 之 MS ： m/z 302 (M + H)+ 0 實例12 ( 5R) -3- ( 1-環丙基-2-酮基-2,3·二氫-1H-吲哚_5· 基）-2-酮基-噁唑啶羧酸甲基醯胺之製備
將在甲醇中的甲胺（2M，4毫升）加入在0°C下的（ 5R) ·3_(1-環丙基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基）-2-酮 基-嚼唑啶-5-羧酸甲酯（實例11之步驟4，0.04公克， 0.126毫莫耳）中及在〇t下攪拌1小時。將所得沉澱物過 Μ ’ &甲醇清洗及在真空下乾燥，得到成爲白色固體的標 -55- 1289448 # ‘ (52) 題化合物。HPLC r.t. 3.3 65 分鐘；】H NMR(3 00MHz， DMS〇-d6) δ 8.34(d? J = 4.5Hz? 1H) 5 7.5 0 (s，1 H)，7 · 3 3 (d d， j二2.1，8.4Hz5 1H)，7.03(d，J = 8.7Hz，1H)，5.00(dd，J = 5.7, 9·6Ηζ，1H)，4.22(t，J = 9Hz, 1H)，3.94(dd，J = 6，9.3Hz，1H)， • 3 4 8 (s，2H)，2.62(d，J = 4.5Hz，3H)，2.5 6-2.59(m， 1H)， 〇.9l-0.97(m，2H)，0.68-0.73 (m，2H); C16H]7N304 之 MS: m/z 316 (M + H)+。 實例13 ( R ) -2-酮基-3- ( 2-酮基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吲 哚-5-基）·噁唑啶-5·羧酸醯胺之製備
步驟1 : 5-硝基-1-丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮之製備 將（2-氟-5-硝苯基）醋酸（實例11的步驟1，5.00公 克，0.025 1莫耳）及正丙胺（5當量，10·4毫升，0.126莫 耳）在DMSO ( 25毫升）中混合及在45 °C下攪拌隔夜。在 真空下移除過量正丙胺，並加入一份2N氫氯酸（80毫升） 。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，並將所得淺黃色沉澱物 過濾，以水清洗及在真空下乾燥，得到標題化合物。
HPLC r.t. 4.68 分鐘；CuHnNaCh 之 MS : m/z 220.9 ( M + H \ + -56- 1289448 i * ,· (53) 步驟2: 5-胺基-卜丙基-1,3-二氫-吲哚-2-酮之製備 將鐵粉（3.30公克，59毫莫耳）分批加入在9(TC下在 乙醇（100毫升）及水（50毫升）中的5·硝基-1-丙基- 】，3-二氫-吲哚-2-酮（3.25公克，14.8毫莫耳）與氯化銨（7.8 ^ 公克，148毫莫耳）中。將反應劇烈攪拌及加熱約60分鐘 • ，冷卻至室溫及以二氯甲烷（5 00毫升）稀釋。將混合物 經由C鹽過濾，將有機層分開，並以水及食鹽水清洗，乾 • 燥（Na2S04 )及蒸發，得到標題化合物。HPLC r.t. 2.62 分鐘；C 1 1 Η 14 N 2 〇 之 MS*m/zl91.1(M + H)。 步驟3: ( R) -2-羥基-3- ( 2-酮基-1·丙基-2,3-二氫-1H-吲 ” 哚-5-基胺基）-丙酸甲酯之製備 將在乙腈（7毫升）中的5-胺基-1-丙基-1，3·二氫-吲 哚-2-酮（1.12公克，5.88毫莫耳）、（2R)·縮水甘油酸 甲酯（0.601公克，5.88毫莫耳）及三氟甲烷磺酸鋰（ • 0.904公克，5.8 8毫莫耳）在90°C下加熱4小時。將反應以 - 醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S04 )及蒸 發。將殘餘物以快速色層分離法（55 %EtO Ac/己烷）純化 ，得到成爲淺棕色固體的標題化合物。HPLC r.t· 2.94分鐘 ;C15H2〇N2〇4之 MS : m/z 293.4 ( M + H) +。 步驟4 : ( R) -2-酮基-3- ( 2-酮基-1-丙基- 2,3·二氫-1H·吲 哚-5-基）-噁唑啶-5·羧酸甲酯之製備 將在乙腈（7毫升）中的（R) -2-羥基-3· ( 2-酮基-1- -57- 1289448 I * • · (54) 丙基·2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-丙酸甲酯（ι·06公克 ，3.63毫莫耳）及ι，ΐ-羰基二咪唑（〇·648公克，3·99毫莫 耳）攪拌及在6(TC下加熱30分鐘。將反應混合物以醋酸乙 酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S04)及蒸發，得 ^ 到成爲灰白色固體的標題化合物。HPLC r.t· 4.18分鐘； - C】6H】8N2〇5 之 MS : m/z 318.9 ( M + H) + 〇 φ 步驟5: ( R) -2-酮基·3- ( 2-酮基-1-丙基-2,3-二氫-1H·吲 哚-5-基）4惡唑啶-5-羧酸醯胺之製備
將在甲醇中的氨（2M，5毫升）加入在〇°c下的（R)-2-酮基-3- ( 2-酮基-1-丙基-2,3-二氫·1Η·吲哚-5-基）·噁唑 . 啶_5_羧酸甲酯（0.180公克，0.565毫莫耳）中及在〇°c下 攪拌2小時。將反應蒸發及將殘餘物以甲醇濕磨，得到成 爲灰白色固體的標題化合物（0.125公克，73%) 。HPLC r.t. 3.23 3 分鐘；】H NMR(300MHz，CDCl3)5 7.56(m，1H)， # 7.25(m，1H)，6.82(d，J = 8.1H，1H)，6·62 (br s，1H)，5·69 - (br s，1H)，4.99(dd，J = 5.7，9·3Ηζ，1H)，4.26(m，2H)， 3.67(t，J = 8.1Hz，1H)，3.55(s，2H)，1.70(m，2H)，0.96(t， J = 7.5Hz，3H) ; C15H17N304之 MS : m/z 304.2 (M + H)+。 實例14 ( R) -2-酮基-3- ( 2·酮基-1-丙基·2,3-二氫·1Η-吲 哚基）-噁唑啶-5-羧搬甲基醯胺之製備
