JP2008506673A - ピリド−ピリミジン誘導体、この製造、癌治療のためのこの治療的使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の、塩基又は医薬適合性の酸との付加塩の形態での、水和物又は溶媒和物の形態での並びにエナンチオマー、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態での、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、この製造及びこの治療的応用に関する。本発明は、また、該誘導体の製造方法、一般式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物及びこの治療的使用に関する。

Description

本発明は、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、この製造及びこの治療的応用に関する。

ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンは、国際特許出願公開第ＷＯ０１／５５，１４７号明細書及び国際特許出願公開第ＷＯ０３／０００，０１１号明細書において並びに欧州及び米国特許欧州特許第ＥＰ−Ｂ−７９０，９９７号明細書及び米国特許第５，７３３，９１３号明細書においてそれぞれ記載されている。これらの化合物は、細胞増殖異常症を治療する際に潜在的用途を有するものである。

第一側面に於いて、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ_１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ＣＨ_２ＣＯＲ_４、フェニル又は（ヒドロキシ及び／又はハロゲン及び／又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換された）フェニルからなる群から選択され、
Ｒ_４は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ又はジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ基を表し、
Ａｒ_１は、

から選択された基を表し、
Ｒ_５は、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基又は（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯ_２Ｒ_７、ＣＯＮＨＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＮＲ_８ＯＲ_９、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７ＣＯＲ_８又は（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７ＣＯＯＲ_８基を表し、
Ｒ_６は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基又はＲ_５について示した基の１種を表し、
又は上記定義された通りのＲ_５及びＲ_６は、一緒に結合して、Ｎ及びＯから選択された０から２個のヘテロ原子を含む４から７個の鎖結合を含有する環を形成し、４から７個の鎖結合を含有する該環は、場合により、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_７Ｒ_８又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基から独立して選択された、１個又はそれ以上の置換基によって置換されており、
Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル−ＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＳＯ_２−フェニルから選択された置換基を表し、Ｒ_８は、また、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を表すことができ、
又はＲ_７及びＲ_８は、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル基を構成し、これらの基は、置換されていないか又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はＦ基で１回又はそれ以上置換されており、
Ｒ_９は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
Ａｒ_２は、置換されていない又はハロゲン原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基から選択された同様の又は異なる置換基で１から５回置換されたフェニル基を表し、
ｎは、１、２又は３を表し、
ｍは、０、１、２又は３を表す。］
を有する化合物に関する。

式（Ｉ）を有する化合物は、１個又はそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてよい。従って、これらはエナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在することができる。該エナンチオマー、ジアステレオマー及びラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の範囲内に入る。

式（Ｉ）を有する化合物は、塩基又は酸との付加塩として存在することができる。式（Ｉ）を有する化合物に、遊離酸官能基、例えば、カルボン酸、スルホン酸又はホスホン酸官能基が含まれるとき、該酸官能基を、塩基を使用して塩に転換させて、付加塩を形成することができる。該付加塩は、本発明の範囲内に入る。

酸又は塩基との付加塩は、それぞれ医薬適合性の酸又は塩基によって有利に製造されるが、例えば、式（Ｉ）を有する化合物を精製又は単離する際に使用するための、他の酸又は塩基の塩も、本発明の範囲内に入る。

式（Ｉ）を有する化合物は、また、水和物又は溶媒和物の形態で、即ち、１個又はそれ以上の水分子又は溶媒との会合又は組合せの形態で存在することができる。該水和物及び溶媒和物も、本発明の範囲内に入る。

下記の用語は、本発明に関連して、下記の意味を有する。

ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子。

アルキル基：線状又は分枝状飽和脂肪族基。例として下記の基を挙げることができる。メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，１，２−トリメチルブチル、１，１，３−トリメチルブチル、１，２，２−トリメチルブチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，３，３−トリメチルブチル、２，２，３−トリメチルブチル、２，３，３−トリメチルブチル、１，１，２，２−テトラメチルプロピル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、１−エチル−１−メチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、２−エチル−１−メチルブチル、２−エチル−２−メチルブチル、２−エチル−３−メチルブチル、１−プロピルブチル、１−（１−メチルエチル）ブチル、１−（１−メチルエチル）−２−メチルプロピル。

シクロアルキル基：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチル。

挙げることができる本発明に従った式（Ｉ）を有する好ましい化合物は、下記のように定義される。

Ｒ_１が、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル又はフェニル基を表し、
及び／又はＡｒ_１が、

から選択された基を表し、
及び／又はＲ_５が、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＮＨＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又は（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７ＣＯＲ_８基を表し、
及び／又はＲ_６が、水素原子又はメチル、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８又はヒドロキシメチル基を表し、
及び／又はＡｒ_２が、ハロゲン原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基から独立して選択された１個又は２個の置換基で置換されたアリール基を表し、
ｎ、ｍ、Ｒ_７及びＲ_８が、式（Ｉ）を有する化合物について前記定義された通りであることを特徴とする、塩基又は酸との付加塩として、及びまた水和物又は溶媒和物の形態で表す。

本発明の生成物は、有利には、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８及び（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７ＣＯＲ_８から選択される置換基Ｒ_５を有する。

本発明に従った生成物は、非キラル又はラセミ形態で存在してよく又は１種の立体異性形態に富んでいて又は１種のエナンチオマーに富んでいてよく、これは場合により溶媒和された又は水和された形態であってよく、及び場合により塩の形態であってよい。

第二側面に於いて、本発明は、本発明の第一側面に従った生成物を製造する際に使用される合成中間体の製造に関し、該中間体は下記の一般式：

（式中、Ｒ_１及びＡｒ_２は、前記定義された通りである。）
を有する。

第三側面に於いて、本発明は、下記の一般式：

（式中、Ｒ_１及びＡｒ_２は、前記定義された通りである。）
を有する、本発明の第一側面及び第二側面に従った中間体の製造に関する。

第四側面に於いて、本発明は、下記の一般式：

（式中、Ａｒ_２は、前記定義された通りである。）
を有する、第一側面、第二側面及び第三側面に従った中間体の製造に関する。

本発明の第二から第四側面に従った合成中間体は、フェニル、２−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２−ブロモ−６−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル及び３，５−ジクロロフェニルから選択される置換基Ａｒ_２を含む。

本発明の第二及び第三側面に従った合成中間体は、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びフェニルから選択される置換基Ｒ_１を含む。

本発明に従って、式（Ｉ）を有する化合物は、下記のもの
（ｉ）式：

（式中、Ｒ_１０は、離脱基、例えば、（ａ）ハロゲン、特にＣｌ又はＢｒ又は（ｂ）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍ＝０、１又は２）であり、Ｒ_１１はＮＨＣ（＝Ｒ_１２）−ＮＨ−Ｒ_１（Ｒ_１２＝Ｏ又はＳ）である。）
を有する化合物と、
（ｉｉ）式Ａｒ’_１ＮＨ_２（ＩＩＩ）（Ａｒ’_１は、（Ｉ）について定義された通りのＡｒ_１又はＡｒ_１の前駆体を表す。）を有するアミン
とを反応させ、必要な場合に、得られる化合物の基Ａｒ’_１を基Ａｒ_１に転換させることを特徴とする方法を使用して製造することができる。

Ｒ_１０が、ハロゲン又はアルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍ＝２）であるとき、この反応は、溶媒、好ましくは極性溶媒：
（ｉ）例えば、場合により微量の酸、例えば塩酸の存在下で、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はエタノール中で又は
（ｉｉ）強塩基、例えばｔＢｕＯＫの存在下で、ジメチルスルホキシド中で、
周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲内の温度で行われる。

Ｒ_１０が、アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（但し、ｍ＝０又は１）であるとき、この反応は、溶融したＡｒ’_１ＮＨ_２（ＩＩＩ）で、好ましくは２００℃に近い温度で、触媒無しに実施することができる。

適切な場合に、化合物（ＩＩＩ）のＡｒ’_１基中に存在するアミン官能基を塩に転換させることができ又は保護することができる。

用語「Ａｒ_１前駆体」は、（Ｉ）について前記定義された通りの基ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）又はｅ）（但し、置換基Ｒ_５及び／又はＲ_６は、（Ｉ）について前記定義された通りであり又はＲ_５及び／又はＲ_６の前駆体である）を意味する。

式（ＩＩ）の化合物は、下記の反応図式１に記載したように、欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ−０，７９０，９９７号明細書及び米国特許第５，７３３，９１３号明細書に記載された操作プロトコルを使用して製造される。

式（ＩＩＩ）を有するアミンは、公知であり又は公知の方法を使用して、対応するニトロ化合物Ａｒ’_１ＮＯ_２（ＩＶ）から、（ｉ）酸性媒体中で鉄又は粉末化亜鉛のような金属の存在下での又は（ｉｉ）Ｐｃ／Ｃのような触媒の存在下での水素を使用する還元により製造される。

式（ＩＶ）を有する化合物は、公知であり又は公知の方法を使用して製造される。

従って、２位で、Ｒ_５＝メトキシカルボニル基によって一置換された５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソールは、４−ニトロ−カテコール（４−ニトロベンゼン−１，２−ジオール）へのジクロロ酢酸メチルの作用によって製造することができる。

２位に於いてｇｅｍ−二置換された５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソールは、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、２００３年、第５８（１）巻、第１３−１７頁に従って、４−ニトロ−カテコール（４−ニトロベンゼン−１，２−ジオール）へのジブロモマロン酸エチルの作用によって製造することができる。

２位又は３位に於いて、Ｒ_５及びＲ_６によって置換された７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシンは、国際特許出願公開第ＷＯ０１／０２１，５７７号明細書に記載されている方法を使用して４−ニトロカテコールから又は公知の化学転換を使用して製造することができる。

１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミンは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７８年、第２１巻、第９６５−９７８頁に記載されており、４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−アミンは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、第５９（４）巻、第７５４−７５７頁に記載されており、４Ｈ−１，３−ベンゾオキシン−７−アミンは、Ｃｈｉｍｉｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ、１９７２年、第７巻、第４４３−４４９頁に記載されている。

式（Ｉ）を有する化合物について所望される置換基Ｒ_５及びＲ_６に依存して、式（ＩＶ）を有する化合物のＲ_５及び／又はＲ_６基を転換させるために、マーチの最新有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第５版、２００５年、ＩＳＢＮ０４７１５８５８９０に記載されているもののような公知の方法を使用することができる。式（Ｉ）の化合物に於ける基Ｒ_５及び／又はＲ_６は、また、所望の置換基Ｒ_５及び／又はＲ_６を有する、式（Ｉ）を有する新規な化合物を得るために転換させることができる。

