KR20040077707A - 데아자퓨린 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식(I) 화합물; 이의 부류와 하위 부류; 이의 제약학적 조성물; 염증 질환이나 자가면역 질환 및 증식 질환의 치료에서 세포 부착 분자 발현과 염증 사이토킨 신호 전달의 저해물질로서 이들의 용도를 제시한다:
화학식 I
여기서, R1, R2, R3, n은 전술한 바와 동일하다.

Description

데아자퓨린 및 이의 용도{DEAZAPURINES AND USES THEREOF}
염증은 손상이나 감염 부위에서 혈관의 팽창과 증가된 투과성으로 발생하는 과정이다. 이런 부위에서 방출된 케모킨과 사이토킨은 내피 세포에서 세포 표면 단백질의 발현을 증가시켜, 순환 백혈구가 혈관에 부착하고 조직내 염증/손상 부위로 이동할 수 있도록 한다. "세포 부착 분자"라고 하는 이들 세포 표면 단백질은 백혈구와 내피 세포간 상호작용을 가능하게 하고, 백혈구의 조직으로의 이동을 매개한다. 또한, 세포 부착 분자는 염증 반응과 면역 반응에서 다양한 세포-세포 상호작용에 요구된다. 3가지 종류의 부착 분자가 존재한다: 백혈구와 내피 세포에서 발현될 수 있는 셀렉틴(selectin), 인테그린(integrin), 면역글로불린-관련된 단백질. E-셀렉틴과 ICAM을 비롯한 여러 부착 분자는 IL-1 및 TNF와 같은 사이토킨에 의해 유도되고, 이들의 발현은 전사 인자, NF-κB에 의해 매개된다.
부착 분자의 지속적이거나 부적절한 발현은 염증 질환이나 자가면역 질환을 유발할 수 있다. E-셀렉틴 및/또는 ICAM의 과도한 발현은 만성 염증을 초래할 수 있고 여러 염증 질환이나 자가면역 질환과 연관한다. 이런 이유로, 세포 부착 분자의 저해물질은 이들 질환의 치료에 유용하다.
염증 질환과 자가면역 질환은 현재의 치료제로는 적절히 관리되지 않기 때문에, 좀더 효과적인 약물의 개발이 폭넓게 추진되고 있다. 가령, 류머티스 관절염은 연골과 골 파괴로 특성화되는 관절내 만성 염증 상태이다. 염증 질환이나 자가면역질환, 예를 들면 류머티스 관절염의 전통적인 치료제는 비-스테로이드성 소염제와 살리실산염, 금 화합물(gold compound), 하이드록시클로로퀸, 설파살라진(sulfasalazine), 코르티코스테로이드, 경구 페니실아민, 세포독성이나 면역억제 약물 등이다. 하지만, 이들 치료제는 항상 충분히 효과적인 것은 아니고 심각한 부작용을 초래한다. 좀더 최근에, 류머티스 관절염과 크론병의 치료를 위한 주사가능 형태의 TNFα 중화 단백질이 성공적으로 시판되었다; 하지만, 이들 염증 질환이나 면역 질환에 이용가능한 경구 저해물질은 개발되지 않았다.
분명하게, 염증 질환이나 자가면역 질환 및 증식 질환의 치료를 위한 새로운 종류의 치료제, 바람직하게는 경구 복용가능하고 심각한 부작용이 없는 치료제의 개발은 여전히 필요하다. 이에 더하여, 염증 질환이나 자가면역 질환 및 증식 질환의 치료를 위한 새로운 종류의 치료제를 전체적으로 정의하는 것이 바람직하다.
본 발명의 요약
전술한 바와 같이, 염증 질환이나 자가면역 질환 및 증식 질환의 치료에 유용한 새로운 치료제의 개발은 여전히 필요하다. 본 발명은 화학식(I)의 신규한 화합물 및 이의 제약학적 조성물; 이의 부류와 하위 부류; 이런 화합물을 만들고 이용하는 방법을 제시한다:
본 출원은 2002년 1월 7일 제출된 출원 60/346,598에 관한다.
본 발명에서는 류머티스 관절염 및 다른 질환(특히, 염증 질환이나 자가면역 질환 및 증식 질환)을 치료하기 위한 새로운 치료제를 조사하고 정의하는 필요성에 기초하여, 신규한 데아자퓨린 및 이의 유사체를 제시하는데, 이들은 염증 질환이나 자가면역 질환 및 증식 질환의 치료에 유용하다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 류머티스 관절염, 궤양성 대장염/크론병, 다발성 경화증과 같은 중추신경계 질환(CNS), 전신성 홍반성 낭창, 천식, 동종이식편 거부반응/이식편-숙주 질환(GVHD), 건선, 아토피성 피부염, 습진, 두드러기, 알레르기성 비염, 중증근무력증, 당뇨병, 특발성 혈소판 감소증, 사구체신염, 심혈관 질환 또는 암을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 질환과 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.
1) 본 발명의 화합물에 관한 전반적인 설명
본 발명의 화합물에는 화학식(I) 화합물(및 이의 호변이성체) 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 유도체가 포함된다:
화학식 I
n은 0-4의 정수이고;
R1은 수소, -NH2, -NHMe, -NHAc, -OH, F, -OMe, -CN 또는 -NH(C=O)OEt이고;
R2는 수소, -NRARB, -ORA, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 여기서 RA와 RB는 각각 독립적으로 수소, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
각 경우에 R3은 수소, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 작용기 -G-RC이고, 여기서 G는 부재하거나 -CH2-, -NRD-, -O- 또는(C=O)이고, RC는 수소, -NRFRG,, ORF, -SRF, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, RD, RF, RG는 각각 독립적으로 수소; -NRxRy; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 RD와 RC또는 RF와 RG가 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 Rx와 Ry는 서로 결합하여 4-, 5- 또는 6-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고;
전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명은 특히 유용한 특정 부류의 화합물을 정의한다. 가령, 특히 유용한 부류의 화합물에는 아래의 화학식을 보유하는 2가지의 경우의 R3으로 치환된 화합물이 포함된다.
R3a와 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 작용기 -G-RC이고, 여기서 G는 부재하거나 -CH2-, -NRD-, -O- 또는(C=O)이고, RC는 수소, -NRFRG,, ORF, -SRF, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, RD, RF, RG는 각각 독립적으로 수소; -NRxRy; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 RD와 RC또는 RF와 RG가 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 지방족,사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 Rx와 Ry는 서로 결합하여 4-, 5- 또는 6-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고;
전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
특히 유용한 다른 부류의 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 화합물이다:
R3a와 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 작용기 -G-RC이고, 여기서 G는 부재하거나 -CH2-, -NRD-, -O- 또는(C=O)이고, RC는 수소, -NRFRG,, ORF, -SRF, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, RD, RF, RG는 각각 독립적으로 수소; -NRxRy; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 RD와 RC또는 RF와 RG가 서로 결합하여 3-, 4-, 5-,6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 Rx와 Ry는 서로 결합하여 4-, 5- 또는 6-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고;
전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
특히 유용한 또 다른 부류의 화합물은 R3a가 -CH2NRFRG이고 R3b가 수소인 화학식(I) 화합물인데, 상기 화합물은 아래의 화학식을 보유한다:
R1, R2, RF, RG는 앞서 정의한 바와 동일하다.
특히 유용한 또 다른 부류의 화합물은 R3b가 -CH2NRFRG이고 R3a가 수소인 화학식(I) 화합물인데, 상기 화합물은 아래의 화학식을 보유한다:
R1, R2, RF, RG는 앞서 정의한 바와 동일하다.
특히 유용한 또 다른 부류의 화합물은 R3c가 -CH2NRFRG이고 R3d가 수소인 화학식(I) 화합물인데, 상기 화합물은 아래의 화학식을 보유한다:
R1, R2, RF, RG는 앞서 정의한 바와 동일하다.
특히 유용한 또 다른 부류의 화합물은 R3a가 -(CH=CH)qCH2(CH2)rNRFRG이고 R3b가 수소인 화학식(I) 화합물인데, 상기 화합물은 아래의 화학식을 보유한다:
q와 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; R1, R2, RF, RG는 앞서 정의한 바와 동일하다.
특히 유용한 또 다른 부류의 화합물은 R3a가 수소이고 R3b가-(CH=CH)qCH2(CH2)rNRFRG인 화학식(I) 화합물인데, 상기 화합물은 아래의 화학식을 보유한다:
q와 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; R1, R2, RF, RG는 앞서 정의한 바와 동일하다.
특히 유용한 또 다른 부류의 화합물은 R3a가 -(C=O)NRFRG이고 R3b가 수소인 화학식(I) 화합물인데, 상기 화합물은 아래의 화학식을 보유한다:
R1, R2, RF, RG는 앞서 정의한 바와 동일하다.
특히 유용한 또 다른 부류의 화합물은 R3b가 -(C=O)NRFRG이고 R3a가 수소인 화학식(I) 화합물인데, 상기 화합물은 아래의 화학식을 보유한다:
R1, R2, RF, RG는 앞서 정의한 바와 동일하다.
특히 유용한 또 다른 부류의 화합물은 R3a가 -CH2S(=O)mNRFRG이고 R3b가 수소인 화학식(I) 화합물인데, 상기 화합물은 아래의 화학식을 보유한다:
R1과 R2는 앞서 정의한 바와 동일하고;
m은 0, 1 또는 2이고;
RF는 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
특히 유용한 또 다른 부류의 화합물은 R3a가 -CH2ORF이고 R3b가 수소인 화학식(I) 화합물인데, 상기 화합물은 아래의 화학식을 보유한다:
R1과 R2는 앞서 정의한 바와 동일하고;
RF는 수소; 보호기; 또는 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
전술한 각 부류의 중요한 하위 부류에는 아래와 같은 하위 부류가 포함된다:
i) R1은 NH2이다;
ii) R1은 수소이다;
iii) R1은 NHMe이다;
iv) R1은 NHAc이다;
v) R2는 NH2, OH, C1-C6알킬 또는 C1-C6알케닐이고, 상기 알킬과 알케닐기는 할로겐 또는 하이드록실로 임의로 치환된다;
vi) R2는 C1-C2알킬이다;
vii) R2는 메틸이다;
viii) R2는 수소이다;
ix) RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분이거나 대안으로 RF와 RG는 서로 결합하여 6-각형의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로환형 부분을 형성한다;
x) RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분이거나 대안으로 RF와 RG는 서로 결합하여 6-각형의 치환되거나 치환되지 않은 환형이나 헤테로환형 부분을 형성한다;
xi) RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 트리플루오르메톡시, 메톡시, 트리플루오르메틸, 메틸티오, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 페닐, 피리딜, (알킬)페닐 또는 (알킬)피리딜이다;
xii) RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 치환되거나 치화되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 알콕시, 하이드록실, 티오알킬, 티올, 아실 또는 아미노중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 환형이나 비환형, 선형이나 분지형, 포화되거나 불포화된 지방족 부분이다;
xiii) RF는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴,알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이다;
xiv) RF는 수소; 보호기; 또는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이다;
특히 유용한 화합물에는 전술한 하위 부류와 특성을 공유하는 화합물이 포함된다. 이들 하위 부류중 일부는 아래의 화합물로 예시된다:
I) 아래의 화학식 화합물(및 제약학적으로 수용가능한 이들의 유도체):
R1과 R2는 앞서 정의한 바와 동일하고;
G는 CH2또는 -(C=O)이고;
RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분이거나 대안으로 RF와 RG는 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 환형이나 헤테로환형 부분을 형성한다.
특정 구체예에서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분이거나 대안으로 RF와 RG는 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 환형이나 헤테로환형 부분을 형성한다.
다른 특정 구체예에서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 트리플루오르메톡시, 메톡시, 트리플루오르메틸, 메틸티오, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 페닐, 피리딜, (알킬)페닐 또는 (알킬)피리딜이다.
또 다른 특정 구체예에서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 치환되거나 치화되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 알콕시, 하이드록실, 티오알킬, 티올, 아실 또는 아미노중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 환형이나 비환형, 선형이나 분지형 지방족 부분이다.
Ⅱ) 아래의 화학식 화합물(및 제약학적으로 수용가능한 이들의 유도체):
R1과 R2는 앞서 정의한 바와 동일하고;
G는 CH2또는 -(C=O)이고;
X는 0, S, C=O, S=O, C=CR4R5, NR4또는 CR4R5이고; 각 경우에 R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고;
전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
Ⅲ) 아래의 화학식 화합물(및 제약학적으로 수용가능한 이들의 유도체):
R1과 R2는 앞서 정의한 바와 동일하고;
G는 CH2또는 -(C=O)이고;
RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분이거나 대안으로 RF와 RG는 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 환형이나 헤테로환형 부분을 형성한다.
특정 구체예에서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분이거나 대안으로 RF와 RG는 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 환형이나 헤테로환형 부분을 형성한다.
다른 특정 구체예에서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 트리플루오르메톡시, 메톡시, 트리플루오르메틸, 메틸티오, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 페닐, 피리딜, (알킬)페닐 또는 (알킬)피리딜이다.
또 다른 특정 구체예에서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 치환되거나 치화되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 알콕시, 하이드록실, 티오알킬, 티올, 아실 또는 아미노중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 환형이나 비환형, 선형이나 분지형 지방족 부분이다.
Ⅳ) 아래의 화학식 화합물(및 제약학적으로 수용가능한 이들의 유도체):
R1과 R2는 앞서 정의한 바와 동일하고;
G는 CH2또는 -(C=O)이고;
X는 0, S, C=O, S=O, C=CR4R5, NR4또는 CR4R5이고; 각 경우에 R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고;
전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
Ⅴ) 아래의 화학식 화합물(및 제약학적으로 수용가능한 이들의 유도체):
R1과 R2는 앞서 정의한 바와 동일하고;
G는 CH2또는 -(C=O)이고;
RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분이거나 대안으로 RF와 RG는 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 환형이나 헤테로환형 부분을 형성한다.
특정 구체예에서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분이거나 대안으로 RF와 RG는 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 환형이나 헤테로환형 부분을 형성한다.
다른 특정 구체예에서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 트리플루오르메톡시, 메톡시, 트리플루오르메틸, 메틸티오, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 페닐, 피리딜, (알킬)페닐 또는 (알킬)피리딜이다.
또 다른 특정 구체예에서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 치환되거나 치화되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 알콕시, 하이드록실, 티오알킬, 티올, 아실 또는 아미노중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 환형이나 비환형, 선형이나 분지형 지방족 부분이다.
Ⅵ) 아래의 화학식 화합물(및 제약학적으로 수용가능한 이들의 유도체):
R1과 R2는 앞서 정의한 바와 동일하고;
G는 CH2또는 -(C=O)이고;
X는 0, S, C=O, S=O, C=CR4R5, NR4또는 CR4R5이고; 각 경우에 R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고;
전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
Ⅶ) 아래의 화학식 화합물(및 제약학적으로 수용가능한 이들의 유도체):
RF, R1, R2는 앞서 정의한 바와 동일하고;
p는 0-3의 정수이고;
s는 0-4의 정수이고;
A, B, D, E 및 각 경우에 K는 각각 독립적으로 부재하거나 0, S, -C=O, S=O, -C=CR4R5, -NR4또는 -CR4R5이고, 각 경우에 R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, -ORx-, -SRx, -NRxRy, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고; A와 B, B와 D, D와 E, E와 K 및 임의의 인접한 2개의 K 작용기는 결합가(valency)가 허용되면 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 연결되고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 보호기; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지방족아릴, 헤테로지방족 아릴, 지방족헤테로아릴 또는 헤테로지방족헤테로아릴 부분이고;
전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴, 헤테로아릴, 지방족아릴, 헤테로지방족 아릴, 지방족헤테로아릴 또는 헤테로지방족헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
전형적인 특정 구체예에서, 아래의 화학식은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딜 또는 푸라닐 부분을 나타낸다:
다른 특정 구체예에서, 아래의 화학식은 치환되거나 치환되지 않고 포화되거나 불포화된 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형 사이클로알킬이나 사이클로헤테로알킬 부분을 나타낸다:
전형적인 특정 구체예에서, 아래의 화학식은 치환되거나 치환되지 않은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다:
전형적인 특정 구체예에서, 아래의 화학식은 치환되거나 치환되지 않은 이중환형 지방족 부분을 나타낸다:
전형적인 특정 구체예에서, RF는 수소 또는 저급 알킬이다. 특정 구체예에서, RF는 수소 또는 메틸이다.
앞서 기술된 각 하위군 I-VII에서, 상기 i)-xiv)에 기술된 부류, 하위 부류 등을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 다양한 다른 하위 부류 역시 유망하다.
전술한 화합물중 일부는 하나이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들면 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물과 이의 제약학적 조성물은 독립적인 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하학적 이성질체 형태로 존재하거나 입체이성질체의 혼합물 형태로 존재한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 순수한 거울상이성질체(enantiopure) 화합물이다. 다른 특정 구체예에서, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 제시한다.
이에 더하여, 전술한 화합물의 모든 호변이성체가 본 발명에 포함된다. 본 발명은 본원에 기술된 호변이성 구조에 한정되지 않는다. 한가지 예시된 화합물은 아래와 같다:
다른 예시된 화합물은 아래와 같다:
게다가, 본원에 기술된 특정 화합물은 달리 명시하지 않는 경우에 하나이상의 이중 결합을 보유하고, Z 또는 E 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 다른 이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 개별 이성질체 및 대안으로 다양한 이성질체의 혼합물, 예를 들면 입체이성질체의 라세미 혼합물로서 화합물을 포괄한다. 전술한 화합물 이외에, 본 발명은 이들 화합물의 제약학적으로 수용가능한 유도체 및 본 발명의 한가지이상 화합물과 한가지이상의 제약학적으로 수용가능한 부형제 또는 첨가제를 함유하는 조성물 역시 포괄한다.
본 발명의 화합물은 상이한 조건하에 화학식(I) 화합물의 결정화로 만들 수 있고, 본 발명의 일부를 구성하는 화학식(I) 화합물의 단독 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 가령, 상이한 다형체는 재결정화를 위한 서로 다른 용매 또는 용매의 서로 다른 혼합물을 이용하거나, 서로 다른 온도에서 결정화를 실시하거나 또는 결정화동안 매우 빠른 냉각에서 매우 느린 냉각까지 다양한 냉각 양식을 이용함으로써 확인하거나 제조할 수 있다. 다형체는 화합물을 가열하거나 용해(melting)시키고, 이후 점진적으로 또는 신속하게 냉각하여 수득할 수도 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광법, IR 분광법, 시차 주사 열량측정(differential scanning calorimetry), 분말 X-레이 회절법(diffractogram) 및/또는 다른 기술로 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 호변이성 형태, 이들의 입체이성질체, 이들의 다형체, 이들의 제약학적으로 수용가능한 염, 이들의 제약학적으로 수용가능한 용매화합물, 이들을 함유하는 제약학적으로 수용가능한 조성물을 포괄한다.
2) 화합물 및 정의
전술한 바와 같이, 본 발명은 넓은 범위의 생물학적 특성을 보유하는 신규한 화합물을 제시한다. 본 발명의 화합물은 염증 질환이나 자가면역 질환 및/또는 증식 질환의 치료에 적합한 생물학적 활성을 보유한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 류머티스 관절염, 궤양성 대장염/크론병, 다발성 경화증과 같은 중추신경계 질환(CNS), 전신성 홍반성 낭창, 천식, 동종이식편 거부반응/이식편-숙주 질환(GVHD), 건선, 아토피성 피부염, 습진, 두드러기, 알레르기성 비염, 중증근무력증, 당뇨병, 특발성 혈소판 감소증, 사구체신염, 심혈관 질환 또는 암의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에서 앞서 명시된 화합물을 포괄하고, 다양한 부류, 하위 부류 등에 의해 부분적으로 예시된다.
이에 더하여, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제약학적으로 수용가능한 유도체 및 이들 화합물, 이들의 제약학적 조성물 또는 한가지이상의 다른 치료제와 이들의 병용을 이용하여 개체를 치료하는 방법을 제시한다. 본 명세서에서 "제약학적으로 수용가능한 유도체"는 임의의 제약학적으로 수용가능한 염; 에스테르 또는 이런 에스테르의 염; 이런 화합물의 염; 또는 환자에 투여된 직후에 본원에 기술된 화합물 또는 이의 대사산물이나 잔류물을 제공(직접적으로 또는 간접적으로)할 수 있는 임의의 다른 부가물이나 유도체를 의미한다.
따라서, 제약학적으로 수용가능한 유도체는 다른 프로드러그(pro-drug)를 포괄한다. 프로드러그는 일반적으로 현저하게 감소된 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 유도체인데, 이는 생체내에서 제거되어 모체 분자를 약리학적 활성 화학종으로 산출하는 추가 부분을 보유한다. 프로드러그의 예는 생체내에서 절단되어 유용한 화합물을 산출하는 에스테르이다. 다양한 화합물의 프로드러그 및 모체 화합물을 파생시켜 프로드러그를 창조하는 재료와 방법은 공지되어 있으며 본 발명에 적합될 수 있다. 전형적인 제약학적 조성물과 제약학적으로 수용가능한 유도체는 아래에 좀더 상세하게 논한다.
본 발명의 특정 화합물 및 특정 기능기의 정의는 아래에 좀더 상세하게 기술한다. 본 발명에서 화학적 성분은 Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75 th Ed., inside 18 cover에 따라 인지하고, 특수한 기능기는 본 명세서에서 총괄적으로 정의한다. 또한, 특수한 기능 부분과 반응성을 비롯하여 유기 화학의 일반적 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999에서 기술한다. 더 나아가, 당업자가 인지하는 바와 같이 본 명세서에 기술된 합성 방법에서는 다양한 보호기를 활용한다. 본 명세서에서 "보호기"는 특정 기능 부분, 예를 들면 0, S 또는 N을 일시적으로 차단하여 다중기능기 화합물에서 다른 반응 부위에서 반응이 진행될 수 있도록 함을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 보호기는 높은 수율로 선택적으로 반응하여 예정된 반응에 안정적인 보호된 기질을 제공한다; 보호기는 높은 수율로 용이하게 선택적으로 제거되고, 적절하게는 다른 기능기를 공격하지 않는 비-독성 시제(試劑)이어야 한다; 보호기는 쉽게 분리가능한 유도체를 형성한다(적절하게는 새로운 입체생성 중심의 발생없이); 보호기는 최소한의 부가적 기능성을 보유하여 더이상의 반응 부위를 회피한다. 본원에서 밝힌 바와 같이, 산소, 황, 질소, 탄소 보호기를 활용할 수 있다. 가령, 특정 구체예에서 전형적인 산소 보호기를 활용한다. 이들 산호 보호기에는 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테르(예, MOM(메톡시메틸 에테르), MTM(메틸티오메틸 에테르), BOM(벤질옥시메틸 에테르), PMBM(p-메톡시벤질옥시메틸 에테르)), 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르(예, TMS(트리메틸실릴 에테르), TES(트리에틸실릴에테르), TIPS(트리이소프로필실릴 에테르), TBDMS(t-부틸디메틸실릴 에테르), 트리벤질 실릴 에테르, TBDPS(t-부틸디페닐 실릴 에테르)), 에스테르(예, 포르메이트, 아세테이트, 벤조에이트(Bz), 트리플루오르아세테이트, 디클로로아세테이트), 카보네이트, 환형 아세탈, 케탈이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 다른 전형적인 구체예에서, 질소 보호기를 활용한다. 이들 질소 보호기에는 카바메이트(예, 메틸, 에틸, 치환된 에틸 카바메이트(예, Troc)), 아마이드, 환형 이미드 유도체, N-알킬과 N-아릴 아민, 이민 유도체, 엔아민 유도체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 명세서에서 다른 전형적인 보호기를 상술하긴 하지만, 본 발명은 이들 보호기에 한정되지 않는다; 오히려, 다양한 다른 등가의 보호기를 상기 기준으로 인지하고 본 발명에 활용할 수 있다. 또한, 다양한 보호기는 "Protective Groups in Organic Synthesis"Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999에서 기술한다.
