JP2008222595A - Magnetism-sensitive material, magnetism-sensitive medicament and methods for producing them - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、磁気感応性物質、磁気感応性薬剤およびそれらの製造方法に関するものである。さらに詳しくは、磁性を有する微粒子表面に共有結合した有機薄膜を介して機能物質が結合固定されており、磁石を用いて、混合物からの機能物質の分離が可能な磁気感応性物質、および磁性を有する微粒子表面に共有結合した有機薄膜を介して薬剤が結合固定されており、磁石を用いて、薬剤の体内動態が制御可能な磁気感応性薬剤、ならびにこれらの製造方法に関する。 The present invention relates to a magnetic sensitive substance, a magnetic sensitive drug, and a method for producing them. More specifically, a functional substance is bound and fixed through an organic thin film covalently bonded to the surface of magnetic fine particles, and a magnetic sensitive substance capable of separating the functional substance from the mixture using a magnet, and a magnetic substance. The present invention relates to a magnetically responsive drug in which a drug is bound and fixed through an organic thin film covalently bonded to the surface of the fine particles and the pharmacokinetics of the drug can be controlled using a magnet, and a method for producing these drugs.
現在、薬剤の副作用を和らげたり、低減させたりする目的で、必要な時間に必要な部位で作用させるための薬物システムが数々研究開発されている。 Currently, a number of drug systems have been researched and developed to act at the required site at the required time for the purpose of reducing or reducing the side effects of the drug.
しかしながら、混合物から磁力を用いて分離可能な磁気感応性物質およびその製造方法、さらには磁力を用いて必要な部位に薬剤を集中させるというシステムに用いる薬剤およびその製造方法は、未だ開発、提供されていない。 However, a magnetically sensitive substance that can be separated from a mixture using a magnetic force and a method for producing the same, and a drug used in a system that concentrates the drug on a necessary site using a magnetic force and a method for producing the same are still developed and provided. Not.
本発明は、磁力を用いて分離あるいは集積が可能な磁気感応性物質を製造し、触媒等に用いた物質の分離を高能率に行うことを目的とする。また、磁力を用いて生体内の必要部位に集中させることができ、且つ、投薬量が極めて少なくて済むＤＤＳ用の薬剤を製造し、薬剤による副作用を和らげたり、薬剤の使用量を低減させたりすることを目的とする。 An object of the present invention is to manufacture a magnetically sensitive substance that can be separated or accumulated using magnetic force, and to efficiently separate a substance used for a catalyst or the like. In addition, it is possible to concentrate the necessary part in the living body using magnetic force and produce a drug for DDS that requires very little dosage, to reduce side effects caused by the drug, and to reduce the amount of drug used. The purpose is to do.
前記目的に沿う第１の発明に係る磁気感応性物質は、磁性を有する微粒子に機能物質が結合した磁気感応性物質であって、前記微粒子の表面は、分子の両端に第１および第２の官能基を有する膜化合物の形成する薄膜によって被覆されており、前記膜化合物は、前記第１の官能基と前記微粒子の表面との反応により形成された共有結合を介して前記微粒子の表面に固定されており、前記薄膜の表面には、前記第２の官能基と反応して共有結合を形成する第１の架橋反応基、および前記機能物質の官能基と反応して結合を形成する第２の架橋反応基とを有する架橋剤が、前記第２の官能基と前記第１の架橋反応基との反応により形成された共有結合を介して結合しており、前記機能物質の官能基と前記第２の架橋官能基との反応により形成された結合を介して、前記機能物質が前記微粒子に結合している。 The magnetically sensitive substance according to the first invention meeting the above object is a magnetically sensitive substance in which a functional substance is bonded to a magnetic fine particle, and the surface of the fine particle has first and second ends at both ends of the molecule. The film compound is covered with a thin film formed by a film compound having a functional group, and the film compound is fixed to the surface of the fine particle through a covalent bond formed by a reaction between the first functional group and the surface of the fine particle. And a second cross-linking reactive group that reacts with the second functional group to form a covalent bond and a functional group of the functional substance to form a bond on the surface of the thin film. A crosslinking agent having a crosslinking reactive group is bonded via a covalent bond formed by the reaction between the second functional group and the first crosslinking reactive group, and the functional group of the functional substance and the functional group Formed by reaction with a second cross-linking functional group Via a coupling, the functional substance is bound to the microparticles.
第１の発明に係る磁気感応性物質において、前記膜化合物の形成する薄膜が単分子膜であることが好ましい。 In the magnetically sensitive substance according to the first invention, the thin film formed by the film compound is preferably a monomolecular film.
第１の発明に係る磁気感応性物質において、前記第１の官能基がアルコキシシリル基であり、前記第２の官能基がエポキシ基であり、かつ前記第１の架橋反応基がアミノ基またはイミノ基であってもよい。 In the magnetically sensitive substance according to the first invention, the first functional group is an alkoxysilyl group, the second functional group is an epoxy group, and the first crosslinking reactive group is an amino group or an imino group. It may be a group.
第２の発明に係る磁気感応性薬剤は、磁性を有する微粒子に薬剤が結合した磁気感応性物質であって、前記微粒子の表面は、分子の両端に第１および第２の官能基を有する膜化合物の形成する薄膜によって被覆されており、前記膜化合物は、前記第１の官能基と前記微粒子の表面との反応により形成された共有結合を介して前記微粒子の表面に固定されており、
前記薄膜の表面には、前記第２の官能基と反応して共有結合を形成する第１の架橋反応基、および前記薬剤の官能基と反応して結合を形成する第２の架橋反応基とを有する架橋剤が、前記第２の官能基と前記第１の架橋反応基との反応により形成された共有結合を介して結合しており、前記薬剤の官能基と前記第２の架橋官能基との反応により形成された結合を介して、前記薬剤が前記微粒子に結合している。
The magnetically sensitive drug according to the second invention is a magnetically sensitive substance in which a drug is bonded to magnetic fine particles, and the surface of the fine particles is a film having first and second functional groups at both ends of the molecule. Covered with a thin film formed by a compound, and the film compound is fixed to the surface of the fine particle through a covalent bond formed by a reaction between the first functional group and the surface of the fine particle,
The surface of the thin film has a first cross-linking reactive group that reacts with the second functional group to form a covalent bond, and a second cross-linking reactive group that reacts with the functional group of the drug to form a bond. Is bonded via a covalent bond formed by the reaction between the second functional group and the first crosslinking reactive group, and the functional group of the drug and the second crosslinking functional group The drug is bound to the microparticles through a bond formed by the reaction with.
第２の発明に係る磁気感応性薬剤において、前記薬剤が、アミノ基、イミノ基、水酸基、およびチオール基のいずれか１を含むタンパク質、アミノ酸、酵素、抗体、抗生物質、抗菌物質、および造影剤のいずれか１であってもよい。 In the magnetically sensitive drug according to the second invention, the drug contains any one of amino group, imino group, hydroxyl group and thiol group, protein, amino acid, enzyme, antibody, antibiotic, antibacterial substance, and contrast agent Any one of these may be sufficient.
第２の発明に係る磁気感応性薬剤において、前記膜化合物の形成する薄膜が単分子膜であることが好ましい。 In the magnetically sensitive drug according to the second invention, the thin film formed by the film compound is preferably a monomolecular film.
第２の発明に係る磁気感応性薬剤磁気感応性薬剤において、前記第１の官能基がアルコキシシリル基であり、前記第２の官能基がエポキシ基であり、かつ前記第１の架橋反応基がアミノ基またはイミノ基であってもよい。 In the magnetically sensitive drug according to the second invention, the first functional group is an alkoxysilyl group, the second functional group is an epoxy group, and the first crosslinking reactive group is It may be an amino group or an imino group.
第２の発明に係る磁気感応性薬剤磁気感応性薬剤において、前記薬剤の有する前記官能基はアミノ基、イミノ基、水酸基およびチオール基のいずれか１であり、かつ前記第２の架橋反応基は、アルコキシシリル基、エポキシ基、イソシアネート基、およびチオール基のいずれか１であってもよい。 In the magnetically sensitive drug according to the second invention, the functional group of the drug is any one of an amino group, an imino group, a hydroxyl group and a thiol group, and the second crosslinking reactive group is , An alkoxysilyl group, an epoxy group, an isocyanate group, and a thiol group.