従って、基Ｒ_５＝ＣＯ_２Ｍｅを、当該技術分野で公知である方法を使用して、Ｒ_５が、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＮＨＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＮＲ_８ＯＲ_９又はＣＨ_２ＮＲ_７Ｒ_８基を表す、式（ＩＶ）又は（Ｉ）を有する化合物を製造するために使用することができる。

基Ｒ_５＝（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨ（式中、ｎ＝１、２又は３）を含む式（ＩＶ）又は（Ｉ）を有する化合物から出発して、塩化メシルの作用により、Ｒ_５＝メシルオキシメチルである式（ＩＶ）又は（Ｉ）を有する化合物を製造し、続いてＨＮＲ_７Ｒ_８（Ｒ_７及びＲ_８は、式（Ｉ）を有する化合物について定義された通りである）の作用により、Ｒ_５＝−ＣＨ_２ＮＲ_７Ｒ_８である式（ＩＶ）又は（Ｉ）を有する化合物を製造することができる。

本発明の化合物は、ラセミ形態で得られる。次いで、光学的に純粋な異性体を、当業者に公知である分割方法、例えば、キラル試薬との塩を形成することによる結晶化を使用して製造することができる。不斉又は立体特異的合成方法又はキラル相を使用するクロマトグラフィー技術を使用して、本発明に従った化合物を、これらの光学的に純粋な形態で製造することも可能である。更に、本発明の生成物は、ジアステレオ異性体を形成し、これらを分離し、次いで薬理学的に有用なジアステレオマーを、このエナンチオマー的に純粋な活性生成物に分解することによって分離することができる。酵素的技術を使用することもできる。公知の補足的分離技術を使用することができる。これらには、「エナンチオマー、ラセミ化合物及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ， ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク（１９８１年）で検討されているものが含まれる。

本発明の化合物は、また、合成中間体を製造する間に、１種の立体異性体に富んだ形で製造することができる。このために、式（ＩＩＩ）を有するアミン又はニトロ前駆体（ＩＶ）のエナンチオマーの分割は、公知の方法を使用して実施することができる。

下記の実施例は、本発明に従ったある種の中間体及び化合物の製造を記載する。これらの実施例は、限定ではなく、及び単に本発明を例示する役割を果たす。

実施例では、下記の略語が使用される。

ＭＰ：融点
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡＴ：周囲温度
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４：ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４の５％溶液
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
陽子核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、他の方法で示さない限り、２００ＭＨｚ又は２５０ＭＨｚでＤＭＳＯ−ｄ_６中で記録した。ＤＭＳＯ−ｄ_６信号は２．５ｐｐｍであり、参照として機能した。スペクトルを解釈するために、下記の略語を使用した。ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｍ：広い信号、ｍｔ：多重項、ｓｅ：広い一重項、ｄｄ：ダブル二重項：ｑｄ：四重項、ｑｔ：五重項。

式（ＩＩ）を有する化合物の製造
製造１
Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］尿素
１．１ エチル ４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラート。

１４０ｍＬの２０％ＮＨ_４ＯＨ溶液を、４００ｍＬのＥｔＯＨ中の５０．７ｇのエチル ４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシラートの懸濁液に、温度を約２０℃に維持しながら２０分間かけて添加した。周囲温度で２０時間撹拌した後、反応媒体を真空下で殆ど乾固まで濃縮し、次いで、残渣を３５０ｍＬの水の中に入れ、２０分間撹拌し、濾過し、及び３×６０ｍＬの水で洗浄し、次いでＰ_２Ｏ_５の存在下で真空乾燥した。白色固体が得られた：ＭＰ＝１３４−１３５℃、ｍ＝３９．９ｇ。

１．２ ［４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］メタノール。

２１０ｍＬの、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ_４の１Ｍ溶液を、１リットルのＴＨＦ中に溶解させた、３９．６８ｇの前の工程で得られたエステルに、温度を３０℃以下に維持しながら４５分間かけて添加した。これを更に１時間撹拌し、次いで温度を５℃まで低下させ、９ｍＬの水、６．５ｍＬの５Ｎ水酸化ナトリウム、次いで３２ｍＬの水を、逐次的に滴下により添加した。１０分間撹拌した後、固体を濾過し、次いでＴＨＦで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、及び残渣を６００ｍＬの沸騰トルエン中に再溶解させ、急速に熱時濾過して、不溶性物質の幾らかを除去し、及び濾液を一晩冷却した。得られた白色結晶を濾過し、少量のトルエンで次いでエーテルで洗浄し、及び乾燥した。ＭＰ＝１２４−１２７℃、ｍ＝２３．９ｇ。

１．３ ４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド。

７９．５ｇの活性ＭｎＯ_２を、２分間かけて、１６００ｍＬのクロロホルム中の、２３．８ｇの前の工程から得られたアルコールの懸濁液に添加し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。固体を濾過し、３×７５ｍＬのＣＨＣｌ_３で洗浄し、及び濾液を真空下で乾固まで濃縮し、白色固体残渣をエーテル中に入れ、濾過し、及び乾燥した。ＭＰ＝１８４−１８６℃、ｍ＝２１．０５ｇ。

１．４ ６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン。

５．４７ｇの６０％ＮａＨを、５分間かけて、５℃まで冷却した２４０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた、２１ｇの前の工程で得られたアルデヒドに添加し、次いで２９．０５ｇの２．６−ジクロロフェニルアセトニトリルを２０分間かけて添加した。撹拌を、５℃で３０分間、次いで周囲温度で一晩続けた。反応媒体を５℃まで冷却し、及び６５ｍＬのＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液を添加し、続いて５００ｍＬの水／氷混合物を添加した。赤色沈殿が形成され、これを濾過し、水で２回洗浄し、完全に水を切り、エーテルで、１００ｍＬのクロロホルムを使用し、次いで再びエーテルで洗浄し、乾燥した後、ベージュ色の固体が得られた。ＭＰ＝２５０−２５３℃、ｍ＝２９．９２ｇ。

エーテル及びクロロホルム洗液相を乾固まで濃縮し、これにエーテルを添加した少量のクロロホルム中に入れ、第二量の３．１５ｇが得られた。合計ｍ＝３３．０７ｇ。

１．５ Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］尿素。

４．６ｇの６０％ＮａＨを、１０分間かけて、３００ｍＬのＤＭＦ中の溶液中の、２９．９ｇの上記で得られたアミンに、温度を２５℃以下に維持して添加し、これを更に２０分間撹拌し、次いで１２．２ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルイソシアナートを２０分間かけて添加し、続いて一晩撹拌した。反応媒体を、８００ｍＬの水／氷混合物＋１００ｍＬの６Ｎ ＨＣｌの上にゆっくり注ぎ、生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、水を切り、次いで３００ｍＬのエーテル中で１時間撹拌し、続いて濾過し、エーテルで洗浄し、及び乾燥した。ベージュ色の固体が得られた。ＭＰ＝１９５−１９６℃（分解）、ｍ＝２６．５ｇ。

１．６ Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］尿素。

２７ｇのメタクロロ過安息香酸を、３００ｍＬのクロロホルムの溶液中の、２１．９５ｇの上記で得られた尿素に、２５分間かけて、温度を２５℃以下に維持して添加した。沈殿が生成した。２時間後に、反応媒体を１リットルのジクロロメタンで希釈し、及びＮａ_２ＳＯ_４を添加し、続いて１４ｇのＣａ（ＯＨ）_２を添加し、３０分間撹拌した後、固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで濾液を乾固まで濃縮し、残渣を８０ｍＬの熱エーテルの中に粉砕し、これを冷却し、次いで白色固体を濾過し、エーテルで洗浄し、及び乾燥した。ＭＰ＝１３８−１４０℃、ｍ＝２０．５ｇ。

一般式（ＩＩ）を有する下記の化合物を、製造１に記載した化合物について記載したものと同じ方法で製造することができた。

式（ＩＩＩ）を有する化合物の製造
製造番号は、下記の表１及び表２中の化合物の番号に関連付けられる。これらに不斉炭素原子が含有されているとき、これらの化合物は、他の方法で示さない限りラセミ形態で得られた。

製造２
２．１ メチル ５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボキシラート。

３１．０ｇの４−ニトロカテコールを、３００ｍＬのＤＭＦの懸濁液中の１７．６ｇの６０％ＮａＨに、冷却によって温度を３０℃以下に維持して、１時間かけて添加した。撹拌を１５分間続け、次いで、１０４ｍＬのジクロロ酢酸メチルを１時間かけて添加し、及び撹拌を９０℃で４時間続けた。反応媒体を、２リットルの氷／水の混合物の上に注ぎ、次いで４００ｍＬのＡｃＯＥｔで４回抽出した。一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、次いで乾燥し、及び真空下で濃縮した（ＤＭＦを蒸発除去した）。残渣をＡｃＯＥｔ／Ｈ_２Ｏ混合物中に入れ、及びＮａ_２ＣＯ_３を使用してｐＨを８．６にし、有機相をデカンテーションし、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、５％ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで乾燥し及び真空蒸発させ、半固体を得、これを次いでヘプタン中で粉砕して、固体を製造した。ｍ＝２７．７ｇ、ＭＰ＝９０−９２℃。

２．２ メチル ５−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボキシラート。

３．９２ｇの粉末化亜鉛を、３０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた、９００ｍｇの前の工程からのエステルに添加し、−５℃にまで冷却した後、４ｍＬのＴＨＦで希釈した４ｍＬの酢酸を、３０分間かけて添加し、次いで温度を上昇させた。１時半間後に、濾過を行い、及び固体を少量のＴＨＦ及びメタノールで洗浄した。濾液をＡｃＯＥｔで希釈し、及びＨ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した後、黄色ワックスを得、これをＮＭＲによって同定した。ｍ＝８００ｍｇ。

製造３
３．１ ５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボキサミド。

２０ｍＬの、メタノール中の２Ｍアンモニア溶液を、１．１２ｇの製造２．１からのメチルエステルの上に注いだ。２５分間後に、これを真空下で濃縮し、固体残渣をＥｔ_２Ｏ中に入れ、濾過し、及び乾燥した。ｍ＝０．９９ｇ、ＭＰ＝２０２−２０７℃。

