JP2019147798A

JP2019147798A - ダサチニブ無水物の結晶形態が安定に維持された固形製剤の製造方法

Info

Publication number: JP2019147798A
Application number: JP2019033245A
Authority: JP
Inventors: 利文藤井; Toshifumi Fujii; 達矢三明; Tatsuya Miake
Original assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-02-26
Filing date: 2019-02-26
Publication date: 2019-09-05

Abstract

【課題】ダサチニブの結晶形態を安定に維持して其の固形製剤を製造するための有用な技術的手段を提供すること。【解決手段】無水物である結晶形態のダサチニブを用いて湿式造粒する工程を介して錠剤を製造する方法又は当該ダサチニブを用いて直打法によって錠剤を製造する方法を提供する。前記湿式造粒の方法として流動層造粒法が特に好ましく、また湿式造粒は結晶形態のダサチニブ無水物を含む粉末に対して結合剤を含有する水溶液を滴下して行われることも特に好ましい。【選択図】図１

Description

本発明は原薬としてダサチニブを含有する固形製剤に関するものであり、其の結晶形態を安定に維持することが期待されるものである。

ダサチニブは、慢性骨髄性白血病や再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の治療に用いられる化合物である。ダサチニブを含有する薬剤は、世界各国で広く発売されている。（非特許文献１等参考）。

ダサチニブは現在、錠剤の形状で医療現場に提供されている。ダサチニブを含有する固形製剤の処方や製造方法については、下記の特許文献１等の文献で紹介されてはいるが、参考となる公知の知見が乏しいのが現状である。

医薬品の製造工程において原薬の結晶形態を安定に維持して製造することは薬物の有効性を担保すること等の観点からみて重要である。そこで本発明者はダサチニブ無水物の結晶形態を安定に維持して錠剤を製造する方法を新たに開発することを目指した。

特許第５１７３７９７号

「スプリセル（登録商標）錠２０ｍｇ、スプリセル（登録商標）錠５０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム２０１８年１月改訂（第１２版）

本発明は、ダサチニブ無水物の結晶形態を安定に維持して其の固形製剤を製造するための有用な技術的手段を提供することを目的とするものである。

本発明者は、上記の課題を解決するために固形製剤の処方や製造方法を鋭意検討した結果、無水物であるダサチニブの結晶形態（Ｎ−６型）を用いて湿式造粒を行う工程を介して得られた固形製剤（顆粒又は錠剤）において其の結晶形態が安定に維持されていること等を見出した。本発明者は上記の知見に基づいて更に鋭意検討を重ねて、下記の発明を完成させるに至った。

本発明の好適な形態は以下（１）〜（９）において記述されるものである。
（１）結晶形態のダサチニブを含有する固形製剤の製造方法であって、
無水物である結晶形態のダサチニブを用いて造粒（乾式造粒又は湿式造粒）する工程を含む固形製剤（顆粒又は錠剤）の製造方法。
（２）造粒が湿式造粒である、前記（１）に記載の固形製剤の製造方法。
（３）結晶形態のダサチニブ無水物を含む粉末に対して、結合剤を水を含む溶媒に溶解した造粒液を加えて（滴下又は噴霧して）湿式造粒する工程を介することを特徴とする、前記（２）に記載の固形製剤の製造方法。
（４）湿式造粒が流動層造粒であることを特徴とする、前記（２）又は（３）に記載の固形製剤の製造方法。
（５）湿式造粒の際に用いる結合剤又はコーティング剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる、前記（２）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
（６）湿式造粒の際に用いる結合剤又はコーティング剤がアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥである、前記（２）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
（７）湿式造粒によって得られた顆粒を他の添加剤（滑沢剤等）と混合した後に打錠して素錠を製造する工程を含む、前記（２）〜（６）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
（８）結晶形態のダサチニブを含有する固形製剤の製造方法であって、
無水物である結晶形態のダサチニブを用いて直打法を行うことを特徴とする固形製剤（錠剤）の製造方法。
（９）乳糖水和物及び結晶セルロースである賦形剤、クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤及びステアリン酸マグネシウムである滑沢剤を用いる、前記（１）〜（８）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。