第３の発明に係る磁気感応性物質の製造方法は、磁性を有する微粒子に機能物質が結合した磁気感応性物質の製造方法であって、分子の両端にそれぞれ第１および第２の官能基を有する膜化合物を含む溶液を前記微粒子の表面に接触させ、前記第１の官能基と前記微粒子の表面との間で結合を形成させ、前記膜化合物の形成する薄膜で前記微粒子の表面が被覆された反応性微粒子を調製する工程Ａと、前記第２の官能基と反応して共有結合を形成する第１の架橋反応基、および前記機能物質の官能基と反応して結合を形成する第２の架橋反応基とを有する架橋剤を、前記反応性微粒子の表面に接触させ、前記第２の官能基と前記第１の架橋反応基との反応により共有結合を形成させ、前記架橋剤を前記反応性微粒子の表面に固定する工程Ｂと、前記架橋剤が固定された反応性微粒子の表面に前記機能物質を接触させ、前記機能物質の官能基と前記第２の架橋反応基との反応により結合を形成させ、前記機能物質を前記架橋剤が固定された反応性微粒子に結合させる工程Ｃとを有する。 A method for producing a magnetically sensitive substance according to a third invention is a method for producing a magnetically sensitive substance in which a functional substance is bonded to fine particles having magnetism, wherein the first and second functional groups are respectively attached to both ends of the molecule. A solution containing the film compound is brought into contact with the surface of the fine particles to form a bond between the first functional group and the surface of the fine particles, and the surface of the fine particles is coated with a thin film formed by the film compound. Step A for preparing the reactive fine particles, the first cross-linking reactive group that reacts with the second functional group to form a covalent bond, and the second that reacts with the functional group of the functional substance to form a bond. A cross-linking agent having a cross-linking reactive group is brought into contact with the surface of the reactive fine particles, a covalent bond is formed by a reaction between the second functional group and the first cross-linking reactive group, and the cross-linking agent is Step B for fixing to the surface of the reactive fine particles; The functional substance is brought into contact with the surface of the reactive fine particles to which the crosslinking agent is fixed, and a bond is formed by a reaction between a functional group of the functional substance and the second crosslinking reactive group, and the functional substance is converted into the crosslinking agent. And C for binding to the reactive fine particles fixed.
第３の発明に係る磁気感応性物質の製造方法において、前記工程Ａにおける結合の形成後に、未反応の前記膜化合物を除去することが好ましい。 In the method for producing a magnetically sensitive substance according to the third invention, it is preferable to remove the unreacted film compound after the formation of the bond in the step A.
第３の発明に係る磁気感応性物質の製造方法において、前記第１の官能基がアルコキシシリル基であり、前記第２の官能基がエポキシ基であり、かつ前記第１の架橋反応基がアミノ基またはイミノ基であってもよい。 In the method for producing a magnetically sensitive substance according to the third invention, the first functional group is an alkoxysilyl group, the second functional group is an epoxy group, and the first crosslinking reactive group is an amino group. It may be a group or an imino group.
第３の発明に係る磁気感応性物質の製造方法において、前記膜化合物を含む溶液は、さらに縮合触媒として、カルボン酸金属塩、カルボン酸エステル金属塩、カルボン酸金属塩ポリマー、カルボン酸金属塩キレート、チタン酸エステル、およびチタン酸エステルキレートからなる群から選択される１または２以上の化合物を含んでいてもよい。 In the method for producing a magnetically sensitive substance according to the third invention, the solution containing the film compound further includes a carboxylic acid metal salt, a carboxylic acid ester metal salt, a carboxylic acid metal salt polymer, a carboxylic acid metal salt chelate as a condensation catalyst. 1 or 2 or more compounds selected from the group consisting of a titanate ester, and a titanate ester chelate may be included.
第３の発明に係る磁気感応性物質の製造方法において、前記膜化合物を含む溶液は、さらに縮合触媒として、ケチミン化合物、有機酸、アルジミン化合物、エナミン化合物、オキサゾリジン化合物、およびアミノアルキルアルコキシシラン化合物からなる群より選択される１または２以上の化合物をさらに含んでいてもよい。 In the method for producing a magnetically sensitive substance according to the third invention, the solution containing the film compound further comprises, as a condensation catalyst, a ketimine compound, an organic acid, an aldimine compound, an enamine compound, an oxazolidine compound, and an aminoalkylalkoxysilane compound. One or more compounds selected from the group may be further included.
第３の発明に係る磁気感応性物質の製造方法において、さらに助触媒として、ケチミン化合物、有機酸、アルジミン化合物、エナミン化合物、オキサゾリジン化合物、およびアミノアルキルアルコキシシラン化合物からなる群より選択される１または２以上の化合物をさらに含んでいてもよい。 In the method for producing a magnetically sensitive substance according to the third invention, the co-catalyst is further selected from the group consisting of a ketimine compound, an organic acid, an aldimine compound, an enamine compound, an oxazolidine compound, and an aminoalkylalkoxysilane compound. Two or more compounds may be further contained.
第４の発明に係る磁気感応性薬剤の製造方法は、磁性を有する微粒子に薬剤が結合した磁気感応性薬剤の製造方法であって、分子の両端にそれぞれ第１および第２の官能基を有する膜化合物を含む溶液を前記微粒子の表面に接触させ、前記第１の官能基と前記微粒子の表面との間で結合を形成させ、前記膜化合物の形成する薄膜で前記微粒子の表面が被覆された反応性微粒子を調製する工程Ａと、前記第２の官能基と反応して共有結合を形成する第１の架橋反応基、および前記薬剤の官能基と反応して結合を形成する第２の架橋反応基とを有する架橋剤を、前記反応性微粒子の表面に接触させ、前記第２の官能基と前記第１の架橋反応基との反応により共有結合を形成させ、前記架橋剤を前記反応性微粒子の表面に固定する工程Ｂと、前記架橋剤が固定された反応性微粒子の表面に前記薬剤を接触させ、前記薬剤の官能基と前記第２の架橋反応基との反応により結合を形成させ、前記薬剤を前記架橋剤が固定された反応性微粒子に結合させる工程Ｃとを有する。 A method for producing a magnetically sensitive drug according to a fourth aspect of the present invention is a method for producing a magnetically sensitive drug in which a drug is bound to magnetic fine particles, each having first and second functional groups at both ends of the molecule. A solution containing a membrane compound is brought into contact with the surface of the fine particle, a bond is formed between the first functional group and the surface of the fine particle, and the surface of the fine particle is coated with a thin film formed by the membrane compound. Step A for preparing reactive fine particles, a first crosslinking reactive group that reacts with the second functional group to form a covalent bond, and a second crosslinking that reacts with the functional group of the drug to form a bond A crosslinking agent having a reactive group is brought into contact with the surface of the reactive fine particles, a covalent bond is formed by a reaction between the second functional group and the first crosslinking reactive group, and the crosslinking agent is reacted with the reactive agent. Step B for fixing to the surface of the fine particles and the rack A reaction in which the drug is brought into contact with the surface of the reactive fine particles on which the agent is fixed, a bond is formed by a reaction between the functional group of the drug and the second cross-linking reaction group, and the drug is fixed on the cross-linking agent And the step C of binding to the conductive fine particles.
第４の発明に係る磁気感応性薬剤の製造方法において、前記工程Ａにおける結合の形成後に、未反応の前記膜化合物を除去することが好ましい。 In the method for producing a magnetically sensitive drug according to the fourth invention, it is preferable to remove the unreacted film compound after the formation of the bond in the step A.
第４の発明に係る磁気感応性薬剤の製造方法において、前記第１の官能基がアルコキシシリル基であり、前記第２の官能基がエポキシ基であり、かつ前記第１の架橋反応基がアミノ基またはイミノ基であってもよい。 In the method for producing a magnetically sensitive drug according to the fourth invention, the first functional group is an alkoxysilyl group, the second functional group is an epoxy group, and the first crosslinking reactive group is an amino group. It may be a group or an imino group.
第４の発明に係る磁気感応性薬剤の製造方法において、前記薬剤の有する前記官能基はアミノ基、イミノ基、水酸基およびチオール基のいずれか１であり、かつ前記第２の架橋反応基は、アルコキシシリル基、エポキシ基、イソシアネート基、およびチオール基のいずれか１であってもよい。 In the method for producing a magnetically sensitive drug according to the fourth invention, the functional group of the drug is any one of an amino group, an imino group, a hydroxyl group and a thiol group, and the second crosslinking reactive group is: Any one of an alkoxysilyl group, an epoxy group, an isocyanate group, and a thiol group may be used.
第４の発明に係る磁気感応性薬剤の製造方法において、前記膜化合物を含む溶液は、さらに縮合触媒として、カルボン酸金属塩、カルボン酸エステル金属塩、カルボン酸金属塩ポリマー、カルボン酸金属塩キレート、チタン酸エステル、およびチタン酸エステルキレートからなる群から選択される１または２以上の化合物を含んでいてもよい。 In the method for producing a magnetically sensitive drug according to the fourth invention, the solution containing the film compound further includes a carboxylic acid metal salt, a carboxylic acid ester metal salt, a carboxylic acid metal salt polymer, a carboxylic acid metal salt chelate as a condensation catalyst. 1 or 2 or more compounds selected from the group consisting of a titanate ester, and a titanate ester chelate may be included.
第４の発明に係る磁気感応性薬剤の製造方法において、前記膜化合物を含む溶液は、さらに縮合触媒として、ケチミン化合物、有機酸、アルジミン化合物、エナミン化合物、オキサゾリジン化合物、およびアミノアルキルアルコキシシラン化合物からなる群より選択される１または２以上の化合物をさらに含んでいてもよい。 In the method for producing a magnetically sensitive drug according to the fourth invention, the solution containing the film compound further comprises, as a condensation catalyst, a ketimine compound, an organic acid, an aldimine compound, an enamine compound, an oxazolidine compound, and an aminoalkylalkoxysilane compound. One or more compounds selected from the group may be further included.