-58- 1289448 ’ (55) 將在甲醇中的甲胺（2M，5毫升）加入在0°C下的2-酮 * - 3- ( 2-酮基-1-丙基-2,3·二氫-1Η-吲哚-5-基）-噁唑啶· 5-羧酸甲酯（實例36，0.1 50公克，0.471毫莫耳）中及在〇 * °C下攪拌30分鐘。將所得沉澱物過濾’以甲醇清洗及在真 . 空下乾燥，得到成爲白色固體的標題化合物。HPLC r.t. 3·59 分鐘；NMR(300MHz， DMSO-d6)(5 7.56(m， 1H)， • 7·24(ηι，1H)，6.81(d，J = 8.1Hz，1H)，6.64 (br s，1H)， 4.98(dd，J = 5.4，9·3Ηζ， 1H)，4.19-4.32(m，2H)，3.66(t， J = 8.4Hz，1H)，3.54(s，2H)，2.91(d，J = 4.8Hz，3H)，1·69(ηι， 2H)，0.96(t，J = 7.5Hz，3H); C16H19N304 之 MS: m/z 318.2 - (M + H)+。 實例15 ( R ) -3- ( 7-氟-2-酮基-1-丙基·2,3·二氫·1Η-吲哚-5·基）-2-酮基·噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備
步驟1: ( 2，3 -一氟-5-硝苯基）醋酸之製備 將（2,3-二氟苯基）-醋酸（5公克，0.0290莫耳）溶 解在濃縮硫酸（20毫升）中，並將所得溶液以劇烈攪拌冷 卻至-1 0°C。以使得溫度維持在-5 °C以下的速度逐滴加入硝 酸（1.88毫升，69·3 %，〇·〇2 90莫耳）及硫酸（2毫升）之 -59- 1289448 t % 1 (56) 溶液。將增稠的泥漿攪拌1 5分鐘及接著倒在冰上。將所得 白色沉澱物過濾及在真空下乾燥（6.3公克，99%)，並由 50/5 0之5與6-N〇2位置異構物之混合物所組成，其適合在 下一個步驟中直接使用。 、 步驟2: 7·氣-5-硝基-1-丙基-1，3 - 一氣-卩引哄-2-酬之製備 將粗（2,3-二氟-5-硝苯基）醋酸（2.00公克，9.2毫莫 φ 耳）及正丙胺（6當量，4.54毫升，0.05 5 3莫耳）在DMSO (10毫升）中混合及在50 °C下攪拌2小時。加入一份2N氫 氯酸（40毫升）及將混合物在室溫下攪拌2小時。將所得 淺黃色沉澱物過濾，以水清洗及在真空下乾燥。將殘餘物 以快速管柱色層分離法（20%醋酸乙酯/己烷）純化，得到 成爲黃色固體的產物（0.93公克，42 %分離產量，85%，假 定原料爲50%希望的5-N02異構物）；HPLC r.t· 5·40分鐘 ;ChHhFN：^ 之 MS: m/z 239.1 (Μ + Η) +。 • 步驟3 : 5-胺基-7-氟-1-丙基-1，3-二氫-吲哚-2-酮之製備 將鐵粉（0.855公克，15.3毫莫耳）以少量加入在90 °C 下在乙醇（60毫升）及水（30毫升）中的7 -氟·5 -硝基-1-丙基-1，3 -二氫-吲哚-2-酮（步驟1，0.910公克，3.82毫莫 耳）與氯化銨（2· 02公克，38.2毫莫耳）中。將反應混合 物劇烈攪拌及加熱6 0分鐘，冷卻至室溫及以二氯甲烷（ 3 0 0毫升）稀釋。將混合物經由c鹽過濾，將有機層分開， 並以水及食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥及蒸發，得到成爲深 •60- 1289448 * (57) 棕色固體的標題化合物。HPLC Γ·1 3·〇3分鐘；
ChH13FN2〇 之 MS : m/z 209.0 ( Μ + Η) +。 步驟4 ·· ( R) -3- ( 7-氟-2-酮基-1-丙基·2,3-二氫-1H-吲哚- • 5-基胺基）-2-羥基-丙酸甲酯之製備 . 將在乙腈（5毫升）中的5-胺基·7-氟-1-丙基-1，3-二 氫-吲哚-2-酮（ 0.300公克，1.44毫莫耳）、（2R)-縮水 φ 甘油酸甲酯（0.14 7公克，1.44毫莫耳）及三氟甲烷磺酸鋰 ( 0.220公克，1.44毫莫耳）在90 °C下加熱8小時。將反應 以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S04 )及 蒸發。將殘餘物以PTLC ( 5%甲醇/二氯甲烷）純化，得到 • 成爲黃色固體的標題化合物。HPLC r.t. 4.03分鐘； . C15H19FN2〇4之 MS : m/z 311.2 ( M + H) + 〇 步驟5 : ( R) -3- ( 7 -氟-2-嗣基-1-丙基- 2,3 -二氯-1H -卩引噪_ ® 5-基）-2-酮基-噁唑啶-5·羧酸甲酯之製備 • 將在乙腈（4毫升）中的（R ) -3- ( 7·氟-2·酮基-1-丙 基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-2-羥基-丙酸甲酯（0.250 公克，0.805毫莫耳）及1，1-羰基二咪唑（0.130公克， 〇·805毫莫耳）攪拌及在60°C下加熱1小時。將反應混合物 以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S04)及 蒸發，得到成爲灰白色固體的標題化合物（0 · 1 3 5公克， 50%) 。