本発明は、ダサチニブ無水物の結晶形態を安定に維持して其の固形製剤を製造することを可能とするものである。

図１は、ダサチニブ無水物の結晶形態（Ｎ−６型）を粉末Ｘ線回折測定法によって解析した結果を表したものである。図２は、ダサチニブ一水和物の結晶形態を粉末Ｘ線回折測定法によって解析した結果を表したものである。図３は、実施例３〜５及び比較例１、２の各顆粒並びにダサチニブ無水物の結晶形態（Ｎ−６型）及びダサチニブ一水和物の結晶形態を粉末Ｘ線回折測定法によって解析した結果を表したものである。

以下で本発明の、結晶形態のダサチニブ無水物を含有する固形製剤の処方及び製造方法、を詳細に説明する。但し以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ特別限定する趣旨ではない。

＜固形製剤の形態＞
本発明に係る固形製剤の剤形として、顆粒並びに素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）及びフィルムコーティング錠等の錠剤が挙げられるが、好ましくは顆粒又は素錠である。本発明に係る素錠はフィルムコーティング層を周囲に施してフィルムコーティング錠とすることが可能である。また本発明に係る顆粒は、素錠中に含有させることが可能である。本発明に係る錠剤の形状として、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠等が挙げられる。

＜原薬の物性＞
本発明の固形製剤の製造に使用される結晶形態のダサチニブは無水物である。ダサチニブ無水物のメディアン径（ｄ_５０）は好ましくは１０．０〜６０．０μｍである。ダサチニブ無水物は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。尚、上記粒子径はレーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）することが可能である。ダサチニブは、素錠部分（望ましくは素錠に含有される顆粒内部）に含有され、素錠の全重量に対して好ましくは１０．０〜５０．０重量％、より好ましくは１５．０〜３０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。ダサチニブは１錠中に２０ｍｇ又は５０ｍｇ含有されることが望ましい。

＜湿式造粒＞
本発明の固形製剤の製造方法は、結晶形態のダサチニブ無水物を用いて造粒する工程を含むことが望ましく、特に湿式造粒する工程を含むことが望ましい。湿式造粒の方法として流動層造粒法や攪拌造粒法が挙げられ、特に好ましくは流動層造粒法である。攪拌造粒では、結晶形態のダサチニブ無水物を含む粉末（攪拌中）に対して結合剤を含有する造粒液（水溶液等）を滴下することが行われる。流動層造粒では、結晶形態のダサチニブ無水物を含む粉末（流動化中）に対して結合剤を含有する造粒液（水溶液等）を噴霧することが行われる。湿式造粒を行なう際の造粒液は、結合剤を水を含む溶媒（水からなる溶媒が最も好ましい。）に溶解した造粒液（水溶液含む。）であることが特に望ましい。尚、当該造粒液はアルコール（特にエタノール）溶媒を含まないことが望ましい。

＜素錠の製造に使用可能な医薬添加剤＞
本発明の固形製剤に係る素錠の製造に用いられる、医薬的に許容可能な医薬添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、可塑剤、滑沢剤、矯味剤、界面活性剤、着色剤等が使用できる。尚、本明細書において、各種添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的にも其の添加剤としての役割が発揮されたもの、と解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。

＜賦形剤＞
本発明に係る賦形剤として、例えば、乳糖（乳糖水和物、無水乳糖等）、マルトース、白糖、ショ糖、ブドウ糖、糖アルコール（Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール等）、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン等が挙げられるが、好ましくは乳糖水和物又は結晶セルロースであり、より好ましくは乳糖水和物及び結晶セルロースである。賦形剤は素錠の全重量に対して好ましくは４０．０〜９０．０重量％、より好ましくは５０．０〜７５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

＜崩壊剤＞
本発明に係る崩壊剤は、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースカリウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等から選ばれ、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤は素錠の全重量に対して好ましくは１．０〜２０．０重量％、より好ましくは２．０〜１０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