본 발명의 화합물은 다양한 치환체 또는 기능 부분으로 치환할 수 있다. 일반적으로, "임으로"라는 용어가 선행하는 지와 치환체가 본 발명의 화학식에 포함되는 지에 상관없이 "치환된"은 일정한 구조에서 수소 라디칼의 명시된 치환체 라디칼로의 치환을 의미한다. 일정한 구조에서 하나이상의 위치가 명시된 기능기에서 선택된 한가지이상의 치환체로 치환되는 경우에, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 명세서에서 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체를 포괄한다. 광의(廣義)에서 허용가능한 치환체에는 유기 화합물의 비환형과 환형, 분지되고 분지되지 않은, 탄소환형과 헤테로환형, 방향족과 비방향족 치환체가 포함된다. 본 발명에서, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 결합가(valency)를 충족하는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 보유한다. 하지만, 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환체에 한정되지 않는다. 적절하게는, 본 발명에서 제안된 치환체와 변수의 조합은 예로써 류머티스 관절염, 건선, 천식, 암을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 염증 질환이나 자가면역 질환 및 증식 질환의 치료에 유용한 안정적인 화합물의 형성을 결과한다. 본 명세서 "안정적"은 제조가 가능하고 탐지되는 충분한 시간동안, 적절하게는 본원에 상술된 목적에 유용한 충분한 시간동안 화합물의 완전성을 유지할 만큼 충분한 안정성을 보유하는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 "지방족"에는 포화되거나 불포화된, 직쇄(즉, 분지되지 않은), 분지된, 환형 또는 폴리환형 지방족 탄화수소가 포함되는데, 이들은 한가지이상의 기능기로 임의로 치환된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, "지방족"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 부분이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 따라서, 본 명세서에서 "알킬"에는 직쇄, 분지된 또는 환형 알킬기가 포함된다. 다른 일반적 용어, 예를 들면"알케닐", "알키닐"등에 유사한 규칙이 적용된다. 본 명세서에서 "알킬", "알케닐", "알키닐" 등은 치환된 기능기와 치환되지 않은 기능기를 포괄한다. 특정 구체예에서, "저급 알킬"은 1-6개 탄소 원자를 보유하는 이들 알킬기(환형, 비환형, 치환된, 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은)를 의미한다.
특정 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 1-20개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 1-10개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 1-8개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 1-6개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 1-4개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 따라서, 지방족 기능기에는 예로써 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, -CH2-사이클로프로필, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸,tert-부틸, 사이클로부틸, -CH2-사이클로부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸,tert-펜틸, 사이클로펜틸, -CH2-사이클로펜틸-n, 헥실, sec-헥실, 사이클로헥실, -CH2-사이클로헥실 부분 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 이들은 한가지이상의 치환체를 보유할 수 있다. 알케닐기에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 대표적인 알키닐기에는 에티닐, 2-프로페닐(프로파르길), 1-프로페닐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 "알콕시"(또는 "알킬옥시"), 또는 "티오알킬"은 산소 원자 또는 황 원자를 통하여 모체 분자 부분에 부착된 앞서 정의한 알킬기를 의미한다. 특정 구체예에서, 알킬기는 1-20개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-10개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-8개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-6개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-4개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 전형적인 알콕시에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시,tert-부톡시, 네오펜톡시, n-헥속시가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 전형적인 티오알킬에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
"알킬아미노"는 구조 NHR'(R'은 앞서 정의한 알킬이다)를 보유하는 기능기를 의미한다. "아미노알킬"은 구조 NH2R'(R'은 앞서 정의한 알킬이다)을 의미한다. 특정 구체예에서, 알킬기는 1-20개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-10개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서 알킬기는 1-8개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-8개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-6개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-4개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 전형적인 알킬아미노에는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소-프로필아미노 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 전술한 지방족(및 다른) 부분의 일부 전형적인 치환체에는 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH20H; -CH2CH20H; CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx, 여기서 각 경우의 Rx에는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 전술한 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않으며 환형이나 비환형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.
일반적으로 "아릴"과 "헤테로아릴"은 3-14개 탄소 원자를 보유하는 단일-이나 폴리-환형, 헤테로환형, 폴리환형, 폴리헤테로환형 불포화 부분을 의미하는데, 이들은 치환되거나 치환되지 않는다. 본 명세서에 정의된 바와 같이 아릴과 헤테로아릴 부분은 지방족, 헤테로지방족, 알킬 또는 헤테로알킬 부분을 통하여 부착되고, 따라서 -(지방족)아릴, -(헤테로지방족)아릴, -(지방족)헤테로아릴, -(헤테로지방족)헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)헤테로아릴 부분 역시 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 "아릴이나 헤테로아릴" 및 "아릴, 헤테로아릴, -(지방족)아릴, -(헤테로지방족)아릴, (지방족)헤테로아릴, -(헤테로지방족)헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)헤테로아릴"은 호환가능하다. 치환체에는 안정적인 화합물의 형성을 결과하는 앞서 언급된 치환체, 즉 지방족 부분에서 열거된 치환체 및 본원에 개시된 다른 부분이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 특정 구체예에서, "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 단일-이나 이중환형 탄소환형 고리 체계를 의미한다. 본 발명의 특정 구체예에서, "헤테로아릴"은 하나의 고리 원자가 S, 0, N에서 선택되고, 0-2개 고리 원자는 S, 0, N에서 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소인 5 내지 10개 고리 원자를 보유하는 환형 방향족 라디칼을 의미하는데, 상기 라디칼은 고리 원자를 통하여 나머지 분자에 결합되고, 여기에는 예로써 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등이 포함된다.
아릴과 헤테로아릴 기능기(이중환형 아릴기 포함)는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는데, 여기서 치환에는 1-3개 수소 원자가 아래의 치환체를 포함하지만 이들에 국한되지 않는 한가지이상의 치환체로 독립적으로 치환되는 것이 포함된다: 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH20H;-CH2CH20H; CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx, 여기서 각 경우의 Rx에는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 전술한 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않으며 환형이나 비환형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.
본 명세서에서 "사이클로알킬"은 3 내지 7개, 적절하게는 3 내지 10개 탄소 원자를 보유하는 기능기를 의미한다. 적절한 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는데, 이들은 다른 지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로환형 부분의 경우에서처럼 아래의 치환체를 포함하지만 이들에 국한되지 않는 치환체로 임의로 치환될 수 있다: 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH20H; -CH2CH20H; CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx, 여기서 각 경우의 Rx에는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 전술한 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않으며 환형이나 비환형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.
본 명세서에서 "헤테로지방족"은 예로써 탄소 원자를 대신하여 하나이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 원자를 보유하는 지방족 부분을 의미한다. 헤테로지방족 부분에는 분지되거나 분지되지 않고 환형이나 비환형이며 포화되거나 불포화된 헤테로사이클, 예를 들면 모르폴린, 피롤리디닐 등이 포함된다. 특정 구체예에서, 헤테로지방족 부분은 하나이상의 수소 원자가 아래의 치환체를 포함하지만 이들에 국한되지 않는 한가지이상의 치환체로 독립적으로 치환된다: 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH20H; -CH2CH20H; CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx, 여기서 각 경우의 Rx에는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 전술한 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않으며 환형이나 비환형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.
본 명세에서 "할로"와 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드에서 선택되는 원자를 의미한다.
"할로알킬"은 1-3개 할로겐 원자가 부착된 앞서 정의한 알킬기를 의미하는데, 이들은 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오르메틸 등에 의해 예시된다.
본 명세서에서 "헤테로사이클로알킬"또는 "헤테로사이클"은 산소, 황, 질소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 보유하는 융합된 6각형 고리를 포함하는 이중-이나 삼중-환형 기능기를 포함하지만 여기에 국한되지 않는 비-방향족 5-, 6- 또는 7-각형 고리 또는 폴리환형 기능기를 의미하는데, 여기서 (i) 각 5-각형 고리는 0-1개 이중 결합을 보유하고, 각 6-각형 고리는 0-2개 이중 결합을 보유하며; (ii) 질소와 황 헤테로원자는 임의로 산화되고; (iii) 질소 헤테로원자는 임의로 4분되고; (iv) 상기 헤테로환형 고리는 벤젠 고리에 융합된다. 대표적인 헤테로사이클에는 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 특정 구체예에서, "치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클" 기능기는 1-3개 수소 원자가 아래의 치환체를 포함하지만 이들에 국한되지 않는 한가지이상의 치환체로 독립적으로 치환되는 앞서 정의한 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클 기능기를 의미한다: 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH20H; -CH2CH20H; CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx, 여기서 각 경우의 Rx에는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 전술한 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않으며 환형이나 비환형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.
3) 연구 용도, 제제화 및 투여
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물은 사전-결정된 생물학적 활성을 보유하는 화합물을 확인하는 당분야에 공지되고 이용가능한 분석법으로 분석한다. 가령, 이런 분석법은 세포 또는 비-세포, 생체내 또는 시험관내, 높은- 또는 낮은-처리량 형식 등이다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 이들 화합물이 항증식/항암 활성, 염증성 사이토킨 신호전달 경로 저해 활성, 부착 분자 발현 저해 활성 및/또는 소염 효과를 보이는 지를 확인하는 분석으로 검사한다.
따라서, 특히 유용한 본 발명의 화합물은 아래와 같은 화합물이다:
ㆍ염증성 사이토킨으로 자극직후에 내피 세포 표면에서 부착 분자 발현의 저해물질로서 활성을 보이는 화합물;
ㆍ염증성 사이토킨 신호전달 경로의 저해물질로서 활성을 보이는 화합물;
ㆍ시험관내에서 또는 과학적으로 수용가능한 모델을 이용한 동물 연구에서 유지된 적당한 세포주에 소염 효과를 보이는 화합물;
ㆍ시험관내에서 또는 과학적으로 수용가능한 모델을 이용한 동물 연구에서 유지된 적당한 세포주에 항증식 및/또는 항암 효과를 보이는 화합물;
ㆍ유익한 치료 프로필(예, 안전성, 효능, 안정성)을 보이는 화합물.
전술한 바와 같이, 본원에 기술된 화합물은 염증성 사이토킨 신호전달에 의해 유도된 내피 세포에서 세포 부착 분자(E-셀렉틴과 ICAM) 및 전사 활성의 저해물질로서 활성을 보인다. 좀더 구체적으로, 본 발명의 화합물은 면역조절 활성을 보이고, 따라서 본 발명은 염증 질환이나 면역질환 또는 증식 질환을 치료하는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물의 치료 효과량 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 유도체를 병든 개체(사람이나 동물 포함)에 투여하는 단계를 수반한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 류머티스 관절염, 궤양성 대장염/크론병, 다발성 경화증과 같은 중추신경계 질환(CNS), 전신성 홍반성 낭창, 천식, 동종이식편 거부반응/이식편-숙주 질환(GVHD), 건선, 아토피성 피부염, 습진, 두드러기, 알레르기성 비염, 중증근무력증, 당뇨병, 특발성 혈소판 감소증, 사구체신염, 심혈관 질환 또는 암의 치료에 유용하다.
특정 구체예에서, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물의 치료 효과량 또는제약학적으로 수용가능한 이의 유도체를 병든 개체(사람이나 동물을 포함하지만 이들에 국한되지 않는)에 투여하는 단계를 수반한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물(또는 제약학적으로 수용가능한 이의 유도체); 담체 또는 희석제; 다른 치료제를 함유하는 제약학적 조성물을 제시한다.
제약학적 조성물
전술한 바와 같이, 본 발명은 류머티스 관절염, 궤양성 대장염/크론병, 다발성 경화증과 같은 중추신경계 질환(CNS), 전신성 홍반성 낭창, 천식, 동종이식편 거부반응/이식편-숙주 질환(GVHD), 건선, 아토피성 피부염, 습진, 두드러기, 알레르기성 비염, 중증근무력증, 당뇨병, 특발성 혈소판 감소증, 사구체신염, 심혈관 질환 또는 암의 치료에 유용한 생물학적 특성을 보유하는 신규한 화합물을 제시한다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서 본원에 기술된 화합물(또는 프로드러그, 제약학적으로 수용가능한 염 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 이의 유도체) 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 함유하는 제약학적 조성물을 제시한다. 특정 구체예에서, 이들 조성물은 한가지이상의 다른 치료제를 추가로 함유한다. 제약학적 조성물 형태로 본 발명의 화합물과 동시에 투여되는 다른 치료제는 본 명세서에 상술된 소염제(예, 류머티스 관절염이나 건선의 치료제), 세포증식 억제제 또는 암 치료용으로 승인된 항암제이거나 면역 질환이나 암 치료용으로 식품의약국(Food and Drug Administration)으로부터 승인을 받은 다수의 작용제중 한가지일 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 치료에 자유로운 형태이거나 또는 적절한 경우에 제약학적으로 수용가능한 이의 유도체로 존재할 수 있다. 본 발명에 따라, 제약학적으로 수용가능한 유도체에는 제약학적으로 수용가능한 염; 에스테르 또는 이런 에스테르의 염; 또는 환자에 투여된 직후에 본원에 기술된 화합물 또는 이의 대사산물이나 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 프로드러그 또는 임의의 다른 부가물이나 유도체가 포함된다.
본 명세서에서 "제약학적으로 수용가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위에서 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발하지 않으면서 사람 조직과 하등 동물의 피부과 접촉하는데 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 의미한다. 아민, 카르복실산 및 다른 유형 화합물의 제약학적으로 수용가능한 염은 당분야에 널리 알려져 있다. 가령, S.M. Berge, 등은 J Pharmaceutical Sciences, 66. 1.19(1977)에서 제약학적으로 수용가능한 염을 상세히 기술한다. 염은 본 발명에 따른 화합물의 최종 분리와 정제동안, 또는 아래에 개략적으로 기술한 바와 같이 유리 염기 또는 유리 산 기능기를 적합한 시제와 반응시켜 독립적으로in situ에서 만들 수 있다. 가령, 유리 염기 기능기는 적합한 산과 반응시킬 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 보유하는 경우에, 적합한 제약학적으로 수용가능한 이의 염에는 알칼리성 금속염과 같은 금속염, 예를 들면 나트륨이나 칼륨염; 알카리성 토류 금속염, 예를 들면 칼슘이나 마그네슘염이 포함된다. 전형적인 제약학적으로 수용가능한 비독성 산 첨가 염은 무기산, 예를 들면 염산, 브롬산, 인산, 황산, 과염소산, 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 옥살산, 말레산, 주석산, 구연산, 숙신산, 말론산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당분야에 널리 공지된 다른 방법을 이용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 제약학적으로 수용가능한 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠셀포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로요오드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발리레이트염 등이다. 대표적인 알칼리성 또는 알칼리성 토류 금속염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 다른 제약학적으로 수용가능한 염에는 비독성 암모늄, 4가 암모늄 및 적절한 경우에 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 아릴 설포네이트와 같은 반대이온(counterion)으로 형성된 아민 양이온이 포함된다.
또한, 본 명세서에서 "제약학적으로 수용가능한 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하는데, 여기에는 체내에서 쉽게 분해되고 모체 화합물 또는 이의 염을 남겨놓는 에스테르가 포함된다. 적합한 에스테르 기능기에는 예로써 제약학적으로 수용가능한 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산, 알칸디오산이 포함되는데, 여기서 각 알킬이나 알케닐 부분은 6개 이하의 탄소 원자를 보유한다. 전형적인 에스테르에는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트, 에틸숙시네이트가 포함된다.
게다가, 본 명세서에서 "제약학적으로 수용가능한 프로드러그"는 건전한 의학적 판단의 범위에서 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발하지 않으면서 사람 조직과 하등 동물의 피부과 접촉하는데 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며 의도된 용도에 효과적인 본 발명에 따른 화합물의 프로드러그 및 가능한 경우에 본 발명에 따른 화합물의 양쪽이온 형태를 의미한다. "프로드러그"는 예로써 혈액에서 가수분해에 의해 생체내에서 신속하게 변환되어 상기 화학식의 모체 화합물을 산출하는 화합물을 의미한다. 상세한 내용은 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drags as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 제약학적 조성물은 상업적으로 수용가능한 담체를 추가로 함유하는데, 상기 담체에는 원하는 특정 약형에 적합한 모든 용매, 희석제, 다른 액체 운반제, 분산이나 현탁 보조제, 계면활성제, 등장제, 점증제, 유화제, 보존제, 고형 접착제, 윤활제 등이 포함된다. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)에서는 제약학적 조성물의 제제화에 사용되는 다양한 담체 및 공지된 이의 제조 기술을 개시한다. 예로써 원치않는 생물학적 효과를 유발하거나 제약학적 조성물의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 통상적인 담체 매체가 본 발명의 화합물과 양립하지 않는 경우를 제외하고, 이의 실용은 본 발명의 범주에 포섭된다. 제약학적으로 수용가능한 담체로 기능할 수 있는 전형적인 일부 재료에는 당, 예를 들면 락토오스, 글루코오스, 수크로오스; 전분, 예를 들면 옥수수 전분과 감자 전분; 셀룰로오스와 이의 유도체, 예를 들면 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트; 분말된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면 코코아 버터와 좌약용 왁스; 기름, 예를 들면 땅콩 기름, 면화 기름; 잇꽃 기름, 참깨 기름; 올리브 기름; 옥수수 기름과 콩 기름; 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면 에틸 올리에이트와 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들면 수산화마그네슘과 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원없는 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충액 및 다른 비-독성 친화성 윤활제, 예를 들면 소디움 라우릴 설페이트와 마그네슘 스테아레이트가 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 착색제, 방출제, 피복제, 감미료, 향료, 방향제, 보존제, 항산화제 역시 제조자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 용도와 제제화
본원에서 좀더 상세하게 기술하는 바와 같이, 본 발명은 염증 질환이나 자가면역 질환 및 증식 질환의 치료에 유용한 화합물을 제시한다. 특정 이론에 제한됨없이, 본 발명의 화합물은 염증 사이토킨 자극으로 유도된 내피 세포 표면에서 E-셀렉틴과 ICAM-1과 같은 부착 분자 발현을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 이런 세포표면 분자는 염증 반응과 면역 반응에서 염증 세포 침투와 세포-세포 상호작용에 중요한 역할을 수행한다. 이들 화합물은 또한, 전사 인자 NF-κB의 활성화를 감소시키고 염증 사이토킨 신호전달 경로에서 전사 활성화를 저해하는데, 상기 전사 활성화는 여러 염증 질환의 병리에 관여하는 IL-1α와 TNFα와 같은 다수의 유전자를 조절한다. 좀더 일반적으로, 염증의 병인에서 요체로서 NF-κB의 확인은 NF-κB 표적된 치료제가 염증 질환과 면역 질환에 효과적임을 시사한다(참조: NF-κB in Defense and Disease, J. Clin. Investig. 2001, 107, 7).
본원의 실시예에서 상술한 바와 같이, 내피 세포에 의한 사이토킨-유도된 부착 분자 발현을 저해하는 화합물의 능력을 확인하는 분석에서 본 발명의 특정 화합물(일반적으로, 한 경우에 R3이 수소이고, 다른 경우에 R3이 본원에 총괄적으로 기술된 부분이다)은 1 μM 미만의 IC50값(E-셀렉틴과 ICAM-1)을 보였다. 다른 구체예에서, 전형적인 화합물은 10 μM 미만의 IC50값을 보였다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 면역조절 활성을 보이고 종양 세포 성장의 저해 활성을 보인다. 따라서, 본 발명의 화합물은 류머티스 관절염, 궤양성 대장염/크론병, 다발성 경화증과 같은 중추신경계 질환(CNS), 전신성 홍반성 낭창, 천식, 동종이식편 거부반응/이식편-숙주 질환(GVHD), 건선, 아토피성 피부염, 습진, 두드러기, 알레르기성 비염, 중증근무력증, 당뇨병, 특발성 혈소판 감소증, 사구체신염, 심혈관 질환 또는 암을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 질환과 질병의 치료에 특히 유용하다.
따라서, 전술한 바와 같이, 본 발명의 다른 측면에서 염증 질환이나 자가면역 질환 및 증식 질환의 치료 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본원에 기술된 화학식(I) 화합물의 치료 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계로 구성된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 류머티스 관절염, 궤양성 대장염/크론병, 다발성 경화증과 같은 중추신경계 질환(CNS), 전신성 홍반성 낭창, 천식, 동종이식편 거부반응/이식편-숙주 질환(GVHD), 건선, 아토피성 피부염, 습진, 두드러기, 알레르기성 비염, 중증근무력증, 당뇨병, 특발성 혈소판 감소증, 사구체신염, 심혈관 질환 또는 암의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물과 조성물은 염증 질환이나 자가면역 질환 및 증식 질환의 치료에 효과적인 함량과 투여 방법으로 투여된다. 따라서, 본 명세서에서 "효과량"은 종양 세포를 죽이거나 이들 세포의 성장을 저해할 만큼 충분한 작용제의 함량 또는 염증 질환이나 자가면역 질환의 효과를 감소시킬 만큼 충분한 작용제의 함량을 의미한다. 요구되는 정확한 함량은 개체의 특이사항, 연령, 전반적인 상태, 감염의 심각도, 특정 치료제, 투여 양식 등에 의해 개체마다 상이하다. 적절하게는, 본 발명의 화합물은 용이한 투여 및 균등한 용량을 위한 단위 약형으로 제제화된다. 본 명세서에서 "단위 약형"은 치료되는 환자에 적합한 치료제의 물리적으로 구별되는 단위를 의미한다. 하지만, 본 발명에 따른 화합물과 조성물의 일일 총량은 건전한 의학적 판단의 범위에서 담당 의사가 결정한다. 특정 환자 또는 생물에 치료 효과적 용량 수준은 치료되는 질환과 질환의 심각도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이; 투여기간; 투여 방법과 사용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 특정 화합물과 병용된 약물; 의료 분야에 널리 알려진 가능 인자를 비롯한 다양한 인자에 좌우된다(참조: Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Lirnbird, eds., McGrawHill Press, 155-173, 200 1).
더 나아가, 적합한 용량에서 제약학적으로 수용가능한 담체로 제제화이후, 본 발명의 제약학적 조성물은 사람 및 다른 동물에서 치료되는 감염의 심각도에 따라, 경구, 직장, 장관외, 대조내(intracisternal), 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적(點滴)약에 의해), 구강, 경구나 비강 스프레이 등으로 투여할 수 있다
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 일일 개체 체중의 대략 0.001 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/kg, 대략 0.01 ㎎/㎏ 내지 25 ㎎/㎏, 또는 대략 0.1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 용량 수준으로 하루에 1회 또는 수회 투여한다. 0.001 ㎎/㎏ 미만 또는 50 ㎎/㎏ 초과(예, 50-100 ㎎/㎏) 용량 역시 개체에 투여할 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 경구 또는 장관외 투여한다.