HPLC r.t. 4 · 7 8 分鐘；C 】6 Η 】7 FN2 0 5 之 M S : m/z 337.1 (M + H) +〇 -61 - (58) 1289448 \ 步驟6: (R)-3-(7-氟-2·酮基-1·丙基·2,3-二氫-1H-吲哚· 5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備 將在甲醇中的氨（2Μ，4毫升）加入在〇°C下的（R)- • 3-(7-氟-2-酮基-1-丙基-2,3-二氫-111-吲哚-5-基）-2-酮基- • 噁唑啶·5-羧酸甲酯（步驟4，0.130公克，0.387毫莫耳） 中及在〇 °C下攪拌2小時，接著在室溫下2.5小時。將反應 φ 蒸發及將殘餘物以甲醇濕磨，得到成爲白色固體的標題化 合物。HPLC r.t. 3.96分鐘；1HNMR(3 00MHz，CDCl3)(5 7·28(ιη，1H)，7.22(dd，J = 1.5，12·9Ηζ，1H)，6.59 (br s，1H)， 5.68 (br s，1H)，5.00(dd，J = 6.3，9·6Ηζ，1H)，4.24(m，2H)， - 3.80(t，J = 7.5Hz，1H)，3.58(s，2H)，1.70(m，2H), 0.95(t， J = 7.5Hz? 3H) ； C15H16FN304 之 MS ·· m/z 322.0 (M + H)+。 實例16( R) -3-(卜第三丁基-2-酮基-2,3-二氫- ΙΗ-吲哚- • 5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備
步驟1: (2-第三丁基胺基-5-硝苯基）-醋酸之製備 將（2-氟-5-硝苯基）醋酸（實例11的步驟1，3.00公 克，15.07毫莫耳）及第三丁胺（4.8毫升，45.2毫莫耳） 在二甲亞颯（20毫升）中混合及在45t下攪拌隔夜。將混 合物以水稀釋，並將所得黃色沉澱物過濾，以水清洗及在 -62- (59) 1289448 Λ « 真空下乾燥’得到標題化合物。HPLc r.t. 5·04分鐘。 步驟2 : 1-第三丁基-5·硝基-1%二氫·吲哚·2·酮之製備 將（2·第三丁基胺基-5-硝苯基）_醋酸（2.00公克， 7.93毫旲耳）及2Ν氫氯酸（40毫升）在5〇 °c下加熱12小時 • 。將所得沉澱物過濾及在真空下乾燥，得到成爲淺黃色固 體的標題化合物。HPLC r.t. 4.90分鐘。 步驟3 : 5-胺基-1-第三丁基-1，3·二氫-吲哚-2-酮之製備 將鐵粉（ 0.752公克，13.7毫莫耳）分批加入在90 °C下 在乙醇（20毫升）及水（10毫升）中的1-第三丁基-5-硝 • 基-1，3-二氫-吲哄-2·酮（0.80公克，3.42毫莫耳）與氯化 銨（1·81公克，34.2毫莫耳）中。將反應劇烈攪拌及加熱 3〇分鐘，冷卻至室溫及以二氯甲烷（100毫升）稀釋。將 混合物經由C鹽過濾，將有機層分開，並以水及食鹽水清 ® 洗，乾燥（Na2S04 )及蒸發，得到成爲棕色固體的標題化 ' 合物。HPLC r.t. 2·24分鐘；C12H16N20之 MS : m/z 205.1 ( M + H) + 〇 步驟4 : (R) -3- ( 1-第三丁基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚- 5-基胺基）-2-羥基-丙酸甲酯之製備 將在乙腈（10毫升）中的5-胺基·卜第三丁基-1，3-二 氫·吲哚-2·酮（0·48公克，2.35毫莫耳）、（2R)-縮水甘 油酸甲酯（0.23公克，2.35毫莫耳）及三氟甲烷磺酸鋰（ -63- ,1289448 (60) 〇.366公克，2.35毫莫耳）在70°(：下加熱12小時。將反應以 醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S〇4 )及蒸 發。將殘餘物以快速色層分離法（70%EtOAc/己烷）純化 ’得到成爲灰白色固體的標題化合物（0.25公克，40% ) 。：9?1^(：]»丄3.37分鐘；（：16112：^2〇4之^43:111/2 3 07.2 ( - M + H) +。 # 步驟5: ( R ) -3- ( 1-第三丁基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚- 5-基）-2-酮基·噁唑啶·5·羧酸甲酯之製備 將在乙腈（5毫升）中的（R) -3-(1-第三丁基-2·酮 基_2,3-二氫吲哚·5-基胺基）-2-羥基-丙酸甲酯（0.25 ' 公克，0.812毫莫耳）及1，1-羰基二咪唑（0.13公克，0.812 . 毫莫耳）攪拌及在60°C下加熱12小時。將反應混合物以醋 酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S04)及蒸發 ，得到成爲白色固體的標題化合物。HPLC r.t. 4.09分鐘； • C17H20N2〇5 之 MS : m/z 3 3 3. 1 ( M + H ) +。 .步驟6 : ( R) -3- ( 1-第三丁基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚· 5 -基）-2 -酮基-卩惡卩坐D定-5-羧酸醯胺之製備 將在甲醇中的氨（2M，4毫升）加入在0°C下的（R)-3-(1-第三丁基-2-酮基-2,3-二氫-111-吲哚-5-基）-2-酮基· 噁唑啶-5-羧酸甲酯（ 0.080公克，0.241毫莫耳）中及在〇 。(：下攪拌2小時。將反應蒸發及將殘餘物以甲醇濕磨，得 到成爲灰白色固體的標題化合物（0.03 0公克，38% )。 -64- 1289448 ϊ ϊ 肩 ， (61) HPLC r.t· 3·20分鐘；】Η NMR(3 00MHz，CDC13)57·84 (br s， 1H)， 7.57 (br m， 2H)， 7.37(d， J = 8」H， 1H)， 6.98(d，J = 8.4Hz，1H)，5.02-4.97(m，1H)5 4.2 5 (t, J = 9.2Hz， 1H)，3.98(dd，J = 8.7，9Hz，1H)，3.56(s，2H)，1.45(s，9H); - C16H19N304 之 MS : m/z 3 1 8· 1 (M + H)+。 實例17 (R) -3-(卜第二丁基-2-酮基-2,3-二氫- lH-吲哚- φ 5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備