３．２ ５−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボキサミド。

４．５７ｇの粉末化亜鉛を、３５ｍＬのＴＨＦ中の、０．９８ｇの製造３．１からのアミドに添加し、−５℃にまで冷却した後、５ｍＬのＴＨＦ中に希釈した５ｍＬの酢酸を、３０分間かけて添加した。添加に続いて、温度を上昇させた。１時間後に、固体を濾過し、少量のＴＨＦ、メタノール、ＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液をＡｃＯＥｔで希釈し、水をこれに添加し、及び飽和ＮａＨＣＯ_３によって、ｐＨを６にした。生成した沈殿を濾過によって除去し、濾液をデカンテーションし、次いで有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させ、冷却で固化したワックスが得られた。ｍ＝０．６３ｇ。

製造４
４．１ ５−ニトロ−（１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）メタノール。

２２．３ｍＬの、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ_４の１Ｍ溶液を、２５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた、５．０２ｇの製造２．１で得られたメチルエステルに、−５℃で１時間１５分間かけて添加し、添加が完結して２０分後に、２０ｍＬのＡｃＯＥｔ、次いで９ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを滴下により添加し、生成した沈殿を濾過によって除去し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、濾液をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ_２Ｏ、５％ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した後、ワックスが得られ、これは結晶化した。ｍ＝２．７４ｇ、ＭＰ＝８０−８２℃。

次の工程に於いて、製造４．１からのニトロ誘導体を、前記の方法を使用して還元して、製造４．２に記載した式（ＩＩＩ）を有するアミンを製造した。

製造５
５．１ （５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）メチルスルホナート。

３ｍＬのトリエチルアミンを、５℃で、３０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させた、４．１２ｇの製造４．１で得られたアルコールに添加し、続いて１．８５ｇの塩化メシルを１５分間かけて添加した。１５分後に、氷浴を取り去った。５５分後に、反応媒体をＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で希釈し、有機相をデカンテーションし、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ヘプタン中での粉砕の後、褐色固体が得られた。ｍ＝５．２０ｇ、ＭＰ＝１１２−１１５℃。

５．２ ［（５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）メチル］ジエチルアミン。

２．１９ｇのジエチルアミンを、１８ｍＬのＤＭＦ中の、２．９１ｇの前の工程で得られたメシラートに添加し、次いで８０℃まで加熱した。１５時間後に、０．７３ｇのジエチルアミンを添加し、続いて８時間後に、更に０．７３ｇを添加した。合計４８時間後に、反応媒体をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ_２Ｏ次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥した後、ＡｃＯＥｔを蒸発除去し、及び残渣を、４０ｍＬのＥｔ_２Ｏ＋１０ｍＬのＡｃＯＥｔ中に入れ、６０ｍＬの０．２５Ｎ ＨＣｌで２回抽出し、酸相を混合し、ＡｃＯＥｔと接触状態にし、１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨを９にし、有機相をデカンテーションにより分離し、Ｈ_２Ｏ次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで乾燥し、及び蒸発させた。油が得られた。ｍ＝１．５５ｇ。

５．３ ［（５−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）メチル］ジエチルアミン。

７．４５ｇの粉末化亜鉛を、７０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた、１．９３ｇの前の工程で得られたニトロ化合物に添加し、次いで−５℃で、７．６ｍＬのＡｃＯＨを２５分間かけて添加し、及び０℃と５℃との間で撹拌を続けた。１時間半後に、固体を濾過し、ＴＨＦ及び少量のメタノールで洗浄し、濾液をＡｃＯＥｔ＋Ｈ_２Ｏで希釈し、１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨを９にし、生成した沈殿を濾過によって除去し、濾液をデカンテーションし、有機相を、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し、蒸発除去して、黒色油が得られた。ｍ＝１．７５ｇ。

製造６
６．１ １−メチル−４−（（５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）メチル）ピペラジン。

この反応は、操作プロトコル５．２に従った。生成物を、二塩酸塩の形態で単離した。

６．２ ２−（（メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン。

この反応は、操作プロトコル５．３に従った。

製造７
７．１ ５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸。

１．５ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨを、３０分間かけて、１２ｍＬのメタノール中の、１．１２ｇの製造２．１で得られたエステルに添加した。添加が完結して３５分後に、反応媒体を、ＡｃＯＥｔ及びＨ_２Ｏで希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを２にし、有機相をデカンテーションし、Ｈ_２Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで乾燥し、及び蒸発して１．２５ｇの油が得られた。

７．２ Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボキサミド。

０．３６ｇのジメチルアミン塩酸塩、０．７７ｍＬのＤＩＰＥＡ、次いで０．９１ｇのＤＣＣＩを、１５ｍＬのジクロロメタン中に溶解させた、０．８４ｇの前の工程で得られた酸に添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、反応媒体を濾過し、及び濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、及び飽和ＮａＨＣＯ_３の溶液、Ｈ_２Ｏ、５％ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで、逐次的に洗浄し、乾燥した後、溶媒を蒸発除去し、次いで残渣を９９／１ジクロロメタン／メタノール混合物を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理した。０．５ｇの固体生成物が得られた。ＭＰ＝１０９℃。

製造９
９．１ ５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボニトリル。

３．７ｍＬのＰＯＣｌ_３を、４５ｍＬの５℃に冷却したＤＭＦに添加した。５℃で３０分間撹拌した後、１．６７ｇの製造３．１で得られたアミドを、全部一度に添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を、２５０ｍＬの水／氷の混合物の上に注いだ。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥した。ｍ＝１．３２ｇ、ＭＰ＝１０５−１１０℃。

９．２ ５−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボニトリル。

ＮＨ_２を使用する、工程９．１で得られた生成物のニトロ基の還元を、Ｚｎ／ＡｃＯＨ混合物を使用する前記の方法を使用して、実施した。

製造１１
１１．１ エチル ５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボキシラート。

この化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、２００３年、第５８（１）巻、第１３−１７頁に記載された操作プロトコルを使用して製造した。

１１．２ ５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボキサミド。

１．２４ｇの前の工程で得られたジエステルを、１４ｍＬの、メタノール中の２Ｍアンモニア溶液に、全部一度に添加した。３０分間撹拌した後、反応媒体を乾固まで濃縮し、次いで固体残渣をエーテル中に入れ、濾過し、及び乾燥した。ｍ＝１．０１ｇ、ＭＰ＝２３１−２３３℃。

製造１２
１２．１ （５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２，２−ジイル）ジメタノール。

１．５０ｇのＮａＢＨ_４を、６０ｍＬのＴＨＦ中の、１．８７ｇの製造１１．１で得られたジエステルに、周囲温度で１時間かけて添加し、添加が完結して２５分後に、これを２５０ｍＬのＡｃＯＥｔ次いで５ｍＬのメタノール次いで４０ｍＬの水で滴下により希釈した。有機相をデカンテーションし、Ｈ_２Ｏ、５％ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４溶液、Ｈ_２Ｏ次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。乾固まで蒸発させた後、残渣を、クロロホルム／メタノール混合物（９８／２）によりシリカ上でクロマトグラフィー処理し、０．６４ｇの油が得られ、これは固化した。ＭＰ＝１１１−１１３℃。

製造１３
１３．１ エチル ３−（２−メチル−５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）プロパノアート。

２２．４ｇの無水リン酸を、２２．１０ｇのアセト酢酸エチル中の懸濁液中の、１５．５１ｇの４−ニトロカテコールに、７０℃で１５分間かけて添加した。１時間４５分後に、反応媒体を冷却し、次いで４×１５０ｍＬの温いトルエンで抽出した。トルエン相を一緒にし、Ｈ_２Ｏ、１Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏ、５％ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４、Ｈ_２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。乾燥し及び蒸発させた後、生成物を、クロロホルムで溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、２．４４ｇの固体が得られた。ＭＰ＝７６−７８℃。

１３．２ ３−（２−メチル−５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）プロパン−１−オール。

８ｍＬの、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＡｌＨ_４を、４０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた、２．３３ｇの上記で得られたエステルに、−５℃で４５分間かけて添加した。３５分後に、８ｍＬの酢酸エチルを滴下により添加し、続いて１ｍＬの水、次いで１ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加した。固体を濾過によって除去し、濾液をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ_２Ｏ、５％ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥した後、有機相を真空下で濃縮し、油が得られた。ｍ＝１．９０ｇ。

１３．３ ３−（２−メチル−５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）プロピルメタンスルホナート。

１．０１ｇのトリエチルアミン、次いで１．１４ｇの塩化メシルを、４０ｍＬのジクロロメタン中の、１．８９ｇの前の工程１３．２で得られたアルコールに、５℃で２０分間かけて添加した。添加に続いて、氷浴を取り去り、撹拌を１時間続け、反応媒体をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、Ｈ_２Ｏで次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥した後、溶媒を蒸発除去し、２．４６ｇのワックスが得られ、これは冷時に固化した。

１３．４ Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（２−メチル−５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）プロパン−１−アミン。

０．８７ｇのジエチルアミンを、２０ｍＬのＤＭＦ中の１．２１ｇのメシラートに添加し、次いで８０℃に加熱した。８時間半後に、０．４４ｇのジエチルアミンを添加し、及び加熱を１４時間続けた。反応媒体を真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ中に再溶解させ、及び１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを９．５にし、有機相をデカンテーションし、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させた後、粗製生成物を得、これを２０ｍＬのＡｃＯＥｔプラス２０ｍＬのＥｔ_２Ｏ中に再溶解させ、及び５０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌで２回抽出し、２個の水性相を混合し、ＡｃＯＥｔと接触状態にし、１０Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨを９にし、有機相をデカンテーションし、Ｈ_２Ｏで次いで飽和ＮａＣｌ溶液で再び洗浄し、乾燥し、蒸発させ、及び０．６６ｇの油が得られた。

１３．５
工程１３．４で得られた生成物のＮＯ_２置換基を、Ｚｎ／ＡｃＯＨ混合物を使用する前記の方法を使用してＮＨ_２に還元して、還元生成物１３．５が得られた。

１３．６

０．８５ｇの窒化ナトリウムを、２０ｍＬのＤＭＦ中の２．００ｇの製造１３．３に於いて得られた生成物に添加し、及び周囲温度で５日間撹拌し、エーテルで抽出し、及び有機相を水で次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。油が得られた。ｍ＝１．５０ｇ。ＮＭＲ一致。

１３．７

２５ｍＬのＴＨＦ中の、１．４９ｇの製造１３．６で得られた生成物、１．７１ｇのトリフェニルホスフィン及び０．１２ｇの水の混合物を、２４時間撹拌した。次いで、反応媒体を、ＡｃＯＥｔで抽出し、及び水で洗浄した。得られた粗製生成物をＡｃＯＥｔ／Ｅｔ_２Ｏ混合物中に溶解させ、及び１Ｎ ＨＣｌの水溶液で抽出した。水性酸相を、ＡｃＯＥｔと接触状態にし、１０Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨを９にした。有機相を単離し、水で次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、１．１０ｇの油が得られた。