第４の発明に係る磁気感応性薬剤の製造方法において、さらに助触媒として、ケチミン化合物、有機酸、アルジミン化合物、エナミン化合物、オキサゾリジン化合物、およびアミノアルキルアルコキシシラン化合物からなる群より選択される１または２以上の化合物をさらに含んでいてもよい。 In the method for producing a magnetically sensitive drug according to the fourth invention, as a co-catalyst, 1 or selected from the group consisting of a ketimine compound, an organic acid, an aldimine compound, an enamine compound, an oxazolidine compound, and an aminoalkylalkoxysilane compound Two or more compounds may be further contained.
請求項１〜３に記載の磁気感応性物質、および請求項９〜１４に記載の磁気感応性物質の製造方法は、磁力を用いて分離あるいは集積が可能であり、磁石等の磁気発生手段を用いて、結合した機能物質の分離を高能率に行うことができる磁気感応性物質およびその製造方法を提供できる。 The magnetic sensitive substance according to claims 1 to 3 and the method for producing the magnetic sensitive substance according to claims 9 to 14 can be separated or integrated using a magnetic force, and a magnetic generating means such as a magnet is provided. By using it, it is possible to provide a magnetically sensitive substance and a method for producing the same that can efficiently separate bound functional substances.
特に、請求項２記載の磁気感応性物質においては、第１の膜化合物の形成する薄膜が単分子膜であるため、微粒子本来の物性や機能を保持することができる。
In particular, in the magnetically sensitive substance according to
請求項３記載の磁気感応性物質においては、第２の官能基がエポキシ基であり、かつ第１の架橋反応基がアミノ基またはイミノ基であるので、加熱により強固な結合を形成できる。
In the magnetically sensitive substance according to
請求項１０記載の磁気感応性物質の製造方法においては、未反応の膜化合物を除去するので、磁気感応性物質からの膜化合物の溶出を抑制することができる。
In the method for producing a magnetic sensitive material according to
請求項１１記載の磁気感応性物質の製造方法においては、第２の官能基がエポキシ基であり、かつ第１の架橋反応基がアミノ基またはイミノ基であるので、加熱により強固な結合を形成できる。 12. The method for producing a magnetically sensitive substance according to claim 11, wherein the second functional group is an epoxy group and the first cross-linking reactive group is an amino group or an imino group, so that a strong bond is formed by heating. it can.
請求項１２記載の磁気感応性物質の製造方法においては、膜化合物を含む溶液が、さらに縮合触媒として、カルボン酸金属塩、カルボン酸エステル金属塩、カルボン酸金属塩ポリマー、カルボン酸金属塩キレート、チタン酸エステル、およびチタン酸エステルキレートからなる群から選択される１または２以上の化合物を含むので、反応性微粒子の調製時間を短縮し、磁気感応性物質の製造をより高効率に行うことができる。 In the method for producing a magnetically sensitive substance according to claim 12, the solution containing the film compound further includes, as a condensation catalyst, a carboxylic acid metal salt, a carboxylic acid ester metal salt, a carboxylic acid metal salt polymer, a carboxylic acid metal salt chelate, Since it contains one or two or more compounds selected from the group consisting of titanate esters and titanate ester chelates, it is possible to shorten the preparation time of the reactive fine particles and to produce the magnetically sensitive substance more efficiently. it can.
請求項１３および１４記載の磁気感応性物質の製造方法においては、膜化合物を含む溶液が、ケチミン化合物、有機酸、アルジミン化合物、エナミン化合物、オキサゾリジン化合物、アミノアルキルアルコキシシラン化合物からからなる群より選択される１または２以上の化合物をさらに含むので、反応性微粒子の調製時間を短縮し、磁気感応性物質の製造をより高効率に行うことができる。特に、これらの化合物と上述の縮合触媒の両者をともに含む場合には、調製時間をさらに短縮できる。 15. The method for producing a magnetically sensitive substance according to claim 13 and 14, wherein the solution containing the film compound is selected from the group consisting of a ketimine compound, an organic acid, an aldimine compound, an enamine compound, an oxazolidine compound, and an aminoalkylalkoxysilane compound. Since the compound further contains one or more compounds to be prepared, the preparation time of the reactive fine particles can be shortened, and the production of the magnetically sensitive substance can be performed with higher efficiency. In particular, when both of these compounds and the above condensation catalyst are included, the preparation time can be further shortened.
請求項４〜８に記載の磁気感応性薬剤、および請求項１５〜２１に記載の磁気感応性薬剤の製造方法は、磁石を用いて、薬剤の体内動態が制御可能なであるため、標的部位にのみ選択的に投与することが可能であり、高い効果を有しかつ副作用の少ない磁気感応性薬剤およびその製造方法を提供できる。 The magnetically sensitive drug according to claims 4 to 8 and the method for producing the magnetically sensitive drug according to claims 15 to 21 can control the pharmacokinetics of the drug using a magnet. It is possible to provide a magnetically sensitive drug having a high effect and few side effects and a method for producing the same.
請求項５記載の磁気感応性薬剤において、薬剤が、アミノ基、イミノ基、水酸基、およびチオール基のいずれか１であるので、エポキシ基との反応により形成された結合により、安定に固定できる。
In the magnetically sensitive drug according to
請求項６記載の磁気感応性物質においては、第１の膜化合物の形成する薄膜が単分子膜であるため、微粒子本来の物性や機能を保持することができる。 In the magnetically sensitive substance according to the sixth aspect, since the thin film formed by the first film compound is a monomolecular film, the original physical properties and functions of the fine particles can be maintained.
請求項７記載の磁気感応性薬剤においては、第２の官能基がエポキシ基であり、かつ第１の架橋反応基がアミノ基またはイミノ基であるので、加熱により強固な結合を形成できる。
In the magnetically sensitive drug according to
請求項８記載の磁気感応性薬剤においては、薬剤の有する官能基はアミノ基、イミノ基、水酸基およびチオール基のいずれか１であり、かつ第２の架橋反応基はアルコキシシリル基、エポキシ基、イソシアネート基、およびチオール基のいずれか１であるので、加熱により形成される結合により薬剤を強固に固定できる。 In the magnetically sensitive drug according to claim 8, the functional group of the drug is any one of an amino group, an imino group, a hydroxyl group and a thiol group, and the second cross-linking reactive group is an alkoxysilyl group, an epoxy group, Since it is any one of an isocyanate group and a thiol group, the drug can be firmly fixed by a bond formed by heating.
請求項１６記載の磁気感応性薬剤の製造方法においては、未反応の膜化合物を除去するので、磁気感応性薬剤からの膜化合物の溶出を抑制することができる。 In the method for producing a magnetic sensitive drug according to claim 16, since the unreacted film compound is removed, elution of the film compound from the magnetic sensitive drug can be suppressed.
請求項１７記載の磁気感応性薬剤の製造方法においては、第２の官能基がエポキシ基であり、かつ第１の架橋反応基がアミノ基またはイミノ基であるので、加熱により強固な結合を形成できる。 The method for producing a magnetically sensitive drug according to claim 17, wherein the second functional group is an epoxy group and the first cross-linking reactive group is an amino group or an imino group, so that a strong bond is formed by heating. it can.
請求項１８記載の磁気感応性薬剤の製造方法においては、薬剤の有する官能基はアミノ基、イミノ基、水酸基およびチオール基のいずれか１であり、かつ第２の架橋反応基はアルコキシシリル基、エポキシ基、イソシアネート基、およびチオール基のいずれか１であるので、反応する官能基を組み合わせれば、加熱により形成される結合により薬剤を強固に固定できる。 In the method for producing a magnetically sensitive drug according to claim 18, the functional group of the drug is any one of an amino group, an imino group, a hydroxyl group and a thiol group, and the second cross-linking reactive group is an alkoxysilyl group, Since it is any one of an epoxy group, an isocyanate group, and a thiol group, when a functional group that reacts is combined, the drug can be firmly fixed by a bond formed by heating.
請求項１９記載の磁気感応性薬剤の製造方法においては、膜化合物を含む溶液が、さらに縮合触媒として、カルボン酸金属塩、カルボン酸エステル金属塩、カルボン酸金属塩ポリマー、カルボン酸金属塩キレート、チタン酸エステル、およびチタン酸エステルキレートからなる群から選択される１または２以上の化合物を含むので、反応性微粒子の調製時間を短縮し、磁気感応性物質の製造をより高効率に行うことができる。 The method for producing a magnetically sensitive drug according to claim 19, wherein the solution containing the film compound further comprises, as a condensation catalyst, a carboxylic acid metal salt, a carboxylic acid ester metal salt, a carboxylic acid metal salt polymer, a carboxylic acid metal salt chelate, Since it contains one or two or more compounds selected from the group consisting of titanate esters and titanate ester chelates, it is possible to shorten the preparation time of the reactive fine particles and to produce the magnetically sensitive substance more efficiently. it can.
