JP2008195625A - G蛋白質共役型レセプター抑制剤および医薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ロジグリタゾン,トログリタゾン,シグリタゾン等のチアゾリジン系化合物の添加によって、GPR120保有細胞内で誘導される細胞内Ca2+濃度上昇は、大きく抑制されており、GPR120保有細胞の活性化が抑制(阻害)されている。この作用を利用して、チアゾリジン系化合物から選ばれた化合物を有効成分として含有するG蛋白質共役型レセプター抑制剤を提供することができる。同様に、G蛋白質共役型レセプター抑制剤を有効成分として含有する医薬を提供することもできる。
【選択図】図6
Description
1)CCKは膵炎を促進するので、CCK濃度を低下させることによる膵炎の治療
2)CCKは中枢で不安、ストレスによる行動障害を起こすので、CCK濃度を低下させることによる行動障害の治療
3)CCK濃度を低下させて、胃酸分泌を抑制することによる胃酸過多の治療
4)モルヒネ等の鎮痛剤に拮抗するためCCK濃度を低下させることによる鎮痛剤の効果の増強
5)CCK濃度を低下させることによる感染性下痢など下痢の治療
などが対象となる。この記載に限定されるものでなく、CCKの濃度亢進また低下にともなう治療全体が対象となる。
2)精神安定剤
3)胃酸過多治療剤
4)モルヒネ等の鎮痛補助剤
5)下痢抑制剤
6)腸炎治療剤
7)肺疾患治療剤
などである。
1.CCKは膵炎を促進するために、CCK濃度を低下させることにより、膵炎治療が可能になる。
2.CCKは胃酸の分泌を促進するので、CCK濃度の抑制により、胃酸過多の治療が可能になる。
3.CCKは中枢で不安、ストレスによる行動障害を起こすために、CCK濃度の抑制により、行動障害の治療や精神安定剤としての利用が可能になる。
4.CCKはモルヒネ等の鎮痛剤に拮抗するので、CCK濃度を低下させることにより、鎮痛剤の効果増強が可能である。
5.CCK濃度の抑止により、感染性下痢など下痢の治療が可能になる。
6.GLP−1濃度の抑制により、低血糖症の治療が可能になる。
ただし、上記疾患に限定されるものでなく、CCKやGLP−1の濃度の低下を利用した各種疾患の治療や、Ca2+濃度の抑制により、CCKやGLP−1以外の各種生理活性物質の分泌が抑制される作用を利用して、種々の疾患の治療が可能である。
本実施例では、G蛋白質共役型レセプターとしてhumanGPR40(WO2004/065960号参照)およびhumanGPR120(配列表1参照)のN末端にFLAGタグのついたコンストラクトをそれぞれ作成し、薬剤誘導できる発現ベクターに組み込んで、GPR40保有細胞およびGPR120保有細胞の安定発現細胞を作成した。そして、この細胞に所定の処置を施すことにより、受容体を発現させて、Ca2+濃度を測定した。humanGPR120に代えて、配列表2に示すmouseGPR120を用いてもよい。
(1)本実験には、GPR40保有細胞株およびGPR120保有細胞株を用いた。
(2)それぞれの細胞を、表面がコラーゲン処理された細胞培養用96 well1クリアボトムプレートに細胞密度が 2×105 個/ well / 50μlになるように播種して細胞プレートを調製した。
(3)播種時の溶液には10μg/ml濃度 Doxycyclinを含むFBS(-)Mediumを用いた。この溶液で21時間培養することによってDoxycyclin処理とStarvationを同時に進行させた。
(1)カルシウム感受性蛍光色素を細胞内へ負荷するために、Molecular Devices社のCalcium Assay Kit試薬を用いた。
(2)この試薬をkitマニュアルに記載の2倍濃度でFLIPR buffer (Hanks' Balanced Salt Solutionに 20mM HEPESを加えてpH 7.4に調製した溶液)に溶解した。
(3)調製したCalcium Assay Kit試薬溶液を50μl / wellずつ、播種後21時間後の細胞プレートに添加した。細胞播種時に50μl / wellの培地を用いているため、この操作によりCalcium Assay Kit試薬のwell中での濃度はマニュアルに記載された所定の濃度となった。
(4)Calcium Assay Kit試薬溶液を添加した細胞を1時間室温で暗所に静置することにより、kit試薬中に含まれるカルシウムイオン感受性蛍光色素を細胞内へ負荷した。