경구 투여용 액체 약형에는 제약학적으로 수용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 약형은 당분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물이나 다른 용매; 용해제; 유화제, 예를 들면 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아마이드, 기름(특히, 면화, 괴경, 옥수수,유아(幼芽), 올리브, 피마자, 참깨 기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 솔비탄의 폴리에틸렌 글리콜과 지방산 에스테르, 이들의 혼합물을 함유한다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 어쥬번트, 예를 들면 습윤제; 유화제와 현탁제; 감미료; 향료; 방향제 역시 함유할 수 있다.
주사가능 제형, 예를 들면 무균의 주사가능한 수성이나 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 선행 기술에 따라 제제화할 수 있다. 무균의 주사가능 제형은 비독성의 장관외 수용가능한 희석제 또는 용매에 녹인 무균의 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면 1,3-부탄디올에 녹인 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 수용가능한 운반제와 용매는 물, 링거액, U.S.P., 등장성 염화나트륨 용액 등이다. 이에 더하여, 무균의 불휘발성 기름이 용매 또는 현탁 매체로 통상적으로 사용된다. 이런 목적으로 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 부드럽고 불휘발성 기름을 사용할 수 있다. 이에 더하여, 올레산과 같은 지방신이 주사가능물질의 제조에 사용된다.
주사가능 제제는 박테리아-유지 필터를 통한 여과, 또는 사용에 앞서 무균수 또는 다른 무균의 주사가능 매체에 용해되거나 분산될 수 있는 무균의 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼합함으로써 멸균할 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 액체 현탁액 또는 결정성이나 무정형 물질의 사용으로 달성할 수 있다. 약물의 흡수 속도는 분해 속도에 좌우되고, 분해 속도는 결정 크기와 결정 형태에 좌우된다. 대안으로, 장관외투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 기름 운반제에 용해시키거나 현탁시켜 달성한다. 주사가능한 저장소 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리락티드-폴리글리콜리드에 약물의 마이크로피포 매트릭스를 형성함으로써 달성한다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 (폴리(오르토에스테르)와 폴리(무수물)이다. 또한, 저장소 주사가능 제제는 신체 조직과 양립하는 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획하여 달성한다.
직장이나 질 투여용 조성물은 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 직장이나 질 강에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극 부형제나 담체, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스를 본 발명의 화합물과 혼합하여 만들 수 있다.
경구 투여용 고체 약형에는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 과립이 포함된다. 이런 고체 약형에서, 활성 화합물은 적어도 한가지 불활성의 제약학적으로 수용가능한 부형제 또는 담체, 예를 들면 구연산나트륨이나 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 무수규산, b) 접착제, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 아카시아, c) 보습제, 예를 들면 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면 아가-아가, 탄산칼슘, 감자나 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면 파라핀, f) 흡수 가속제, 예를 들면 4가 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알코올과 글리세롤 모노스테아레이트, h)흡수재, 예를 들면 카올린과 점토(bentonite clay), i) 윤활제, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 라우릴 설페이트, 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제, 알약의 경우에, 약형은 완충제를 함유할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 비롯하여 락토오스 또는 유당과 같은 부형제를 이용한 연성과 경성 젤라틴 캡슐에 충전제로도 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 과립의 고체 약형은 코팅과 외막, 예를 들면 장용 코팅 및 다른 코팅으로 달성할 수 있다. 이들은 불투명제를 선택적으로 함유하고, 장관의 특정 부위에서 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분을 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 함침 조성물의 예는 중합성 물질과 왁스이다. 유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 비롯하여 락토오스 또는 유당과 같은 부형제를 이용한 연성과 경성 젤라틴 캡슐에 충전제로도 사용될 수 있다.
활성 화합물은 전술한 바와 같이 한가지이상의 부형제로 마이크로-피포된 형태일 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 과립의 고체 약형은 코팅과 외막, 예를 들면 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 제약학적 제제화 분야에 널리 알려진 다른 코팅으로 달성할 수 있다. 이런 고체 약형에서 활성 화합물은 적어도 한가지 불활성 희석제, 예를 들면 수크로오스, 락토오스, 전분과 혼합할 수 있다. 이런 약형은 관례적으로 불활성 희석제 이외의 다른 물질, 예를 들면 정제화 윤활제와 다른 정제화 보조제, 특히 스테아르산마그네슘과 미세결정성 셀룰로오스를 함유할 수도 있다. 캡슐, 정제, 알약의 경우에, 약형은 완충제를 함유할 수도 있다. 이들은 불투명제를 선택적으로 함유하고, 장관의 특정 부위에서 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분을 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 함침 조성물의 예는 중합성 물질과 왁스이다.
본 발명에 따른 화합물의 국소용 또는 경피 투여용 약형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치 등이다. 활성 성분은 무균 조건하에 제약학적으로 수용가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안약 제제, 귀 점적약, 눈 점적약 역시 본 발명의 범주에 포섭된다. 이에 더하여, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하는데, 이런 경피 패치는 신체에 화합물의 서방(controlled delivery)을 제공하는 추가적인 이점이 있다. 이런 약형은 적합한 매체에 화합물을 용해시키거나 분산시켜 달성한다. 또한, 흡수 강화제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 흐름을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시켜 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물과 제약학적 조성물은 복합 요법에 맞추어 제제화하고 사용할 수도 있다, 다시 말하면 본 발명의 화합물과 제약학적 조성물은 한가지이상의 다른 치료제 또는 치료방법과 동시에, 사전에 또는 후속으로 제제화되거나 투여될 수 있다. 복합 섭생에 이용되는 치료제(치료제 또는 치료방법)의 특정 조합은 원하는 치료제 및/또는 치료방법의 친화성 및 성취하려는 치료효과를 고려하여 판단한다. 또한, 이용된 치료방법은 동일한 질환에 원하는 효과를 성취하거나(예, 본 발명의 화합물은 다른 소염제 또는 항암제와 동시에 투여된다) 서로 다른 효과를 달성하게 된다(예, 부작용을 조절한다).
가령, 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 다른 치료방법 또는 항암제에는 수술, 방사선요법(예, γ-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접요법(brachytherapy), 전신 방사선 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제(인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자(TNF)), 온열요법(hyperthermia)과 한랭요법(cryotherapy), 부작용을 완화시키는 작용제(예, 제토제) 및 알킬화제(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스마이드, 멜팔란, 이포스파마이드), 항대사물질(메토트렉세이트), 퓨린 길항제와 피리미딘 길항제(6-멀캡토퓨린, 5-플루오르우라실, 시타라빌레, 젬시타빈), 방추(spindle) 독물(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파실리탁셀), 포도필로독소(에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(D-옥소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아스(카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 효소(아스파라기나제), 호르몬(타목시펜, 레우프롤라이드, 플루타마이드, 메게스트롤)을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 다른 승인된 화학치료제가 포함된다. 갱신된 암 요법의 좀더 광범위한 정보는 http://www.nci.nih.gov/;http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm 에서 FDA 승인된 종양 치료제 리스트; The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999를 참조한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 한가지이상의 다른 치료요법적 활성 성분(예, 화학치료제 및/또는 완화제)을 추가로 함유한다. 본원에서, "완화제"는 질환의 증상 및/또는 치료 섭생의 부작용 완화에 중심하지만 치료효과가 없는 치료제를 의미한다. 가령, 완화 치료제는 진통제, 제토제, 항멀미약을 포괄한다.
이에 더하여, 화학요법, 방사선요법, 수술 모두 완화용도(다시 말하면, 치료없이 증상을 완화시킨다, 예를 들면 종양을 위축시키고 암의 압박, 출혈, 통증 및 다른 증상을 감소시킨다)로 사용될 수 있다
치료 키트
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법을 간편하고 효과적으로 실행하기 위한 키트에 관한다. 일반적으로, 제약학적 팩 또는 키트는 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 한가지이상 성분으로 충진된 하나이상의 용기로 구성된다. 이런 키트는 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 약형의 전달에 특히 적합하다. 적절하게는, 이런 키트는 다수의 단위 용량을 포함하고, 또한 의도된 용도의 순서로 용량을 조절하는 카드를 포함한다. 바람직한 경우에, 숫자, 문자 또는 다른 표지(標識) 형태로, 또는 달력 삽입물로 기억 보조기구를 제공하여, 용량을 투여하는 치료 일정에서 날짜를 지정할 수 있다. 대안으로, 제약학적 조성물과 유사하거나 상이한 형태의 위약 또는 칼슘 식이 보조제를 포함시켜 매일 복용 키트를 제공할 수 있다. 선택적으로, 이런 용기에는 제약학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의해 규정된 주의 사항이 부착될 수 있으며, 상기 주의 사항은 인체 투여용 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 당국으로부터 인가를 반영한다.
등가물
아래의 대표적인 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 한정하지 않는다. 실제로, 본 발명에 기술된 실시예 이외에 본 발명의 많은 다양한 개변은 아래의 실시예 및 본원에 언급된 과학 문헌과 특허 문헌을 비롯한 본 명세서의 전체 내용으로부터 당업자에게 자명하다. 이들 언급된 참고문헌의 내용은 본원에 순전히 참조한다.
아래의 실시예는 다양한 구체예와 이의 등가물에서 본 발명의 실시에 적합될 수 있는 중요한 부가적인 정보, 예시, 지침을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 제조는 이들 화합물을 제조하거나 이용하는 과정중 일부를 설명하는 실시예를 참조하면 좀더 분명하게 이해할 수 있다. 하지만, 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않는다. 현재 공지되어 있거나 개발되고 있는 본 발명의 다양한 개변은 본 발명의 범주에 포섭된다.
본 발명에 따라, 임의의 가용한 기술을 이용하여 본 발명의 화합물 또는 이들을 함유하는 조성물을 만들 수 있다. 가령, 아래에 상세히 기술된 다양한 용액상 합성 방법이 이용될 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 다양한 조합 기술, 병렬 합성 및/또는 고체상 합성 방법중 한가지를 이용하여 만들 수도 있다.
아래에 기술한 바와 같이, 본 발명의 다양한 화합물은 본 명세서에서 밝힌 방법에 따라 합성할 수 있다. 이들 화합물을 만드는데 사용되는 출발물질과 시제(試劑)는 Aldrich Chemical Company(Milwaukee, WI), Bachem(Torrance, CA),Sigma(St. Louis, MO)와 같은 공급업자로부터 입수하거나 Fieser and Fieser 1991, "Reagents for Organic Synthesis", vol 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd 1989 "Chemistry of Carbon Compounds", vol. 1-5 and supps, Elsevier Science Publishers, 1989; "Organic Reactions", vol 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March 2001, "Advanced Organic Chemistry", 5th ed. John Wiley and Sons, New York, NY; Larock 1989, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers와 같은 참고문헌에 기술된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 만든다. 이들 개요는 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법을 단순히 예시하며, 이들 개요의 다양한 개변은 본원과 관련하여 당업자에게 자명하다.
출발물질, 중간물질, 본 발명의 화합물은 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 통상적인 기술로 분리하고 정제할 수 있다. 이들은 물리적 상수와 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 방법으로 특성화할 수 있다.
1) 전형적인 화합물
본 발명의 전형적인 화합물은 아래에 기재하며 개별 번호로 표시한다.
2) 실험 방법:
전술한 바와 같이, 본 발명은 화학식(I)을 보유하는 신규한 데아자퓨린 및 특정 부류와 이의 하위 부류를 제시한다. 여러 전형적인 화합물의 합성은 아래에 상세히 기술한다. 본 명세서에서 밝힌 방법은 본원에 개시된 각 화합물 및 이의 등가물에 적용될 수 있다. 또한, 특정 시제와 출발물질은 당업자에게 널리 알려져 있다. 아래의 실시예가 전형적인 화합물을 기술하긴 하지만, 대안적 출발물질에서 산출된 다른 유사체 역시 본 발명에 포섭된다.
일반적인 반응 방법:
달리 명시하지 않는 경우에, 반응 혼합물은 자성으로 구동되는 교반기 막대를 이용하여 교반하였다. 불활성 대기는 건조 아르곤 또는 건조 질소를 의미한다. 반응은 반응 혼합물의 적절히 작업된 시료에서 박막 크로마토그래피 또는 수소 핵자기 공명으로 모니터하였다.
일반적인 분리 방법:
달리 명시하지 않는 경우에, 반응 혼합물은 실온이하로 냉각하고, 이후 필요한 경우에 물 또는 염화암모늄이나 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 급냉시켰다. 원하는 산물은 물과 적절한 물-혼합불능 용매(예, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디에틸 에테르)간에 분할로 추출하였다. 원하는 산물을 함유하는 추출물은 물과 포화된 염수 용액으로 순차적으로 적절히 세척하였다. 이런 추출물이 잔류 산화체를 포함하는 경우에, 추출물은 전술한 세척 단계에 앞서 포화된 수성 중탄산나트륨 용액에 녹인 10% 아황산나트륨 용액으로 세척하였다(원하는 산물 자체가 산성인 경우는 제외). 이런 추출물이 잔류 염기를 포함하는 경우에, 추출물은 전술한 세척 단계에 앞서 10% 수성 구연산 용액으로 세척하였다(원하는 산물 자체가 염기성인 경우는 제외). 세척이후, 원하는 산물을 함유하는 추출물은 무수성 황산나트륨 또는 황산마그네슘에서 건조시키고, 이후 여과하였다. 가공되지 않은 산물은 감압하에 적절한 온도(일반적으로 45℃ 미만)에서 회전 증발에 의한 용매 제거로 분리하였다.
일반적인 정제 방법:
달리 명시하지 않는 경우에, 크로마토그래피 정제는 단일 용매 또는 혼합 용매를 용리액으로 하는 실리카겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피를 의미한다. 적절하게 정제된 산물을 함유하는 용리액은 모으고 감압하에 적절한 온도(일반적으로 45℃ 미만)에서 일정 질량으로 농축하였다.
전형적인 화합물의 실례:
특정한 구체예에서, 화합물 1과 2는 Temple, C.; Smithy, B. H.; Montgomery, J. A.; J Org CIzein. 1973. 38, 613-5의 방법에 따라 수득하였다.
건조 HCl(가스)은 1 몰당량의 에탄올을 함유하는 에틸 에테르에 녹인 2 M 니트릴(nitrile) 용액(R2-CN)을 통하여 -10℃에서 1-2시간동안 발포시켰다. 실온에서 1시간 내지 하룻밤동안 추가로 교반한 이후, 질소를 발포하여 과량의 HCl 가스와 에테르를 제거하였다. 남아있는 슬러리 또는 현탁액은 여과하고 에테르로 3회 세척하며, 이후 진공하에 건조시켜 상응하는 에틸 이미데이트 수소 클로라이드를 얻었다.
5 ㎖ 에탄올에 녹인 화합물 1(1 mmol)과 에틸 이미데이트 수소 클로라이드(1.1 mmol)의 혼합물은 반응이 완결될 때까지(1.5시간 내지 하룻밤) 65-70℃에서 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 20 ㎖ 물로 희석하며 30분동안 교반하고 여과하며 물로 세척하였다. 덩어리는 수집하고 진공하에 건조시켜 원하는 산물(화합물 3)을 수득하였다.
2.8 ㎖의 57% HI(aq., 20 mmol)에 녹인 화합물 3(1 mmol) 용액은 반응이 완결될 때까지(12-20시간) 환류에서 가열하였다. 혼합물은 0℃로 냉각하고 5 N NaOH 용액(19 mmol)과 1 ㎖의 sat. NaHCO3으로 순차적으로 pH~9로 희석하였다. 생성 혼합물은 추출이 완결될 때까지 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트/THF 혼합물로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여, 유리(free) 형태로 원하는 산물(화합물 4)을 얻었다. 필요한 경우 상기 산물은 에틸 아세테이트로 세척하여 좀더 높은 순도를 달성하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하며 물로 세척하고 수집된 황색 고체를 높은 진공하에 건조시켜 HI 모노염 형태의 화합물 4를 수득하였다.
10 ㎖ 아세트산에 녹인 화합물 1(300 ㎎, 1.3 mmol)과 테트라에틸 오르토카보네이트(2.6 mmol)의 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고 반응을 완결시켰다. 바응 혼합물은 감압하에 농축하고, 잔류물은 sat. NaHCO3으로 희석하고 EtOAc로 추출하며 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 갈색을 띠는 고체를 얻었다. 상기 고체는 1.2 g KOH를 함유하는 24 ㎖ H20-MeOH(1:1) 용액에 용해시키고 환류에서 2.5시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 추출물은 물로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키며 여과하고 농축하며, 산물은 크로마토그래피(10% MeOH-EtOAc)로 정제하여 화합물 5(45 ㎎, 16%)를 수득하였다.
트리플루오르아세트산(2 ㎖)에 녹인 화합물 1(203 ㎎, 0.88 mmol) 용액은 70℃에서 12시간동안 가열하고 실온으로 냉각하며 농축하고, 잔류물은 sat. NaHCO3(10 ㎖)과 EtOAc(10 ㎖)로 희석하였다. 분리된 수상(aqueous phase)은 4x1O ㎖ EtOAc로 추출하고, 모아진 유기층(organic layer)은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 황색 고체를 얻었다. 상기 황색 고체는 3 ㎖ 폴리인산(폴리인산)과 혼합하고 200℃에서 3시간동안 가열하며 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물은 sat. NaHCO3(80 ㎖)으로 조심스럽게 급냉시키고 4x2O ㎖ EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층은Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 갈색을 띠는 황색 고체를 얻었다. 상기 고체는 5 ㎖의 57% HI 용액에 용해시키고 110℃에서 12시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 반응 혼합물은 3 ㎖의 1 N NaOH를 포함하는 sat. NaHCO3(60 ㎖)에 조심스럽게 부어넣고 4x2O ㎖ EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(50 내지 100% EtOAc-헥산)로 정제하여 원하는 산물(화합물 6)(132 ㎎, 3단계에서 46%)을 수득하였다.
THF(165 ㎖)에 녹인 메틸 인돌-5-카르복실레이트(27 g, 155 mmol)(또는 상응하는 4-, 6-, 7-카르복실레이트), 디-t-부틸 디카보네이트(40 g, 1.2 eq.), Et3N(26 ㎖, 1.2 eq.), DMAP(0.1 g, 0.005 eq.)의 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. NaHCO3(350 ㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 분리된 수층(aqueous layer)은 EtOAc로 1회 추출하였다. 모아진 유기상(organic phase)은 농축하고, 산물은 크로마토그래피(5%와 10% EtOAc-헥산)로 정제하여 화합물 7(42 g, 100%)을 수득하였다.
-78℃에서, 디클로로메탄(400 ㎖)에 녹인 화합물 7(42 g, 152 mmol) 용액에톨루엔(460 ㎖, 3.0 eq.)에 녹인 1 M DIBAL-H 용액을 30분동안 첨가하였다. 냉각 수조(cooling bath)는 -40℃로 되돌리고, 반응 혼합물은 교반하고 -30℃로 데우며 TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 반응은 MeOH(57 ㎖, 9.0 eq.)와 물(19 ㎖, 9.0 eq.)을 조심스럽게 첨가하여 급냉시키고 EtOAc(150 ㎖)로 희석하며, 이후 실온으로 데웠다. 생성된 현탁 혼합물은 산물이 탐지되지 않을 때까지 EtOAc로 셀리트 세척하여 여과하였다. 여과액은 농축하고, 산물은 크로마토그래피(15%와 30% EtOAc-헥산)로 정제하여 화합물 8(29 g, 75%)을 수득하였다.
메탄설포닐 클로라이드(10.1 ㎖, 1.2 eq.)는 디클로로메탄(250 ㎖)에 녹인 화합물 8(27.0 g, 109 mmol, 1.0 eq.)과 디이소프로필에틸아민(57 ㎖, 3.0 eq.)의 용액에 0℃에서 5분동안 첨가하였다. 15분동안 추가로 교반한 이후, 모르폴린(14.3 ㎖, 1.5 eq. 또는 환형이나 비환형 R'R"NH)를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 sat. NaHCO3(100 ㎖)과 물(20 ㎖)에 부어넣고, 분리된 수상은 4x5O ㎖ EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(15% 내지 40% EtOAc-헥산)로 정제하여 화합물 9(34.0 g, 99%)를 수득하였다.
방법 A: -78℃에서, THF(350 ㎖)에 녹인 디이소프로필아민(17.0 ㎖, 1.2 eq.) 용액에 nBuLi(헥산에서 2.5 M, 48.6 ㎖, 1.2 eq.)을 15분동안 첨가하고, 반응 혼합물은 냉각 수조를 떼어낸 이후 교반하고 실온으로 데웠다. 반응 혼합물은 -78℃로 다시 냉각하고 THF(120 ㎖)에 녹인 화합물 9(32 g, 101 mmol) 용액을 캐뉼러 삽입(cannulation)으로 15분동안 도입하였다. 생성 혼합물은 교반하고 15분동안 -20℃로 데우며, 이후 BU3SnCl(31.5 ㎖, 1.15 eq.)을 도입하였다. 혼합물은 교반하고 실온으로 데우며 sat. NH4Cl(300 ㎖)에 부어넣었다. 분리된 수상은 3x1OO ㎖ EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 진공 크로마토그래피(5% 내지 50% EtOAc-헥산)로 정제하여 화합물 10(55 g, 89%)을 수득하였다.
방법 B: 상기 반응은 화합물 14로부터 화합물 15의 제조에서와 동일한 프로토콜에 따라 실시하였다.
화합물 11은 화합물 9로부터 화합물 10의 제조에서와 동일한 방법에 따라 인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르로부터 86% 수율로 수득하였다.
화합물 12는 화합물 7과 10의 제조에서와 유사한 방법에 따라 단일- 또는 이중-치환된 인돌로부터 수득하였다.
탈가스된 DMF(1 ㎖)에 녹인 화합물 4(0.4 mmol, 1.0 eq., 또는 화합물 2, 5 또는 6), 화합물 10(1.6 eq., 또는 화합물 11 또는 12), [(C6H5)3P]4Pd(0.1 eq.)의 혼합물은 K2CO3(1.0 eq.)이 존재하거나 존재하지 않는 질소하에 110℃에서 18-28시간동안 가열하고 실온으로 냉각하며 높은 진공하에 농축하였다. 잔류물은 sat. NaHCO3(10 ㎖)과 EtOAc로 희석하였다. 분리된 수상은 산물이 탐지되지 않을 때까지 EtOAc로 수차례 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 산물은 크로마토그래피(5% 또는 10% MeOH-EtOAc)로 정제하여 원하는 산물(화합물 13)을 수득하였다.
실온에서, 디클로로메탄(185 ㎖)에 녹인 화합물 8(예로써 5-하이드록시메틸-인돌-1-카르복실산tert-부틸에스테르, 24.4 g, 98.8 mmol), Et3N(41 ㎖, 3 eq.), DMAP(1.2 g, 0.1 eq.)의 혼합물에 TBSCl(23.1 g, 1.5 eq.)을 첨가하고, 생성 혼합물은 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 sat. NaHCO3(200 ㎖)을 첨가하여 급냉시키고, 분리된 수층은 3x5O ㎖ 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 진공 크로마토그래피(3% EtOAc-헥산)로 정제하여 무색 오일로 화합물 14(5-tert-부틸-디메틸-실란일옥시메틸)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르)(33.9 g, 95%)를 수득하였다.