請求項２０および２１記載の磁気感応性薬剤の製造方法においては、膜化合物を含む溶液が、ケチミン化合物、有機酸、アルジミン化合物、エナミン化合物、オキサゾリジン化合物、アミノアルキルアルコキシシラン化合物からからなる群より選択される１または２以上の化合物をさらに含むので、反応性微粒子の調製時間を短縮し、磁気感応性物質の製造をより高効率に行うことができる。特に、これらの化合物と上述の縮合触媒の両者をともに含む場合には、調製時間をさらに短縮できる。 The method for producing a magnetically sensitive drug according to claim 20 and 21, wherein the solution containing the film compound is selected from the group consisting of a ketimine compound, an organic acid, an aldimine compound, an enamine compound, an oxazolidine compound, and an aminoalkylalkoxysilane compound. Since the compound further contains one or more compounds to be prepared, the preparation time of the reactive fine particles can be shortened, and the production of the magnetically sensitive substance can be performed with higher efficiency. In particular, when both of these compounds and the above condensation catalyst are included, the preparation time can be further shortened.
以下、図面を参照しながら本発明の一実施の形態に係る磁気感応性薬剤について説明する。
図１に示すように、本発明の一実施の形態に係る磁気感応性薬剤１０は、マグネタイト微粒子（磁性を有する微粒子の一例）１の表面が、アミノ基（第２の官能基の一例）を有する膜化合物（第１の膜化合物）の単分子膜３で被覆されたアミノ化マグネタイト微粒子（反応性微粒子の一例）４の表面に、架橋剤５を介してペニシリンＧ（薬剤の一例）６が結合している。
アミノ基を有する膜化合物は、アルコキシシリル基（第１の官能基の一例）とマグネタイト微粒子１の表面の水酸基２との反応により形成された共有結合を介してマグネタイト微粒子１の表面に固定されている。
架橋剤５は、２個のエポキシ基（第１および第２の架橋反応基の一例）を有するジエポキシ化合物であり、一方のエポキシ基とアミノ化マグネタイト微粒子４の表面のアミノ基との反応により形成される共有結合を介してアミノ化マグネタイト粒子４の表面に固定されている。
ペニシリンＧ ６は、イミノ基と架橋剤が表面に固定されたアミノ化マグネタイト微粒子７のエポキシ基との反応により形成された共有結合により、架橋剤５を介してアミノ化マグネタイト微粒子４に結合している。
Hereinafter, a magnetically sensitive drug according to an embodiment of the present invention will be described with reference to the drawings.
As shown in FIG. 1, the magnetic
The film compound having an amino group is fixed to the surface of the magnetite fine particle 1 through a covalent bond formed by a reaction between the alkoxysilyl group (an example of the first functional group) and the
The
磁気感応性薬剤１０の製造方法は、図２（ａ）〜（ｃ）に示すように、アミノ基を有する膜化合物をマグネタイト微粒子１と接触させ、アミノ化マグネタイト微粒子４を製造する工程Ａと、アミノ化マグネタイト微粒子４に架橋剤５を接触させ、アミノ基とエポキシ基の反応より形成された共有結合を介して架橋剤５をアミノ化マグネタイト微粒子４の表面に固定する工程Ｂと、架橋剤が表面に固定されたアミノ化マグネタイト微粒子７とペニシリンＧ ６とを接触させ、ペニシリンＧ ６に含まれているイミノ基とエポキシ基との反応により、ペニシリンＧ ６を、架橋剤が表面に固定されたアミノ化マグネタイト微粒子７の表面に結合させる工程Ｃとを含んでいる。
As shown in FIGS. 2 (a) to 2 (c), the method for producing the magnetic
以下、工程Ａ〜Ｃについてより詳細に説明する。
工程Ａでは、アミノ基を有する膜化合物をマグネタイト微粒子１と接触させ、アミノ化マグネタイト微粒子４を製造する。
Hereinafter, steps A to C will be described in more detail.
In step A, a film compound having an amino group is brought into contact with the magnetite fine particles 1 to produce aminated magnetite fine particles 4.
用いることのできるマグネタイト微粒子１の粒径に特に制限はないが、１０ｎｍ〜０．１ｍｍの範囲内であることが好ましい。マグネタイト微粒子１の粒径が１０ｎｍ未満である場合には、磁気特性が大幅に劣化し、粒径が０．１ｍｍを上回る場合には、沈降しやすくなり、溶液中への分散が困難になる。特に、ＤＤＳ用の磁気感応性薬剤として用いる場合には、マグネタイト微粒子１の粒径は、１０〜１μｍ、好ましくは数十〜数百ｎｍである。粒径が１μｍを超すと、血管注射ができなくなるためである。 Although there is no restriction | limiting in particular in the particle size of the magnetite fine particle 1 which can be used, It is preferable to exist in the range of 10 nm-0.1 mm. When the particle size of the magnetite fine particles 1 is less than 10 nm, the magnetic properties are greatly deteriorated, and when the particle size exceeds 0.1 mm, the magnetic particles 1 are liable to settle and are difficult to disperse in the solution. In particular, when used as a magnetically sensitive drug for DDS, the particle size of the magnetite fine particles 1 is 10 to 1 μm, preferably several tens to several hundreds nm. This is because when the particle size exceeds 1 μm, blood vessel injection cannot be performed.
アミノ基を有する膜化合物としては、マグネタイト微粒子１の表面に吸着または水酸基２との反応により結合し、自己組織化により単分子膜を形成することのできる任意の化合物を用いることができるが、直鎖状アルキレン基の一方の末端にアミノ基を、他方の末端にアルコキシシリル基をそれぞれ有し、下記の一般式（化１）で表されるアルコキシシラン化合物が好ましい。
As the film compound having an amino group, any compound that can be adsorbed on the surface of the magnetite fine particle 1 or bonded to the
上式において、ｍは３〜２０の整数を、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基をそれぞれ表す。
用いることのできるアミノ基を有する膜化合物の具体例としては、下記（１）〜（８）に示したアルコキシシラン化合物が挙げられる。
In the above formula, m represents an integer of 3 to 20, and R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
Specific examples of the membrane compound having an amino group that can be used include alkoxysilane compounds shown in the following (1) to (8).
(１) Ｈ2Ｎ(ＣＨ2)３Ｓｉ(ＯＣＨ３)3
(２) Ｈ2Ｎ(ＣＨ2)５Ｓｉ(ＯＣＨ３)3
(３) Ｈ2Ｎ(ＣＨ2)７Ｓｉ(ＯＣＨ３)3
(４) Ｈ2Ｎ(ＣＨ2)９Ｓｉ(ＯＣＨ３)3
(５) Ｈ2Ｎ(ＣＨ2)５Ｓｉ(ＯＣ２Ｈ５)3
(６) Ｈ2Ｎ(ＣＨ2)５Ｓｉ(ＯＣ２Ｈ５)3
(７) Ｈ2Ｎ(ＣＨ2)７Ｓｉ(ＯＣ２Ｈ５)3
(８) Ｈ2Ｎ(ＣＨ2)９Ｓｉ(ＯＣ２Ｈ５)3
(1) H 2 N (CH 2 ) 3 Si (OCH 3 ) 3
(2) H 2 N (CH 2 ) 5 Si (OCH 3 ) 3
(3) H 2 N (CH 2 ) 7 Si (OCH 3 ) 3
(4) H 2 N (CH 2 ) 9 Si (OCH 3 ) 3
(5) H 2 N (CH 2 ) 5 Si (OC 2 H 5 ) 3
(6) H 2 N (CH 2 ) 5 Si (OC 2 H 5 ) 3
(7) H 2 N (CH 2 ) 7 Si (OC 2 H 5 ) 3
(8) H 2 N (CH 2 ) 9 Si (OC 2 H 5 ) 3
アミノ化マグネタイト微粒子４の製造は、アミノ基を含むアルコキシシラン化合物と、アルコキシシリル基とマグネタイト微粒子１の表面の水酸基２との縮合反応を促進するための縮合触媒と、非水系の有機溶媒とを混合した反応液中にマグネタイト微粒子１を分散させ、室温の空気中で反応させることにより行われる。
The production of the aminated magnetite fine particles 4 includes an alkoxysilane compound containing an amino group, a condensation catalyst for accelerating the condensation reaction between the alkoxysilyl group and the
縮合触媒としては、カルボン酸金属塩、チタン酸エステルおよびチタン酸エステルキレート等の金属塩が利用可能である。
縮合触媒の添加量は、好ましくはアルコキシシラン化合物の０．２〜５質量％であり、より好ましくは０．５〜１質量％である。
As the condensation catalyst, metal salts such as carboxylic acid metal salts, titanate esters and titanate ester chelates can be used.
The addition amount of the condensation catalyst is preferably 0.2 to 5% by mass of the alkoxysilane compound, and more preferably 0.5 to 1% by mass.
カルボン酸金属塩の具体例としては、ジブチルスズジラウレート、ジブチルスズジオクテート、ジブチルスズジアセテート、ジオクチルスズジラウレート、ジオクチルスズジオクテート、ジオクチルスズジアセテート、ナフテン酸鉛、ナフテン酸コバルト、２−エチルヘキセン酸鉄が挙げられる。 Specific examples of the metal carboxylate include dibutyltin dilaurate, dibutyltin dioctate, dibutyltin diacetate, dioctyltin dilaurate, dioctyltin dioctate, dioctyltin diacetate, lead naphthenate, cobalt naphthenate, 2-ethylhexenoic acid Iron.