(1)被検化合物には、図2に示される、ロジグリタゾン(Rosiglitazone),トログリタゾン(Troglitazone),シグリタゾン(Ciglitazone)などのチアゾリジン系化合物を準備した。
以上の化合物をDMSOに溶解し、上記FLIPR bufferで希釈して各化合物濃度が1.5x10-4M、DMSO濃度が1.5%となるように調製した。
無処置(induction-)および発現誘導処置した(induction+)GPR40保有細胞およびGPR120保有細胞に対し、0.3%DMSOおよび3×10−8〜1×10−4M(0.3%DMSO)の各種化合物を添加し、細胞内Ca2+濃度をFLIPR(Molecular Devices社製)で測定した。ピーク値を検出し、1×10−4M α−LA(シス型)添加時のピーク値によって標準化(規格化)した。
図3は、ロジグリタゾン,トログリタゾンおよびシグリタゾンなどのチアゾリジン系化合物をGPR40保有細胞に添加したときのCa2+濃度の上昇量データを示すグラフである。図3から以下のことがわかる。
図5は、ロジグリタゾン,トログリタゾンおよびシグリタゾンなどのチアゾリジン系化合物をGPR120保有細胞に添加したときのCa2+濃度の上昇量データを示すグラフである。図5から以下のことがわかる。
被検化合物の活性化抑制効果(アンタゴニスト活性)は、アゴニスト活性評価の際と同濃度の被検化合物で細胞を10分間前処理した後に、つまり、GPR40またはGPR120を発現させて、細胞を活性化させる処理を行なった後に、活性化状態にある細胞を、同濃度のα−LAで刺激した際の細胞内Ca2+濃度の上昇がどの程度阻害されるかによって評価した。具体的には、まず前処理用プレート中の被検化合物を、マルチピペットを用いて色素負荷後の細胞プレート各wellへ添加し、その後細胞プレートとα−LA(シス型)を分注した化合物プレートをFLIPRへセットして、α−LA(シス型)の添加が被検化合物を添加してから10分後となるように、FLIPRを操作して、上記と同様にα−LA(シス型)添加刺激前後の細胞内Ca2+濃度の経時変化を測定した。
図4は、チアゾリジン系化合物をGPR40保有細胞に添加したときの活性化抑制効果を示すデータである。つまり、α−LA(シス型)により活性化されたGPR40保有細胞に対して、ロジグリタゾン,トログリタゾンおよびシグリタゾンなどのチアゾリジン系化合物による活性化の阻害性を示すデータである。
図6は、チアゾリジン系化合物をGPR120保有細胞に添加したときの活性化抑制効果を示すデータである。つまり、α−LA(シス型)により活性化されたGPR120保有細胞に対して、ロジグリタゾン,トログリタゾンおよびシグリタゾンなどのチアゾリジン系化合物による活性化の阻害性を示すデータである。
Claims (6)
- チアゾリジン系化合物を有効成分として含有し、G蛋白質共役型レセプター(GPCR)の機能を抑制する、G蛋白質共役型レセプター抑制剤。
- 請求項2記載のG蛋白質共役型レセプター抑制剤において、
前記チアゾリジン系化合物が、ロジグリタゾン(rosiglitazone)、トログリタゾン(troglitazone)、およびシグリタゾン(ciglitazone)からなる群より選ばれる少なくとも1つの化合物である、G蛋白質共役型レセプター抑制剤。 - 請求項1〜3のいずれかに記載のG蛋白質共役型レセプター抑制剤において、
前記G蛋白質共役型レセプターは、GPR120である、G蛋白質共役型レセプター抑制剤。 - チアゾリジン系化合物を有効成分として含有する、G蛋白質共役型レセプター抑制剤を有効成分として含有する、医薬。
- 請求項6記載の医薬において、
消化器疾患治療薬,精神障害治療薬,低血糖症および肺疾患から選ばれる少なくとも1つの治療薬として機能する、医薬。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US8362050B2 (en) | 2008-06-24 | 2013-01-29 | Irm Llc | Compounds and methods for modulating G protein-coupled receptors |
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- 2007-02-08 JP JP2007029766A patent/JP2008195625A/ja active Pending
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