nh2 步驟1 ·· 1-第二丁基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮之製備 將（2-氟·5·硝苯基）醋酸（實例11的步驟1 ’ 2·00公 克，10.0毫莫耳）及第二丁胺（6當量，6·08毫升，60.2毫 φ 莫耳）在二甲亞颯（10毫升）中混合及在45 °C下攪拌隔夜 , 。在真空下移除過量第二丁胺，並加入一份2N氫氯酸（40 毫升）。將混合物在45 °C下攪拌1.5小時及接著以二氯甲 烷萃取。將萃取物以食鹽水清洗，乾燥（Na2S04)及蒸發 。將殘餘物以快速管柱色層分離法純化，得到成爲黃色固 體的標題化合物。HPLC r.t. 5.05分鐘；C】2H】4N203之MS :m/z 2 3 5.3 ( M + H )+。 步驟3: 5-胺基-1-第二丁基-1，3-二氫-吲哚-2-酮之製備
-65- 1289448 * 1 % * (62) 將鐵粉（1·55公克，28.0毫莫耳）分批加入在9〇〇c下 在乙醇（70毫升）及水（35毫升）中的卜第二丁基-5_硝 基-1，3·一氫-吲哚-2_酮（164公克，7〇〇毫莫耳）與氯化 錢（3.70公克’ 70毫莫耳）中。將反應劇烈攪拌及加熱45 - 分鐘’冷卻至室溫及以二氯甲烷（200毫升）稀釋。將混 . 合物經由C鹽過濾，將有機層分開，並以水及食鹽水清洗 ’乾燥（NajO4 )及蒸發，得到成爲深棕色固體的標題化 _ 合物（1.41 公克，99% ) 。HPLC r.t· 2.80 分鐘； C12H16N2O 之 MS : m/z 205.1 ( M + H) +。 步驟4 : ( R) -3- ( 1·第二丁基-2-酮基- 2,3-二氫·1Η·吲哚- 5-基胺基）-2-羥基·丙酸甲酯之製備 將在乙腈（7毫升）中的5-胺基-1-第二丁基-1，3-二氫一 [I弓丨哚-2-酮（步驟3，0.90公克，4.40毫莫耳）、（2R)-縮 水甘油酸甲酯（0.45公克，4.40毫莫耳）及三氟甲烷磺酸 • 鋰（0.676公克，4.40毫莫耳）在90 °C下加熱3小時。將反 - 應以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S04 ) ^ 及蒸發。將殘餘物以快速色層分離法（50%EtOAc/己烷） 純化，得到成爲灰白色固體的標題化合物（0.7 10公克， 53% ) 。HPLC r.t. 3·22 分鐘；C16H22N204 之 MS : m/z 3 07.0 ( M + H )、 步驟5 : ( R) -3- ( 1-第二丁基-2-酮基- 2,3·二氫-1H-吲哚一 5-基）-2-酮基-噁唑啶·5-羧酸甲酯之製備 -66- 128^448 (63) 將在乙腈（5毫升）中的（R) -3-(1-第二丁基-2-酮 基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基胺基）-2-羥基-丙酸甲酯（〇.71 公克’ 2.32毫莫耳）及1，1_羰基二咪d坐（〇·4ΐ4公克，2.55 鼋吴耳）攪拌及在6 0。(：下加熱2 0分鐘。將反應混合物以醋 酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S〇4)及蒸發 _ ’得到成爲灰白色固體的標題化合物（0.77公克，99% ) 。Η P L C r · t · 4 · 4 6 分鐘；C 17 Η 2 〇 N 2 0 5 之 M S : m / z 3 3 3 · 1 ( ❿ m + h) +。 步驟6 : ( R) ·3- ( 1-第二丁基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚· 5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備 • 將在甲醇中的氨（2M，5毫升）加入在〇°c下的（R)- . 3- ( 1-第二丁基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基）-2-酮基- 噁唑啶-5_羧酸甲酯（步驟5，0.200公克，0.601毫莫耳） 中及在〇°C下攪拌2小時。將反應蒸發及將殘餘物以pTLC ® ( 1 〇%甲醇/二氯甲烷）純化，得到成爲粉紅-白色固體的 - 標題化合物（0.105公克，55% ) 。HPLC r.t· 3.72分鐘； ]H NMR(300MHz， CDC13) (5 7 · 5 5 (m， 1H)， 7.23(m， 1H)， 6.97(d，J = 8.7Hz，1H)，6.64 (br s，1H)，5.70 (br s，1H)， 5.00(dd，J = 6，9·3Ηζ，1H)，4·20-4·44(ηι，3H)，3.54(s，2H)， 1·91-2·03(πι，1H)，1.73 - 1.85 (m，1H)，1.44(d，J = 7.2Hz，3H)， 0.87(t， J = 7.2Hz， 3H) ； C! 6H 】9N3 04 之 M S ： m/z 3 18.2 (M + H)+ 〇 -67- (64) 1289448 實例18( R) -3-(1-第二丁基-2-酮基-2,3-二氫“H-吲哚-5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺之製備