チタン酸エステルの具体例としては、テトラブチルチタネート、テトラノニルチタネートが挙げられる。
チタン酸エステルキレート類の具体例としては、ビス（アセチルアセトニル）ジ−プロピルチタネートが挙げられる。
Specific examples of the titanate ester include tetrabutyl titanate and tetranonyl titanate.
Specific examples of titanate chelates include bis (acetylacetonyl) dipropyl titanate.
アルコキシシリル基とマグネタイト微粒子１の表面の水酸基２とが縮合反応を起こし、下記の化２で示されるような構造を有するアミノ基を有する膜化合物の単分子膜３を生成する。なお、酸素原子から延びた３本の単結合はマグネタイト微粒子１の表面または隣接するシラン化合物のケイ素（Ｓｉ）原子と結合しており、そのうち少なくとも１本はマグネタイト微粒子１の表面と結合している。
The alkoxysilyl group and the
アルコキシシリル基は、水分の存在下で分解するので、反応は相対湿度４５％以下の空気中で行うことが好ましい。なお、縮合反応は、シリカ微粒子２１の表面に付着した油脂分や水分により阻害されるので、シリカ微粒子２１をよく洗浄して乾燥することにより、これらの不純物を予め除去しておくことが好ましい。
縮合触媒として上述の金属塩のいずれかを用いた場合、縮合反応の完了までに要する時間は２時間程度である。
Since the alkoxysilyl group decomposes in the presence of moisture, the reaction is preferably performed in air with a relative humidity of 45% or less. The condensation reaction is hindered by oils and fats and moisture adhering to the surface of the silica fine particles 21. Therefore, it is preferable to remove these impurities in advance by thoroughly washing and drying the silica fine particles 21.
When any of the above metal salts is used as the condensation catalyst, the time required for completion of the condensation reaction is about 2 hours.
上述の金属塩の代わりに、ケチミン化合物、有機酸、アルジミン化合物、エナミン化合物、オキサゾリジン化合物、アミノアルキルアルコキシシラン化合物からなる群より選択される１または２以上の化合物を縮合触媒として用いた場合、反応時間を１／２〜２／３程度まで短縮できる。 When one or more compounds selected from the group consisting of ketimine compounds, organic acids, aldimine compounds, enamine compounds, oxazolidine compounds, and aminoalkylalkoxysilane compounds are used as the condensation catalyst instead of the above metal salts, Time can be shortened to about 1/2 to 2/3.
あるいは、これらの化合物を助触媒として、上述の金属塩と混合（質量比１：９〜９：１の範囲で使用可能だが、１：１前後が好ましい）して用いると、反応時間をさらに短縮できる。 Alternatively, when these compounds are used as a co-catalyst and mixed with the above-described metal salt (mass ratio 1: 9 to 9: 1 can be used, preferably around 1: 1), the reaction time is further shortened. it can.
例えば、縮合触媒として、ケチミン化合物であるジャパンエポキシレジン社のＨ３を用い、その他の条件は同一にしてアミノ化マグネタイト微粒子４の製造を行うと、アミノ化マグネタイト微粒子４の品質を損なうことなく反応時間を１時間程度にまで短縮できる。 For example, when the aminated magnetite fine particles 4 are produced by using H3 from Japan Epoxy Resin Co., which is a ketimine compound, under the same conditions as the condensation catalyst, the reaction time is obtained without impairing the quality of the aminated magnetite fine particles 4. Can be shortened to about 1 hour.
さらに、縮合触媒として、ジャパンエポキシレジン社のＨ３とジブチルスズビスアセチルアセトネートとの混合物（混合比は１：１）を用い、その他の条件は同一にしてエポキシ化シリカ微粒子１１の製造を行うと、反応時間を２０分程度に短縮できる。 Furthermore, when a mixture of H3 and dibutyltin bisacetylacetonate of Japan Epoxy Resin Co., Ltd. (mixing ratio is 1: 1) is used as the condensation catalyst, and the other conditions are the same, the epoxidized silica fine particles 11 are produced. The reaction time can be shortened to about 20 minutes.
なお、ここで用いることができるケチミン化合物は特に限定されるものではないが、例えば、２，５，８−トリアザ−１，８−ノナジエン、３，１１−ジメチル−４，７，１０−トリアザ−３，１０−トリデカジエン、２，１０−ジメチル−３，６，９−トリアザ−２，９−ウンデカジエン、２，４，１２，１４−テトラメチル−５，８，１１−トリアザ−４，１１−ペンタデカジエン、２，４，１５，１７−テトラメチル−５，８，１１，１４−テトラアザ−４，１４−オクタデカジエン、２，４，２０，２２−テトラメチル−５，１２，１９−トリアザ−４，１９−トリエイコサジエン等が挙げられる。 The ketimine compound that can be used here is not particularly limited, and examples thereof include 2,5,8-triaza-1,8-nonadiene, 3,11-dimethyl-4,7,10-triaza- 3,10-tridecadiene, 2,10-dimethyl-3,6,9-triaza-2,9-undecadiene, 2,4,12,14-tetramethyl-5,8,11-triaza-4,11-penta Decadiene, 2,4,15,17-tetramethyl-5,8,11,14-tetraaza-4,14-octadecadiene, 2,4,20,22-tetramethyl-5,12,19-triaza -4,19-trieicosadiene and the like.
また、用いることができる有機酸としても特に限定されるものではないが、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸等が挙げられる。 Moreover, although it does not specifically limit as an organic acid which can be used, For example, a formic acid, an acetic acid, propionic acid, a butyric acid, malonic acid etc. are mentioned.
反応液の製造には、有機塩素系溶媒、炭化水素系溶媒、フッ化炭素系溶媒、シリコーン系溶媒、およびこれらの混合溶媒を用いることができる。アルコキシシラン化合物の加水分解を防止するために、乾燥剤または蒸留により使用する溶媒から水分を除去しておくことが好ましい。また、溶媒の沸点は５０〜２５０℃であることが好ましい。 For the production of the reaction solution, an organic chlorine solvent, a hydrocarbon solvent, a fluorocarbon solvent, a silicone solvent, and a mixed solvent thereof can be used. In order to prevent hydrolysis of the alkoxysilane compound, it is preferable to remove water from the desiccant or the solvent used by distillation. Moreover, it is preferable that the boiling point of a solvent is 50-250 degreeC.
具体的に使用可能な溶媒としては、非水系の石油ナフサ、ソルベントナフサ、石油エーテル、石油ベンジン、イソパラフィン、ノルマルパラフィン、デカリン、工業ガソリン、ノナン、デカン、灯油、ジメチルシリコーン、フェニルシリコーン、アルキル変性シリコーン、ポリエーテルシリコーン、ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。
さらに、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、あるいはそれらの混合物を用いることもできる。
Specific usable solvents include non-aqueous petroleum naphtha, solvent naphtha, petroleum ether, petroleum benzine, isoparaffin, normal paraffin, decalin, industrial gasoline, nonane, decane, kerosene, dimethyl silicone, phenyl silicone, and alkyl-modified silicone. , Polyether silicone, dimethylformamide and the like.
Furthermore, alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, or a mixture thereof can also be used.
また、用いることができるフッ化炭素系溶媒としては、フロン系溶媒、フロリナート（米国３Ｍ社製）、アフルード（旭硝子株式会社製）等がある。なお、これらは１種単独で用いても良いし、良く混ざるものなら２種以上を組み合わせてもよい。さらに、ジクロロメタン、クロロホルム等の有機塩素系溶媒を添加してもよい。 Fluorocarbon solvents that can be used include fluorocarbon solvents, Fluorinert (manufactured by 3M, USA), Afludo (manufactured by Asahi Glass Co., Ltd.), and the like. In addition, these may be used individually by 1 type and may mix 2 or more types as long as it mixes well. Furthermore, an organic chlorine solvent such as dichloromethane or chloroform may be added.
反応液におけるアルコキシシラン化合物の好ましい濃度は、０．５〜３質量％である。 The preferable density | concentration of the alkoxysilane compound in a reaction liquid is 0.5-3 mass%.
反応後、溶媒で洗浄し、未反応物として表面に残った過剰なアルコキシシラン化合物および縮合触媒を除去すると、アミノ基を有する膜化合物の単分子膜３で表面が覆われたアミノ化マグネタイト微粒子４が得られる。このようにして製造されるアミノ化マグネタイト微粒子４の断面構造の模式図を図２（ｂ）に示す。
After the reaction, washing with a solvent to remove excess alkoxysilane compound and condensation catalyst remaining on the surface as unreacted substances, the aminated magnetite fine particles 4 whose surface is covered with a
洗浄溶媒としては、アルコキシシラン化合物を溶解できる任意の溶媒を用いることができるが、安価であり、溶解性が高く、風乾により容易に除去することのできるジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリドン等が好ましい。 As the cleaning solvent, any solvent that can dissolve the alkoxysilane compound can be used, but dichloromethane, chloroform, N-methylpyrrolidone, etc. that are inexpensive, have high solubility, and can be easily removed by air drying are preferable. .