-72℃ 미만에서, THF(650 ㎖)에 녹인 화합물 14(예로써 5-tert-부틸-디메틸-실란일옥시메틸-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르, 33.5 g, 92.7 mmol)의 용액에 tBuLi(63 ㎖, 펜탄에서 1.7 M, 1.2 eq.)를 45분동안 방울방울 첨가하고 추가로 40분동안 교반하였다. 생성된 갈색 용액은 -60℃로 짧게 데우고, -72℃ 미만으로 다시 냉각하였다. 이후, BU3SnCl(31.6 ㎖, 1,3 eq.)을 반응 혼합물에 도입하고 -40℃에서 15분동안 교반하였다. 반응물은 sat. NaHCO3(250 ㎖)으로 -35℃로 급냉시키고, 분리된 수층은 3x15O ㎖ EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 진공 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 무색오일로 화합물 15(5-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시메틸)-2-트리부틸스탄닐-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르)(60.6 g, 100%)를 수득하였다.
DMF(100 ㎖)에 녹인 화합물 15(예로써 5-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시메틸)-2-트리부틸스탄닐-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르, 60.6 g, 3.0 eq.)의 용액은 K2CO3(1.0 eq.)이 존재하거나 존재하지 않는 DMF(100 ㎖)에 녹인 화합물 4(R2=Me, 8.51 g, 31.0 mmol), Pd(Ph3P)4(3.2 g, 0.09 eq.), Et3N(26 ㎖, 3.0 eq.)의 용액에 질소 대기하에 110℃에서 24시간동안 4회 분량으로 첨가하였다. 생성 혼합물은 20시간동안 교반하고 실온으로 냉각하며 농축하였다. 잔류물은 sat. NaHCO3(300 ㎖)과 EtOAc(300 ㎖)로 희석하고 여과하며 EtOAc로 세척하여 진한 회색 슬러지를 제거하였다. 여과액으로부터 분리된 수상은 TLC에 의해 원치않는 산물이 탐지되지 않을 때까지 6x2OO ㎖ EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 EtOAc로 희석하고, 생성 현탁액은 여과하고 EtOAc와 2xMeOH로 세척하여 화합물 16(4.27 g)을 수득하였다. 여과액은 농축하고, 잔류물은 크로마토그래피(O 내지 5% MeOH-EtOAc)로 정제하여 화합물 16(2.59 g)을 추가로 수득하였다. 이들 산물은 결합시키고 녹색을 띠는 회색 고체로 화합물 16(7-[5-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시메틸)-1H-인돌-2-일]-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아민)(6.86 g, 54%)를 제공하였다.
THF(1.66 M, 96.3 ㎖, 9.5 eq.)에 녹인 tBuOK 용액은 THF(1.1 ℓ)에 녹인 화합물 16(예로써 7-[5-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시메틸)-1H-인돌-2-일]-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일아민, 6.86 g, 16.8 mmol)과 디-tert-부틸 디카보네이트(39 ㎖, 10 eq.)의 혼합물에 -28℃ 미만에서 40분동안 첨가하였다. 10분동안 교반한 이후, 반응물은 sat. NaHCO3(300 ㎖)을 첨가하여 급냉시키고 실온으로 데웠다. 분리된 수층은 3x150 ㎖ EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 진공 크로마토그래피(10 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 디-Boc-보호된 중간물질을 얻었다.
상기 디-Boc-보호된 중간물질은 Et3N(55 ㎖), DIBOC(22.5 g, 6.0 eq.), DMAP(0.21 g, 0.1 eq.)을 함유하는 55 ㎖ THF에 용해시키고 65℃에서 5시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 혼합물은 농축하고, 산물은 진공 크로마토그래피(10% EtOAc-헥산)로 정제하여 테트라-Boc-보호된 중간물질을 얻었다.
상기 테트라-Boc-보호된 중간물질은 THF에 녹인 HF/피리딘 용액(0.89 M, 5.3 eq., BF/피리딘 용액은 10 g의 70% HF/피리딘, 52.5 ㎖ 피리딘, 330 ㎖ THF를 혼합하여 준비하였다)에 용해시키고 실온에서 40시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은sat. NaHCO3(250 ㎖)으로 조심스럽게 급냉시키고, 분리된 수층은 3x5O ㎖ EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 염수(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키며 여과하고 농축하며, 산물은 진공 크로마토그래피(10 내지 50% EtOAc-헥산)로 정제하여 연한 황색 고체로 화합물 17(5-디-(tert-부톡시카르보닐)아미노-7-(1-tert-부톡시카르보닐-5-하이드록실메틸-1H-인돌-2-일)-2-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르, 5.64 g, 3단계에서 48%)를 수득하였다.
메틸설포닐클로라이드(0.14 ㎖, 1.5 eq.)는 디클로로메탄(10 ㎖)에 녹인 화합물 17(예로써 5-디-(tert-부톡시카르보닐)아미노-7-(1-tert-부톡시카르보닐-5-하이드록실메틸-1H-인돌-2-일)-2-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르, 830 ㎎, 1.2 mmol)과 디이소프로필에틸아민(2.08 ㎖, 10 eq.)의 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 생성 혼합물은 교반하고 실온으로 데웠다. 실온에서 7시간동안 교반한 이후, 혼합물은 2일동안 0℃에 유지시키고 실온으로 데우며 절반 부피로 농축하였다. 산물은 크로마토그래피(20% 내지 30% DOAc/헥산)로 정제하여 화합물 18(5-디-(tert-부톡시카르보닐)아미노-7-(1-tert-부톡시카르보닐-5-클로로메틸-1H-인돌-2-일)-2-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르,770 ㎎, 90%)을 수득하였다.
디클로로메탄(4 ㎖)에 녹인 화합물 17(예로써 5-디-(tert-부톡시카르보닐)아미노-7-(1-tert-부톡시카르보닐-5-하이드록실메틸-1H-인돌-2-일)-2-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르, 122 ㎎, 0.18 mmol)과 DessMartin 페리오디난(223 ㎎, 3.0 eq.)의 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하였다. 생성 혼합물은 디에틸 에테르(60 ㎖)로 희석하고 20분동안 교반하며 디에틸 에테르로 셀리트 세척하여 여과하였다. 여과액은 Na2S203(500 ㎎)을 함유하는 sat. NaHCO3(20 ㎖)으로 세척하고, 수상은 2x25 ㎖ 디에틸 에테르로 다시 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(10 내지 30% EtOAc-헥산)로 정제하여 화합물 19(5-디-(tert-부톡시카르보닐)아미노-7-(1-tert-부톡시카르보닐-5-포밀-1H-인돌-2-일)-2-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르, 117 ㎎, 96%)을 수득하였다.
물(15 ㎖)에 녹인 KMn04(436 ㎎, 2 eq.)와 KH2PO4(563 ㎎, 3 eq.)의 용액은tBuOH(10 ㎖)에 녹인 화합물 19(예로써 5-디-(tert-부톡시카르보닐)아미노-7-(1-tert-부톡시카르보닐-5-포밀-1H-인돌-2-일)-2-메틸-이미다조[4,5-b]피리딘-3-카르복실산tert-부틸 에스테르, 958 ㎎, 1.38 mmol) 용액에 실온에서 3분동안 첨가하고, 생성 혼합물은 30분동안 교반하였다. 혼합물은 EtOAc(20 ㎖)로 희석하고 EtOAc로 셀리트 세척하여 여과하였다. 여과액은 염수(60 ㎖), 물(40 ㎖), EtOAc(200 ㎖)로 희석하였다. 분리된 수상은 3x30 ㎖ EtAOc로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(30 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 20(2-(3-tert-부틸카르보닐-5-디-(tert-부틸카르보닐)아미노-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-인돌-1,5-카르복실산 1-tert-부틸 에스테르, 678 ㎎, 69%)를 수득하였다.
MeOH(18 ㎖)에 녹인 (단일- 또는 이중-)치환된 벤질 클로라이드(또는 브로마이드) 또는 브로모메틸나프탈렌 또는 클로로메틸 피리딘 하이드로클로라이드(20 mmol)와 메틸아민(22 ㎖, 물에서 40%, 10 eq.)의 혼합물은 반응이 완결될 때까지 실온에서 1-5일동안 교반하였다. 농축이후, 반응 혼합물은 sat. NaHCO3(50 ㎖)으로 희석하고, 산물이 탐지되지 않을 때까지 EtAOc로 추출하였다. 모아진 추출물은Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 화합물 21을 수득하였다.
아민 22-26은 PCT 출원 WO 01/00610 A1에 개시된 변형된 방법에 따라 수득하였다.
메탄설포닐 클로라이드(0.80 ㎖, 1.2 eq.)는 디클로로메탄(10 ㎖)에 녹인 2-(에틸-페닐-아미노)-에탄올(1.43 g, 8.65 mmol)과 디이소프로필에틸아민(3.0 ㎖, 2.0 eq.)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성 혼합물은 15분동안 교반하였다. 이후, 암모니아(20 ㎖, MeOH에서 2 M) 용액을 도입하고, 생성 혼합물은 실온에서 5일동안 교반하고 농축하였다. 잔류물은 HCl(7 ㎖, 1 N) 용액으로 희석하고 3xEtOAc로 세척하였다. 수상은 NaOH(15 ㎖, 1 N) 용액으로 처리하고 EtOAc로 1회 추출하였다. 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 화합물 27을 수득하였다.
0℃에서, 5:1 THF-DMF(200 ㎖)에 녹인 2-벤질옥시-프로판-1,3-디올(5.0 g, 27.4 mmol) 용액에 NaH(1.5 g, 2.3 eq.)와 메틸 요오드(5.1 ㎖, 3.0 eq.)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 백색 슬러리 혼합물은 실온에서 주말동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. NH4Cl로 급냉시키고 EtOAc로 추출하며 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)로 정제하여 (2-메톡시-1-메톡시메틸-2-에톡시메틸)-벤젠(5.6 g, 97%)을 얻었다.
MeOH(150 ㎖)에 녹인 (2-메톡시-1-메톡시메틸-2-에톡시메틸)-벤젠(5.5 g)과 Pd(OH)2(0.4 g)의 혼합물은 반응이 완결될 때까지 수소 가스하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하고 농축하여 1,3-디메톡시-프로판-2-올(3.0 g, 96%)을 얻었다.
메탄설포닐 클로라이드(0.61 ㎖, 2.0 eq.)는 디클로로메탄(2 ㎖)에 녹인 1,3-디메톡시-프로판-2-올(0.50 g, 4.14 mmol)과 트리에틸아민(2.3 ㎖, 4.0 eq.)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성 혼합물은 15분동안 교반하였다. 반응물은 sat. NaHCO3으로 급냉시키고, 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물과 NaN3(0.80 g, 3.0 eq.)은 DMSO(10 ㎖)에 용해시키고 90℃에서 주말동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 혼합물은 sat. NaHCO3으로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 아자이드 중간물질(320 ㎎, 48%)을 얻었다.
MeOH(15 ㎖)에 녹인 상기 아자이드 중간물질(320 ㎎)과 Pd(OH)2의 혼합물은 수소가스하에 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하고 농축하여화합물 28(150 ㎎, 63%)을 수득하였다.
아세톤(50 ㎖)에 녹인 에틸-페닐-아민(4.15 ㎖, 33 mmol), 알릴 브로마이드(4.3 ㎖, 1.5 eq.), K2CO3(9.1 g, 2.0 eq.)의 혼합물은 환류에서 하룻밤동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 반응 혼합물은 물(50 ㎖)과 EtOAc(100 ㎖)로 희석하였다. 분리된 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제하여 알릴-에틸-페닐-아민(5.32 g, 100%)을 얻었다.
Os04(7.8 ㎖, 물에서 0.1 M, 0.03 eq.) 용액은 9:1 아세톤-물(40 ㎖)에 녹인 알릴-에틸-페닐-아민(4.10 g, 25.3 mmol)과 NMO(5.92 g, 2.0 eq.)의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 생성 혼합물은 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 sat. NaHCO3(80 ㎖), sat. Na2S203(20 ㎖), 1:1 Et2O-헥산(100 ㎖)으로 희석하였다. 분리된 수상은 2x3O ㎖ EtOAc로 추출하고, 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(30% EtOAc헥산)로 정제하여 3-(에틸-페닐-아미노)-프로판-1,2-디올(4.25 g, 86%)을 얻었다.
메탄설포닐 클로라이드(2.5 ㎖, 1.5 eq.)는 디클로로메탄(20 ㎖)에 녹인 화합물 3(에틸-페닐-아미노)-프로판-1,2-디올(4.22 g, 21.6 mmol)과 트리에틸아민(9.03 ㎖, 3.0 eq.)의 용액에 -30 내지 -35℃에서 첨가하고, 생성 혼합물은 교반하고 0℃로 데웠다. 반응물은 sat. NaHCO3(30 ㎖)으로 급냉시키고, 분리된 수상은 2x2O ㎖ CH2Cl2와 20 ㎖ EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 MeOH(30 ㎖)에 용해시키고 65-70℃에서 3시간동안 NaOMe(2.3 g, 2.0 eq.)으로 처리하였다. 실온으로 냉각한 이후, 혼합물은 sat. NaHCO3(50 ㎖)으로 희석하고 3x3O ㎖ EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제하여 에틸-옥시라닐메틸-페닐-아민(1.72 g, 45%)을 얻었다.
MeOH(8 ㎖)에 녹인 에틸-옥시라닐메틸-페닐-아민(1.72 g, 9.65 mmol)과 NaOMe(1.04 g, 2.0 eq.)의 용액은 환류에서 주말동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 혼합물은 sat. NaHCO3(20 ㎖)으로 희석하고 3x2O ㎖ EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(30% EtOAc-헥산)로 정제하여 1-(에틸-페닐-아미노)-3-메톡시-프로판-2-올(1.95 g, 97%)을 얻었다.
디클로로메탄(15 ㎖)에 녹인 1-(에틸-페닐-아미노)-3-메톡시-프로판-2-올(1.95 g, 9.32 mmol)과 NMO(2.18 g, 2.0 eq.)의 용액은 반응이 완결될 때까지 실온에서 TPAP(150 ㎎, 0.05 eq.)로 처리하였다. 반응 혼합물은 sat. NaHCO3(50 ㎖)으로 희석하고 3x3O ㎖ EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(10 내지 15% EtOAc-헥산)로 정제하여 1-(에틸-페닐-아미노)-3-메톡시-프로판-2-원(0.98 ㎎, 51%)을 얻었다.
MeOH(0.4 ㎖)에 녹인 1-(에틸-페닐-아미노)-3-메톡시-프로판-2-원(17 ㎎, 0.08 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(30 ㎎), 피리딘(0.3 ㎖)의 혼합물은 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. NaHCO3으로 희석하고 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 THF(0.8 ㎖)에 용해시키고 실온에서 하룻밤동안 리튬 알루미늄 수소화물(0.3 ㎖, THF에서 1 M)로 처리하였다. 분리(Work-up) 및 크로마토그래피(5:95 비율의 2 M NH3/MeOH:CH2Cl2)에 의한 정제로 밝은 황색 오일로 화합물 29를 수득하였다.
화합물 30은 3-(에틸-페닐-아미노)-프로판-1,2-디올로부터 화합물 29의 제조에서와 동일한 방법에 따라 3-페녹시-프로판-1,2-디올로부터 21% 전체 수율로 수득하였다.
MeOH에 녹인 3-(브로모-프로필)-벤젠 또는 브로모메틸-사이클로헥산(1 M,1.0 eq.)과 물에 녹인 40% MeNH2(60 eq.)의 혼합물은 반응이 완결될 때까지 실온에서 또는 45℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 이후, 혼합물은 농축하고, 잔류물은 포화된 NaHCO3으로 희석하고 3xCH2Cl2(및/또는 3xEtOAc)로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 화합물 31 또는 32를 수득하였다.
메탄설포닐클로라이드(0.8 ㎖, 1.0 eq.)는 CH2Cl2(5 ㎖)에 녹인 사이클로펜틸-메탄올(1.1 ㎖, 1.0 eq.)과 에틸디이소프로필아민(3.9 ㎖, 1O eq.)의 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물은 교반하고 실온으로 데웠다. 포화된 NaHCO3의 첨가이후, 분리된 수상은 CH2Cl2로 추출하고, 모아진 유기층은 농축하여 가공되지 않은 메실레이트 중간물질을 얻었다. 상기 메실레이트는 화합물 31/32의 제조에서와 동일한 방법에 따라 MeNH2로 처리하여 화합물 33을 수득하였다.
CH2Cl2(1 M, 1.56 mmol)에 녹인 TiCl4용액은 THF(5 ㎖)에 녹인 1,2-디페닐-에타논(307 ㎎, 1.56 mmol), Et3N(655 ㎕), 메틸아민(1.02 ㎖)의 혼합물에 0℃에서첨가하였다. 1.5시간동안 교반한 이후, MeOH(8 ㎖)에 녹인 NaBH4(280 ㎎, 37.8 mmol) 용액을 첨가하고, 생성 혼합물은 2시간동안 교반하였다. 이후, 포화된 Na2CO3을 첨가하고, 반응 혼합물은 냉동 장치에 하룻밤동안 보관하였다. 해동이후, 유기층은 제거하고, 수층은 3xCH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조하고 여과하며 농축하였다. 예비 박막 크로마토그래피(80% EtOAc/헥산)에 의한 정제로 화합물 34(195 ㎎, 59%)를 수득하였다.
화합물 35와 36은 각각 2-메톡시-1-페닐-에타논과 사이클로헵타논으로부터 유사한 방식으로 수득하였다.
CH2Cl2(10 ㎖)에 녹인 Boc-노르트로피논(nortropinone)(0.5 g, 2.2 mmol, 1.0 eq.) 용액에 TFA(10 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 2시간동안 교반하고, 이후 농축하였다. EtOAc와 포화된 NaHCO3의 첨가이후, 반응 혼합물은 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 화합물 37(0.25 g)을 수득하였다.
아세톤/물(9:1, 20 ㎖)에 녹인 2,5-디하이드로-피롤레-1-카르복실산 페닐 에스테르(2 g, 10 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Os04(물에서 4%, 1 ㎖)와 NMO(2.3 g, 20 mmol, 2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 농축하여 대부분의 아세톤을 제거하고, 포화된 NaHCO3에 부어넣고 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 가공되지 않은 혼합물은 실리카 크로마토그래피(70% 내지 90% EtOAc-헥산)로 정제하여 3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르(2.04 g, 88%)를 얻었다.
MeOH(20 ㎖)에 녹인 3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-카르복실산 페닐 에스테르(1.93 g, 8.1 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 수산화팔라듐을 첨가하고 H2하에 4시간동안 위치시켰다. 촉매는 셀리트에 여과하여 제거하고 MeOH로 세척하였다. 여과액은 농축하여(25℃) 불그스레한 오일로 화합물 38(840 ㎎, 100%)을 수득하였다.
DME(70 ㎖)에 녹인 NaH(8.99 g, 0.225 mol, 4.6 eq.) 현탁액에 DME(24 ㎖)에 녹인 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-원(7.56 g, 0.048 mol, 1.0 eq.) 용액을 천천히 첨가하였다. 30분동안 교반한 이후, DME(70 ㎖)에 녹인 MeI(14 ㎖, 0.225 mol, 4.6 eq.)를 7시간동안 천천히 도입하고, 생성 혼합물은 실온으로 천천히 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 기포발생이 관찰되지 않을 때까지 물을 천천히 첨가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물은 냉수에 부어넣고 3x헥산으로 추출하였다. 유기층은 모으고 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 가공되지 않은 혼합물은 크로마토그래피(오일을 제거하는 100% 헥산, 이후 5:1 헥산-EtOAc)로 정제하여 7,7,9,9-테트라메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-원(4.16 g, 40%)을 얻었다.
THF(60 ㎖)에 녹인 7,7,9,9-테트라메틸-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-원(4.15 g, 0.019 mol, 1,0 eq.) 용액에 1 N HCl(30 ㎖)을 첨가하고, 생성 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 농축하여 대부분의 THF를 제거하며, 3xEtOAc로 추출하였다. 유기층은 모으고 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 백색 고체로 2,2,6,6-테트라메틸-사이클로헥산-1,4-디원(3.43 g, >100%)을 얻었다.
THF(8 ㎖)에 녹인 2,2,6,6-테트라메틸-사이클로헥산-1,4-디원(0.40 g, 2.4 mmol, 1.0 eq.) 용액에 분자체(molecular sieve)(4Å, 80 ㎎), THF에 녹인 2 M MeNH2용액(1.3 ㎖, 2.6 mmol, 1.1 eq.), AcOH(0.17 ㎖, 3.0 mmol, 1,2 eq.)를 첨가하였다. 5분동안 교반한 이후, NaBH(OAC)3(0.71 g, 3.33 mmol, 1.4 eq.)을 첨가하고, 생성 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 포화된 NaHCO3을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물은 농축하고, 수층은 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층은 포화된 NaHCO3으로 1회 세척하고 MgSO4에서 건조시키며 여과하고 농축하여 가공되지 않은 연한 황색 오일을 얻고, 이는 결정화시켜 백색 결정으로 화합물39(0.40 g, >100%)를 수득하였다.
0℃에서, THF(100 ㎖)에 녹인 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(17 g, 1.5 eq.) 용액에 n-부틸리튬(헥산에서 2.5 M, 18 ㎖, 1.4 eq.)을 방울방울 첨가하고, 생성 혼합물은 1시간동안 교반하였다. 이후, THF(10 ㎖)에 녹인 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-원(5.0 g, 32 mmol, 1.0 eq.) 용액을 방울방울 도입하고, 생성 혼합물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 sat. NaHCO3을 첨가하여 급냉시키고, 분리된 수층은 4xEtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피(5% 내지 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 8-메틸렌-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸(3.92 g, 79%)을 얻었다.
0℃에서, THF(10 ㎖)에 녹인 8-메틸렌-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸(2.0 g, 13 mmol, 1.0 eq.) 용액에 9-BBN(THF에서 0.5 M, 104 ㎖, 4.0 eq.)를 방울방울 첨가하고, 생성 혼합물은 15분동안 교반하고 실온으로 데우며 하룻밤동안 교반하였다. 이후, NaBO4ㆍ4H20(32 g, 16 eq.)을 0℃에서 방울방울 첨가하고 헥산(30 ㎖)으로 희석하며, 분리된 수상은 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(50% 내지 100% EtOAc-헥산)로 정제하여 (1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-메탄올(1.5 g, 67%)을얻었다.
0℃에서, 염화메틸렌(4 ㎖)에 녹인 (1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-메탄올(1.0 g, 5.8 mmol, 1.0 eq.)과 에틸디이소프로필아민(17 ㎖, 3.0 eq.)의 용액에 MsCl(0.46 ㎖, 1.0 eq.)을 방울방울 첨가하고, 생성 혼합물은 실온으로 데우고 2시간동안 교반하였다. 반응물은 sat. NaHCO3을 첨가하여 급냉시키고, 분리된 수상은 3x 염화메틸렌와 4x EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 가공되지 않은 메탄설폰산 1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일메틸 에스테르를 얻었다.