將在甲醇中的甲胺（2M，3毫升）加入在〇 °C下的（R φ ) -3- ( 1-第二丁基-2-酮基·2,3-二氫-1H-吲哚-5-基）-2·酮 基-噁唑啶-5-羧酸甲酯（實例18，0.125公克，0.376毫莫 耳）中及在〇°C下攪拌15分鐘。將反應蒸發及將殘餘物以 PTLC ( 10%甲醇/二氯甲烷）純化，得到成爲白色固體的 _ 標題化合物。HPLC r.t. 3.91 分鐘；NMR(3 00MHz， DMSO-d6)5 7.55(m， 1H)， 7.23(m， 1H)， 6.97(d， J = 8.4Hz， 1H)，6.68 (br s，1H)，4.98(dd，J = 5.4，93·Ηζ，1H)，4.18-4.45(m，3H)，3.54(s，2H)，2.91(d，J = 4.8Hz，3H)， 1.9- φ 2.05(m，1H)，1.70- 1.84(m，1H)，1.44(d，J = 7.2Hz，3H)， - 0.86(t， J = 7.2Hz5 3H) ； C! 7 H2! N3 O 4 之 M S ·· m/z 332.2 (M + H)+。 實例19 ( R) -3-[l- ( 2-氟-卜甲基-乙基）-2-酮基-2,3·二 氫-1H-吲哚-5-基]-2-酮基·噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備
-68- (65) 1289448 氣 * 步驟1:甲苯-4-磺酸2-氟-1_甲基-乙酯之製備 將對·甲苯磺酸酐（16.3公克，49.9毫莫耳）分批加入 在〇°C下在二氯甲烷（30毫升）中的1-氟-2 -丙醇（3.00公 克，38.4毫莫耳）、三乙胺（16.1毫升，115毫莫耳）及4-(二甲胺基）吡啶（1 · 4 1公克，1 1 · 5毫莫耳）中，允許溫 * 熱至室溫及接著攪拌2小時。將混合物以二氯甲烷稀釋， 以檸檬酸及食鹽水清洗，乾燥（Na2S04 )及蒸發，得到成 # 爲油的標題化合物。 步驟2:1-(2-氟-1-甲基-乙基）-11*1-吲哚-2,3-二酮之製備 將在二甲基甲醯胺（20毫升）中的吲哚滿二酮（2.70 - 公克，毫莫耳）、甲苯-4-磺酸2-氟-1-甲基-乙酯（步 驟1，6.40公克，27.6毫莫耳）及碳酸鉀（7.61公克，55.1 毫莫耳）在50 °C下攪拌24小時。將反應以水稀釋及以醋酸 乙酯萃取。將萃取物以食鹽水清洗，乾燥（Na2S04 )及蒸 ® 發。將殘餘物以快速管柱色層分離法（30%醋酸乙酯/己烷 • )純化，得到成爲橘色固體的標題化合物（2.40公克， 63% ) 。HPLC r.t. 4 · 3 8 分鐘；C ι 】Η 】〇FN 02 之 M S : m/z 207·9 ( M + H ) + 〇 步驟3: 1-( 2 -氟-l -甲基-乙基）-1，3 -二氫-吲哚-2-酮之製 備 將1-(2-氟-1-甲基-乙基）-1H-吲哚- 2,3-二酮（步驟2 ，2.3 0公克，毫莫耳）與純肼水合物（20毫升）在130 -69- 1289448 Γ \ ,* (66) °C下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻，以冰水稀釋及以醋 酸乙酯萃取。將萃取物以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥及蒸 發，得到成爲黃棕色固體的標題化合物。HPLC r.t. 4.50分 鐘。 步驟4 : 1- ( 2·氟-1-甲基-乙基）-5-硝基-1，3-二氫-吲哚- 2- 酮之製備 將1- ( 2-氟-1-甲基-乙基）5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮 (步驟3，1.68公克，8.69毫莫耳）分批加入在三氟醋酸（ 15毫升）中的硝酸鈉（0.737公克，8·69毫莫耳）中。在加 完之後，將反應在室溫下攪拌8小時。將混合物以冰水稀 釋，並將所得沉澱物過濾，以水清洗及在真空下乾燥。以 快速管柱色層分離法（30%醋酸乙酯/己烷）的最終純化作 用得到成爲淺黃色固體的標題化合物。HPLC r.t· 4.75分鐘 ;ChHhFN^ 之 MS : m/z 239·1 (M + H) +。 步驟5: 5 -胺基-1-( 2 -氟-1-甲基-乙基）-1，3 -二氫-卩引哄- 2-酮之製備 將鐵粉（0.714公克，12·8毫莫耳）以少量加入在9(rc 下在乙醇（50毫升）及水（25毫升）中的1_甲基-5-硝基. 1，3 -二氫-D引哄-2-酮（步驟4，0.760公克，3.19毫莫耳）與 氯化銨（1.68公克，31 .9毫莫耳）之混合物中。將反應混 合物劇烈攪拌及加熱45分鐘，冷卻至室溫及以二氯甲院（ 25 0毫升）稀釋。將混合物經由C鹽過濾，將有機層分開， -70- (67) 1289448 η \ 並以水及食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥及蒸發，得到成爲深 棕色固體的標題化合物。HPLC r.t· 2.50分鐘； ChH13FN20 之 MS : m/z 209.0 ( M + H) +。 — 步驟 6 : ( R) ( 2-氟-1-甲基-乙基）-2·酮基-2,3-二 • 氫-1H-吲哚-5-基胺基]-2-羥基-丙酸甲酯之製備 將在乙膳（3笔升）中的5 -胺基-1-( 2 -氯-1·甲基-乙基