反応後、生成したアミノ化マグネタイト微粒子４を溶媒で洗浄せずに空気中に放置すると、表面に残ったアルコキシシラン化合物の一部が空気中の水分により加水分解を受け、生成したシラノール基がアルコキシシリル基と縮合反応を起こす。その結果、アミノ化マグネタイト微粒子４の表面にポリシロキサンよりなる極薄のポリマー膜が形成される。このポリマー膜は、アミノ化マグネタイト微粒子４の表面に共有結合により固定されていないが、エポキシ基を含んでいるため、アミノ化マグネタイト微粒子４に対してアミノ基を有する膜化合物の単分子膜３と同様の反応性を有している。そのため、洗浄を行わなくても、工程Ｂ以降の製造工程に特に支障をきたすことはない。
After the reaction, when the produced aminated magnetite fine particles 4 are left in the air without being washed with a solvent, a part of the alkoxysilane compound remaining on the surface is hydrolyzed by moisture in the air, and the produced silanol groups are alkoxylated. Causes a condensation reaction with a silyl group. As a result, an ultrathin polymer film made of polysiloxane is formed on the surface of the aminated magnetite fine particles 4. Although this polymer film is not fixed to the surface of the aminated magnetite fine particle 4 by a covalent bond, it contains an epoxy group. Therefore, the polymer film has a
なお、本実施の形態においては、アミノ基を有するアルコキシシラン化合物を用いたが、直鎖状アルキレン基の一方の末端にエポキシ基（オキシラン環）を含む官能基を、他方の末端にアルコキシシリル基をそれぞれ有し、下記の一般式（化３）で表されるアルコキシシラン化合物を用いてもよい。 In this embodiment, an alkoxysilane compound having an amino group is used. However, a functional group containing an epoxy group (oxirane ring) at one end of a linear alkylene group and an alkoxysilyl group at the other end An alkoxysilane compound represented by the following general formula (Formula 3) may be used.
上式において、Ｅはエポキシ基を有する官能基を、ｍは３〜２０の整数を、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基をそれぞれ表す。
用いることのできるエポキシ基を有する膜化合物の具体例としては、下記（１１）〜（２２）に示したアルコキシシラン化合物が挙げられる。
In the above formula, E represents a functional group having an epoxy group, m represents an integer of 3 to 20, and R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
Specific examples of the film compound having an epoxy group that can be used include alkoxysilane compounds shown in the following (11) to (22).
(１１) （ＣＨ２ＯＣＨ）ＣＨ2Ｏ(ＣＨ2)３Ｓｉ(ＯＣＨ３)3
(１２) （ＣＨ２ＯＣＨ）ＣＨ2Ｏ(ＣＨ2)７Ｓｉ(ＯＣＨ３)3
(１３) （ＣＨ２ＯＣＨ）ＣＨ2Ｏ(ＣＨ2)１１Ｓｉ(ＯＣＨ３)3
(１４) （ＣＨ２ＣＨＯＣＨ（ＣＨ２）２）ＣＨ(ＣＨ2)２Ｓｉ(ＯＣＨ３)3
(１５) （ＣＨ２ＣＨＯＣＨ（ＣＨ２）２）ＣＨ(ＣＨ2)４Ｓｉ(ＯＣＨ３)3
(１６) （ＣＨ２ＣＨＯＣＨ（ＣＨ２）２）ＣＨ(ＣＨ2)６Ｓｉ(ＯＣＨ３)3
(１７) （ＣＨ２ＯＣＨ）ＣＨ2Ｏ(ＣＨ2)３Ｓｉ(ＯＣ２Ｈ５)3
(１８) （ＣＨ２ＯＣＨ）ＣＨ2Ｏ(ＣＨ2)７Ｓｉ(ＯＣ２Ｈ５)3
(１９) （ＣＨ２ＯＣＨ）ＣＨ2Ｏ(ＣＨ2)１１Ｓｉ(ＯＣ２Ｈ５)3
(２０) （ＣＨ２ＣＨＯＣＨ（ＣＨ２）２）ＣＨ(ＣＨ2)２Ｓｉ(ＯＣ２Ｈ５)3
(２１) （ＣＨ２ＣＨＯＣＨ（ＣＨ２）２）ＣＨ(ＣＨ2)４Ｓｉ(ＯＣ２Ｈ５)3
(２２) （ＣＨ２ＣＨＯＣＨ（ＣＨ２）２）ＣＨ(ＣＨ2)６Ｓｉ(ＯＣ２Ｈ５)3
(11) (CH 2 OCH) CH 2 O (CH 2 ) 3 Si (OCH 3 ) 3
(12) (CH 2 OCH) CH 2 O (CH 2 ) 7 Si (OCH 3 ) 3
(13) (CH 2 OCH) CH 2 O (CH 2 ) 11 Si (OCH 3 ) 3
(14) (CH 2 CHOCH (CH 2 ) 2 ) CH (CH 2 ) 2 Si (OCH 3 ) 3
(15) (CH 2 CHOCH (CH 2 ) 2 ) CH (CH 2 ) 4 Si (OCH 3 ) 3
(16) (CH 2 CHOCH ( CH 2) 2) CH (CH 2) 6 Si (OCH 3) 3
(17) (CH 2 OCH) CH 2 O (CH 2) 3 Si (OC 2 H 5) 3
(18) (CH 2 OCH) CH 2 O (CH 2) 7 Si (OC 2 H 5) 3
(19) (CH 2 OCH) CH 2 O (CH 2 ) 11 Si (OC 2 H 5 ) 3
(20) (CH 2 CHOCH ( CH 2) 2) CH (CH 2) 2 Si (OC 2 H 5) 3
(21) (CH 2 CHOCH ( CH 2) 2) CH (CH 2) 4 Si (OC 2 H 5) 3
(22) (CH 2 CHOCH ( CH 2) 2) CH (CH 2) 6 Si (OC 2 H 5) 3
ここで、（ＣＨ２ＯＣＨ）ＣＨ２Ｏ−基は、化４で表される官能基（グリシドキシ基）を表し、（ＣＨ２ＣＨＯＣＨ（ＣＨ２）２）ＣＨ−基は、化５で表される官能基（３，４−エポキシシクロヘキシル基）を表す。
Here, the (CH 2 OCH) CH 2 O— group represents a functional group (glycidoxy group) represented by Chemical Formula 4, and the (CH 2 CHOCH (CH 2 ) 2 ) CH— group is represented by
エポキシ基を有するアルコキシシラン化合物に対しては、上記の縮合触媒に加え、さらに、カルボン酸スズ塩、カルボン酸エステルスズ塩、カルボン酸スズ塩ポリマー、カルボン酸スズ塩キレートを含む化合物を単独でまたは２種類以上を混合して縮合触媒として用いることができる。
用いることのできる助触媒の種類およびそれらの組み合わせ、溶媒の種類、アルコキシシラン化合物、縮合触媒、および助触媒の濃度、反応条件ならびに反応時間についてはエポキシ基を有するアルコキシシラン化合物の場合と同様であるので、説明を省略する。
For alkoxysilane compounds having an epoxy group, in addition to the above condensation catalyst, a compound containing a carboxylic acid tin salt, a carboxylic acid ester tin salt, a carboxylic acid tin salt polymer, a carboxylic acid tin salt chelate alone or Two or more types can be mixed and used as a condensation catalyst.
The types of cocatalysts that can be used and combinations thereof, the types of solvents, the concentration of alkoxysilane compounds, condensation catalysts, and cocatalysts, reaction conditions, and reaction times are the same as in the case of alkoxysilane compounds having an epoxy group. Therefore, explanation is omitted.
また、本実施の形態においては、微粒子としてマグネタイト微粒子を用いたが、アルコキシシラン化合物と反応する表面基を有する任意の磁性微粒子を用いることもできる。具体的には、鉄、クロム、ニッケルやそれらの合金等よりなる磁性金属微粒子やフェライトやマグネタイト、酸化クロム等よりなる磁性金属酸化物微粒子等が挙げられる。
また、第１の反応基としてアルコキシシリル基以外の官能基を有する膜化合物を用いてもよい。例えば、金メッキ層を有する微粒子の場合には、膜化合物として金原子と強い結合を形成するチオール誘導体またはトリアジンチオール誘導体を用いることができる。
（以上工程Ａ）
In the present embodiment, magnetite fine particles are used as the fine particles. However, any magnetic fine particles having a surface group that reacts with the alkoxysilane compound may be used. Specific examples include magnetic metal fine particles made of iron, chromium, nickel, and alloys thereof, and magnetic metal oxide fine particles made of ferrite, magnetite, chromium oxide, and the like.
A film compound having a functional group other than an alkoxysilyl group may be used as the first reactive group. For example, in the case of fine particles having a gold plating layer, a thiol derivative or a triazine thiol derivative that forms a strong bond with a gold atom can be used as the film compound.