１３．８

１．０９ｇの工程１３．７で得られたアミンを、１０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解させ、次いで０．２０ｇのトリエチルアミン及び１．１８ｇのＢｏｃ_２Ｏを添加した。５時間後に、反応媒体をＤＣＭで希釈し、次いで５％ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で逐次的に洗浄した。単離した有機相を乾燥し及び減圧下で蒸発した後、１．３６ｇの油が得られた。

１３．９（実施例５５のための前駆体）
１．３５ｇの工程１３．８で得られた生成物を、製造２．２に於いて記載したようにＺｎ／ＡｃＯＨで処理して、ＮＯ_２基をＮＨ_２に還元した。１．１３ｇのワックスが得られた。

製造１４
１４．１ ２−（２−メトキシメチル）−５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール
１．４５ｇの製造４．１で得られたヒドロキシメチルを、２５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、５℃まで冷却した後、３５３ｍｇの６０％ＮａＨを少しずつ添加し、３０分後に、０．９２ｍＬのヨウ化メチルを添加し、続いて周囲温度で一晩撹拌し、１ｍＬのヨウ化メチルを添加し、及び撹拌を５時間続け、この反応媒体に３０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加し、続いて水及び酢酸エチルを添加し、有機相をデカンテーションし、再びＨ_２Ｏ、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し、及び蒸発させた。この粗製生成物を、９／１ＣＨＣｌ_３／ヘプタンで溶離するシリカ上でクロマトグラフィー処理した。５９５ｍｇの油が得られ、及びＮＭＲを使用して同定された。

製造１６
１６．１ ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）カルボニル）ヒドラジンカルボキシラート。

４０ｍＬのメタノール中の９００ｍｇのエステル（製造２．１）及び２．１１４ｇのｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（ｔｅｒｔｉｏｂｕｔｙｌｃａｒｂａｚａｔｅ）の混合物を、６０℃で６０時間加熱し、６００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルカルバザートを添加し、及び加熱を３時間続けた。メタノールを蒸発除去し、残渣を酢酸エチル中に入れ、及び水、０．２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ワックスが得られ、これは固化した。ｍ＝１．２７ｇ。

１６．２ ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（５−アミノ−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）カルボニル）ヒドラジンカルボキシラート。

３．９２ｇの粉末化亜鉛を、２５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた、１．３０ｇの前の工程で得られた生成物に添加し、次いで−５℃で、４．８ｇの酢酸を３０分間かけて添加し、氷浴を取り去り、及び撹拌を２時間続け、固体を濾過し、少量のＴＨＦ、次いでＡｃＯＥｔで洗浄し、濾液に水を添加し、及び１５％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液でｐＨを６．５にし、ＡｃＯＥｔをデカンテーションし、飽和ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し及び蒸発させた。予想した化合物が、黒色油の形態で得られた。ｍ＝１．１２ｇ。

製造２１
２１．１
１．５１ｇのアジ化ナトリウムを、１７ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた、２．１４ｇの工程５．１で得られたメシラートに添加し、及び７０℃に３時間加熱した。この反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、次いで水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。油が得られた。ｍ＝１．７１ｇ。

２１．２
３．４１ｇのトリフェニルホスフィンを、２０ｍＬのＡｃＯＥｔ中に溶解させた１．７ｇの工程２１．１で得られた生成物に、少しずつ添加し、次いで１０分後に、２．３４ｍＬの水を添加し、及び６０℃に加熱した。１時間後に、反応混合物を乾固まで蒸発させ、及びＥｔ_２Ｏ中に入れた。不溶性物質を除去し、次いで過剰のエーテル中の飽和ＨＣｌの溶液を添加した。形成された固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥して、予想した生成物を塩酸塩の形態で得た。この塩酸塩を遊離させることによって、対応するアミンが得られた。

２１．３
工程２１．２で得られた生成物は、この２種のエナンチオマーに分離することができた。

１．９７ｇの（Ｓ）（＋）マンデル酸を、７０ｍＬの水及び７ｍＬのジオキサン中に溶解させた、２ｇの工程２１．２で得られたアミンに、７０℃で添加した。次いで、この反応媒体を、磁気撹拌しながら３０℃までゆっくり戻した。得られた沈殿を濾過し、４０ｍＬの水及び４ｍＬのジオキサン中に７０℃で溶解させ、次いで撹拌しながら３０℃までゆっくり戻した。冷却の間に形成された固体を、濾過し、及び乾燥した。ｍ＝０．４９ｇ。得られた生成物を、２０ｍＬの水及び１００ｍＬのＡｃＯＥｔ中に入れ、次いで、１Ｎ ＮａＯＨを添加することによってｐＨを９．５にした。この混合物をデカンテーションし、有機相を単離し、水で次いで飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で、水で及び最後に飽和ＮａＣｌ溶液で数回洗浄した。有機相を集め、乾燥し、及び溶媒を減圧下で蒸発除去した。０．２７ｇのワックスが得られ、これはゆっくり硬化した。２５℃で［α］_Ｄ＝＋９４．７°；Ｃ＝０．５（ＭｅＯＨ）；光学的純度：キラルＨＰＬＣ：９６／４（１００％精製したエナンチオマーの回転力＝１０２°）。

２１．４
１．４９ｍＬのトリエチルアミンを、３０ｍＬのＤＣＭ中の、工程２１．２で得られた生成物に添加し、次いで２．５３ｇのＢｏｃ_２Ｏを少しずつ添加した。１時間後に、反応媒体を、５％ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。乾燥した後、有機相を乾固まで濃縮し、次いで残渣をヘプタン中で粉砕した。２ｇの固体が得られた。

２１．５
１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた、１．７９ｇの工程２１．４で得られた生成物を、２０ｍＬのＴＨＦ中の４８０ｍｇのＮａＨに、５℃で３０分間かけて添加した。この混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで１．２ｍＬのヨードメタンを１０分間かけて添加した。３時間後に、反応媒体を６０ｍＬのクエン酸の飽和水溶液の上に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を単離し、水で次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し及び乾固まで蒸発させた。得られた粗製生成物を、シクロヘキサン中のジクロロメタン勾配でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。白色固体が得られた。ｍ＝１．４ｇ。

２１．６
製造２１．５からの生成物を、Ｚｎ／ＡｃＯＨを使用する通常の方法によって還元した。

製造２２
２２．１

１１．６５ｇの４−Ｎ−Ｚ−ピペリドン、６．３５ｇのオルトギ酸メチル及び４０ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸の混合物を、クライゼン反応器内で、６０℃で１時間次いで７０℃で１時間加熱し、ギ酸メチルを蒸留した。残渣をＡｃＯＥｔ＋Ｈ_２Ｏで希釈し、及び数滴の１Ｎ水酸化ナトリウムを添加して、ｐＨを７にした。有機相をデカンテーションし、単離し、水で次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し及び蒸発除去した。１４ｇの無色油が得られた。

２２．２

１６．０９ｇの工程２２．１から得られたケタール、１０．８０ｇの４−ニトロカテコール及び６０ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸を、１２０ｍＬのトルエン中で、トルエンをゆっくり蒸留しながら加熱した。４時間３０分後に、反応媒体をトルエンで希釈し、及び冷却し、不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を、１Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏ、５％ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４溶液、Ｈ_２Ｏ及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。乾燥し蒸発除去した後、粗製生成物を、９８／２ ＣＨＣｌ_３／ＡｃＯＥｔで溶離する、シリカ上でクロマトグラフィー処理した。０．６５ｇの予想した生成物が得られた。

２２．３

０．５ｍＬのチオアニソールを、５ｍＬのトリフルオロ酢酸中の、０．６０ｇの上で得られた生成物に添加した。３時間後に、反応媒体を真空下で濃縮し、残渣を、Ｈ_２Ｏを含有するＣＨ_２Ｃｌ_２中に入れ、及び１Ｎ ＮａＯＨによってｐＨを９にした。デカンテーションした後、有機相を、再び、水で次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、及び蒸発させた。回収した粗製生成物を、９５／５／０．１ ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨによりシリカ上でクロマトグラフィー処理した。１００ｍｇの予想した生成物が、固体として得られた。

２２．４

９５ｍｇの工程２２．３で得られたアミンを、３．５ｍＬのジクロロメタン中の９８ｍｇのＢｏｃ_２Ｏ及び２０ｍｇのトリエチルアミンで、１時間処理した。通常の反応及び処理の後で、白色固体が得られた。ｍ＝１３０ｍｇ。

２２．５

ＮＯ_２基を、Ｚｎ／ＡｃＯＨを使用し、前記の操作プロトコルを使用して、アミンに還元した。

２３．１
０．４６ｍＬのピリジンを、２５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた、９８５ｍｇの製造４．１で製造した生成物に添加した。次いで、３ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた０．８４ｍＬのトリフル酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を、５℃で２０分間かけて添加した。５℃で１時間後に、反応媒体を氷水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、及び真空下で濃縮した。１．４２ｇの固体が得られた。

２３．２
７５ｍｇのジエタノールアミンを、１０ｍＬのＤＣＭ＋０．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた、１．１５ｇの工程２３．１で得られた生成物に添加した。一晩撹拌した後、反応媒体を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、及び減圧下で濃縮した。残渣を、クロロホルム中の０から１５％へのメタノール勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。７３０ｍｇの固体が得られた。

２３．３
ＮＯ_２基を、前記のようにＺｎ／ＡｃＯＨによって、アミンに還元した。７２０ｍｇの工程２３．２で得られた生成物から出発して、４００ｍｇの予想した生成物が、ゴムの形態で得られた。

製造２４
２４．１

この生成物を、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００１年、第３（９）巻、第１３９９−１４０２頁に記載された操作プロトコルを使用して製造した。

製造２４．２

５ｍＬの６９％硝酸を、２分間かけて、３０ｍＬのＤＣＭ中の２．７３ｇの２４．１で得られた生成物に添加した。２時間３０分間撹拌した後、反応媒体をＥｔ_２Ｏで希釈し、有機相を、Ｈ_２Ｏで２回、７％氷冷したＮａ_２ＣＯ_３溶液で２回、水で１回、５％ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４溶液で１回、水で１回次いで飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。乾燥し蒸発させた後、白色固体が得られた。ｍ＝３．２０ｇ。