_ ) -1，3 -二氫-卩引哄-2·酮（ 0.300公克，1.44毫莫耳）、（2R )-縮水甘油酸甲酯（0.147公克，1.44毫莫耳）及三氟甲 烷磺酸鋰（0.220公克，1.44毫莫耳）在90 °C下加熱4小時 。將反應以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（ - Na2S04)及蒸發。將殘餘物以PTLC(5%甲醇/二氯甲院） . 純化，得到成爲灰白色固體的標題化合物。HPLC r.t. 3.04 分鐘；C】5Hi9FN2〇4 之 MS: m/z311.2(M + H) +。 _ 步驟 7: (1〇-3-[1-(2-氟-1-甲基-乙基）-2-酮基-2,3-二 ， 氮“Η· Π引哄-5-基]-2 -嗣基-U惡U坐u定-5-殘酸甲醋之製備 . 將在乙腈（3毫升）中的（R) ·3-[ΐ-(2 -氟-1-甲基-乙 基）-2·嗣基-2,3 - 一*氯-1Η -卩引噪-5-基胺基]-2 -經基-丙酸甲 酯（步驟6，0.260公克，0.83 7毫莫耳）及I，〗-羰基二咪唑 (〇·149公克’ 0.920毫莫耳）攪拌及在6(pc下加熱6〇分鐘 。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾 燥（Na2S04 )及蒸發。將殘餘物以pTLC ( 5%甲醇/二氯甲 烷）純化，得到成爲灰白色固體的標題化合物。HPLC r.t. -71 - (68) 1:289448 4.17 分鐘，C16H17fn205 之 MS: m/z 337.1 (M + H) +。 步驟8 : ( R) -3·[1β ( 2-氟-丨·甲基-乙基）-2·酮基-2,3_二 氮-1Η-卩引哄·5-基卜2_酮基-噁唑啶-5_羧酸醯胺之製備 將在甲醇中的氨（2Μ，3毫升）加入在（TC下的（R) · • [Π· ( 2-氟-1·甲基-乙基）-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基 ]-2-酮基-D惡唑啶-5·羧酸甲酯（步驟7，〇.〇9〇公克，〇·268 鲁毫莫耳）中及在〇°C下攪拌45分鐘。將反應蒸發及將殘餘 物以PTLC ( 5¼甲醇/二氯甲烷）純化，得到成爲灰白色固 體的標題化合物。HPLC r.t. 3.37分鐘；4 NMR(300MHz， CDCI3) δ 7.58(m5 1H)，7.24(m，1H)，6.99(d, J = 9Hz，1H)， - 6.62 (br s5 1H)，5.68 (br s，1 H)，5 · 0 0 (d d，J = 6 · 3，9 · 6H z， “ 1H)，4.94(m，1H)，4.52-4.81(dd，J = 6.6，9Hz，1H)，3.69(s， 3H)，3.59(d，J = 6.6Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.49(m，3H)， 4.20-4.32(m，2H)，3.56(s，2H)，1.5 1 (dd, J=1.5，7·2Ηζ，3H) • ; C】5H16FN3〇4之 MS : m/z 3 22.0 (M + H)+。 實例 20 ( R) -3- ( 1-異丁基-2-酮基·2,3·二氫·1Η-吲哚- 5-基）-2-酮基-噁唑啶羧酸醯胺之製備
步驟1 : 1-異丁基-5-硝基-I,3·二氫-吲哚_2-酮之製備 將（2-氟-5-硝苯基）醋酸（實例11的步驟1 ’ 2.50公 -72- (69) 1289448 克，12.6毫莫耳）及異丁胺（5當量，6.23毫升，62.8毫莫 耳）在二甲亞颯（12毫升）中混合及在45 °C下攪拌隔夜。 在真空下移除過量異丁胺，並加入一份2N氫氯酸（50毫升 )。將混合物在室溫下攪拌2小時，並將所得沉澱物過濾 * ，以水清洗及乾燥，得到成爲黃色固體的標題化合物。 • HPLC r.t· 5·3 1分鐘；C12H14N203 之 MS ·· m/z 23 5·3(Μ + Η) + 步驟2 : 5-胺基-1-異丁基-1，3-二氫-吲哚-2-酮之製備 將鐵粉（2.37公克，42.3毫莫耳）分批加入在90°C下 在乙醇（100毫升）及水（50毫升）中的1-異丁基-5-硝基- - 1，3·二氫-吲哚-2-酮（2.48公克，10.5毫莫耳）與氯化銨（ ^ 5.23公克，100毫莫耳）中。將反應劇烈攪拌及加熱30分 鐘，冷卻至室溫及以二氯甲烷（250毫升）稀釋。將混合 物經由C鹽過濾，將有機層分開，並以水及食鹽水清洗， # 乾燥（Na2S04 )及蒸發，得到成爲深棕色固體的標題化合 - 物。C12H16N20 之 MS : m/z 227.2 ( M + H) +。 步驟3: (R) -2-羥基- 3-(卜異丁基-2-酮基-2,3·二氫-1H- 吲哚-5-基胺基丙酸甲酯之製備 將在乙腈（6毫升）中的5-胺基-1-異丁基-l，3-二氫-吲 哚-2-酮（〇·60公克，2.94毫莫耳）、（2R)-縮水甘油酸 甲酯（0.3 00公克，2.94毫莫耳）及三氟甲烷磺酸鋰（ 0·449公克，2.94毫莫耳）在90°C下加熱5小時。將反應以 -73- .1289448 * v (70) 醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S04 )及蒸 發。將殘餘物以快速色層分離法（70%EtOAc/己烷）純化 ，得到成爲灰白色固體的標題化合物。HP LC r.t. 3.38分鐘 ;C16H22N2〇4之 MS : m/z 307.0 ( M + H) +。 . 步驟 4 : ( R) -3- ( 1-異丁基-2-酮基- 2,3·二氫-1H -吲哚- 5- 基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲酯之製備 φ 將在乙腈（5毫升）中的（R) -2-羥基-3- ( 1-異丁基- 2·酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5·基胺基）-丙酸甲酯（0.54公 克，1.76毫莫耳）及1，1-羰基二咪唑（0.314公克，1.94毫 莫耳）攪拌及在60 °C下加熱20分鐘。將反應混合物以醋酸 - 乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S04 )及蒸發， _ 得到成爲淺棕色固體的標題化合物。HPLC r.t. 4.62分鐘； C17H20N2O5 之 MS : m/z 3 5 5.3 ( M + H) +。 # 步驟 5 : ( R) -3- ( 1-異丁基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚- 5- - 基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備 .將在甲醇中的氨（2M，5毫升）加入在0°C下的（R)-3- ( 1-異丁基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基）-2-酮基-噁 唑啶-5-羧酸甲酯（ 0.250公克，0.752毫莫耳）中及在0°C 下攪拌60分鐘，接著允許溫熱至室溫及再攪拌30分鐘。將 反應蒸發及將殘餘物以甲醇濕磨，得到成爲白色固體的標 題化合物。HPLC r.t· 3.86分鐘；4 NMR(3 00MHz，CDC13) (5 7.56(m，1H)，7.24(m，1H)，6.82(d，J = 8.7Hz，1H)，6.63 -74- (71) 1289448