(End of process A)
工程Ｂでは、アミノ化マグネタイト微粒子４に架橋剤５を接触させ、アミノ基とエポキシ基の反応より形成された共有結合を介して架橋剤５をアミノ化マグネタイト微粒子４の表面に固定し、架橋剤が表面に固定されたアミノ化マグネタイト微粒子７を調製する。
In step B, the
架橋剤５として用いることができるジエポキシ化合物には特に制限はなく、各種の公知のジエポキシ化合物を用いることができる。具体的には、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、トリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ジプロピレングリコールジグリシジルエーテル、トリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル等の非環状脂肪族ジグリシジルエーテル類、２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）プロパンジグリシジルエーテル、ビス（４−ヒドロキシフェニル）メタンジグリシジルエーテル、１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）エタンジグリシジルエーテル、２，２−ビス（４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパンジグリシジルエーテル、３，３’，５，５’−テトラメチル−４，４’−ヒドロキシビフェニルジグリシジルエーテル、２，２’−ビス（４−（β−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパンジグリシジルエーテル等の芳香族または環状脂肪族ジグリシジルエーテル類等が挙げられる。
The diepoxy compound that can be used as the
アミノ化マグネタイト微粒子４と架橋剤５とを溶媒中で加熱すると、エポキシ基と網の帰途の間で、下式（化６）のような反応が起こり、共有結合が形成される。溶媒としては、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましく、数十分〜数時間程度加熱環流する。
溶媒に添加するアミノ化マグネタイト微粒子４と架橋剤５とのモル比は、導入する薬剤の量等に応じて適宜調節される。
When the aminated magnetite fine particles 4 and the
The molar ratio of the aminated magnetite fine particles 4 added to the solvent and the
反応終了後、ろ過により溶媒と分離後、溶媒で洗浄し、未反応物として表面に残った過剰な架橋剤５を除去すると、架橋剤が表面に固定されたアミノ化マグネタイト微粒子７が得られる。
洗浄溶媒としては、工程Ａと同様の洗浄溶媒を用いることができる。
After completion of the reaction, after separation from the solvent by filtration, washing with the solvent and removing the
As the washing solvent, the same washing solvent as in step A can be used.
なお、工程Ａにおいて、直鎖状アルキレン基の一方の末端にエポキシ基を含む官能基を有するアルコキシシラン化合物を用いた場合には、第１の架橋反応基としてアミノ基またはイミノ基とアルコキシシリル基、あるいは、アミノ基またはイミノ基とチオール基とをそれぞれ分子の両端に含む化合物を架橋剤として用いる。 In Step A, when an alkoxysilane compound having a functional group containing an epoxy group is used at one end of the linear alkylene group, an amino group or imino group and an alkoxysilyl group are used as the first crosslinking reactive group. Alternatively, a compound containing an amino group or imino group and a thiol group at both ends of the molecule is used as a crosslinking agent.
本実施の形態においては、第２の架橋反応基としてエポキシ基を用いたが、生体内で薬剤を放出するために、生分解性を有する官能基を用いてもよい。
（以上工程Ｂ）
In the present embodiment, an epoxy group is used as the second cross-linking reactive group. However, a functional group having biodegradability may be used in order to release a drug in vivo.
(End of process B)
工程Ｃでは、架橋剤が表面に固定されたアミノ化マグネタイト微粒子７とペニシリンＧ ６とを接触させ、イミノ基とエポキシ基との反応により、ペニシリンＧ ６を、架橋剤が表面に固定されたアミノ化マグネタイト微粒子７の表面に結合させ、磁気感応性薬剤１０を製造する（図１）。
架橋剤が表面に固定されたアミノ化マグネタイト微粒子７とペニシリンＧ ６とを溶媒中で加熱すると、ペニシリンＧ ６がβラクタム環上に有するアミド窒素とエポキシ基との間で、下式（化７）のような反応が起こり、共有結合を形成する。
In Step C, aminated
When the aminated
溶媒としては、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましく、数時間程度加熱環流する。
溶媒に添加する架橋剤が表面に固定されたアミノ化マグネタイト微粒子７とペニシリンＧ ６とのモル比は、導入するペニシリンＧ ６の量等に応じて適宜調節される。
As the solvent, an alcohol solvent such as ethanol is preferable, and the mixture is refluxed by heating for several hours.
The molar ratio between the aminated
反応終了後、ろ過により溶媒と分離後、溶媒で洗浄し、未反応物として表面に残った過剰なペニシリンＧ ６を除去すると、磁気感応性薬剤１０が得られる。
洗浄溶媒としては、工程Ａと同様の洗浄溶媒を用いることができる。
After completion of the reaction, separation from the solvent by filtration, followed by washing with the solvent, and removal of
As the washing solvent, the same washing solvent as in step A can be used.
本実施の形態においては、薬剤としてペニシリンＧを用いたが、アミノ基、イミノ基、水酸基およびチオール基のいずれか１を有し、エポキシ基との反応条件化で分解しない任意の薬剤を用いることができる。例えば、他の抗生物質としては、セファレキシン等が挙げられる。その他にも、タンパク質、アミノ酸、酵素、抗体、ペプチド、抗菌物質、あるいは磁気画像診断用以外の造影剤等を薬剤として用いることができる。 In this embodiment, penicillin G is used as a drug, but any drug that has any one of an amino group, an imino group, a hydroxyl group, and a thiol group and does not decompose under reaction conditions with an epoxy group is used. Can do. For example, other antibiotics include cephalexin and the like. In addition, proteins, amino acids, enzymes, antibodies, peptides, antibacterial substances, or contrast agents other than those for magnetic imaging diagnosis can be used as drugs.
薬剤以外の機能物質を同様の方法により磁性を有する微粒子の表面に固定すると、磁気感応性物質が得られる。例えば、機能物質として触媒を用いると、触媒反応終了後、磁石等の磁気発生手段により反応系から容易に回収することができる磁気感応触媒が得られる。
また、特定の生理活性物質に対する親和性を有する抗体やリガンド等を機能物質として用いると、該生理活性物質を含む混合物から、磁石等の磁気発生手段により結合した生理活性物質を分離することができる磁気感応アフィニティ担体が得られる。
あるいは、ＥＤＴＡ、クラウンエーテル、カリックスアレーン、シクロデキストリン等のホスト化合物を機能物質として用いると、混合物から金属イオン、有機化合物等の分離または回収が可能な磁気感応性物質が得られる。
When a functional substance other than a drug is fixed on the surface of magnetic fine particles by a similar method, a magnetically sensitive substance is obtained. For example, when a catalyst is used as the functional substance, a magnetically sensitive catalyst that can be easily recovered from the reaction system by a magnetic generating means such as a magnet after completion of the catalytic reaction is obtained.
In addition, when an antibody or ligand having affinity for a specific physiologically active substance is used as a functional substance, the physiologically active substance bound by a magnetic generating means such as a magnet can be separated from the mixture containing the physiologically active substance. A magnetically sensitive affinity carrier is obtained.
Alternatively, when a host compound such as EDTA, crown ether, calixarene, or cyclodextrin is used as a functional substance, a magnetically sensitive substance that can separate or recover metal ions, organic compounds, and the like from the mixture can be obtained.
以下、本発明の効果を確認するために行った実施例について説明するが、本願発明は、これら実施例によって何ら制限されるものではない。 Examples carried out for confirming the effects of the present invention will be described below, but the present invention is not limited to these examples.
（１）アミノ化マグネタイト微粒子の調製
粒径が数十ナノメートルの無水のマグネタイト微粒子を用意し、よく乾燥した。
３−アミノプロピルトリメトキシシラン（化８）０．９９重量部、および酢酸（縮合触媒）０．０１重量部を秤量し、これを１００重量部のヘキサメチルジシロキサン−ジメチルホルムアミド混合溶媒（１：１ｖ／ｖ）に溶解し、反応液を調製した。
(1) Preparation of aminated magnetite fine particles Anhydrous magnetite fine particles having a particle size of several tens of nanometers were prepared and dried well.
0.99 parts by weight of 3-aminopropyltrimethoxysilane (Chemical Formula 8) and 0.01 parts by weight of acetic acid (condensation catalyst) were weighed and mixed with 100 parts by weight of a hexamethyldisiloxane-dimethylformamide mixed solvent (1: 1 v / v) to prepare a reaction solution.
この反応液に乾燥したマグネタイト微粒子を加え、室温の空気中（相対湿度４５％）で２時間程度撹拌して反応させた。その後、トリクレンで洗浄し、過剰なアルコキシシラン化合物を除去した。 Dry magnetite fine particles were added to the reaction solution, and the mixture was reacted in the air at room temperature (relative humidity 45%) for about 2 hours. Then, it wash | cleaned with the trichlene and the excess alkoxysilane compound was removed.
（２）架橋剤が表面に固定されたアミノ化マグネタイト微粒子の調製
アミノ化マグネタイト微粒子、およびエチレングリコールジグリシジルエーテルをエタノール中で加熱環流した。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過物をエタノールで洗浄し、過剰なエチレングリコールジグリシジルエーテルを除去した。
(2) Preparation of aminated magnetite fine particles having a crosslinking agent fixed on the surface Aminated magnetite fine particles and ethylene glycol diglycidyl ether were heated and refluxed in ethanol. After cooling to room temperature, the mixture was filtered, and the filtrate was washed with ethanol to remove excess ethylene glycol diglycidyl ether.