製造２４．３

８０ｍＬのＴＨＦ中の、３．６３ｇの上記の操作プロトコルを使用して得られた生成物を、５３２ｍｇのＬｉＡｌＨ_４で、−５℃で１時間処理した。通常の処理の後に、２．６０ｇの生成物が、粘稠な油の形態で単離された。

製造２４．４

２．５９ｇの工程２４．３で得られたアルコールを、製造１３．３に記載した操作プロトコルに記載したように、塩化メシルで処理して、３．５２ｇのメシラートが得られた。これをＮＭＲによって同定した。

製造２４．５

３．５１ｇの工程２４．４で得られた生成物を、製造１３．６に記載した操作プロトコルを使用して、１．９７ｇのアジ化ナトリウムで処理した。２．６０ｇの予想した生成物が得られた。

製造２４．６

２．５９ｇの工程２４．５で得られた生成物を、製造１３．７に記載した操作プロトコルを使用して、４．９０ｇのトリフェニルホスフィン及び２ｍＬの水で処理した。２ｇの予想した生成物が油として得られた。

製造２４．７

１．９９ｇの工程２４．６で得られた生成物を、製造１３．８に記載した操作プロトコルを使用して、ＢＯＣ_２Ｏで処理した。２．４１ｇの固体が得られた。

製造２４．８

工程２４．７で得られた生成物を、ニトロ基をアミノ基に還元するための普通のプロトコルを使用して、Ｚｎ／ＡｃＯＨで処理した。０．８４ｇの予想した生成物が、ワックスの形態で、０．９３ｇの出発生成物から得られた。

式（ＩＩＩ）を有する化合物及び式（ＩＶ）を有する化合物（全て、ベンゾジオキソール誘導体）を、下記の表中でキャラクタリゼーションする。

式（ＩＶ）を有する化合物の、式（ＩＩＩ）を有する化合物への転換は、下記の化合物、即ち、７．２、９．１、１１．１、１２．１、１３．４及び１４．１について、製造５．３を使用して実施した。

製造１８
１８．１ （（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル）ジエチルアミン塩酸塩。

８００μＬのジエチルアミンを、３０ｍＬのＤＭＦ中の、１．５０ｇの国際特許出願公開第ＷＯ０１／０２１，５７７号明細書に記載された７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメタンスルホナートに添加し、及び８０℃に加熱し、次いで３回の８００μＬのジエチルアミンを、１２時間間隔で添加した。４８時間後に、反応媒体を乾固まで蒸発させ、残渣を１００ｍＬの酢酸エチル中に次いで５ｍＬの４Ｎ ＮａＯＨ中に入れ、有機相をデカンテーションし、水で次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し及びＡｃＯＥｔを蒸発除去した後、残渣を２０ｍＬのＡｃＯＥｔ中に次いで５０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ中に入れ、撹拌し次いでデカンテーションし、水性相を乾固まで蒸発させ、及び残渣をエーテル中で粉砕し、濾過し及び乾燥した。ｍ＝０．９５ｇ、ＭＰ＝１９２−１９４℃。

１８．２ ７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル）ジエチルアミン。

３．０５ｇの粉末化亜鉛を、４０ｍＬのＴＨＦ中の懸濁液中の、０．９４ｇの前の工程で得られたニトロ誘導体に添加した。０℃にまで冷却した後、３．１ｍＬの酢酸を２０分間かけて添加し、１０分後に氷浴を取り去り、及び撹拌を２時間続けた。固体を濾過し、ＴＨＦで次いで少量のメタノールで洗浄した。濾液を乾固まで蒸発させ、酢酸エチルの中に入れ、水を添加し、１０Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨを８にし、形成された沈殿を濾過によって除去し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、濾液をデカンテーションし、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し及び蒸発させ、褐色油が得られた。ｍ＝０．５１ｇ。

式（ＩＩＩ）を有する化合物及び式（ＩＶ）を有する中間体（全て、ベンゾジオキシン誘導体）を、ラセミ形態で製造し、及び下記の表２中でキャラクタリゼーションする。

示した化合物の番号は、本発明の幾つかの化合物の化学構造及び物理的特性を示す、下記の表３に記載したものに関係する。これらに不斉炭素が含有されているとき、これらの化合物はラセミ形態で得られた。

化合物番号２
メチル ５−（（７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボキシラート。

０．９７ｇの製造２．２からの化合物及び１．４０ｇの製造１からの化合物の混合物を、１５ｍＬのＴＨＦ中で還流まで加熱した。６時間後に、反応媒体を真空下で濃縮した。生成物を、ＡｃＯＥｔ／トルエン（２／３）でのシリカクロマトグラフィーにより精製し、次いで９８／２ ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨにより再クロマトグラフィー処理した。０．４５ｇの黄色固体が得られ、これを質量分析法によって同定した。ＭＨ^＋＝５８３。

化合物番号４
５−（（７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボン酸。

０．３ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウムを、１０ｍＬのメタノール中の、０．２５ｇの上記の実施例で得られたエステルに添加した。周囲温度で１時間１０分間撹拌した後、反応媒体をＡｃＯＥｔ＋Ｈ_２Ｏで希釈し、及び１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを４にした。有機相をデカンテーションし、Ｈ_２Ｏで次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し及び蒸発除去した。固体黄色残渣をエーテル中に入れ、粉砕し、濾過し及び乾燥した。２０５ｍｇの生成物が得られ、質量分析法によって同定した。ＭＨ^＋＝５６９。

化合物番号３
５−（（７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボキサミド。

０．６２ｇの製造３．２からの化合物及び１．４０ｇの製造１からのスルホン誘導体の混合物を、２０ｍＬのＴＨＦ中で還流まで加熱した。３時間後に、反応媒体を真空下で濃縮し、次いで残渣を９７／３ ｖ／ｖ ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨによりシリカ上でクロマトグラフィー処理した。３１５ｍｇの黄色固体が得られ、質量分析法によって同定した。ＭＨ^＋＝５６８。

化合物番号９ ＳＳＲ １０５４５１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（２−ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）尿素。

４３μＬの濃ＨＣｌを、１５ｍＬのＥｔＯＨ中の、３５０ｍｇの製造４．２からの化合物及び９３７ｍｇの製造１からの化合物の混合物に添加し、これを５５℃で６時間加熱した。反応媒体を真空下で濃縮し、次いで残渣をシリカ上でクロマトグラフィー処理し、４９０ｍｇの黄色固体が得られ、質量分析法によって同定した。ＭＨ^＋＝５５５。

化合物番号６ ＳＳＲ １０４７８８
５−（（７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−２−カルボニトリル。

５０μＬの濃ＨＣｌを、１５ｍＬのＥｔＯＨ中の、１．００ｇの製造１からの化合物及び４５０ｍｇの製造９．２からの化合物に添加し、次いで緩やかな還流にした。１時間半後に、反応媒体を真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ_３／ＡｃＯＥｔ（９０／１０、ｖ／ｖ）によりシリカ上でクロマトグラフィー処理した。４６５ｍｇの黄色固体が得られ、質量分析法によって同定した。ＭＨ^＋＝５５０。

化合物番号１２ ＳＳＲ １０７１５９
Ｎ−（２−（（アミノメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）尿素。

１．９ｍＬの、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＡｌＨ_４溶液を、２５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた５３０ｍｇの前の実施例のニトリル誘導体に、−１０℃で３０分間かけて添加した。添加が完結して１５分後に、１．５ｍＬのＡｃＯＥｔ、次いで１０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加し、及び温度を上昇させた。ＡｃＯＥｔで希釈した後、これを水で次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。乾燥した後、有機相を真空下で濃縮し、及び残渣を、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（９５／５、ｖ／ｖ）によりシリカ上でクロマトグラフィー処理した。１６５ｍｇの黄色固体が得られ、これを質量分析法によって同定した。ＭＨ^＋＝５５４。

化合物番号１９ ＳＳＲ １０９１９４
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（５−（（７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル）アミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）カルボニル）ヒドラジンカルボキシラート。

０．０２５ｍＬの濃ＨＣｌを、２５ｍＬのエタノール中の、０．６４５ｇの製造１で得られた生成物及び０．６３ｇの製造１６．２で得られた生成物に添加し、次いで７０℃で５時間撹拌した。反応媒体を蒸発させ、及び残渣をＣＨＣｌ_３中に入れ、次いで水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで乾燥し、及び真空下で蒸発させ、残渣を、シリカ上でクロマトグラフィー処理した。４５０ｍｇの黄色固体が得られ、及びこれを質量分析法によって同定した。ＭＨ^＋＝６８３。

化合物番号２０ ＳＳＲ １０９１９５
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−（６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（（２−ヒドラジノカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）尿素。

３６０ｍｇの前の実施例からの化合物を、４ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２及び１４ｍＬのＴＦＡの混合物中で４５分間撹拌し、反応媒体を真空下で蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ_３中に入れ、及びＨ_２Ｏ、水中の１５％Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥した後、クロロホルムを真空下で蒸発させ、次いで残渣を、エーテル中で粉砕し、濾過し、及び乾燥した。２２５ｍｇの黄色固体が得られた。ＭＨ^＋＝５８３。

化合物番号３４
４３１ｍｇの化合物番号３３を、５ｍＬのＤＣＭ及び５ｍＬのＴＦＡ中で、周囲温度で３０分間撹拌した。蒸発させた後、残渣を、クロロホルム／水混合物中に入れ、及び１５％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を添加することによってｐＨを９にした。有機相をデカンテーションし、水で次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、及び減圧下で濃縮した。１１６ｍｇの固体が得られた。［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６８。

化合物番号３５
工程１：

工程を、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第５０７巻、第１−２１頁に記載された操作プロトコルに従って実施した。

工程２：

工程を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、第３１巻、第８４−９１頁に従って実施した。

工程３：

８００ｍｇのホウ水素化ナトリウムを、４０ｍＬのメタノール中の、２．９１ｇの前の工程で得られた生成物に、８℃で３５分間かけて添加した。５０分後に、反応媒体を、１５０ｍＬの水／氷＋４００ｍＬの酢酸エチルの上に注ぎ、５分間撹拌した後、デカンテーションし、有機相を５％ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４溶液、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、有機相を蒸発させて、褐色固体を単離した。ｍ＝２．２５ｇ。

工程４：

１．４３ｇのトリエチルアミンを、６０ｍＬのＤＣＭ中の２．２４ｇの前のアルコールに添加し、続いて１．６７ｇのメタンスルホニルクロリドを２５分間かけて添加した。４５分後に、反応媒体を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、有機相を、氷水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、次いで乾燥し、及び真空下で濃縮した。褐色固体が得られた。ｍ＝３．０１ｇ。