I V (br s5 1H)，5.69 (br s，1H)，5.00(dd，J = 6，9·6Ηζ，1H)， 4·21-4·32(πι，2H)，3.56(s，2H)，3.51(d，J = 7.5zHz，2H)， 2·12(ηι5 1H) 5 0.9 5 (d，J = 6.6Hz，6H); C16H19N3〇4 之 MS: m/:z 3 1 8.2 (M + H)+。 實例21 ( R ) -3-(卜異丁基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吲哚- 5- 基）·2_酮基-噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺之製備
- 將在甲醇中的甲胺（2Μ，4毫升）加入在0°C下的（R )-3- ( 1·異丁基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基）-2-酮 基-噁唑啶-5-羧酸甲酯（實例21，0.150公克，0.451毫莫 耳）中及攪拌1小時。將所得沉澱物過濾，以甲醇清洗及 修 乾燥，得到成爲白色固體的標題化合物。HPLC r.t. 3.98分 , 鐘；1H NMR(3 00MHz, DMSO-d6) 5 7.56(m，1H)，7.24(m， 1H)，6.81(d，J = 8.4Hz，1H)，6.64 (br s，1H)，4.98(dd，J = 6, 9.6Hz， 1H)， 4.19-4.31(m， 2H)， 3.56(s， 2H)， 3.51(d， J = 7.2Hz? 2H)5 2.92(d? J = 4.8Hz? 3H), 2.12(m, 1H)? 0.95(d, J = 6.3z，6H) ; CI7H2iN304之 MS : m/z 3 32.2 (M + H)+。 實例 22 ( R) -3- ( 1-環丁基-2·酮基-2,3-二氫·1Η-吲哚- 5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備 -75- :I28、9448 ‘ (72)
' 步驟1 : h環丁基-5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮之製備 • 將（2-氟-5-硝苯基）醋酸（實例11的步驟1，2.00公 克’ 10.0毫莫耳）及環丁胺（6當量，5·14毫升，60.2毫莫 φ 耳）在二甲亞颯（1〇毫升）中混合及在45 °C下攪拌隔夜。 在真空下移除過量環丁胺，並加入一份2N氫氯酸（40毫升 )。將混合物在45 °C下攪拌1.5小時，並將所得沉澱物過 濾’以水清洗及乾燥，得到成爲黃色固體的標題化合物。 • HPLC r.t· 4.94分鐘；C12H12N2〇3 之 MS : m/z 233·1(Μ + Η) + 步驟2 ·· 5-胺基-1-環丁基- ΐ，3_二氫-吲哚-2_酮之製備 將鐵粉（1.91公克，34.4毫莫耳）分批加入在9〇t下 在乙醇（70毫升）及水（35毫升）中的1-環丁基-5-硝基-1，3·二氫-吲哚-2-酮（2.00公克，8.61毫莫耳）與氯化銨（ 4.55公克，86.1毫莫耳）中。將反應劇烈攪拌及加熱45分 鐘，冷卻至室溫及以二氯甲烷（3 5 0毫升）稀釋。將混合 物經由C鹽過濾，將有機層分開，並以水及食鹽水清洗， 乾燥（Na2S04)及蒸發，得到成爲深棕色固體的標題化合 物。HPLC r.t. 2.81 分鐘；Ci2h“N20 之 MS : m/z 203· 1 (M + H)+。 -76- 128^448 ^ (73) 步驟3 : ( R) -3- ( 1-環丁基-2 -酮基-2,3 -二氨-1H -卩引哄- 5- 基胺基）-2-羥基-丙酸甲酯之製備 將在乙腈（8毫升）中的5-胺基-1-環丁基-l，3-二氫-吲 • 哚-2-酮（1.18公克，5.83毫莫耳）、（2R)-縮水甘油酸 . 甲酯（ 0.596公克，5·83毫莫耳）及三氟甲烷磺酸鋰（ 0.896公克’ 5.83¾莫耳）在90 °C下加熱10小時。將反應以 φ 醋酸乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S04 )及蒸 發。將殘餘物以快速色層分離法（50%EtOAc/己烷）純化 ，得到成爲灰白色固體的標題化合物。HPLC r.t· 3.19分鐘 ;C16H2〇N204之 MS : m/z 304.9 ( M + H) +。 步騾 4 : ( R ) -3- ( 1-環丁基-2-酮基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5· 基）-2-酮基-噁唑啶-5·羧酸甲酯之製備 將在乙腈（5毫升）中的（R) -3-(1-環丁基-2-酮基-• 2,3-二氫-1H-吲哚-5·基胺基）-2-羥基-丙酸甲酯（1.00公 - 克，3.29毫莫耳）及1，1-羰基二咪唑（0.587公克，3.61毫 ^ 莫耳）攪拌及在6(TC下加熱20分鐘。將反應混合物以醋酸 乙酯稀釋，以水及食鹽水清洗，乾燥（Na2S04 )及蒸發， 得到成爲灰白色固體的標題化合物。