MeOH(2 ㎖)에 녹인 가공되지 않은 메탄설폰산 1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일메틸 에스테르(400 ㎎)와 수성 MeNH2(40% w/w, 5 ㎖)의 혼합물은 환류(60℃)에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응물은 sat. NaHCO3을 첨가하여 급냉시키고, 분리된 수상은 4x 염화메틸렌와 4x EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 갈색 오일로 가공되지 않은 화합물 40을 수득하였다,
-30℃에서, THF(20 ㎖)에 녹인 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(0.50 g, 2.14 mmol, 1.0 eq.) 용액에 디브로모디플루오르메탄(0.90 ㎖, 4.5 eq.)과 HMPA(1.75 ㎖, 4.5 eq.)를 순차적으로 첨가하였다. 냉각 수조는 떼어내고, 반응혼합물은 주기적으로 휘저었다. 30분후, 아연말(zinc dust)(0.63 g, 4.5 eq.)과 HMPA(80 ㎕, 0.4 eq.)를 첨가하고, 혼합물은 환류에서 18시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 잔류물은 디에틸 에테르로 수차례 세척하였다. 모아진 에테르 세척액은 포화된 수성 구리(Ⅱ) 황산염, 염수로 연속적으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키며 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피(20% EtOAc헥산)로 정제하여 무색 오일로 4-디플루오르메틸렌-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(0.32 g, 56%)를 얻었다.
메탄올(2.5 ㎖)에 녹인 4-디플루오르메틸렌-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르(269 ㎎)와 Pearlman 촉매의 혼합물은 수소 대기(수소로 채워진 풍선을 이용)하에 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고, 여과액은 농축하여 연한 황색 오일로 화합물 41(138 ㎎)을 수득하였다.
화합물 41을 제조하는 동일한 방법에 따라, 4-디플루오르메틸렌피페리딘-1-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르(368 ㎎)는 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르(500 ㎎)를 사용하여 수득하였다. 염화메틸렌(1.0 ㎖)에 녹인 4-디플루오르메틸렌-피페리딘-1-카르복실산 2,2-디메틸-프로필 에스테르(368 ㎎)는 실온에서 1.5시간동안 트리플루오르아세트산(TFA, 0.5 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물의 농축이후, 가공되지 않은 화합물 42는 추가 정제없이 직접 사용하였다.
CH2Cl2(100 ㎖)에 녹인 2-아미노-사이클로헥산올(3.50 g, 23.0 mmol, 1.0 eq.) 용액에 에틸클로로포르메이트(2.65 ㎖, 1.2 eq.)와 K2CO3수용액(200 ㎖ H20에서 16.0 g)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물은 1시간동안 활발하게 교반하였다. 분리된 수층은 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 모아진 유기층은 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 (2-하이드록시-사이클로헥실)-카르밤산 에틸 에스테르(4.36 g, >100 %)를 얻었다.
THF(80 ㎖)에 녹인 (2-하이드록시-사이클로헥실)-카르밤산 에틸 에스테르(2.06 g, 11.0 mmol, 1.0 eq.) 용액에 LiAlH4(1.09 g, 28.7 mmol, 2.6 eq.)를 첨가하고, 생성 혼합물은 65℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각하고 물로 급냉시키며, 분리된 수상은 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 2-메틸아미노-사이클로헥산올(1.19 g, 84%)을 얻었다.
CH2Cl2(7.0 ㎖)에 녹인 2-메틸아미노-사이클로헥산올(0.204 g, 1.58 mmol, 1.0 eq.)과 디-tert-부틸 디카보네이트(0.422 g, 1.2 eq.)에 물에 녹인 K2CO3수용액(14.0 ㎖ H20에서 1.09 g)을 첨가하고, 생성 혼합물은 1시간동안 활발하게 교반하였다. 분리된 수층은 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 (2-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카르밤산tert-부틸 에스테르(0.332 g, 92%)를 얻었다.
0℃에서, CH2Cl2(7.0 ㎖)에 녹인 (2-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카르밤산tert부틸 에스테르(0.237 g, 1.03 mmol, 1.0 eq.) 용액에 분자체(4Å, 3 ㎖)를 첨가하였다. 반응물은 5분동안 교반하고, 이후 NMO(0.422 g, 3.5 eq.)와 TPAP(0.025 g, 0.07 eq.)을 도입하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 5분동안, 이후 실온에서 40분동안 교반하였다. 헥산으로 희석한 이후, 반응 혼합물은 실리카겔 패드를 통과시키고, 시작 시점에서 헥산을 사용하여 CH2Cl2를 제거하고, 그 다음 1:1 헥산-EtOAc 혼합물을 사용하여 원하는 산물을 얻었다. 헥산-EtOAc 여과액의 농축이후, 백색 고체로 메틸-(2-옥소-사이클로헥실)-카르밤산tert-부틸 에스테르(0.235 g, 100%)를 얻었다.
CH2Cl2(3.0 ㎖)에 녹인 메틸-(2-옥소-사이클로헥실)-카르밤산tert-부틸 에스테르(0.202 g, 0.89 mmol, 1.0 eq.) 용액에 TFA(1.0 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 농축하여 화합물 43(0.285 g, >100%)을 수득하였다.
실온에서, CH2Cl2(250 ㎖)에 녹인 사이클로펜틸아민(5.8 ㎖,, 59 mmol, 1.0 eq.) 용액에 에틸클로로포르메이트(7.3 ㎖, 1.3 eq.)와 K2CO3수용액(500 ㎖ H20에서 37 g)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물은 1시간동안 활발하게 교반하였다. 분리된 수층은 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 모아진 유기층은 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 사이클로펜틸-카르밤산 에틸 에스테르(9.6g, 88%)를 얻었다.
THF(250 ㎖)에 녹인 사이클로펜틸-카르밤산 에틸 에스테르(6.00g, 32.4 mmol, 1.0 eq.) 용액에 LiAlH4(3.08 g, 2.5 eq.)를 첨가하고, 생성 혼합물은 65℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응물은 0℃로 냉각하고 물로 급냉시켰다. 분리된 수층은 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 화합물 44(2.01 g, 62%)를 수득하였다.
화합물 45-48은 화합물 44의 제조에서와 동일한 방법에 따라 상응하는 일차 아민으로부터 수득하였다.
톨루엔(100 ㎖)에 녹인 사이클로펜타논(25.0 ㎖, 0.28 mol, 1.0 eq.) 용액에 피롤리딘(27.5 ㎖, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 반응물은 Dean-Stark를 구비시키고 환류에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 농축하여 가공되지 않은 1-사이클로펜트-1-엔일피롤리딘(45.8 g, >100%)을 얻었다.
CH3CN(30 ㎖)에 녹인 Pd(OAC)2(0.06 g, 0.06 eq.), PPh3(0.32 g, 0.24 eq.), 탄산 2-에톡시카르보닐옥시메틸-알릴 에스테르 에틸 에스테르(1.23 g, 5.30 mmol, 1.0 eq., Tetrahedron 1998, 54(49), 14885-14904)의 용액에 1-사이클로펜트-1-엔일-피롤리딘(1.01 g, 1.4 eq.)을 첨가하고, 생성 혼합물은 45℃에서 35분동안 가열하였다. 이후, 물(15 ㎖)을 도입하고, 반응 혼합물은 50℃에서 1시간동안 가열하고 실온으로 냉각하며 EtOAc(30 ㎖)로 희석하였다. 분리된 수상은 EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(10% 내지 15% EtOAc-헥산)로 정제하여 연한 황색 액체로 3-메틸렌-비사이클로[3,2,1]옥타-8-원(0.14 g, 70%)을 얻었다.
벤젠(10 ㎖)에 녹인 3-메틸렌 비사이클로[3,2,1]옥탄-8-원(0.14 g, 1.04 mmol, 1.0 eq.) 용액에 에틸렌글리콜(0.65 g, 16 eq.)과 PTSA(O.O1g, 0.06 eq.)를 첨가하였다. 반응물은 Dean-Stark를 구비시키고 환류에서 하룻밤동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, Et3N(0.15 ㎖)을 도입하고, 생성 혼합물은 SiO2와 MgSO4덩어리에 통과시켰다. 상기 덩어리는 CH2Cl2로 세척하고, 모아진 여과액은 농축하여 3-메틸렌 비사이클로[3,2,1]옥탄-8-원 에틸렌 케탈(0.21 g, >100%)을 얻었다.
-78℃에서, CH2Cl2(2 ㎖)에 녹인 3-메틸레닐 비사이클로[3,2,1]옥탄-8-원 에틸렌 케탈(0.21 g, 1.15 mmol, 1.0 eq.) 용액에 반응물이 푸른색을 유지하는 동안(대략 3분) O3을 발포(bubbling)하였다. 03발포를 중단하고, 반응 혼합물은 -78℃에서 5분동안 교반하였다. 반응물은 트리페닐포스핀(0.43 g, 1.4 eq.)을 첨가하여 급냉시키고 -78℃에서 10분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고 40분동안 교반하며 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(10% 내지 15% EtOAc-헥산)로 정제하여 무색 오일로 비사이클로[3,2,1]옥탄-3,8-디원 8-에틸렌 케탈(0.08 g, 40%)을 얻었다.
THF(1.0 ㎖)에 녹인 비사이클로[3,2,1]옥탄-3,8-디원 8-에틸렌 케탈(53.1 ㎎, 0.27 mmol, 1.0 eq.) 용액에 Et3N(0.11 ㎖, 2.9 eq.)과 MeNH2(THF에서 2.0 M, 0.21 ㎖, 1.5 eq.)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반한 이후, TiCl4(0.30 ㎖, 10.0 eq.)를 방울방울 도입하고, 생성 혼합물은 0℃에서 45분동안 교반하였다. 이후, MeOH(2.0 ㎖)에 녹인 NaBH4(53.1 ㎎, 5.1 eq.) 용액을 도입하고, 생성 혼합물은 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응물은 포화된 NaHCO3으로 급냉시키고, 분리된 수층은 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 가공되지 않은 산물, 3-메틸아미노-비사이클로[3,2,1]옥탄-8-원 에틸렌 케탈(24.1 ㎎)을 얻었다.
아세톤(2.0 ㎖)에 녹인 3-메틸아미노-비사이클로[3,2,1]옥탄-8-원 에틸렌 케탈(94.5, 0.48 mmol, 1.0 eq.) 용액에 1N HCl(1.5 ㎖)을 첨가하고, 반응물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 pH가 7을 초과할 때까지 포화된 NaHCO3으로 중화시키고 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 화합물 49(40.0 ㎎, 54%)를 수득하였다.
THF(12 ㎖)에 녹인 (3,3-디메틸-1,5-디옥사-스피로[5,5]운덱-9-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(1.0 g, 4 mmol, 1.0 eq.) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(1.1 ㎖, 1.2 eq.), 트리에틸아민(2 ㎖), DMAP(촉매량)를 첨가하였다. 생성 혼합물은 90℃에서 6시간동안 가열하고 포화된 NaHCO3에 부어넣고, 분리된 수층은 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로 (3,3-디메틸-1,5-디옥사-스피로[5,5]운덱-9-일)-메틸-카르밤산tert-부틸 에스테르(1.4 g, 91 %)를 얻었다.
아세톤(40 ㎖)과 물(20 ㎖)에 녹인 (3,3-디메틸-1,5-디옥사-스피로[5,5]운덱-9-일)-메틸-카르밤산tert-부틸 에스테르(1.27 g, 3.63 mmol, 1.0 eq.) 용액에 PPTS(228 ㎎, 0.25 eq.)를 첨가하고, 생성 반응물은 하룻밤동안 환류로 가열하고 실온으로 냉각하며 20 ㎖로 농축하고 포화된 NaHCO3에 부어넣고 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(헥산 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로 메틸-(4-옥소사이클로헥실)-카르밤산tert-부틸 에스테르(735 ㎎, 88%)를 얻었다.
-30℃에서, THF(25 ㎖)에 녹인 메틸-(4-옥소-사이클로헥실)-카르밤산tert-부틸 에스테르(0.69 g, 3.04 mmol, 1.0 eq.) 용액에 CBr2F2(1.25 ㎖,4.5 eq.)를 첨가하고, 이후 P(N(CH3)2)3을 천천히 첨가하였다. 생성 혼합물은 0.5시간동안 실온으로 데우고 아연(Zn)을 도입하였다. 생성 혼합물은 환류에서 16시간동안 교반하고 실온으로 냉각하며 Et2O로 희석하였다. 유기상은 버리고, 수상은 2xEt2O로 추출하였다. 모아진 유기상은 푸른색을 유지하는 동안 포화된 CUS04용액으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키며 여과하고 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피(20% EtOAc-헥산)로 정제하여 백색 고체로 (4-디플루오르메틸렌-사이클로헥실)-메틸-카르밤산tert-부틸 에스테르(475 ㎎, 60%)를 얻었다.
CH2Cl2(1.5 ㎖)에 녹인 (4-디플루오르메틸렌-사이클로헥실)-메틸-카르밤산tert-부틸 에스테르(150 ㎎, 0.57 mmol, 1.0 eq.) 용액에 TFA(1.5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 4시간동안 교반하고 농축하여 화합물 50(85 ㎎)을 수득하였다. 이런 가공되지 않은 화합물은 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
0℃에서, 디클로로메탄(100 ㎖)에 녹인 사이클로프로필아민(5.0 g, 87.5mmol)과 트리에틸아민(30 ㎖)의 용액에 벤질 클로로포르메이트(15.0 ㎖, 10.5 mmol)를 방울방울 첨가하고, 생성 혼합물은 2시간동안 교반하였다. 벤질 클로로포르메이트(1 ㎖)를 추가로 첨가하고, 생성된 반응 반응물은 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 반응물은 포화된 NaHCO3을 첨가하여 급냉시키고, 분리된 수상은 디클로로메탄으로 수차례 추출하였다. 모아진 디클로로메탄 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피(15% EtOAc 내지 5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 사이클로프로필-카르밤산 벤질 에스테르(11.8 g, 71%)를 얻었다.
0℃에서, THF(80 ㎖)와 DMF(20 ㎖)에 녹인 사이클로프로필-카르밤산 벤질 에스테르(11.8 g)와 메틸 요오드(과량)의 용액에 NaH(2.20 g, 91.6 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 반응물은 0℃에서 sat. NaHCO3으로 급냉시켰다. 분리된 수상은 EtOAc로 수차례 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피(5% 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 사이클로프로필-메틸-카르밤산 벤질 에스테르(11.32 g, 91%)를 얻었다.
MeOH(100 ㎖)에 녹인 사이클로프로필-메틸-카르밤산 벤질 에스테르(10.7 g)와 Pd(OH)2의 혼합물은 H2풍선하에 실온에서 17시간동안 교반하고 농축된 HCl(4.8 ㎖)로 희석하며 셀리트를 통하여 여과하고 농축하였다. 잔류물은 톨루엔으로 수차례 공비혼합하여 사이클로프로필-메틸-아민 하이드로클로라이드(51, 5.75 g)를 수득하였다. 이런 가공되지 않은 물질은 추가 정제없이 사용하였다.
0℃에서, CH2Cl2(15 ㎖)에 녹인 (테트라하이드로-푸란-3-일)-메탄올(1.00 g, 9.79 mmol, 1.0 eq.), PPh3(3.85 g, 1.5 eq.), 이미다졸(1.33 g, 2.0 eq.)의 용액에 I2(3.73 g, 1.5 eq.)를 첨가하고, 생성 혼합물은 0℃에서 30분동안, 이후 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. Na2S203용액으로 희석하고, 분리된 수층은 3xEtOAc와 4x CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 오일로 3-요오드메틸-테트라하이드로-푸란(1.59 g, 76%)을 얻었다.
MeOH(1 ㎖)에 녹인 3-요오드메틸-테트라하이드로-푸란(500 ㎎, 2.36 mmol, 1.0 eq,)과 MeNH2(H20에서 40%, 1.62 ㎖, 8.0 eq.)의 혼합물은 60℃에서 3시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 반응 혼합물은 과량의 Et3N으로 희석하고 농축하였다. 이런 방법은 MeNH2가1HNMR에 의해 탐지되지 않을 때까지 반복하였다. 잔류한 황색 오일(52)은 추가 정제없이 직접 사용하였다.
디옥산(15 ㎖)에 녹인 1-메톡시메틸-프로필아민(2.50 g, 24.3 mmol, 1.0 eq.) 용액에 K2CO3수용액(15 ㎖ H20에서 15 g)을 첨가하고, 혼합물은 0℃로 냉각하였다. 이후, CBZ-Cl(4.16 ㎖, 1.2 eq.)를 첨가하고, 생성 혼합물은 실온으로 데우고 3시간동안 교반하며 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피(헥산 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로 (1-메톡시메틸-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르(4.4 g, 76%)를 얻었다.
0℃에서, THF/DMF(4:1, 50 ㎖)에 녹인 (1-메톡시메틸-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르(4.4 g, 18.5 mmol, 1.0 eq.)와 MeI(6.9 ㎖, 111 mmol, 6 eq.)의 용액에 NaH(1.35 g, 55.5 mmol, 3 eq.)를 천천히 첨가하였다. 생성 혼합물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 발포(H2)가 관찰되지 않을 때까지 물을 천천히 첨가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물은 얼음물에 부어넣고 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(30% 내지 50% EtOAc-헥산)로 정제하여 (1-메톡시메틸-프로필)-메틸-카르밤산 벤질 에스테르(4.4 g, 94%)를 얻었다.
MeOH(30 ㎖)에 녹인 (1-메톡시메틸-프로필)-메틸-카르밤산 벤질 에스테르(4.4 g, 17.5 mmol, 1.0 eq.) 용액에 수산화팔라듐을 첨가하고, 생성 혼합물은 H2하에 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 이후, 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고MeOH로 세척하였다. 여과액은 농축된 HCl(1.6 ㎖, 1 eq.)로 처리하고 농축하여 화합물 53(2.67 g, 100%)을 수득하였다.1HNMR로 상기 화합물을 확증하였다. 이런 가공되지 않은 화합물은 추가 정제없이 직접 사용하였다.
화합물 54는 화합물 53의 제조 단계 2와 3에서와 동일한 방법에 따라 (1-벤질-2-하이드록시-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르로부터 수득하였다.
(1-사이클로헥실메틸-2-하이드록시-에틸)-메틸-카르밤산 벤질 에스테르는 화합물 53의 제조 단계 2에서와 동일한 방법에 따라 (1-사이클로헥실메틸-2-하이드록시-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르로부터 수득하였다. 이후, (1-사이클로헥실메틸-2-하이드록시-에틸)-메틸-카르밤산 벤질 에스테르는 실온에서 4시간동안 TFA-CH2Cl2(1:1)로 처리하였다. 혼합물은 농축하여 화합물 55를 수득하였다.
THF(2 ㎖)에 녹인 (R)-(-)-루시놀(2.0 g, 17 mmol, 1.0 eq.), Et3N(3.6 ㎖, 1.5 eq.), DMAP(10 ㎎)의 용액에 실온에서 Boc20(4.5 g, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 5시간동안 교반한 이후, 반응물은 물로 급냉시키고, 분리된 수상은 4x에테르로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피(20% 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 (1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산tert-부틸 에스테르(1.9 g, 53%)를 얻었다.1HNMR로 상기 화합물을 확증하였다.
화합물 56은 화합물 55의 제조에서와 동일한 방법으로 (1-하이드록시메틸-3-메틸-부틸)-카르밤산tert-부틸 에스테르로부터 수득하였다.
메틸리튬(THF에서 1 M)(120 ㎖, 3.5 eq.)은 THF(350 ㎖)에 녹인 4-하이드록시-사이클로헥산카르복실산(시스/트랜스 혼합물)(5.00 g, 1 eq.) 용액에 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 45분동안 교반한 이후, 냉각 수조는 떼어내고, 생성 혼합물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 총 24시간후, 생성된 반응 혼합물은 얼음/물(800 ㎖)에 부어넣었다. 상기 혼합물은 활발하게 교반하였다. 분리된 수상은 MeOH/EtOAc(~1/20)로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 크로마토그래피(50% 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-에타논(2.08 g, 42%)을 얻었다.
Dean-Stark 장치가 구비된 플라스크에서 1-(4-하이드록시-사이클로헥실)-에타논(2.24g, 1 eq.), 톨루엔(160 ㎖), 네오펜틸글리콜(1.96 g, 1.2 eq.), pTsOH(150 ㎎, 0.05 eq.)의 혼합물은 하룻밤동안 환류로 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(25% 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 4-(2,5,5-트리메틸-[1,3]디옥산-2-일)-사이클로헥산올(2.23 g, 62%)을 얻었다.
TPAP(161 ㎎, 0.05 eq.)는 MeCN(65 ㎖)에 녹인 4-(2,5,5-트리메틸-[1,3]디옥산-2-일)-사이클로헥산올(2.22 g, 1 eq.)과 NMO(2.28 g, 2 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 포화된 Na2S203수용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물은 15분동안 활발하게 교반하였다. 분리된 수상은 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 셀리트를 통하여 여과하며 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(25% 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 4-(2,5,5-트리메틸-[1,3]디옥산-2-일)-사이클로헥사논(1.87 g, 85%)을 얻었다.
화합물 57은 1,2-디페닐-에타논으로부터 화합물 34의 제조 방법에 따라 4-(2,5,5-트리메틸-[1,3]디옥산-2-일)-사이클로헥사논으로부터 수득하였다.
THF-MDF(1:1, 100 ㎖)에 녹인 (3,3-디메틸-1,5-디옥사-스피로[5,5]운덱-9-일)-메틸-아민 하이드로클로라이드(6.9 g, 27.6 mmol, 1.0 eq.), Et3N(15 ㎖, 4.0 eq.), DMAP(촉매량)의 현탁액에 디-t-부틸 디카보네이트(7.6 ㎖, 1.2 eq.)를 첨가하고, 생성 혼합물은 90℃에서 6시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 반응 혼합물은 sat. NaHCO3으로 희석하고, 분리된 수층은 2xEtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 크로마토그래피(10% 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로 (3,3-디메틸-1,5-디옥사-스피로[5,5]운덱-9-일)-메틸-카르밤산tert-부틸 에스테르(9.53 g, 99%)를 얻었다.
아세톤-물(2:1, 500 ㎖)에 녹인 (3,3-디메틸-1,5-디옥사-스피로[5,5]운덱-9-일)-메틸-카르밤산tert-부틸 에스테르(9.53 g, 27.2 mmol, 1.0 eq.)와 PPTS(2.1 g, 0.3 eq.)의 용액은 80℃에서 18시간동안 가열하고 실온으로 냉각하며 농축하여 아세톤을 제거하였다. 잔류한 수용액은 NaHCO3으로 희석하고 2xEtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 크로마토그래피(20% 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로 메틸-(4-옥소-사이클로헥실)-카르밤산tert-부틸 에스테르(5.38 g, 87%)를 얻었다.
실온에서, CH2Cl2(0.5 ㎖)에 녹인 메틸-(4-옥소-사이클로헥실)-카르밤산tert-부틸 에스테르(134 ㎎, 0.59 mmol, 1.0 eq.) 용액에 (MeOCH2CH2)2NSF3(217 ㎕, 2.0 eq.)과 에탄올(10 ㎕, 0.3 eq.)을 순차적으로 첨가하였다. 1시간 교반이후, 반응물은 sat. NaHCO3을 첨가하여 조심스럽게 급냉시키고 가스 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 분리된 수상은 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 가공되지 않은 혼합물은 크로마토그래피(5% 내지 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 (4,4-디플루오르-사이클로헥실)-메틸-카르밤산tert-부틸 에스테르와 (4-디플루오르-사이클로헥스3-엔일)-메틸-카르밤산tert-부틸 에스테르의 혼합물을 얻었다. 실온에서, CH2Cl2(1.5 ㎖)에 녹인 혼합물 용액에 트리플루오르아세트산(1.5 ㎖)을 첨가하고, 생성 혼합물은 2.5시간동안 교반하고 농축하여 화합물 58과 59의 혼합물(1H-NMR에서 2:1 비율)을 수득하였다.