工程５：

３．０ｇの工程４で得られた生成物及び１．８２ｇの窒化ナトリウムの混合物を、２０ｍＬのＤＭＦ中で６５℃で、７時間３０分間加熱した。次いで、反応媒体を、７５ｍＬの氷水及び３００ｍＬのエーテルの上に注いだ。有機相を単離し、及び水で数回、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、及び真空下で濃縮して、褐色固体を製造した。ｍ＝２．２０ｇ。

工程６：

４．３３ｇのトリフェニルホスフィンを、５０ｍＬの酢酸エチル中に溶解させた、２．１９ｇの工程５で得られた生成物に、１５分間かけて添加し、次いで１０分後に、１．８ｍＬの水を２分間かけて添加した。反応媒体を６０℃で１時間４０分間撹拌し、次いで１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を、水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、乾燥し、及び蒸発させた。蒸発からの残渣を、５０ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬのエチルエーテルとの混合物中に溶解させ、及び５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで２回抽出した。酸水性相を一緒にし、及び２５ｍＬの酢酸エチルと２５ｍＬのエチルエーテルとの混合物を使用して抽出し、次いで３００ｍＬの酢酸エチルと接触状態にし、１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨを９にした。デカンテーションした後、有機相を、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。残留する有機相を乾燥し、次いで真空下で濃縮した。油が得られた。ｍ＝１．４０ｇ。

工程７：

０．３５ｇのトリエチルアミン、次いで１．７５ｇのＢｏｃ_２Ｏを、５℃で、３５ｍＬのＤＣＭ中の、１．３９ｇの工程６で得られたアミンに、１０分間かけて添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応媒体を１５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水、５％ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４溶液、水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。乾燥し、ＤＣＭを蒸発除去した後、得られた固体を最小量のエチルエーテルに溶解させ、次いでヘプタンを全沈殿にまで添加した。固体が得られた。ｍ＝１．９０ｇ。

ＮＭＲ：１．３０ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；３．４０−３．５５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；６．５５ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；７．００ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；７．１５−７．３０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；７．５５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ。

工程８：

１．９６ｇの粉末化亜鉛を、２５ｍＬのＴＨＦ中の、０．６０ｇの工程７で得られた生成物に添加し、次いで、−３℃で、２ｍＬのＡｃＯＨを２５分間かけて添加した。添加が完結したとき、反応媒体を周囲温度にまで戻した。１時間１５分後に、反応媒体を濾過し、濾液を１５０ｍＬの酢酸エチル及び３０ｍＬの水で希釈し、及び１５％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を添加することによってｐＨを９にした。デカンテーションした後、有機相を単離し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。０．５３ｇの粘稠な黄色油が得られた。

ＮＭＲ：１．３５ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；３．３０ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；４．８０ｐｐｍ：ｓ：２Ｈ；６．０５ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；６．１０−６．２５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；６．５０ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；７．１０ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ。

工程９：
前記のような標準化した条件下で化合物３５を得るためのカップリング。

化合物番号４５
１．０３５ｍＬのＤＩＰＥＡ、次いで０．６７５ｇのホルムアミジルスルホン酸（Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＳＯ_３Ｈ）を、１５ｍＬのメタノール及び２ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた１ｇの化合物１２に添加した。２５℃で一晩撹拌した後、反応媒体に水を補充し、及び形成された沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで減圧下に乾燥した。この粗製生成物を、ＤＣＭ中の１０％→５０％のＭｅＯＨ勾配により、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理した。１７０ｍｇの固体が得られ、１モル／モルのＨ_２ＳＯ_４を使用して塩に転換させた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝５９６。

化合物番号３９
製造３９．１
０．１１ｍＬのピリジンを、１０ｍＬのＤＣＭ中の５５５ｍｇの化合物９（実施例４）に、５℃で添加し、続いて２ｍＬのＤＣＭ中に希釈した０．２０ｍＬのトリフル無水物を１５分間かけて添加した。４５分後に、反応媒体を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、氷水、水、５％ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４溶液、水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で逐次的に洗浄した。次いで有機相を乾燥し、及び減圧下で濃縮した。５９３ｍｇの固体が回収された。

^１Ｈ ＮＭＲ：１．４０ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；４．６５ｐｐｍ：ｓｅ：２Ｈ；６．５０ｐｐｍ：ｔ：１Ｈ；６．９０ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．４０ｐｐｍ：ｄｅ：１Ｈ；７．５０−７．７０ｐｐｍ：ｍ：３Ｈ；８．００ｐｐｍ：ｓｅ：１Ｈ；８．０５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；８．２０ｐｐｍ：ｓｅ：１Ｈ；９．００ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．１５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ；１０．７０ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ。

製造３９．２
０．１７ｍＬのモルホリンを、１０ｍＬのＤＣＭ中の、５７９ｍｇの工程３９．１で得られた化合物に添加した。反応媒体を周囲温度で３時間３０分間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中０→２０％ＡｃＯＥｔの勾配による、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。３００ｍｇの黄色粉末が得られた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝６２４。

化合物番号４０から４３
化合物４０から４３を、工程３９．１に於いて得られた化合物を使用し、及び工程３９．２に於けるモルホリンを、それぞれ、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、１−Ｂｏｃ−ピペラジン、シクロプロピルアミン、シス−２，６−ジメチルピペリジンによって置き換えて、実施例１２に於いて引用した化合物３９と同じ方法で製造した。

化合物番号４４
ＴＦＡを使用する前記の方法を使用して、実施例１３に於いて得られた化合物４１を脱保護することによって、化合物番号４４が得られた。

化合物番号４６から４８
化合物１２を、この活性形、例えば、無水物、酸クロリド、酸＋カップリング剤、例えばＤＣＣＩ、ＢＯＰでの酸と反応させた。

従って、化合物４６から４８は、化合物１２を、それぞれ、無水酢酸、塩化ベンゾイル及びシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させることによって製造された。

化合物番号４９
１２ｍＬのアセトニトリル中の４４４ｍｇの化合物１２を、５℃まで冷却した。０．１４ｍＬのトリエチルアミンを添加し、続いて０．０７５ｍＬのメタンスルホニルクロリドを添加した。２５℃で４０分間撹拌した後、反応媒体をＡｃＯＥｔの中に入れた。有機相を、水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、及び減圧下で蒸発させた。残渣を、クロロホルム中０→５％メタノールの勾配による、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２２０ｍｇの固体が得られた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝６３２。

化合物番号５０
４０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルアミン、７１ｍｇのジイソプロピルアミン及び１７６ｍｇのＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）を、５ｍＬのＤＭＦ中の２８４ｍｇの化合物４（実施例２）に添加した。この反応媒体を２５℃で１時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で逐次的に洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、及び残渣を、ＤＣＭ中０→５％メタノールの勾配による、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１９６ｍｇの黄色固体が得られた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝６２４。

化合物番号５１から５４
化合物５１から５４を、化合物４から出発して、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを、それぞれ、シクロプロピルアミン、ピロリジン、Ｎ−イソプロピル−メチルアミン及びメチルアミンで置き換えて、化合物５０について記載したのと同じ方法で製造した。

化合物番号６２
８１９ｍｇの製造１に於いて記載した化合物及び０．３１４ｍｇの６−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラン（これは、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ、１９７７年、第１２巻、第２３１−２３５頁に従って製造できる）を、０．０２ｍＬの濃ＨＣｌを含有する２５ｍＬの無水アルコール中で、７０℃で３時間撹拌した。冷却した後、沈殿を濾過し、温いＭｅＯＨで次いでＥｔ_２Ｏで洗浄した。６３７ｍｇの１９７℃で溶融する黄色固体が得られた。ＭＨ^＋＝５２３。

化合物番号６９
工程１

４３２ｍｇの６０％ＮａＨを、２５ｍＬのＤＭＦ中の、３．０ｇの工程１．４で得られた生成物に、１０分間かけて添加した。３０分間撹拌した後、１．４０ｇのイソシアナト酢酸エチルを１０分間かけて添加し、次いで、反応媒体を周囲温度で３時間３０分間撹拌した。反応媒体を、ＡｃＯＥｔで抽出し、水、５％ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で逐次的に洗浄した。有機相を乾燥し、真空下で濃縮し、及び得られた粗製生成物を８５／１５ ｖ／ｖ ＣＨＣｌ_３／ＡｃＯＥｔで溶離する、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．５２ｇの予想した生成物が得られた。

工程２

工程１で得られた生成物を、製造１．６に記載された方法を使用して、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で酸化した。９００ｍｇの予想した生成物が、ベージュ色固体の形態で得られた。

工程３

７９８ｍｇの工程２からの生成物及び２９５ｍｇの１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミンを、１５ｍＬのＥｔＯＨ及び０．０６ｍＬの濃ＨＣｌの存在下で、６５℃で６時間加熱した。反応媒体をＣＨＣｌ_３及び水で希釈し、次いで水性相のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によって９にした。デカンテーションした後、有機相を単離し、水で次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し及び減圧下で濃縮した。生成物は、ＡｃＯＥｔ中で結晶化した。０．６７ｇの黄色固体が得られた。

工程４

２５ｍＬのエタノール及び２ｍＬのＤＭＦ中の、０．６６ｇの工程３で得られた生成物を、１．５ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨで５時間処理した。反応媒体をＣＨＣｌ_３で希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨを４にし、及びデカンテーションした。有機相を単離し、水で次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、及び減圧下で濃縮して、０．６１ｇの黄色粉末が得られた。

工程５

１０５ｍｇの工程４で得られた生成物、１６ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルアミン、２８ｍｇのＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）及び７０ｍｇのＴＢＴＵを、２．５ｍＬのＤＭＦ中で１時間１５分間撹拌した。次いで、反応媒体をＣＨＣｌ_３で抽出し、有機相を水、５％ＫＨＳＯ_４／Ｋ_２ＳＯ_４溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で逐次的に洗浄し、次いで乾燥し、及び減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ ９４／６ ｖ／ｖで溶離する、シリカクロマトグラフィーによって精製した。９０ｍｇの予想した生成物が、黄色固体の形態で得られた。ＭＳ：ＭＨ^＋＝５８０。