＜結合剤＞
本発明に係る結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳを含む。）等から選ばれ、好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマー又はヒドロキシプロピルセルロースであり、最も好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥである。尚、上記の結合剤は核粒子を被覆する目的でコーティング剤として使用することが可能である。結合剤及びコーティング剤は素錠の全重量に対して０．１〜２０．０重量％、好ましくは２．０〜１５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

＜流動化剤＞
具体的な流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、脂肪酸エステル、含水二酸化ケイ素、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくは軽質無水ケイ酸である。流動化剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

＜滑沢剤＞
本発明に係る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等から選ばれ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は素錠の全重量に対して０．１〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。

＜顆粒の構成及び製造方法＞
本発明に係る顆粒は素錠の全重量に対して好ましくは２５．０重量％以上、より好ましくは２５．０〜８０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。ダサチニブ無水物は造粒物１００．０重量部に対して好ましくは６０．０〜９５．０重量部の範囲で前記造粒物中に含有される。結合剤及びコーティング剤は造粒物１００．０重量部に対して好ましくは５．０〜５０．０重量部の範囲で前記造粒物中に含有される。本発明に係る顆粒は、ダサチニブ無水物又は其れを含む顆粒に対して結合剤又はコーティング剤を噴霧して流動層造粒法によって製造することが望ましい。

＜素錠の製造方法＞
本発明に係る素錠は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。
［湿式顆粒圧縮法］
まず、ダサチニブ、賦形剤及び崩壊剤等の粉末を流動層造粒機に投入して流動化させ、これに結合剤を溶解した溶液（造粒液）を噴霧することで造粒物を製造する。当該造粒物は乾燥及び整粒された後、滑沢剤等と混合した後に打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とする。錠剤を圧縮成形する際の打圧は４００〜１５００ｋｇｆであることが好ましい。
［直接打錠法］
ダサチニブ、賦形剤、崩壊剤及び流動化剤等の粉末を１次的に混合した後に、これに滑沢剤を加えて２次的に混合した後に打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とする。錠剤を圧縮成形する際の打圧は４００〜１５００ｋｇｆであることが好ましい。
［乾式顆粒圧縮法］
まず、ダサチニブ、賦形剤、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤等の粉末を混合した後に、これを乾式造粒機に投入して強圧を加えて塊状とし、更に粉砕して造粒物を製造する。当該造粒物は整粒された後、滑沢剤等と混合した後に打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とする。

以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。以下の実施例１〜５並びに比較例１，２に記載の固形製剤の製造において用いられるダサチニブ無水物（Ｎ−６型）は事前に結晶形態であること並びに粒子径分布がｄ_１０＝２．８、ｄ_５０＝２４．０、ｄ_９０＝９０．５であることが確認された。

乳鉢中のダサチニブ無水物、乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）２００Ｍ／ＤＦＥＰｈａｒｍａ社製）、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）ＰＨ−１０１／旭化成ケミカル社製）及びクロスカルメロースナトリウムの混合物に対して、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ／日本曹達社製）を精製水に溶解した液を滴下して混ぜて湿式造粒を行った。湿式造粒後に乾燥・整粒してダサチニブを含む顆粒を得た。
上記で得られた顆粒、結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを共に混合して打錠用の混合末を得た。当該混合末を、まず打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量８０．０ｍｇ、直径６．０ｍｍの円形錠α（素錠、ダサチニブ２０ｍｇ含有）を得て、更に打圧７００ｋｇｆで打錠して１錠質量２００．０ｍｇ、直径８．０ｍｍの円形錠β（素錠、ダサチニブ５０ｍｇ含有）を得た。尚、原薬並びに各添加剤は、当該各錠剤が下記表１に示す処方となるような量で上記製造に用いた。

ダサチニブ無水物、乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｆ／フロイント産業社製）、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ（登録商標）ＵＦ−７１１／旭化成ケミカル社製）、クロスカルメロースナトリウム及び軽質無水ケイ酸（アドソリダー（登録商標）１０１／フロイント産業社製）を先に混合した上で、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合して打錠用の混合末を得た。当該混合末を、まず打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量８０．０ｍｇ、直径６．０ｍｍの円形錠α（素錠、ダサチニブ２０ｍｇ含有）を得て、更に打圧７００ｋｇｆで打錠して１錠質量２００．０ｍｇ、直径８．０ｍｍの円形錠β（素錠、ダサチニブ５０ｍｇ含有）を得た。尚、原薬並びに各添加剤は、当該各錠剤が下記表１に示す処方となるような量で上記製造に用いた。