0℃에서, THF(40 ㎖)에 녹인 3-클로로-2-클로로메티-1-프로펜(20.0 g, 160 mmol, 1.0 eq.) 용액에 NaOMe(메탄올에 녹인 100 ㎖의 25% 용액, 2.8 eq.)을 첨가하였다. 냉각 수조를 떼어낸 이후, 반응 혼합물은 실온에서 20시간동안, 이후 35℃에서 20시간동안 교반하였다. 반응물은 sat. NH4Cl(10 ㎖)로 급냉시키고, 혼합물은 에테르(200 ㎖)로 희석하고 에테르로 세척하여 여과하였다. 여과액은 대기압에서 에테르, THF, EtOH의 증류로 농축시켜 밝은 황색 액체 잔류물을 얻었다. 잔류물의 분별 결정으로 3-메톡시-2-메톡시메티-1-프로펜(8.9 g, 43%)을 얻었다. b.p. = 120-130℃.
0℃에서, THF(10 ㎖)에 녹인 3-메톡시-2-메톡시메티-1-프로펜(3.5 g, 30 mmol, 1.0 eq.) 용액에 BH3ㆍTHF(THF에서 1 M, 18 ㎖, 0.6 eq.)를 첨가하고, 생성 혼합물은 40분동안 교반하였다. 반응물은 물, 이후 과붕산나트륨(10.6 g, 2.3 eq.)으로 급냉시키고 실온으로 데우며 하룻밤동안 교반하고 CH2Cl2로 희석하며 셀리트를 통하여 여과하였다. 여과액은 염수로 세척하고, 분리된 수층은 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여과액은 대기압에서 증류시켜 밝은 황색 액체 잔류물을 얻었다. 40 밀리Torr에서 상기 잔류물의 분별 증류로 3-메톡시-2-메톡시메티프로판-1-올(1.93 g, 48%)을 얻었다. b.p. = 90-110℃.
0℃에서, CH2Cl2(10 ㎖)에 녹인 알코올 3-메톡시-2-메톡시메티프로판-1-올(0.90 g, 6.7 mmol, 1.0 eq.) 용액에 Et3N(1.9 ㎖, 2.0 eq.)과 MsCl(0.63 ㎖, 1.2 eq.)를 순차적으로 첨가하였다. 40분동안 교반한 이후, 반응물은 메틸아민(물에서 40%)으로 급냉시켰다. 실온에서 반응 혼합물의 농축이후, 잔류물은 메탄올(2 ㎖)과 메틸아민(3 ㎖, 물에서 40%)으로 희석하고, 50℃에서 18시간동안 가열하며 실온으로 냉각하고 Na2CO3으로 포화시키며 에테르로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하였다. 여과액은 대기압에서 증류시켜 밝은 황색 액체로 가공되지 않은 산물, 화합물 60(0.78 g, 80%)을 수득하였다.
실온에서, 물(80 ㎖)과 THF(60 ㎖)에 녹인 트랜스-4-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(5.0 g, 32.9 mmol, 1.0 eq.) 용액에 NaHCO3(6.4 g, 2.3 eq.)과 (BOC)20(14.8 ㎖, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 48시간동안 교반한 이후, 농축하여 반응혼합물로부터 대부분의 THF를 제거하고, 수성 잔류물은 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 EtOAc-헥산(9:1)으로부터 결정화시켜 (4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)-카르밤산tert-부틸 에스테르(5.2 g, 75%)를 얻었다.
0℃에서, N-메틸 피롤리디논(NMP)(50 ㎖)에 녹인 (4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)-카르밤산tert-부틸 에스테르(3.0 g, 13.9 mmol, 1.0 eq.)와 메틸 요오드(4.3 ㎖, 5.0 eq.)의 용액에 미네랄 오일에 녹인 60% NaH(1.67 g, 3.0 eq.)를 조절된 분량으로 첨가하고, 생성 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 메탄올(3.0 ㎖)로 급냉시키고 30분동안 교반하며 sat. NH4Cl로 희석하고, 혼합물은 EtOAc로 3회 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 가공되지 않은 혼합물은 실리카겔 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 (4-트랜스-메톡시-사이클로헥실)-메틸-카르밤산tert부틸 에스테르(3.25 g, 96%)를 얻었다.
실온에서, CH2Cl2(2 ㎖)에 녹인 트랜스-(4-메톡시-사이클로헥실)-메틸-카르밤산tert-부틸 에스테르(445 ㎎, 1.83 mmol, 1.0 eq.) 용액에 트리플루오르아세트산(2 ㎖)을 첨가하였다. 2시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 농축하여 화합물 61(685 ㎎, 145%, 잔류 TFA를 함유한다)을 수득하였다.1HNMR로 구조를 확증하고, 이런 산물은 추가 정제없이 직접 사용하였다.
대안으로, 화합물 61은 아래의 반응식에 따라 수득할 수 있다:
따라서, 적절한 조건(예, TPAP, NMO)하에 적절한 용매(예, 염화메틸렌)에서 4-메톡시 사이클로헥산올의 산화는 상응하는 케톤을 제공한다. 적절한 조건(예, 디메틸아민, NaBH(OAC)3, THF에 녹인 AcOH)하에 4-메톡시 사이클로헥사논의 환원성 아민화(amination)는 우수한 입체선택성(즉, 트랜스)을 보유하는 상응하는 아민, 화합물 61의 합성 가능성을 제공한다.
-78℃에서 THF(8 ㎖)에 녹인 메틸-(4-옥소-사이클로헥실)-카르밤산tert-부틸 에스테르(화합물 58과 59의 제조를 위한 중간물질, 580 ㎎, 2.56 mmol, 1.0 eq.) 현탁액에 LS-셀렉트라이드(Selectride)(THF에서 1 M 용액, 5.7 ㎖, 2.2 eq.)를 첨가하였다. 2.5시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 0℃로 데우고 30분동안 교반하였다. 반응물은 sat. NH4Cl로 급냉시키고, 분리된 수층은 EtOAc-헥산(1:1)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 가공되지 않은 혼합물은 실리카겔 크로마토그래피(33% 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 (4-시스-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카르밤산tert-부틸 에스테르(391㎎, 67%)를 얻었다.
화합물 62는 (4-트랜스-하이드록시-사이클로헥실)-카르밤산tert-부틸 에스테르로부터 화합물 61의 제조에서와 동일한 방법에 따라 (4-시스-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카르밤산tert-부틸 에스테르로부터 수득하였다.
0℃에서, DMF(20 ㎖)에 녹인 (4-시스-하이드록시-사이클로헥실)-메틸-카르밤산tert-부틸 에스테르(1.95 g, 8.52 mmol, 1.0 eq.) 용액에 NaH(559 ㎎, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 10분동안 교반한 이후, 메틸 요오드(3.9 ㎖, 7.6 eq.)를 도입하고, 냉각 수조를 떼어냈다. 실온에서 5시간동안 교반한 이후, 반응물은 메탄올(1.5 ㎖)로 급냉시키고 15분동안 교반하며 sat. NH4Cl로 희석하였다. 혼합물은 EtOAc-헥산(1:1)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 가공되지 않은 혼합물은 실리카겔 크로마토그래피(10% 내지 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 (4-시스-메톡시-사이클로헥실)-메틸-카르밤산tert-부틸 에스테르(1.73 g, 84%)를 얻었다.
실온에서, CH2Cl2(4 ㎖)에 녹인 (4-시스-메톡시-사이클로헥실)-메틸-카르밤산tert-부틸 에스테르(1.73 g, 7.12 mmol, 1.0 eq.) 용액에 트리플루오르아세트산(4 ㎖)을 첨가하였다. 3.5시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 농축하여 가공되지 않은 산물을 얻었다. 상기 산물은 CH2Cl2(50 ㎖)에 용해시키고 sat. Na2CO3(40 ㎖)으로 세척하였다. 수층은 5xCH2Cl2로 다시 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 유리 아민, 화합물 63(1.12 g, 109%, 잔류 CH2Cl2를 함유한다)을 수득하였다.
디클로로메탄에 녹인 화합물 18(0.01-0.1 M, 1.0 eq.), 디이소프로필에틸아민(5.0 eq.) 및 화합물 21-63에서 임의의 한가지 아민 또는 다른 상업적으로 구입가능한 일차나 이차 알킬아민(3-10 eq.)의 혼합물은 반응이 완결될 때까지 실온에서 또는 40℃에서 수시간 내지 5일동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하고, 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제되거나 정제되지 않은 중간물질 산물은 디클로로메탄과 트리플루오르아세트산(0.05 M)의 1:1 혼합물에 용해시키고 반응이 완결될 때까지 아니졸(anisole)(5-10 eq.)의 존부하에 실온에서 3-4시간동안 교반하였다. 이후, 반응물은 sat. NaHCO3으로 조심스럽게 급냉시키고 산물이 탐지되지 않을 때까지 EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물(화합물 64)은 역상 HPLC(MeOH-물)로 정제하였다.
아래의 방법은 방향족 아민(RF 및/또는 RG=Ar)에 이용되었다. -78℃에서, THF(1 ㎖)에 녹인 N-에틸아닐린(47 ㎕, 6 eq.) 용액에 nBuLi(148 ㎕, 헥산에서 2.5 M, 6 eq.)와 HMPA(200 ㎕)를 순차적으로 첨가하고 10분동안 교반하였다. THF(0.7㎖)에 녹인 화합물 18(44 ㎎, 0.062 mmol) 용액은 THF(0.3 ㎖)로 세척하여 도입하였다. 10분동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 sat. NaHCO3(15 ㎖)으로 급냉시키고 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 중간물질을 얻었다. 상기 중간물질과 아니졸(100 ㎕)은 디클로로메탄과 트리플루오르아세트산(2 ㎖)의 1:1 혼합물에 용해시키고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이후, 반응물은 sat. NaHCO3으로 조심스럽게 급냉시키고 4xEtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물(화합물 64)은 역상 HPLC(MeOH-물)로 정제하였다.
디이소프로필에틸아민(1.6 eq.)은 DMF에 녹인 화합물 20(0.03-0.05 M, 1.0 eq.)과 TOTU(1.5 eq.)의 용액에 실온에서 첨가하고 15분동안 교반하였다. 생성 혼합물에 화합물 21-63에서 임의의 한가지 아민 또는 다른 상업적으로 구입가능한 일차나 이차 알킬아민(1.5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 반응이 완결될 때까지 수시간 내지 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하고, 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제되거나 정제되지 않은 중간물질 산물은 디클로로메탄과 트리플루오르아세트산(0.01-0.05 M)의 1:1 혼합물에 용해시키고 반응이 완결될 때까지 아니졸(anisole)(5-10 eq.)의 존부하에 실온에서 3-4시간동안 교반하였다. 이후, 반응물은 sat. NaHCO3으로 조심스럽게 급냉시키고 산물이 탐지되지 않을 때까지 EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물(화합물 65)은 역상 HPLC(MeOH-물)로 정제하였다.
아래의 표에서 화합물은 화합물 13, 64 또는 65의 제조 방법에 따라 수득하였다.
디에틸 아조디카르복실레이트(9.1 ㎕, 2.0 eq.)는 톨루엔(2 ㎖)에 녹인 화합물 17(20 ㎎, 0.03 mmol, 1.0 eq.), 트리페닐포스핀(15 ㎎, 2.0 eq.), 프탈리미드(8.5 ㎎, 2.0 eq.)의 용액에 실온에서 첨가하고, 생성 혼합물은 19시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하고, 중간물질은 크로마토그래피(30% EtOAc-헥산)로 정제하여 19.3 ㎎(81%)을 얻었다. 상기 중간물질은 디클로로메탄과 트리플루오르아세트산(2 ㎖)의 1:1 혼합물에 용해시키고 반응이 완결될 때까지 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이후, 반응물은 sat. NaHCO3(15 ㎖)으로 조심스럽게 급냉시키고 7x10 ㎖ EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 역상 HPLC(MeOH-물)로 정제하여 ER-806286(2.4 ㎎, 24%)을 수득하였다. MS(ES) 423.2(M+H)+.
화합물 ER-806287은 ER-806286의 제조에서와 동일한 방법에 따라 4-트리플루오르메틸페놀로부터 수득하였다. MS(ES) 438.2(M+H)+.
DMF(0.5 ㎖)에 녹인 화합물 18(12.5 ㎎, 0.018 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.2 ㎖, 65 eq.), 티오페놀(10 ㎕, 5.5 eq.)의 혼합물은 실온에서 2일동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하고 크로마토그래피(30% EtOAc-헥산)로 정제하여 중간물질 12.7 ㎎(92%)을 얻었다. 상기 중간물질과 아니졸(100 ㎕)은 디클로로메탄과 트리플루오르아세트산(2 ㎖)의 1:1 혼합물에 용해시키고 실온에서 40분동안 교반하였다. 이후, 반응물은 sat. NaHCO3(15 ㎖)으로 조심스럽게 급냉시키고 7xEtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(5% MeOH-EtOAc)로 정제하여 ER-806311(4.5 ㎎, 65%)을 수득하였다. MS(ES) 386.2(M+H)+.
메틸설포닐 클로라이드(9 ㎕, 2 eq.)는 디클로로메탄(1 ㎖)에 녹인 화합물 17(40.5 ㎎, 0.058 mmol)과 디이소프로필에틸아민(100 ㎕, 10 eq.)의 용액에 0℃에서 첨가하고 30분동안 교반하였다. 4-하이드록시피페리딘(30 ㎎, 5.0 eq.)과 DMT(0.5 ㎖)을 도입하고, 반응 혼합물은 실온으로 데우고 2.5일동안 교반하였다. 반응물은 sat. NaHCO3(10 ㎖)으로 조심스럽게 급냉시키고, 분리된 수상은 4xEtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 역상 HPLC(MeOH-물)로 정제하여 중간물질(25 ㎎, 65%)을 얻었다. 상기 중간물질은 디클로로메탄(0.5 ㎖)에 용해시키고 실온에서 10분동안 TPAP(5 ㎎)와 NMO(20 ㎎)로 처리하였다. 반응물은 물과 Na2S203을 첨가하여 급냉시키고 4xEtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(15% EtOAc-헥산)로 정제하여 중간물질(13.7 ㎎)을 얻었다. 상기 중간물질과 아니졸(100 ㎕)은 디클로로메탄(1 ㎖)에 용해시키고 실온에서 4시간동안 트리플루오르아세트산(1 ㎖)으로 처리하였다. 이후, 반응물은 sat. NaHCO3(15 ㎖)으로 조심스럽게 급냉시키고 4xEtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 역상 HPLC(MeOH-물)로 정제하여 ER-806355(3.4 ㎎, 3단P에서 16%)을 수득하였다.1HNMR(DMSO-d6) α 2.35(t, J=6 Hz, 4H), 2.49(s, 3H), 2.70(t, J=6 Hz, 4H), 3.67(s, 2H), 5.74(s, 2H), 6.73(s, 1H), 7.16(dd, J=8.2와 1.2 Hz, 1H), 7.28(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.53(d, J=8.2, 1H), 7.55(s, 1H).
과산화수소(4 ㎖, 물에서 30%, 3.6 eq.)는 아세트산(12 ㎖)에 녹인 티오모르폴린(1.0 g, 9.7 mmol) 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 교반하고 실온으로 냉각하며 농축하였다. 잔류물로부터 티오모르폴린 설폭사이드는 짙은 유색 고체로 에탄올로부터 결정화시켰다. 화합물 64의 제조 방법에 따라, 화합물 ER-806401은 화합물 18과 티오모르폴린 설폭사이드로부터 수득하였다. MS(ES) 417.2(M+Na)+.
화합물 18(5 ㎎)과 벤질 알코올(100 ㎕)의 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 tBuOK(1 ㎖, THF에서 1.66 M)로 처리하였다. 반응 혼합물은 sat. NaHCO3으로 급냉시키고 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 가공되지 않은 중간물질과 아니졸(50 ㎕)은 디클로로메탄(0.5 ㎖)에 용해시키고 실온에서 3시간동안 트리플루오르아세트산(0.5 ㎖)으로 처리하였다. 이후, 반응물은 sat. NaHCO3으로 조심스럽게 급냉시키고 4xEtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 박막 크로마토그래피(10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 ER-806404(1.0 ㎎, 37%)를 수득하였다. MS(ES) 384.2(M+H)+.
질소 대기하에 냉각수에서, DMF(2 ㎖)에 녹인 5-요오드인돌(5.0 g, 20.6mmol), 페닐아세틸렌(3.4 ㎖, 1.5 eq.), 디에틸아민(10 ㎖)의 용액에 Pd(Ph3P)4(120 ㎎, 0.005 eq.)와 CuI(39 ㎎, 0.01 eq.)를 첨가하고, 생성 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응물은 sat. NaHCO3(50 ㎖)으로 희석하고 4x3O ㎖ EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(15 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 5-페닐에티닐-1H-린돌(4.41 g, 98%)을 얻었다.
화합물 5-페닐에티닐-린돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르는 메틸 인돌-5-카르복실레이트로부터 화합물 7(예로써 인돌-1,5-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르)의 제조 방법에 따라 5-페닐에티닐-1H-린돌로부터 수득하였다.
화합물 5-페닐에티닐-2-트리부틸스탄나닐-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르는 화합물 9로부터 화합물 10의 제조 방법에 따라 5-페닐에티닐-린돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르로부터 수득하였다.
화합물 ER-806644는 화합물 13의 제조 방법에 따라 5-페닐에티닐-2-트리부틸스탄나닐-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르와 화합물 4(R1=Me)로부터 수득하였다. MS(ES) 364.2(M+H)+.
THF(2 ㎖)에 녹인 ER-806644(6.5 ㎎)와 Lindlar 촉매(50 ㎎)는 수소 가스하에 실온에서 1시간동안 교반하였다. 생성 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고, 여과액은 농축하였다. 잔류 고체는 EtOAc로 수차례 세척하여 밝은 황색 고체로 ER-806645(2.0 ㎎, 31%)를 수득하였다. MS(ES) 366.3(M+H)+.
THF(2 ㎖)에 녹인 ER-806644(5 ㎎)와 Pd(OH)2(10 ㎎)의 용액은 수소 가스하에 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고, 여과액은 농축하고, 산물은 역상 HPLC(MeOH-물)로 정제하여 ER-806646(1.3 ㎎, 26%)을 수득하였다. MS(ES) 368.3(M+H)+.
1:1 THF-MeOH(3 ㎖)에 녹인 화합물 16(20 ㎎) 용액은 실온에서 30분동안 1 N HCl(0.5 ㎖) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물은 sat. NaHCO3으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은역상 HPLC(MeOH-물)로 정제하여 ER-806095(2.6 ㎎, 18%)를 수득하였다.1HNMR.
MeOH(0.5 ㎖)에 녹인 ER-806393(1.3 ㎎) 용액은 실온에서 하룻밤동안 1 N LiOH(0.1 ㎖) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물은 1 N HCl(0.1 ㎖) 용액으로 pH=5로 중화시키고 농축하였다. 잔류물은 1:1 MeOH-EtOAc에 넣고 여과하였다. 여과액은 농축하고 역상 HPLC(MeOH-물)로 정제하여 ER-806420(0.5 ㎎, 40%)을 수득하였다. MS(ES) 496.3(M-H)-.
디클로로메탄(0.5 ㎖)에 녹인 화합물 18(15.5 ㎎, 0.02 mmol)과 메틸아민(0. 11 ㎖, THF에서 2.0 M, 1.0 eq.)의 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고 sat. NaHCO3으로 희석하며 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 용액 A로서 DMF(0.5 ㎖)에 용해시켰다.
디이소프로필에틸아민(5.3 ㎕, 1.4 eq.)은 DMF(0.3 ㎖)에 녹인 벤조산(3.4 ㎎, 1.3 eq.)과 TOTU(10 ㎎, 1.4 eq.)의 용액에 실온에서 첨가하고 15분동안 교반하였다. 이후, 용액 A는 3xO.5 ㎖ DMF로 세척하여 도입하고, 생성 혼합물은 하룻밤동안 교반하고 농축하며 sat. NaHCO3으로 희석하고 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물과 아니졸(50 ㎕)은 디클로로메탄(0.5 ㎖)에 용해시키고 실온에서 3시간동안 트리플루오르아세트산(0.5 ㎖)으로 처리하였다. 이후, 반응물은 sat. NaHCO3과 EtOAc로 조심스럽게 급냉시키고, 분리된 수상은 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 역상 HPLC(MeOH-물)로 정제하여 ER-806432(1.4 ㎎, 3단계에서 16%)를 수득하였다. MS(ES) 411.2(M+H)+.
5-니트로-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르는 메틸 인돌-5-카르복실레이트로부터 화합물 7의 제조 방법에서와 동일한 방법에 따라 5-니트로인돌로부터 수득하였다.
MeOH-EtOAc 혼합물에 녹인 5-니트로-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(0.50 g)와 촉매량 Pd(OH)2의 용액은 수소하에 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고, 여과액은 농축하여 5-아미노-2,3-디하이드로-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(0.44 g, 98%)를 얻었다.
벤조일 클로라이드(305 ㎕, 1.5 eq.)는 디클로로메탄(5 ㎖)에 녹인 5-아미노2,3-디하이드로-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(407 ㎎, 1.74 mmol)와 트리에틸아민(1.2 ㎖, 5.0 eq.)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성 혼합물은 15분동안 교반하였다. 이후, 반응물은 sat. NaHCO3을 첨가하여 급냉시키고, 혼합물은 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(20 내지 100% EtOAc-헥산)로 정제하여 5-벤조일아미노-2,3-디하이드로-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(588 ㎎, 100%)를 얻었다.
수산화나트륨(60 ㎎, 1.5 eq.)은 DMF(10 ㎖)에 녹인 5-벤조일아미노-2,3-디하이드로-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(570 ㎎, 1.68 mmol)와 메틸 요오드(0.42 ㎖, 4.0 eq.)의 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 생성 혼합물은 20분동안 교반하였다. 농축이후, 반응 혼합물로부터 잔류물은 sat. NaHCO3으로 희석하고 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 크로마토그래피(30% EtOAc-헥산)로 정제하여 5-(벤조일-메틸-아미노)-2,3-디하이드로-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(547 ㎎, 93%)를 얻었다.
톨루엔(20 ㎖)에 녹인 5-(벤조일-메틸-아미노)-2,3-디하이드로-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(500 ㎎)와 MnO2(5 g)의 혼합물은 80℃에서 1시간동안 가열하였다. MnO2(5 g)를 추가로 도입하고, 생성 혼합물은 80℃에서 1시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 이후, 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고, 여과액은 농축하였다. 산물은 크로마토그래피(30% EtOAc-헥산)로 정제하여 5-(벤조일-메틸-아미노)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(372 ㎎, 75%)를 얻었다.
5-(벤조일-메틸-아미노)-2-트리부틸스트란나닐-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르는 화합물 9로부터 화합물 10의 제조 방법에 따라 5-(벤조일-메틸-아미노)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르로부터 수득하였다.