化合物３１及び３２
実施例６で製造した化合物１２のエナンチオマーを、下記のようなキラル固定相クロマトグラフィーによって分離した。

１０ｇのラセミ混合物から出発して、分離に続いて、４．１４７ｇの右旋性エナンチオマー（化合物３１）及び４．０７７ｇの左旋性エナンチオマー（化合物３２）が得られた。

下記の表３及び表４は、本発明に従った幾つかの実施例の化学的構造及び物理的特性を示す。これらの表に於いて、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ及びｔＢｕは、それぞれ、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル基を表し、及びＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。他の方法で示さない限り、不斉炭素原子を含む生成物は、ラセミ形態で得られた。

化合物３４を、キラルクロマトグラフィーによって、この２種のエナンチオマーに分離した。右旋性エナンチオマー：［α］_Ｄ＝＋７２．１°；ｔ＝２５℃；ｃ＝０．５（ＭｅＯＨ）、左旋性エナンチオマー：［α］_Ｄ＝−７３．０°；ｔ＝２５℃；ｃ＝０．５（ＭｅＯＨ）。

また、本発明に従った生成物のデータベースを、組合せの化学の一般的な技術を使用し及び本発明に記載した製造手順を適用することによって作成した。製造した生成物の構造及びこれらのキャラクタリゼーションを、ここに示す。

ＬＣ／ＭＳ分析は、ＨＰ１１００モデルデバイスに連結した、マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）モデルＬＣＴデバイス上で実施した。化合物の範囲は、Ｇ１３１３Ａダイオードアレー検出器で、２００から６００ｎｍの波長領域で、セデックス（Ｓｅｄｅｘ）モデル６５光散乱蒸発検出器（ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（ＬＳＥＤ）を使用して測定した。質量スペクトルは、１８０から８００（ｍ／ｚ）の範囲内で記録した。データは、マイクロマス・マスリンクス（ＭａｓｓＬｙｎｘ）ソフトウエアを使用して解析した。分離は、ハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ）ＢＤＳ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ）、粒子サイズ３μｍ、１ｍＬ／分の流量で、３．５分間に亘る、０．０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含む水中の、０．０５％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むアセトニトリルの５％から９０％までの勾配での溶離で実施した。カラムの再平衡化を含む、手順の全期間は７分間である。

本発明の化合物を、これらの抗癌活性を決定するために、薬理学的試験にかけた。

本発明の式（Ｉ）を有する化合物を、下記のものから誘導されるヒト起源の腫瘍系統のパネル上で、インビトロで試験した。

乳癌：ＭＤＡ−ＭＢ２３１（アメリカ型培養保存所（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、米国メリーランド州ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）、ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２６）、ＭＤＡ−Ａ１又はＭＤＡ−ＡＤＲ（多薬物耐性系統、ＭＤＲとして知られ、及びＥ．Ｃｏｌｌｏｍｂらによって、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、第１２（１）巻、第１５−２５頁、１９９１年に記載されている）及びＭＣＦ７（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ２２）、
前立腺癌：ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ８１）及びＰＣ３（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ１４３５）、
結腸癌：ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２４７）及びＨＣＴ１５（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ２２５）、
肺ガン：Ｈ４６０（Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌによって、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第４７（４）巻、第９３６−９４２頁、１９８７年に記載され、及び米国国立癌研究所、フレデリック癌研究及び開発センター（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ）、米国メリーランド州フレデリックによって申請された）、
膠芽細胞腫：（Ｗｅｓｔｐｈａｌによって、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、第１３２（１）巻、第２８４−２８９頁、１９８５年に記載され、及び米国国立癌研究所、フレデリック癌研究及び開発センター、米国メリーランド州フレデリックによって申請されたＳＦ２６８）、
白血病（Ｋｕｒｉｙａｍａらによって、Ｂｌｏｏｄ、第７４巻、１９８９年、第１３８１−１３８７頁に、Ｓｏｄａらによって、ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、第５９巻、１９８５年、第６７１−６７９頁に、及びＤｒｅｘｌｅｒによって、Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１８巻、１９９４年、第９１９−９２７頁に記載され、及びＤＳＭＺ，Ｍａｓｃｈｅｒｏｄｅｒ Ｗｅｇ １ｂ、ドイツ国Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，３８１２４によって申請されたＣＭＬＴ１）。

増殖及び細胞生存力は、Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ Ｔ．ら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２００３年、第６４（４）巻、第３９９−４０６頁に従って、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）を使用する試験の手段によって決定された。この試験に於いて、本発明に従った式（Ｉ）を有する化合物を７２時間インキュベーションした後、着色した化合物の中にＭＴＳをトランスフォーメーションするための、生きている細胞のミトコンドリア能力が測定される。増殖及び細胞生存力に於いて５０％低下になる、本発明の化合物の濃度（ＣＩ_５０）は、腫瘍系統及び試験化合物に依存して、１ｎＭから１０μＭの範囲内であった。

従って、本発明に従って、式（Ｉ）を有する化合物が、腫瘍細胞の増殖及び生存力に於いて低下を起こすことが明らかである。従って、本発明の化合物は、抗癌活性並びに他の増殖性疾患、例えば、乾癬、再発狭窄症、動脈硬化症、エイズの治療に於いて及び血管平滑筋細胞の増殖によって起こされる疾患に於いて及びリウマチ様多発性関節炎に於いて活性を有することが明らかである。

従って、更なる側面に従って、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物又は医薬適合性の酸とのこの化合物の付加塩又は式（Ｉ）を有する化合物の水和物又は溶媒和物を含む薬物に関する。

該薬物は、治療、特に、細胞、特に腫瘍細胞の増殖によって起こされる又は悪化される疾患の治療又は予防に於いて使用されるものである。

腫瘍細胞増殖の阻害薬として、該化合物は、白血病、原発性及び転移性固体腫瘍の両方、癌腫並びに癌、特に、乳癌；肺ガン；小腸の癌；結腸及び直腸の癌；気道の、中咽頭及び下咽頭の癌；食道の癌；肝臓の癌、胃癌、胆管の癌、胆小疱の癌、膵臓の癌；腎臓、尿路上皮及び膀胱を含む尿路の癌；子宮、子宮頚、卵巣の癌、クロリオカルシノーマ（ｃｈｌｏｒｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）及び栄養膜腫瘍を含む女性生殖路の癌；前立腺、精嚢、精巣の癌、芽細胞腫瘍を含む男性生殖路の癌；甲状腺、下垂体、副腎の癌を含む内分泌腺の癌；血管腫、黒色腫、肉腫（カポジ肉腫を含む）を含む皮膚癌；星状細胞腫、神経膠腫、膠芽腫、網膜芽腫、神経鞘腫、神経芽細胞腫、シュワン細胞腫、髄膜腫、悪性造血腫瘍を含む、脳、神経、眼、髄膜の腫瘍；白血病（急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄球様白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、緑色白血病、プラスマ細胞腫、Ｔ又はＢ細胞白血病、非ホジキン又はホジキンリンパ腫、骨髄腫並びに種々の悪性血液疾患の予防及び治療に於いて使用することができる。

更なる側面に於いて、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。該医薬組成物には、有効用量の、本発明に従った少なくとも１種の化合物又は該化合物の医薬適合性の塩、水和物又は溶媒和物及び少なくとも１種の医薬適合性の賦形剤が含有されている。

該賦形剤の選択は、薬物剤形及び投与の所望の様式に依存性であり、これらは、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮又は直腸投与のための本発明の医薬組成物に於いて、前記の式（Ｉ）を有する活性成分又は可能性のあるこの任意の塩、溶媒和物又は水和物は、一般的な薬物賦形剤と混合された一体の投与剤形で、前記列挙した疾患又は異常症の予防的治療又は治療のために、動物又はヒトに投与することができる。

投与のための適切な一体剤形には、経口投与のための剤形、例えば、錠剤、軟質又は硬質カプセル剤、散剤、顆粒剤及び経口水剤又は懸濁剤、舌下錠、バッカル剤、気管内、眼内、鼻腔内投与剤形、吸入用の剤形、局所、経皮、皮下、筋肉内又は静脈内投与用の剤形、直腸投与用の剤形並びにインプラントが含まれる。局所投与のために、本発明の化合物を、クリーム、ジェル、ポマード又はローションの中に使用することができる。

錠剤の剤形での本発明の化合物のための投与の一体剤形の例には、下記の成分：
本発明の化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、ナトリウム形態 ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
が含有されていてよい。

式（Ｉ）を有する前記の化合物は、治療すべき哺乳動物の体重キログラム当たり、０．００２から２０００ｍｇの毎日用量で、好ましくは０．１ｍｇから３００ｍｇ／ｋｇの毎日用量で使用することができる。ヒトに於いて、この用量は、治療すべき被検者の年齢及び治療の種類、予防又は治療に依存して、好ましくは、０．０２から１００００ｍｇ／日、更に好ましくは１から３０００ｍｇであってよい。

より高い又はより低い用量が適切である特別のケースが生じるかもしれない。このような用量も、本発明の範囲内に入る。投与の様式並びに患者の体重及び応答に依存してそれぞれの患者について適切な用量を決定するための通常の実施は、医師による。

更なる側面に於いて、本発明は、また、患者に、有効用量の本発明の化合物又はこの医薬適合性の塩、水和物又は溶媒和物の１種を投与することを含む、前記の疾患の治療方法に関する。

本発明に従って、式（Ｉ）を有する化合物又は化合物群は、１種又はそれ以上の抗癌性活性成分、特に、抗腫瘍性化合物、例えば、アルキル化剤、例えば、アルキルスルホナート（ブスルファン）、ダカルバジン、プロカルバジン、ナイトロジェンマスタード（クロルメチン（ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、メルファラン、クロラムブシル）、シクロホスファミド、イホスファミド；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン；抗腫瘍性アルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン；タキサン（ｔａｘａｎｅ）、例えば、パクリタクセル又はタキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）；抗新形成抗生物質、例えば、アクチノマイシン；挿入剤、抗新形成代謝拮抗薬、ホレート拮抗薬、メトレキセート；プリン合成阻害薬；プリンアナローグ、例えば、メルカプトプリン、６−チオグアニン；ピリミジン合成阻害薬、アロマターゼ阻害薬、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ピリミジンアナローグ、例えば、フルオロウラシル、ジェムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン及びシトシンアラビノシド；ブレキナール（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）；トポイソメラーゼ阻害薬、例えば、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎｅ）又はエトポシド；抗癌ホルモン作用薬及び拮抗薬、例えば、タモキシフェン；キナーゼ阻害薬、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）；成長因子阻害薬；抗炎症薬、例えば、ペントサンポリスルフェート、コルチコステロイド、プレドニゾン、デキサメタゾン；抗トポイソメラーゼ、例えば、エトポシド、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン及びメトラマイシン（ｍｅｔｈｒａｍｙｃｉｎ）を含むアントラサイクリン（ａｎｔｒａｃｙｃｌｉｎ）；抗癌性金属錯体、白金錯体、シスプラチニウム、カルボプラチニウム、オキサリプラチニウム（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｕｍ）；α−インターフェロン、トリフェニルチオホスホルアミド、アルトレタミン；抗脈管形成薬；サリドマイド；免疫治療添加物；ワクチンと関連させて投与することができる。