HPLC r.t. 4.40分鐘； C17H18N205 之 MS : m/z 331.1 ( M + H) +。 步驟 5 : ( R) -3- ( 1-環丁基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚- 5- 基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺之製備 -77- J289448 * λ (74) 將在甲醇中的氨（2Μ，5毫升）加入在0°C下的（R)-3- ( 1-環丁基-2-酮基- 2,3·二氫-1H-吲哚-5-基）-2-酮基-噁 唑啶-5-羧酸甲酯（步驟5，0.200公克，0.605毫莫耳）中 及在〇°C下攪拌30分鐘，接著允許溫熱至室溫及再攪拌45 ^ 分鐘。將反應蒸發及將殘餘物以PTLC ( 10%甲醇/二氯甲 ▲ 烷）純化，得到成爲灰白色固體的標題化合物。HPLC r.t. 3.71 分鐘；]H NMR(3 00MHz? CDC13) δ 7.55(m， 1Η)， • 7.24(m? 1H), 7.08(d? J = 8.4Hz? 1H)? 6.61 (br s, 1H)? 5.65 (br s，1H)，4.99(m，1H)，4.78(m，1H)，4.21-4.32(m，2H)， 3.51(s，2H)，2.83(m，2H)，1·84·1·96(ηι，2H); C16H17N3〇4 之 MS : m/z 316.1 (M + H)+。 實例 23 ( R) -3- ( 1-環丁基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚- 5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸甲基醯胺之製備
將在甲醇中的甲胺（2M，3毫升）加入在0°C下的（R )-3-(1-環丁基-2 -嗣基-2,3· 一氯-1H -卩引哄-5-基）-2 -嗣 基-噁唑啶-5-羧酸甲酯（實例22，0.200公克，0.605毫莫 耳）中及在〇°C下攪拌45分鐘。將所得沉澱物過濾，以甲 醇清洗及乾燥’得到成爲白色固體的標題化合物° HPLC r.t. 3.90分鐘；NMR(3 00MHz，DMSO-d6)5 7.55(m，1H)， 7.25(m， 1H)， 7.〇8(d， J = 8.7Hz， 1H)， 6.64 (br s， 1H)， -78- 1289448 ^ (75) 4.98(dd，J = 5.7，9·3Ηζ，1H)，4.78(m，1H)，4·19-4· 2H) 5 3.5 0 (s5 2H)? 2.92(d5 J = 4.8Hz5 3H)? 2.82(m? 2.33(m，2H)，1.81-1.96(m，2H); C17H19N304 之 MS 3 3 0.1 (M + H)+。 32(m， 2H)， • m/z
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Claims (1)
1289448 ‘年月曰'' ,入：Ίΐ:' ...,¾. 十、申請專利範1^—l—一————一 附件2A: 第941 263 52號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 • 民國9 6年3月16日修正 Λ I 一種化合物，其爲（5R ) -3- ( 1-異丙基-2-酮基- 2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-2-酮基-噁唑啶-5-羧酸醯胺，或 φ 其藥學上可接受的鹽。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療 細菌感染。 3 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其係經口服投 - 予。 " 4.根據申請專利範圍第2項之化合物，其係經腸胃外 、局部、直腸或經鼻內投予。 5 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其係以從約 • 0·1至約100毫克/公斤體重/天之量投予。 - 6.根據申請專利範圍第2項之化合物，其係以從約1 至約50毫克/公斤體重/天之量投予。 嗓 7.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中細菌感染 爲耳部感染、眼睛慼染、呼吸道感染、皮膚和皮膚結構感 染、細菌性心內膜炎、骨髓炎、心內膜炎或糖尿病足。 8·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中細菌感染 係由革蘭氏（Gram )陽性菌、革蘭氏陰性菌、厭氧菌及抗 酸性菌所引起。 1289448 9·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中細菌感染 係由含有葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、嗜血桿菌、莫氏菌 (Moraxella)、擬桿菌、梭狀桿菌、分枝桿菌或披衣菌之 細菌所引起。 • 1 〇·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中葡萄球 , 菌爲金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；其中鏈球菌爲化膿 性鏈球菌的肺炎雙球菌；其中腸球菌爲糞腸球菌；其中嗜 φ 血桿菌爲流行性感冒嗜血桿菌；其中莫氏菌爲黏膜炎莫氏 菌；及其中分枝桿菌爲肺結核分枝桿菌或鳥型分支桿菌。 1 1 .根據申請專利範圍第2項之化合物，其中細菌感 染爲多重抗藥性金黃色葡萄球菌所引起之感染。
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