화합물 ER-807313은 화합물 13의 제조 방법에 따라 5-(벤조일-메틸-아미노)-2-트리부틸스트란난닐-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르와 화합물 4(R1=Me)로부터 수득하였다. MS(ES) 397.2(M+H)+및 419.1(M+Na)+.
화합물 ER-807015는 공간적으로 방해된 아민으로부터 화합물 65의 제조동안 부산물로 수득되었고 만족스런1HNMR 스펙트럼을 산출하였다.
CH2Cl2(2.5 ㎖)에 녹인 화합물 18(51 ㎎, 1.0 eq.), (3,3-디메틸-1,5-디옥사-스피로[5,5]운덱-9-일)-메틸-아민 하이드로클로라이드(71 ㎎, 4.0 eq.), 에틸디이소프로필아민(0.25 ㎖, 20 eq.), DMF(0.3 ㎖)의 혼합물은 실온에서 23시간동안 교반하였다. 농축이후, 잔류물은 1 N HCl(0.6 ㎖)과 아세톤(0.6 ㎖)에 용해시키고 환류에서 16시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 반응물은 sat. NaHCO3으로 조심스럽게 급냉시키고 산물이 탐지되지 않을 때까지 EtOAc로 추출하였다. 모아진 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하고, 산물은 역상 HPLC(MeOH-물)로 정제하여 ER-807586(6.4 ㎎, 22%)을 수득하였다.1HNMR과 MS(ES) 403.5(M+H)+.
ER-807759는 Stille 결합 반응에서 화합물 13(예로써 ER805639) 및 케탈 가수분해 반응에서 ER-807586에서와 동일한 방법에 따라 수득하였다.1HNMR과 MS(ES) 389(M+H)+.
물(0.5 ㎖)에 녹인 ER-807586(5 ㎎, 0.0124 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액에 NH2OMeㆍHCl(5.2 ㎎, 0.623 mmol, 50 eq.)를 첨가하였다. 고체는 가용화되었고, 포화된 NaHCO3(0.3 ㎖)을 천천히 첨가하며, 생성된 혼합물은 하룻밤동안 교반하였다.반응 혼합물은 EtOAc와 포화된 NaHCO3으로 희석하고 4xEtOAc로 추출하였다. 유기층은 모으고 MgSO4에서 건조시키며 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 혼합물은 실리카겔 크로마토그래피(10% MeOH-EtOAc)로 정제하여 백색 고체로 ER-807789(5.3 ㎎, 100%)를 수득하였다.1HNMR과 MS(ES) 432(M+H)+.
MeOH-THF(1:1, 1 ㎖)에 녹인 ER-807586(15 ㎎) 용액에 NaBH4(20 ㎎)를 첨가하고, 혼합물은 30분동안 교반하고 포화된 NaHCO3으로 희석하며 4xEtOAc로 추출하였다. 유기층은 모으고 MgSO4에서 건조시키며 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 혼합물은 역상 HPLC(MeOH-H20)로 정제하여 ER-807790을 수득하였다.1HNMR과 MS(ES) 405.5(M+H)+.
0℃에서, THF(2.0 ㎖)에 녹인 n-BuLi(헥산에서 1.6 M, 0.35 ㎖, 0.56 mmol, 31.3 eq.) 용액에 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드(0.20 g, 0.56 mmol, 31 eq.)를 첨가하였다. 반응물은 실온으로 데우고 40분동안 교반하였다. 용액 일부(0.6 ㎖)는 다른 플라스크로 옮기고 ER-807586(7.2 ㎎, 0.0179 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 생성 혼합물은 실온에서 18시간동안 교반하고 물을 첨가하며, 혼합물은 3xEtOAc로 추출하였다. 유기층은 모으고 MgSO4에서 건조시키며 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 혼합물은 역상 HPLC(MeOH-H20)로 정제하여 ER-807835(0.8 ㎎, 12 %)를 수득하였다.1HNMR과 MS(ES) 401.5(M+1H).
0℃에서, THF(2.0 ㎖)에 녹인 ER-807586(11.5 ㎎, 0.0286 mmol, 1.0 eq.) 용액에 MeMgCl(THF에서 3.0 M, 0.25 ㎖, 0.75 mmol, 26.3 eq.)을 첨가하였다. 반응물은 데우고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응물은 포화된 NaHCO3으로 급냉시키고, 이후 3xEtOAc로 추출하였다. 유기층은 모으고 MgSO4에서 건조시키며 여과하고 농축하였다. 생성 혼합물은 실리카겔 크로마토그래피(100% EtOAc, 이후 10% 내지 30% MeOH-EtOAc)로 정제하여 ER-807837(0.8 ㎎, 7%)을 수득하였다.1HNMR과 MS(ES)419.4(M+1H).
5-클로로메틸-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르는 모르폴린의 첨가를 제외하고 화합물 9의 제조 방법에 따라 화합물 8로부터 수득하였다.
DMF(6 ㎖)에 녹인 5-클로로메틸-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(0.82 g, 3.10 mmol, 1.0 eq.), 사이클로헥실 멀캡탄(0.53 ㎖, 1.4 eq.), K2CO3(0.90 g, 2.0 eq.)의 혼합물은 반응이 완결될 때까지 40℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 sat. NH4Cl로 희석하며 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 생성 혼합물은 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)로 정제하여 5-사이클로헥실설파닐메틸-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(0.79 g, 74%)를 얻었다.
ER-808036은 화합물 14로부터 화합물 16의 제조 방법에 따라 5-사이클로헥실설파닐메틸-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르로부터 수득하였다.
-78℃에서, THF(2.5 ㎖)와 MeOH(1.5 ㎖)에 녹인 ER-808036(60 ㎎, 0.15 mmol, 1.0 eq.) 용액에 THF에 녹인 mCPBA(60 ㎎, ~70%, 1.6 eq.) 용액을 첨가하였다. 2시간동안 교반한 이후, 반응물은 sat. Na2S203과 sat. NaHC03을 첨가하여 급냉시켰다. 분리된 수층은 5xEtOAc로 추출하고, 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 가공되지 않은 혼합물은 크로마토그래피(5% 내지 10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 반순수 산물(각각 18 ㎎과 32 ㎎)을 얻었다. 역상 HPLC(MeOH-물)에 의한 추가 정제이후, ER-808082(3.2 ㎎)와 ER-808083(3.2 ㎎)을 수득하였다.1NMR로 이들 양 산물을 확증하였다.
디에틸 에테르(5 ㎖)에 녹인 5-클로로메틸-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(0.41 g, 1.55 mmol, 1.0 eq.), 사이클로헥산올(0.82 ㎖, 5.0 eq.), Ag20(1.80 g, 5.0 eq.)의 혼합물은 35℃에서 주말동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 이후, 반응 혼합물은 에테르로 셀리트 세척하여 여과하였다. 여과액은 농축하고, 잔류물은 크로마토그래피(3% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일로 N-Boc-5-사이클로헥실옥시메틸인돌(160 ㎎, 28%)을 얻었다.1HNMR로 상기 화합물을 확증하였다.
ER-808103은 화합물 14로부터 화합물 16의 제조 방법에 따라 5-사이클로헥실옥실메틸-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르로부터 수득하였다. MS(ES)와1HNMR로 상기 화합물을 확증하였다.
실온에서, THF(5 ㎖)에 녹인 화합물 3(R=Me, 300 ㎎, 1.03 μmol, 1.0 eq.) 현탁액에 LiAH4(THF에서 1.0 M, 2.56 ㎖, 2.5 eq.)를 방울방울 첨가하고, 생성 혼합물은 65℃에서 30분동안 가열하였다. 0℃로 냉각한 이후, 반응물은 MeOH(1.2 ㎖, 30 eq.)와 물(30 eq.)을 첨가하여 급냉시키고 교반하며 실온으로 데우고 EtOAc로 셀리트 세척하여 여과하였다. 여과액은 농축하고, 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc, 이후 10% MeOH-EtOAc)로 정제하여 백색 고체로 7-클로로-2-메틸-5-메틸아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(190 ㎎, 94%)을 얻었다.
ER-808040은 화합물 13의 제조 방법에 따라 7-클로로-2-메틸-5-메틸아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘과 5-[(사이클로헥실-메틸-아미노)-메틸]-2-트리부틸스탄난닐-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(화합물 10의 제조 방법에 따라 화합물 8과 사이클로헥실-메틸-아민으로부터 수득됨)로부터 수득하였다.1HNMR로 상기 화합물을 확증하였다.
0℃에서, CH2Cl2(1 ㎖)에 녹인 ER-807790(17 ㎎, 0.042 mmol, 1.0 eq.) 용액에 (MeOCH2CH2)2NSF3(14 ㎕, 1.8 eq.)을 첨가하고, 생성 혼합물은 0℃에서 1시간동안, 이후 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응물은 sat. NaHC03으로 급냉시키고, 분리된 수층은 CH2Cl2와 EtOAc-THF(1:1)로 순차적으로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 역상 HPLC(MeOH-물)로 정제하여 ER-808128(2 ㎎, 13%)을 수득하였다.1HNMR과 MS로 상기 구조를 확증하였다.
5-포밀-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 또는 6-포밀-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
0℃에서, CH2Cl2(24 ㎖)에 녹인 화합물 8(8.0 g, 32.4 mmol, 1 eq.) 용액에 Dess-Martin 시약(17.9 g, 1.3 eq.)을 조금씩 첨가하고, 생성 혼합물은 실온으로 천천히 데우고 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 Et2O(100 ㎖)로 희석하고 Et2O(50 ㎖)로 셀리트 세척하여 여과하였다. 여과액은 sat. NaHCO3으로 세척하고Na2SO4에서 건조시키며 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 톨루엔과 공비혼합하여 5-포밀-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(7.3 g, 95%) 또는 유사하게 6-포밀-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
Mg(조각)는 1N HCl과 Et2O로 세척하여 활성화시키고 높은 진공하에 하룻밤동안 건조시켰다. Et2O(4 ㎖)에 녹인 브로모메틸사이클로헥산(0.8 ㎖, 1 eq.)은 Et2O(1O ㎖)에 녹인 활성화된 Mg(418 ㎎, 3 eq.)에 천천히 첨가하여 내부 온도를 30-33℃로 유지시켰다. 생성된 반응 혼합물은 34℃에서 1시간동안 가열하고 0℃로 냉각하였다. 이후, Et2O(15 ㎖)에 녹인 5-포밀-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(900 ㎎) 용액을 도입하고, 생성 혼합물은 실온으로 데우고 30-32℃에서 4시간동안 가열하며 실온으로 냉각하고 sat. NH4Cl 첨가로 급냉시켰다. 분리된 수상은 EtOAc로 추출하고, 모아진 유기층은 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 크로마토그래피(10% 내지 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 상응하는 알코올(949 ㎎, 85%)을 얻었다.
0℃에서, CH2Cl2(15 ㎖)에 녹인 상기 알코올(513 ㎎, 1 eq.)과 Et3N(625 ㎕,3 eq.)의 혼합물에 메탄설폰산 무수물(390 ㎎, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 냉각 수조는 떼어내고, 생성 혼합물은 2.5시간동안 교반하고 sat. NaHCO3으로 희석하였다. 분리된 수층은 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 크로마토그래피(헥산 내지 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 5-(2-사이클로헥실-비닐)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(380 ㎎, 78%)를 얻었다.
ER-808281은 화합물 14로부터 화합물 16의 제조 방법에 따라 5-(2-사이클로헥실-비닐)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르로부터 수득하였다. MS(ES)와1HNMR로 상기 화합물을 확증하였다.
10% Pd/C(촉매)가 존재하는 MeOH(5 ㎖)에 녹인 ER-808281(~10 ㎎, 1 eq.) 용액은 파지티브 H2대기하에 실온에서 하룻밤동안 유지시켰다. 이후, 혼합물은 EtOAc 내지 20% MeOH/EtOAc로 용리하는 실리카겔에 적하하여 ER-808469(7.5 ㎎)를 수득하였다. MS(ES)와1HNMR로 상기 화합물을 확증하였다.
5-비닐-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 또는 6-비닐-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
0℃에서, THF(140 ㎖)에 녹인 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(8.1 g, 22.7 mmol)의 현탁액에 nBuLi(헥산에서 1.6 M, 14.2 ㎖, 22.7 mmol)를 10분동안 방울방울 첨가하였다. 20분동안 교반한 이후, THF(20 ㎖)에 녹인 5-포밀-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(4.63 g, 14.8 mmol) 용액을 20분동안 천천히 도입하였다. 반응물은 실온으로 천천히 데우고 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 포화된 염화암모늄에 부어넣고, 분리된 수상은 에틸아세테이트(3x1OO ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기상은 황산나트륨에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피(염화메틸렌 내지 1% 아세톤-염화메틸렌)로 정제하여 5-비닐-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(4.7 g, 100%) 또는 유사하게 6-비닐-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
5-(2-하이드록시-에틸)-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 또는 6-(2-하이드록시-에틸)-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
0℃에서, THF(46 ㎖)에 녹인 5-비닐-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(4.5 g, 18.5 mmol, 1.0 eq.) 용액에 10분동안 9-BBN(THF에서 0.5 M, 87 ㎖, 2.4 eq.)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물은 2.5시간동안 교반하고 온도를 0℃로 유지하면서 THF(150 ㎖)와 물(150 ㎖)로 희석하였다. 이후, NaBO3ㆍ4H20(44g)를 도입하고, 생성된 반응 혼합물은 교반하고 실온으로 데우며 교반하였다. 반응 혼합물은 염화메틸렌(100 ㎖)으로 희석하고, 분리된 수층은 3x1OO ㎖ 염화메틸렌으로 추출하였다. 모아진 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피(염화메틸렌 내지 5% 아세톤/염화메틸렌)로 정제하여 5-(2-하이드록시-에틸)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(3.82 g, 76%) 또는 유사하게 6-(2-하이드록시-에틸)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르, 5-[2-(사이클로헥실-메틸-아미노)-에틸]-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르, 6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 또는 6-[2-(사이클로헥실-메틸-아미노)-에틸]-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
실온에서, 염화메틸렌(5 ㎖)에 녹인 5-(2-하이드록시-에틸)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(260 ㎎, 1 mmol, 1.0 eq.), 트리페닐 포스핀(391 ㎎, 1.5 eq.), 이미다졸(136 ㎎, 2 eq.)의 용액에 요오드(328 ㎎, 1.3 eq.)를 소량으로 20분동안 첨가하였다. 반응 혼합물은 물에 부어넣고 4x1OO ㎖ 염화메틸렌으로 추출하였다. 모아진 유기상은 황산나트륨에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 반순수 요오드(600 ㎎)를 얻었다. 상기 요오드는 MeOH(10 ㎖)에 용해시키고 60℃에서 하룻밤동안 모르폴린(1.73 ㎖, 20 eq.)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 물에 부어넣으며 염화메틸렌으로 추출하였다. 모아진 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌 내지 15% 아세톤/염화메틸렌)로 정제하여 5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(290 ㎎, 88%) 또는 유사하게 5-[2-(사이클로헥실-메틸-아미노)-에틸]-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르, 6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르 또는 6-[2-(사이클로헥실-메틸-아미노)-에틸]-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
5-(2-메톡시카르보닐-비닐)-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 또는 6-(2-메톡시카르보닐-비닐)-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
실온에서, 톨루엔(35 ㎖)에 녹인 5-포밀-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(3.4 g, 13.8 mmol, 1.0 eq.) 용액에 Ph3P=CHC02Me(5.5 g, 1.2 eq.)을 첨가하고, 생성 혼합물은 하룻밤동안 교반하였다. 농축이후, 가공되지 않은 산물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌 내지 1% 아세톤-염화메틸렌)로 정제하여 5-(2-메톡시카르보닐-비닐)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(5.03 g, 90%) 또는 유사하게 6-(2-메톡시카르보닐-비닐)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
5-(3-하이드록시-프로페닐)-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 또는 6-(3-하이드록시프로페닐)-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
-30℃에서, THF(87 ㎖)에 녹인 메틸 5-(2-메톡시카르보닐-비닐)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(4.64 g, 15.3 mmol, 1.0 eq.) 용액에 LiAlH4(THF에서 1 N, 18.6 ㎖, 1.2 eq.)를 고압 주사기 펌프(syringe pump)로 20분동안 첨가하고, 생성 혼합물은 교반하고 -5℃로 데웠다. -30℃로 다시 냉각한 이후, 반응물은 온도를 -15℃ 미만으로 유지하면서 아세톤(10 ㎖)을 천천히 첨가하여 급냉시키고 0℃에서 Rochelle 염에 부어넣으며 1시간동안 교반하고, 분리된 수층은 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 황산나트륨에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌 내지 2% 아세톤/염화메틸렌)로 정제하여 5-(3-하이드록시-프로페닐)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(2.89 g, 70%) 또는 유사하게 6-(3-하이드록시-프로페닐)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
5-(3-모르폴린-4-일-프로페닐)-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 또는 6-(3-모르폴린-4-일-프로페닐)-인돌-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
0℃에서, 염화메틸렌(10 ㎖)에 녹인 5-(3-하이드록시-프로페닐)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(0.95 ㎎, 3.48 mmol, 1.0 eq.)와 Et3N(1.8 ㎖, 3.0 eq.)의 용액에 MsCl(0.40 ㎖, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 생성 혼합물은 30분동안 교반하고 실온으로 데우며 추가로 1시간동안 교반하였다. 이후, 사이클로헥실-메틸-아민(8.3 ㎖, 18 eq.)을 도입하고, 생성 혼합물은 주말동안 교반하고 sat. NaHCO3으로 희석하며, 분리된 수상은 3xEtOAc로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)로 정제하여 5-(3-모르폴린-4-일-프로페닐)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르 또는 유사하게 6-(3-모르폴린-4-일-프로페닐)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
유사체 ER-808501, ER-808514, ER-8085042, ER-808544는 화합물 14로부터 화합물 16의 제조 방법에 따라 5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르, 5-(3-모르폴린-4-일-프로페닐)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르, 6-(3-모르폴린-4-일-프로페닐)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르, 6-(2-모르폴린-4-일-에틸)-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르로부터 수득하였다.
염화메틸렌(1 ㎖)에 녹인 화합물 20(51 ㎎) 용액은 실온에서 3시간동안 트리플루오르아세트산(1 ㎖)으로 처리하고 농축하였다. 고체 잔류물은 Et2O와 MeOH로 세척하여 가공되지 않은 산물(18.2 ㎎)을 얻었다. 상기 가공되지 않은 산물은 역상 HPLC(McOH-물)로 정제하여 ER-809047(9.6 ㎎, 44%)을 수득하였다. MS(ES),19F와1HNMR로 상기 구조를 확증하였다.
DMF(10 ㎖)에 녹인 7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(J. Heterocylic. Chem. 1982, 19, 513)(250 ㎎, 25%의 5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 함유한다), 2-트리부틸스탄난닐-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(11, 822 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(188 ㎎)의 혼합물은 120℃에서 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물은 AcOEt로 추출하고 물과 염수로 세척하였다. 유기층은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물은 크로마토그래피(AcOEt/헥산)로 정제하여 연한 갈색 고체로 7-(1H-인돌-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 IC-261(28 ㎎)을수득하였다.1HNMR로 상기 구조를 확증하였다.
DMF(10 ㎖)에 녹인 화합물 2(1.66 g, 6 mmol), 2-트리부틸스탄난닐-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(11, 3.6 g, 7 mmol), 트리에틸아민(0.83 ㎖, 6 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(600 ㎎,10 mol%)의 혼합물은 130℃에서 6시간동안 가열하였다. 반응동안, 화합물 11은 2회 분량(1.01g X 2)으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하며 무수성 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과이후, 실리카겔(400 mesh)을 잔류물에 첨가하고 농축하였다. 잔류물은 크로마토그래피(AcOEt/MeOH)로 정제하여 IC-395(240 ㎎)와 IC-375(80 ㎎)를 수득하였다.1HNMR로 상기 구조를 확증하였다.
(7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-카르밤산 에틸 에스테르
EtOH(50 ㎖)에 녹인 디에틸 4-클로로-5-니트로-2,6-피리딘디카바메이트(화합물 1의 제조에서 중간물질)(500 ㎎) 용액에 Raney Ni(1 g)를 첨가하고 수소 대기하에 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 셀리트에서 여과하고, 여과액은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 2-프로판올(10 ㎖)에 용해시키고 환류하에 60시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 침전물은 여과하였다. 여과액은 농축하여 회색 고체로 250 mg의 (7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-카르밤산 에틸 에스테르를 수득하였다.1HNMR로 상기 구조를 확증하였다.
DMF(10 ㎖)에 녹인 (7-클로로-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-카르밤산 에틸 에스테르(240 ㎎), 2-트리부틸스탄난닐-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(11, 472 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(54 ㎎)의 혼합물은 120℃에서 4시간동안 가열하였다. 2-트리부틸스탄난닐-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르(11, 472 ㎎)와 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(54 ㎎)을 추가로 도입하고, 생성 혼합물은 120℃에서 12시간동안 추가로 가열하였다. 반응 혼합물은 감압하에 농축하고 크로마토그래피(AcOEt/MeOH)로 정제하여 연한 회색 고체로 IC-380(20 ㎎)을 수득하였다.1HNMR로 상기 구조를 확증하였다.
(2-아미노-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-카르밤산 에틸 에스테르
시아노겐 브로마이드(0.55 g, 5.2 mmol)는 20 ㎖ 에탄올에 녹인 에틸 5,6-디아미노-4-클로로-2-피리딘카바메이트(화합물 1의 제조에서 중간물질, 1.00 g, 4.3 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 용액은 3시간동안 교반하고, 이후 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 침전물은 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 황색 분말로 (2-아미노-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-카르밤산 에틸 에스테르(0.55 g, 38 %)를 수득하였다.1HNMR로 상기 구조를 확증하였다.
IC-416은 IC-380에서 밝힌 방법에 따라 (2-아미노-7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-카르밤산 에틸 에스테르와 화합물 11로부터 수득하였다.1HNMR로 상기 구조를 확증하였다.
화합물 7-요오드-2-알킬-3H-이미다조[4,5-bl피리딘(7-요오드-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 7-요오드-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 7-요오드-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘) 및/또는 이의 HI 염은 화합물 1로부터 화합물 2와 4의 제조에서와 동일한 방법에 따라 4-클로로-피리딘-2,3-디아민(Recueil, 1969, 88, 1263-1274)으로부터 수득하였다.
0℃에서, HBF4(물에서 48-51%, 3 ㎖)에 녹인 화합물 4(R2=Me, HI 모노염, 300 ㎎, 0.75 mmol, 1.0 eq.) 용액에 NaNO2(1.0 g, 19 eq.)를 조금씩 1시간동안 첨가하고, 반응 온도는 4℃ 미만으로 유지시켰다. 생성 혼합물은 0℃에서 40분동안, 이후 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응물은 sat. NaHCO3으로 급냉시키고, 생성 혼합물은 5xEt2O로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 연한 갈색 오일로 5-플루오르-7-요오드-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(170 ㎎, 86%)을 수득하였다.19FNMR,1HNMR, MS로 상기 구조를 확증하였다.
화합물 66은 화합물 13 또는 64의 제조에서와 동일한 방법에 따라 7-요오드-2-알킬-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(또는 이의 HI 모노염) 또는 5-플루오르-7-요오드-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘과 화합물 15로부터 수득하였다.