本発明に従って、式（Ｉ）を有する化合物は、また、前記の疾患の一つで使用される、１種又はそれ以上の他の活性成分、例えば、制吐薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗悪液質薬と関連させて投与することができる。

本発明の生成物は、病理学的状態、特に癌を治療する際に使用するための薬物を製造するために使用することができる。

本発明は、また、投与の選択された様式に依存する医薬適合性の賦形剤と関連させて、本発明の化合物を含有する治療組成物に関する。この医薬組成物は、固体、液体又はリポソームの剤形であってよい。

挙げることができる固体組成物の例には、散剤、カプセル剤及び錠剤がある。経口剤形には、また、胃の酸性媒体から保護された固体剤形が含まれる。固体剤形のために使用される担体は、特に、無機担体、例えば、リン酸塩又は炭酸塩又は有機担体、例えば、ラクトース、セルロース、デンプン又はポリマーによって構成される。液体剤形は、溶液、懸濁液又は分散液によって構成される。これらには、分散剤として、水又は有機溶媒（エタノール、ＮＭＰ又は他）又は界面活性剤と溶媒又は錯化剤と溶媒との混合物が含まれる。

液体剤形は、好ましくは、注射可能であり、及びこの理由のために、このような使用のために適している配合を有するであろう。

許容できる注射様式には、静脈内、腹腔内、筋肉内及び皮下が含まれ、静脈経路が好ましい。

投与される本発明の化合物の用量は、患者への投与の方法及び患者の状態の関数として、医師によって適合されるであろう。

本発明の化合物は、単独で又は他の抗癌薬との混合物として投与することができる。挙げることができる可能性のある組合せは、下記の通りである。

・アルキル化剤、特に、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン；
・白金誘導体、例えば、シスプラチニウム、カルボプラチニウム又はオキサリプラチニウム；
・抗生物質、特に、ブレオマイシン、マイトマイシン及びダクチノマイシン；
・抗微小管薬、特に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）又はタキソイド（ｔａｘｏｉｄ）（パクリタクセル及びドセタクセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ））；
・アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトザントロン又はロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；
・グループＩ及びＩＩトポイソメラーゼ、例えば、エトポシド、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、アムサクリン、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）及びトムデックス（ｔｏｍｕｄｅｘ）；
・フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシル、ＵＦＴ又はフロクスウリジン；
・シチジンアナローグ、例えば、５−アザシチジン、シタラビン、ジェムシタビン、６−メルカプトムリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｍｕｒｉｎｅ）、６−チオグアニン；
・アデノシンアナローグ、例えば、ペントスタチン、シタラビン又はリン酸フルダラビン；
・メトトレキセート及びフォリン酸；
・種々の酵素及び化合物、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スクラミン、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、ヘルセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）及び発情ホルモン又は男性ホルモン；
・アンチバスキュレイヤー（ａｎｔｉｖａｓｃｕｌａｉｒｅｓ）薬、例えば、コムブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）又はコルヒチン誘導体及びこれらのプロドラッグ。

本発明の化合物を、放射線治療と組み合わせることも可能である。該治療は、同時に、別々に又は逐次的に投与することができる。この治療は、医師により、治療すべき患者に適合される。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、Ｒ_１は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ＣＨ_２ＣＯＲ_４、フェニル又は（ヒドロキシ及び／又はハロゲン及び／又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換された）フェニルからなる群から選択され、
   Ｒ_４は、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ又はジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノ基を表し、
   Ａｒ_１は、
   

   

   から選択された基を表し、
   Ｒ_５は、シアノ、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基又は（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯ_２Ｒ_７、ＣＯＮＨＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＮＲ_８ＯＲ_９、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７ＣＯＲ_８又は（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７ＣＯＯＲ_８基を表し、
   Ｒ_６は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基又はＲ_５について示した基の１種を表し、
   又は上記定義された通りのＲ_５及びＲ_６は、一緒に結合して、Ｎ及びＯから選択された０から２個のヘテロ原子を含む４から７個の鎖結合を含有する環を形成し、４から７個の鎖結合を含有する該環は、場合により、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_７Ｒ_８又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基から独立して選択された、１個又はそれ以上の置換基によって置換されており、
   Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル−ＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＳＯ_２−フェニルから選択された置換基を表し、Ｒ_８は、また、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を表すことができ、
   又はＲ_７及びＲ_８は、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル基を構成し、これらの基は、置換されていないか又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はＦ基で１回又はそれ以上置換されており、
   Ｒ_９は、水素原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基を表し、
   Ａｒ_２は、置換されていない又はハロゲン原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基から選択された同様の又は異なる置換基で１から５回置換されたフェニル基を表し、
   ｎは、１、２又は３を表し、
   ｍは、０、１、２又は３を表す。］
   を有する化合物。
2. Ｒ_１が、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル又はフェニル基を表し、
   及び／又はＡｒ_１が、
   

   

   から選択された基を表し、
   及び／又はＲ_５が、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＮＨＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又は（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７ＣＯＲ_８基を表し、
   及び／又はＲ_６が、水素原子又はメチル、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８又はヒドロキシメチル基を表し、
   及び／又はＡｒ_２が、ハロゲン原子又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基から独立して選択された１個又は２個の置換基で置換されたアリール基を表し、
   ｎ、Ｒ_７及びＲ_８が、式（Ｉ）を有する化合物について前記定義された通りであることを特徴とする、塩基又は酸との付加塩として並びに水和物又は溶媒和物の形態での、請求項１記載の式（Ｉ）を有する化合物。
3. Ｒ_５が、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８及び（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_７ＣＯＲ_８から選択されることを特徴とする、請求項１または２の何れか一項に記載の化合物。
4. 下記の形態、即ち、非キラル形態又はラセミ形態又は１種の立体異性体に富んだ形態又は１種のエナンチオマーに富んだ形態にあること、これが場合により溶媒和された又は水和された形態にあること及びこれが場合により塩の形態にあることを特徴とする、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
5. 下記の一般式：
   

   

   （式中、Ｒ_１及びＡｒ_２は、請求項１から４の何れか一項に於いて定義された通りである。）
   を有することを特徴とする、請求項１から４の何れか一項に記載の生成物の製造のための合成中間体。
6. 下記の一般式：
   

   

   （式中、Ｒ_１及びＡｒ_２は、請求項１から６の何れか一項に於いて定義された通りである。）
   を有することを特徴とする、請求項１から５の何れか一項に記載の生成物の製造のための合成中間体。
7. 下記の一般式：
   

   

   （式中、Ａｒ_２は、請求項１から３の何れか一項に於いて定義された通りである。）
   を有することを特徴とする、請求項１から６の何れか一項に記載の生成物の製造のための合成中間体。
8. Ａｒ_２が、フェニル、２−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２−ブロモ−６−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル及び３，５−ジクロロフェニルから選択されることを特徴とする、請求項５から７の何れか一項に記載の合成中間体。
9. Ｒ_１が、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びフェニルから選択されることを特徴とする、請求項５又は請求項６記載の合成中間体。
10. 下記の式：
    

    

    （式中、Ｒ_１及びＡｒ_２は、（Ｉ）について定義された通りである。）
    を有する化合物を、式Ａｒ’_１ＮＨ_２（ＩＩＩ）（式中、Ａｒ’_１は、（Ｉ）について定義された通りのＡｒ_１又はＡｒ_１の前駆体を表す。）を有するアミンと反応させ、必要な場合に、得られた化合物の基Ａｒ’_１を、基Ａｒ_１に転換させることを特徴とする、請求項１から３の何れか一項に記載の式（Ｉ）を有する化合物の製造方法。
11. 下記のもの、
    （ｉ）式：
    

    

    （式中、Ｒ_１０は、離脱基、例えば、（ａ）ハロゲン、特にＣｌ又はＢｒ又は（ｂ）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍ＝０、１又は２）であり、Ｒ_１１はＮＨＣ（＝Ｒ_１２）−ＮＨ−Ｒ_１（Ｒ_１２＝Ｏ又はＳ）である。）
    を有する化合物と、
    （ｉｉ）式Ａｒ’_１ＮＨ_２（ＩＩＩ）（式中、Ａｒ’_１は、（Ｉ）について定義された通りのＡｒ_１又はＡｒ_１の前駆体を表す。）を有するアミンと
    を反応させ、必要な場合に、得られる化合物の基Ａｒ’_１を、基Ａｒ_１に転換させることを特徴とする、請求項１から３の何れか一項に記載の式（Ｉ）を有する化合物の製造方法であり、
    ａ）Ｒ_１０が、ハロゲン又はアルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍ＝２）であるとき、この反応は、溶媒、好ましくは極性溶媒
    （ｉ）例えば、場合により微量の酸、例えば塩酸の存在下で、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はエタノール中で又は
    （ｉｉ）強塩基、例えばｔＢｕＯＫの存在下で、ジメチルスルホキシド中で
    周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲内の温度で行われ、
    ｂ）Ｒ_１０が、アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍ＝０又は１）であるとき、この反応は、２００℃で溶融状態にある溶融したＡｒ’_１ＮＨ_２（ＩＩＩ）で行われ、
    必要な場合に、化合物（ＩＩＩ）のＡｒ’_１基中に存在するアミン官能基を塩に転換させるか又は保護する、前記方法。
12. 請求項１又は請求項２記載の式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物と医薬適合性の酸との付加塩又は式（Ｉ）を有する該化合物の水和物又は溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
13. 請求項１から３の何れか一項に記載の式（Ｉ）を有する化合物又は該化合物の医薬適合性の塩、水和物又は溶媒和物及び少なくとも１種の医薬適合性の賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
14. 細胞増殖によって発症する又は悪化する疾患の治療及び予防のための薬物の製造のための、請求項１から３の何れか一項に記載の式（Ｉ）を有する化合物の使用。
15. 白血病、原発性及び転移性固体腫瘍、癌腫並びに癌の予防及び治療のための、請求項１４記載の使用。
16. １種（又はそれ以上）の他の抗癌活性成分（群）を更に含有することを特徴とする、請求項１３記載の医薬組成物。