（２）磁気感応性薬剤の調製
架橋剤が表面に固定されたアミノ化マグネタイト微粒子の調製、およびペニシリンＧをエタノール中で加熱環流した。室温まで放冷後、ろ過し、ろ過物をエタノールで洗浄し、過剰なペニシリンＧを除去した。
得られた磁気感応性薬剤は、粒径がたかだか数十ナノメートルなので、純水に分散して血管注射しても、血管が詰まることはない。さらに、この薬剤は、磁石に引き寄せられる機能を持っているため、患部近傍に磁石を設置しておくと血液が一定時間体内を循環する間に磁力で薬剤を患部に集中できる。
したがってトータルの投与鑓が極めて少なくても、患部近傍のみペニシリンＧを高濃度にできるため副作用を低減でき、効率の良い治療が可能となった。
(2) Preparation of Magnetically Sensitive Agent Preparation of aminated magnetite fine particles having a crosslinking agent immobilized on the surface, and penicillin G was heated to reflux in ethanol. After cooling to room temperature, the mixture was filtered, and the filtrate was washed with ethanol to remove excess penicillin G.
The obtained magnetically sensitive drug has a particle size of at most several tens of nanometers, so that even if it is dispersed in pure water and injected into a blood vessel, it does not clog the blood vessel. Furthermore, since this medicine has a function of being attracted to the magnet, if a magnet is installed in the vicinity of the affected area, the drug can be concentrated on the affected area by magnetic force while blood circulates in the body for a certain period of time.
Therefore, even if the total amount of administration is very small, penicillin G can be made high only in the vicinity of the affected area, so that side effects can be reduced and efficient treatment can be achieved.
１：マグネタイト微粒子、２：水酸基、３：アミノ基を有する膜化合物の単分子膜、４：アミノ化マグネタイト微粒子、５：架橋剤、６：ペニシリンＧ、７：架橋剤が表面に固定されたアミノ化マグネタイト微粒子、１０：磁気感応性薬剤 1: magnetite fine particles, 2: hydroxyl groups, 3: monomolecular films of film compounds having amino groups, 4: aminated magnetite fine particles, 5: crosslinker, 6: penicillin G, 7: amino with crosslinker immobilized on the surface Magnetite fine particles, 10: magnetically sensitive drugs
Claims (21)
前記微粒子の表面は、分子の両端に第１および第２の官能基を有する膜化合物の形成する薄膜によって被覆されており、
前記膜化合物は、前記第１の官能基と前記微粒子の表面との反応により形成された共有結合を介して前記微粒子の表面に固定されており、
前記薄膜の表面には、前記第２の官能基と反応して共有結合を形成する第１の架橋反応基、および前記機能物質の官能基と反応して結合を形成する第２の架橋反応基とを有する架橋剤が、前記第２の官能基と前記第１の架橋反応基との反応により形成された共有結合を介して結合しており、
前記機能物質の官能基と前記第２の架橋官能基との反応により形成された結合を介して、前記機能物質が前記微粒子に結合していることを特徴とする磁気感応性物質。 A magnetically sensitive substance in which a functional substance is bonded to magnetic fine particles,
The surface of the fine particles is covered with a thin film formed by a film compound having first and second functional groups at both ends of the molecule,
The film compound is fixed to the surface of the fine particle through a covalent bond formed by a reaction between the first functional group and the surface of the fine particle,
On the surface of the thin film, a first cross-linking reactive group that reacts with the second functional group to form a covalent bond, and a second cross-linking reactive group that reacts with the functional group of the functional substance to form a bond. A cross-linking agent having a bond between the second functional group and the first cross-linking reactive group via a covalent bond,
A magnetically sensitive substance, wherein the functional substance is bound to the fine particles through a bond formed by a reaction between the functional group of the functional substance and the second cross-linking functional group.
前記微粒子の表面は、分子の両端に第１および第２の官能基を有する膜化合物の形成する薄膜によって被覆されており、
前記膜化合物は、前記第１の官能基と前記微粒子の表面との反応により形成された共有結合を介して前記微粒子の表面に固定されており、
前記薄膜の表面には、前記第２の官能基と反応して共有結合を形成する第１の架橋反応基、および前記薬剤の官能基と反応して結合を形成する第２の架橋反応基とを有する架橋剤が、前記第２の官能基と前記第１の架橋反応基との反応により形成された共有結合を介して結合しており、
前記薬剤の官能基と前記第２の架橋官能基との反応により形成された結合を介して、前記薬剤が前記微粒子に結合していることを特徴とする磁気感応性薬剤。 A magnetically sensitive drug in which a drug is bound to magnetic particles,
The surface of the fine particles is covered with a thin film formed by a film compound having first and second functional groups at both ends of the molecule,
The film compound is fixed to the surface of the fine particle through a covalent bond formed by a reaction between the first functional group and the surface of the fine particle,
The surface of the thin film has a first cross-linking reactive group that reacts with the second functional group to form a covalent bond, and a second cross-linking reactive group that reacts with the functional group of the drug to form a bond. A cross-linking agent having a bond via a covalent bond formed by a reaction between the second functional group and the first cross-linking reactive group,
A magnetically sensitive drug, wherein the drug is bonded to the fine particles through a bond formed by a reaction between a functional group of the drug and the second cross-linking functional group.
分子の両端にそれぞれ第１および第２の官能基を有する膜化合物を含む溶液を前記微粒子の表面に接触させ、前記第１の官能基と前記微粒子の表面との間で結合を形成させ、前記膜化合物の形成する薄膜で前記微粒子の表面が被覆された反応性微粒子を調製する工程Ａと、
前記第２の官能基と反応して共有結合を形成する第１の架橋反応基、および前記機能物質の官能基と反応して結合を形成する第２の架橋反応基とを有する架橋剤を、前記反応性微粒子の表面に接触させ、前記第２の官能基と前記第１の架橋反応基との反応により共有結合を形成させ、前記架橋剤を前記反応性微粒子の表面に固定する工程Ｂと、
前記架橋剤が固定された反応性微粒子の表面に前記機能物質を接触させ、前記機能物質の官能基と前記第２の架橋反応基との反応により結合を形成させ、前記機能物質を前記架橋剤が固定された反応性微粒子に結合させる工程Ｃとを有することを特徴とする磁気感応性物質の製造方法。 A method for producing a magnetically sensitive substance in which a functional substance is bound to fine particles having magnetism,
A solution containing a membrane compound having first and second functional groups at both ends of the molecule is brought into contact with the surface of the fine particles, and a bond is formed between the first functional group and the surface of the fine particles; Preparing a reactive fine particle in which the surface of the fine particle is coated with a thin film formed by a film compound; and
A crosslinking agent having a first crosslinking reactive group that reacts with the second functional group to form a covalent bond, and a second crosslinking reactive group that reacts with a functional group of the functional substance to form a bond; Contacting the surface of the reactive fine particles, forming a covalent bond by a reaction between the second functional group and the first cross-linking reactive group, and fixing the cross-linking agent to the surface of the reactive fine particles; and ,
The functional substance is brought into contact with the surface of the reactive fine particles to which the crosslinking agent is fixed, and a bond is formed by a reaction between a functional group of the functional substance and the second crosslinking reactive group, and the functional substance is converted into the crosslinking agent. And a step C of binding to the reactive fine particles to which the magnetic material is fixed.
分子の両端にそれぞれ第１および第２の官能基を有する膜化合物を含む溶液を前記微粒子の表面に接触させ、前記第１の官能基と前記微粒子の表面との間で結合を形成させ、前記膜化合物の形成する薄膜で前記微粒子の表面が被覆された反応性微粒子を調製する工程Ａと、
前記第２の官能基と反応して共有結合を形成する第１の架橋反応基、および前記薬剤の官能基と反応して結合を形成する第２の架橋反応基とを有する架橋剤を、前記反応性微粒子の表面に接触させ、前記第２の官能基と前記第１の架橋反応基との反応により共有結合を形成させ、前記架橋剤を前記反応性微粒子の表面に固定する工程Ｂと、
前記架橋剤が固定された反応性微粒子の表面に前記薬剤を接触させ、前記薬剤の官能基と前記第２の架橋反応基との反応により結合を形成させ、前記薬剤を前記架橋剤が固定された反応性微粒子に結合させる工程Ｃとを有することを特徴とする磁気感応性薬剤の製造方法。 A method for producing a magnetically sensitive drug in which a drug is bound to magnetic particles,
A solution containing a membrane compound having first and second functional groups at both ends of the molecule is brought into contact with the surface of the fine particles, and a bond is formed between the first functional group and the surface of the fine particles; Preparing a reactive fine particle in which the surface of the fine particle is coated with a thin film formed by a film compound; and
A cross-linking agent having a first cross-linking reactive group that reacts with the second functional group to form a covalent bond, and a second cross-linking reactive group that reacts with a functional group of the drug to form a bond, Contacting the surface of the reactive fine particles, forming a covalent bond by the reaction of the second functional group and the first cross-linking reactive group, and fixing the cross-linking agent to the surface of the reactive fine particles;
The drug is brought into contact with the surface of the reactive fine particles to which the cross-linking agent is fixed, and a bond is formed by a reaction between the functional group of the drug and the second cross-linking reactive group, and the cross-linking agent is fixed to the drug. And a step C for binding to the reactive fine particles.
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