화합물 67은 화합물 65의 제조에서와 동일한 방법에 따라 7-요오드-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘과 화합물 15로부터 수득하였다
0℃에서, 10 ㎖의 20% 수성 H2SO4에 녹인 화합물 4(R=Me, 160 ㎎, 0.59 mmol) 용액에 아질산나트륨(1.54 mmol)을 소량으로 첨가하고, 생성 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. 수성 NH3으로 pH 7-8로 중화시키고, 생성 침전물은 수집하여 황색 고체를 얻었다. 상기 고체는 물에서 결정화시켜 만족스런 MS와1HNMR을 보유하는 140 mg의 7-요오드-2-메틸-1,4-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-원(87%)을 수득하였다.
ER-807546은 화합물 13의 제조에서와 동일한 방법에 따라 7-요오드-2-메틸-1,4-디하이드로-이미다조[4,5-b]피리딘-5-원과 화합물 10(R'=PhCH2, R"=Me)로부터 수득하였다. ER-807546에서 만족스런 MS와1HNMR이 달성되었다.
유사체 ER-809251과 ER-809252는 화합물 14로부터 화합물 16의 제조에서와 동일한 방법에 따라 7-요오드-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 6-[2-(사이클로헥실-메틸-아미노)-에틸]-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르, 5-[2-(사이클로헥실-메틸-아미노)-에틸]-인돌-1-카르복실산tert-부틸 에스테르로부터 수득하였다.
3) 생물학적 분석
HUVEC 분석 프로토콜.
울혈된 사람 배꼽 정맥 내피 세포(HUVEC, Clonetics, Inc)는 5 x 104세포/㎖로 96 웰 평판에 접종하고 37℃에서 배양하였다. 다음날, 20 ㎕의 각 화합물 희석액을 상기 세포에 첨가하고 30분동안 배양하며, 이후 37℃에서 4시간동안 TNFα(1 ng/㎖)로 자극하였다. TNF 자극이후, 평판은 0.5% BSA를 함유하는 PBS로 세척하고 0.025% 글루타르알데하이드로 고정시키며 E-셀렉틴과 ICAM 발현의 탐지를 위한 일차와 이차 항체로 염색하였다. 평판은 0.5% BSA와 5% FBS를 함유하는 PBS에 1:500 희석된 100 ㎕의 일차 뮤린 항-사람 E-셀렉틴과 항-사람 ICAM 항체(R&D Systems, Minneapolis, MN)와 함께 1시간동안 배양하고, 이후 평판은 세척하고 PBS/0.5% BSA/5% FBS에서 1:10,000 희석된 100 ㎕의 이차 과산화효소 공액된 염소 항-생쥐 IgG 항체(Pierce, Rockford, IL)와 함께 30분동안 배양하였다. 그 다음, 평판은 세척하고 100 ㎕ TMB 기질을 첨가하며 15-20분동안 발색 반응을 진행시켰다. 반응은 50 ㎕의 1 N H2SO4를 첨가하여 중단시키고, 광학 밀도(OD)는 450 nm에서 마이크로평판 분광광도계에서 판독하였다. IC50값은 아래의 공식으로 계산된 저해 %에 기초하여 측정하였다:

Claims (100)

  1. 아래의 화학식(I)을 보유하는 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 유도체:
    화학식 I
    n은 0-4의 정수이고;
    R1은 수소, -NH2, -NHMe, -NHAc, -OH, F, -OMe, -CN 또는 -NH(C=O)OEt이고;
    R2는 수소, -NRARB, -ORA, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 여기서 RA와 RB는 각각 독립적으로 수소, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
    각 경우에 R3은 수소, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 작용기 -G-RC이고, 여기서 G는 부재하거나 -CH2-, -NRD-, -O- 또는(C=O)이고, RC는 수소, -NRFRG,, ORF, -SRF, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, RD, RF, RG는 각각 독립적으로 수소; -NRxRy; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 RD와 RC또는 RF와 RG가 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 Rx와 Ry는 서로 결합하여 4-, 5- 또는 6-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R3a와 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 작용기 -G-RC이고, 여기서 G는 부재하거나 -CH2-, -NRD-, -O- 또는(C=O)이고, RC는 수소, -NRFRG,, ORF, -SRF, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, RD, RF, RG는 각각 독립적으로 수소; -NRxRy; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 RD와 RC또는 RF와 RG가 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 Rx와 Ry는 서로 결합하여 4-, 5- 또는 6-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  3. 제 1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R3a와 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 작용기 -G-RC이고, 여기서 G는 부재하거나 -CH2-, -NRD-, -O- 또는(C=O)이고, RC는 수소, -NRFRG,, ORF, -SRF, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, RD, RF, RG는 각각 독립적으로 수소; -NRxRy; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 RD와 RC또는 RF와 RG가 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 Rx와 Ry는 서로 결합하여 4-, 5- 또는 6-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  4. 제 1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R1, R2, RF, RG는 제 1항에서 정의한 바와 동일하다.
  5. 제 1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R1, R2, RF, RG는 제 1항에서 정의한 바와 동일하다.
  6. 제 1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R1, R2, RF, RG는 제 1항에서 정의한 바와 동일하다.
  7. 제 1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    q와 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; R1, R2, RF, RG는 제 1항에서 정의한 바와 동일하다.
  8. 제 1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    q와 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; R1, R2, RF, RG는 제 1항에서 정의한 바와 동일하다.
  9. 제 1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R1, R2, RF, RG는 제 1항에서 정의한 바와 동일하다.
  10. 제 1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R1, R2, RF, RG는 제 1항에서 정의한 바와 동일하다.
  11. 제 1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R1과 R2는 제 1항에서 정의한 바와 동일하고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    RF는 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  12. 제 1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R1과 R2는 제 1항에서 정의한 바와 동일하고;
    RF는 수소; 보호기; 또는 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  13. 제 1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R1과 R2는 제 1항에서 정의한 바와 동일하고;
    G는 CH2또는 -(C=O)이고;
    X는 0, S, C=O, S=O, C=CR4R5, NR4또는 CR4R5이고; 각 경우에 R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  14. 제 1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R1과 R2는 제 1항에서 정의한 바와 동일하고;
    G는 CH2또는 -(C=O)이고;
    X는 0, S, C=O, S=O, C=CR4R5, NR4또는 CR4R5이고; 각 경우에 R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  15. 제 1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R1과 R2는 제 1항에서 정의한 바와 동일하고;
    G는 CH2또는 -(C=O)이고;
    X는 0, S, C=O, S=O, C=CR4R5, NR4또는 CR4R5이고; 각 경우에 R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  16. 제 1항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    R1과 R2는 제 1항에서 정의한 바와 동일하고;
    p는 0-3의 정수이고;
    s는 0-4의 정수이고;
    A, B, D, E 및 각 경우에 K는 각각 독립적으로 부재하거나 0, S, -C=O, S=O, -C=CR4R5, -NR4또는 -CR4R5이고, 각 경우에 R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, -ORx-, -SRx, -NRxRy, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고; A와 B, B와 D, D와 E, E와 K 및 임의의 인접한 2개의 K 작용기는 결합가(valency)가 허용되면 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 연결되고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 보호기; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지방족아릴, 헤테로지방족 아릴, 지방족헤테로아릴 또는 헤테로지방족헤테로아릴 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴, 헤테로아릴, 지방족아릴, 헤테로지방족아릴, 지방족헤테로아릴 또는 헤테로지방족헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  17. 제 1항 내지 16항중 어느 한 항에 있어서, R1은 NH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항 내지 16항중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1항 내지 16항중 어느 한 항에 있어서, R2는 NH2, OH, C1-C6알킬 또는 C1-C6알케닐이고, 상기 알킬과 알케닐기는 할로겐 또는 하이드록실로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1항 내지 16항중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C2알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1항 내지 16항중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1항 내지 16항중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 4항 내지 10항중 어느 한 항에 있어서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분이거나 대안으로 RF와 RG는 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 환형이나 헤테로환형 부분을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 4항 내지 10항중 어느 한 항에 있어서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분이거나 대안으로 RF와 RG는 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 환형이나 헤테로환형 부분을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 트리플루오르메톡시, 메톡시, 트리플루오르메틸, 메틸티오, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 페닐, 피리딜, (알킬)페닐 또는 (알킬)피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물
  26. 제 4항 내지 10항중 어느 한 항에 있어서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 치환되거나 치화되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 알콕시, 하이드록실, 티오알킬, 티올, 아실 또는 아미노중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 환형이나 비환형, 선형이나 분지형, 포화되거나 불포화된 지방족 부분인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 11항에 있어서, RF는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 12항에 있어서, RF는 수소; 보호기; 또는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 아래의 화학식(I)을 보유하는 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 유도체; 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제; 선택적으로 추가의 치료제를 함유하는 제약학적 조성물:
    화학식 I
    n은 0-4의 정수이고;
    R1은 수소, -NH2, -NHMe, -NHAc, -OH, F, -OMe, -CN 또는 -NH(C=O)OEt이고;
    R2는 수소, -NRARB, -ORA, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 여기서 RA와 RB는 각각 독립적으로 수소, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
    각 경우에 R3은 수소, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 작용기 -G-RC이고, 여기서 G는 부재하거나 -CH2-, -NRD-, -O- 또는(C=O)이고, RC는 수소, -NRFRG,, ORF, -SRF, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, RD, RF, RG는 각각 독립적으로 수소; -NRxRy; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 RD와 RC또는 RF와 RG가 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 Rx와 Ry는 서로 결합하여 4-, 5- 또는 6-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  30. 제 29항에 있어서, 화합물은 염증성 사이토킨 경로를 저해하는 효과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  31. 제 29항에 있어서, 화합물은 세포 증식을 저해하는 효과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  32. 제 29항에 있어서, 화합물은 소염 효과를 발휘하는 효과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  33. 제 29항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    R3a와 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 작용기 -G-RC이고, 여기서 G는 부재하거나 -CH2-, -NRD-, -O- 또는(C=O)이고, RC는 수소, -NRFRG,, ORF, -SRF, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, RD, RF, RG는 각각 독립적으로 수소; -NRxRy; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 RD와 RC또는 RF와 RG가 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 Rx와 Ry는 서로 결합하여 4-, 5- 또는 6-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을형성하고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  34. 제 29항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    R3a와 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 작용기 -G-RC이고, 여기서 G는 부재하거나 -CH2-, -NRD-, -O- 또는(C=O)이고, RC는 수소, -NRFRG,, ORF, -SRF, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, RD, RF, RG는 각각 독립적으로 수소; -NRxRy; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 RD와 RC또는 RF와 RG가 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 지방족,사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 Rx와 Ry는 서로 결합하여 4-, 5- 또는 6-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  35. 제 29항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    R1, R2, RF, RG는 제 29항에서 정의한 바와 동일하다.
  36. 제 29항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는제약학적 조성물:
    R1, R2, RF, RG는 제 29항에서 정의한 바와 동일하다.
  37. 제 29항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    R1, R2, RF, RG는 제 29항에서 정의한 바와 동일하다.
  38. 제 29항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    q와 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; R1, R2, RF, RG는 제 29항에서 정의한 바와 동일하다.
  39. 제 29항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    q와 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; R1, R2, RF, RG는 제 29항에서 정의한 바와 동일하다.
  40. 제 29항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    R1, R2, RF, RG는 제 29항에서 정의한 바와 동일하다.
  41. 제 29항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는제약학적 조성물:
    R1, R2, RF, RG는 제 29항에서 정의한 바와 동일하다.
  42. 제 29항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 화합물:
    R1과 R2는 제 29항에서 정의한 바와 동일하고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    RF는 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  43. 제 29항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는제약학적 조성물:
    R1과 R2는 제 29항에서 정의한 바와 동일하고;
    RF는 수소; 보호기; 또는 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  44. 제 29항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    R1과 R2는 제 29항에서 정의한 바와 동일하고;
    G는 CH2또는 -(C=O)이고;
    X는 0, S, C=O, S=O, C=CR4R5, NR4또는 CR4R5이고; 각 경우에 R4와 R5는 각각독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  45. 제 29항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    R1과 R2는 제 29항에서 정의한 바와 동일하고;
    G는 CH2또는 -(C=O)이고;
    X는 0, S, C=O, S=O, C=CR4R5, NR4또는 CR4R5이고; 각 경우에 R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  46. 제 29항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물:
    R1과 R2는 제 29항에서 정의한 바와 동일하고;
    G는 CH2또는 -(C=O)이고;
    X는 0, S, C=O, S=O, C=CR4R5, NR4또는 CR4R5이고; 각 경우에 R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  47. 제 29항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는제약학적 조성물:
    R1과 R2는 제 29항에서 정의한 바와 동일하고;
    p는 0-3의 정수이고;
    s는 0-4의 정수이고;
    A, B, D, E 및 각 경우에 K는 각각 독립적으로 부재하거나 0, S, -C=O, S=O, -C=CR4R5, -NR4또는 -CR4R5이고, 각 경우에 R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, -ORx-, -SRx, -NRxRy, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고; A와 B, B와 D, D와 E, E와 K 및 임의의 인접한 2개의 K 작용기는 결합가(valency)가 허용되면 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 연결되고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 보호기; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지방족아릴, 헤테로지방족 아릴, 지방족헤테로아릴 또는 헤테로지방족헤테로아릴 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴, 헤테로아릴, 지방족아릴, 헤테로지방족 아릴, 지방족헤테로아릴 또는 헤테로지방족헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  48. 제 29항 내지 47항중 어느 한 항에 있어서, R1은 NH2인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  49. 제 29항 내지 47항중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 것을 특징으로 제약학적 조성물.
  50. 제 29항 내지 47항중 어느 한 항에 있어서, R2는 NH2, OH, C1-C6알킬 또는 C1-C6알케닐이고, 상기 알킬과 알케닐기는 할로겐 또는 하이드록실로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  51. 제 29항 내지 47항중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C2알킬인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  52. 제 29항 내지 47항중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  53. 제 29항 내지 47항중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 것을 특징으로 하는제약학적 조성물.
  54. 제 35항 내지 41항중 어느 한 항에 있어서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분이거나 대안으로 RF와 RG는 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 환형이나 헤테로환형 부분을 형성하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  55. 제 35항 내지 41항중 어느 한 항에 있어서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분이거나 대안으로 RF와 RG는 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 환형이나 헤테로환형 부분을 형성하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  56. 제 55항에 있어서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 트리플루오르메톡시, 메톡시, 트리플루오르메틸, 메틸티오, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 페닐, 피리딜, (알킬)페닐 또는 (알킬)피리딜인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물
  57. 제 35항 내지 41항중 어느 한 항에 있어서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 치환되거나 치화되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 알콕시, 하이드록실, 티오알킬, 티올, 아실 또는 아미노중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 환형이나 비환형, 선형이나 분지형, 포화되거나 불포화된 지방족 부분인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  58. 제 42항에 있어서, RF는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  59. 제 43항에 있어서, RF는 수소; 보호기; 또는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  60. 염증 질환이나 자가면역 질환 또는 증식 질환을 치료하는 방법에 있어서, 아래의 화학식(I)을 보유하는 화합물의 치료 효과량을 병든 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 I
    n은 0-4의 정수이고;
    R1은 수소, -NH2, -NHMe, -NHAc, -OH, F, -OMe, -CN 또는 -NH(C=O)OEt이고;
    R2는 수소, -NRARB, -ORA, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, 여기서 RA와 RB는 각각 독립적으로 수소, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
    각 경우에 R3은 수소, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 작용기 -G-RC이고, 여기서 G는 부재하거나 -CH2-, -NRD-,-O- 또는(C=O)이고, RC는 수소, -NRFRG,, ORF, -SRF, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, RD, RF, RG는 각각 독립적으로 수소; -NRxRy; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 RD와 RC또는 RF와 RG가 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 Rx와 Ry는 서로 결합하여 4-, 5- 또는 6-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  61. 제 60항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는방법:
    R3a와 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 작용기 -G-RC이고, 여기서 G는 부재하거나 -CH2-, -NRD-, -O- 또는(C=O)이고, RC는 수소, -NRFRG,, ORF, -SRF, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, RD, RF, RG는 각각 독립적으로 수소; -NRxRy; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 RD와 RC또는 RF와 RG가 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 Rx와 Ry는 서로 결합하여 4-, 5- 또는 6-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  62. 제 60항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 방법:
    R3a와 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 작용기 -G-RC이고, 여기서 G는 부재하거나 -CH2-, -NRD-, -O- 또는(C=O)이고, RC는 수소, -NRFRG,, ORF, -SRF, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고, RD, RF, RG는 각각 독립적으로 수소; -NRxRy; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 RD와 RC또는 RF와 RG가 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이거나 대안으로 Rx와 Ry는 서로 결합하여 4-, 5- 또는 6-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 사이클로지방족이나 사이클로헤테로지방족 부분을 형성하고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  63. 제 60항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 방법:
    R1, R2, RF, RG는 제 60항에서 정의한 바와 동일하다.
  64. 제 60항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 방법:
    R1, R2, RF, RG는 제 60항에서 정의한 바와 동일하다.
  65. 제 60항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 방법:
    R1, R2, RF, RG는 제 60항에서 정의한 바와 동일하다.
  66. 제 60항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 방법:
    q와 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; R1, R2, RF, RG는 제 60항에서 정의한 바와 동일하다.
  67. 제 60항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는방법:
    q와 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고; R1, R2, RF, RG는 제 60항에서 정의한 바와 동일하다.
  68. 제 60항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 방법:
    R1, R2, RF, RG는 제 60항에서 정의한 바와 동일하다.
  69. 제 60항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 방법:
    R1, R2, RF, RG는 제 60항에서 정의한 바와 동일하다.
  70. 제 60항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 제약학적 화합물:
    R1과 R2는 제 60항에서 정의한 바와 동일하고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    RF는 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  71. 제 60항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 방법:
    R1과 R2는 제 60항에서 정의한 바와 동일하고;
    RF는 수소; 보호기; 또는 지방족, 사이클로지방족, 헤테로지방족, 사이클로헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  72. 제 60항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 방법:
    R1과 R2는 제 60항에서 정의한 바와 동일하고;
    G는 CH2또는 -(C=O)이고;
    X는 0, S, C=O, S=O, C=CR4R5, NR4또는 CR4R5이고; 각 경우에 R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  73. 제 60항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 방법:
    R1과 R2는 제 60항에서 정의한 바와 동일하고;
    G는 CH2또는 -(C=O)이고;
    X는 0, S, C=O, S=O, C=CR4R5, NR4또는 CR4R5이고; 각 경우에 R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  74. 제 60항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는방법:
    R1과 R2는 제 60항에서 정의한 바와 동일하고;
    G는 CH2또는 -(C=O)이고;
    X는 0, S, C=O, S=O, C=CR4R5, NR4또는 CR4R5이고; 각 경우에 R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  75. 제 60항에 있어서, 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 방법:
    R1과 R2는 제 60항에서 정의한 바와 동일하고;
    p는 0-3의 정수이고;
    s는 0-4의 정수이고;
    A, B, D, E 및 각 경우에 K는 각각 독립적으로 부재하거나 0, S, -C=O, S=O, -C=CR4R5, -NR4또는 -CR4R5이고, 각 경우에 R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 시아노, -ORx-, -SRx, -NRxRy, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분, 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 부분으로 치환된 아실 부분이고; A와 B, B와 D, D와 E, E와 K 및 임의의 인접한 2개의 K 작용기는 결합가(valency)가 허용되면 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 연결되고; 각 경우에 Rx와 Ry는 각각 독립적으로 수소; 보호기; 또는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 지방족아릴, 헤테로지방족 아릴, 지방족헤테로아릴 또는 헤테로지방족헤테로아릴 부분이고;
    전술한 지방족이나 헤테로지방족 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고 환형이나 비환형이며 선형이나 분지형이고 포화되거나 불포화되며, 전술한 아릴, 헤테로아릴, 지방족아릴, 헤테로지방족 아릴, 지방족헤테로아릴 또는 헤테로지방족헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  76. 제 60항 내지 75항중 어느 한 항에 있어서, R1은 NH2인 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 제 60항 내지 75항중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 것을 특징으로 방법.
  78. 제 60항 내지 75항중 어느 한 항에 있어서, R2는 NH2, OH, C1-C6알킬 또는 C1-C6알케닐이고, 상기 알킬과 알케닐기는 할로겐 또는 하이드록실로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 제 60항 내지 75항중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C2알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  80. 제 60항 내지 75항중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  81. 제 60항 내지 75항중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  82. 제 63항 내지 69항중 어느 한 항에 있어서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분이거나 대안으로 RF와 RG는 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 환형이나 헤테로환형 부분을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  83. 제 63항 내지 69항중 어느 한 항에 있어서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분이거나 대안으로 RF와 RG는 서로 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-각형의 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 환형이나 헤테로환형 부분을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 제 83항에 있어서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 할로겐, 트리플루오르메톡시, 메톡시, 트리플루오르메틸, 메틸티오, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 페닐, 피리딜, (알킬)페닐 또는 (알킬)피리딜인 것을 특징으로 하는 방법
  85. 제 63항 내지 69항중 어느 한 항에 있어서, RF와 RG중 하나는 수소 또는 저급 알킬이고; 다른 하나는 각 경우에 치환되거나 치화되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 아마이드, 알콕시, 하이드록실, 티오알킬, 티올, 아실 또는 아미노중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 환형이나 비환형, 선형이나 분지형, 포화되거나 불포화된 지방족 부분인 것을 특징으로 하는 방법.
  86. 제 70항에 있어서, RF는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  87. 제 71항에 있어서, RF는 수소; 보호기; 또는 각 경우에 할로겐, 알콕시, 티오알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴중 한가지이상으로 임의 독립적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  88. 제 60항에 있어서, 염증 질환, 자가면역 질환 또는 증식 질환은 류머티스 관절염, 궤양성 대장염/크론병, 다발성 경화증과 같은 중추신경계 질환(CNS), 전신성 홍반성 낭창, 천식, 동종이식편 거부반응/이식편-숙주 질환(GVHD), 건선, 아토피성 피부염, 습진, 두드러기, 알레르기성 비염, 중증근무력증, 당뇨병, 특발성 혈소판 감소증, 사구체신염, 심혈관 질환 또는 암.
  89. 제 60항에 있어서, 염증 질환은 류머티스 관절염인 것을 특징으로 하는 방법.
  90. 제 60항에 있어서, 염증 질환은 궤양성 대장염/크론병인 것을 특징으로 하는 방법.
  91. 제 60항에 있어서, 염증 질환은 다발성 경화증인 것을 특징으로 하는 방법.
  92. 제 60항에 있어서, 염증 질환은 천식인 것을 특징으로 하는 방법.
  93. 제 60항에 있어서, 염증 질환은 건선인 것을 특징으로 하는 방법.
  94. 제 60항에 있어서, 염증 질환은 동종이식편 거부반응/GVHD인 것을 특징으로 하는 방법.
  95. 제 60항에 있어서, 염증 질환은 특발성 혈소판 감소증인 것을 특징으로 하는 방법.
  96. 제 60항에 있어서, 염증 질환은 알레르기성 비염인 것을 특징으로 하는 방법.
  97. 제 60항에 있어서, 염증 질환은 아토피성 피부염인 것을 특징으로 하는 방법.
  98. 제 60항에 있어서, 염증 질환은 전신성 홍반성 낭창인 것을 특징으로 하는 방법.
  99. 제 60항에 있어서, 염증 질환은 사구체신염인 것을 특징으로 하는 방법.
  100. 제 60항에 있어서, 염증 질환은 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
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