実施例１、２で得られた各々の錠剤の処方を下記の表１に一覧して示す（原薬及び各添加物の含量並びに錠剤の重量の数値単位はｍｇである。）。

［試験例１］
実施例１、２の其々で得られた錠剤について、粉末Ｘ線回折測定法によって解析した。其の解析結果の要点を下記の表２に示す。

表２の結果から、実施例１、２の各錠剤からダサチニブ無水物の結晶形態（Ｎ−６型）に特徴的なピークが有意に確認されたため、製造前後に亘って結晶形態が安定に維持されていることが示唆された。

ダサチニブ無水物６００．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１／パウレック社製）に投入して流動化させ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ／エボニックジャパン社製）２４０．０ｇをエタノール９６０ｇに溶解した液を噴霧・乾燥して造粒物を得た。それを３０メッシュの篩にて篩過して整粒された顆粒を得た。

乳鉢中のダサチニブ無水物５０．０ｇに、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ／エボニックジャパン社製）４．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（ＮＩＫＫＯＬＳＬＳ／日光ケミカルズ社製）０．４ｇ及びステアリン酸（ＰａｒｔｅｃｋＬＵＢＳＴＡ５０／メルク社製）０．６ｇを精製水２５ｇに溶解した液を滴下して混ぜて造粒物を得た。それを３０メッシュの篩にて篩過して整粒された顆粒を得た。

ダサチニブ無水物５２５．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１／パウレック社製）に投入して流動化させ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ／エボニックジャパン社製）２１０．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（ＮＩＫＫＯＬＳＬＳ／日光ケミカルズ社製社製）２１．０ｇ、ステアリン酸（ＰａｒｔｅｃｋＬＵＢＳＴＡ５０／メルク社製社製）３１．５ｇを精製水１２１０ｇに溶解した液を噴霧・乾燥して造粒物を得た。それを３０メッシュの篩にて篩過して整粒された顆粒を得た。

［比較例１］
ダサチニブ無水物２００．０ｇ、ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ／富田製薬社製）４．０ｇを攪拌造粒機（ＶＧ−０１／パウレック社製）に投入し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ／エボニックジャパン社製）４８．０ｇをエタノール７２ｇに溶解した液を滴下して攪拌（ブレード回転数：３７０回転／分、クロススクリュー回転数：３，５００回転／分）して造粒物を得た。それを３０メッシュの篩にて篩過して整粒された顆粒を得た。

［比較例２］
乳鉢中のダサチニブ無水物５０．０ｇに、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥＰＯ／エボニックジャパン社製）１２．０ｇをエタノール１８ｇに溶解した液を滴下して混ぜて造粒物を得た。それを３０メッシュの篩にて篩過して整粒された顆粒を得た。

実施例３〜５及び比較例１、２で得られた各顆粒の処方の一覧を下記表４に示す（原薬及び各添加物の含量並びに顆粒の重量の数値単位はｍｇである。）。

［試験例２］
実施例３〜５及び比較例１、２の其々で得られた顆粒について、粉末Ｘ線回折測定法によって解析した。其の解析結果の詳細は図３に示される通りである。

図３より、比較例１、２で得られた顆粒はダサチニブ無水物の結晶形態（Ｎ−６型）と明らかに異なるピーク（Journal of Pharmaceutical Sciences 105 (2016) 1489-1495 よりエタノール和物のピークと考えられる。）を示しているのに対し、実施例３〜５で得られた顆粒はダサチニブ無水物の結晶形態と同様のピークを示していることが確認された（但し、実施例３で得られた顆粒中のダサチニブについては僅かにだがエタノール和物のピークを示していることが確認される。）。よって実施例３〜５で得られた顆粒中のダサチニブは、製造前後に亘って結晶形態を安定に乃至はほぼ安定に維持していることが示される。そのため本発明における湿式造粒においては、其の方法が流動層造粒であることが特に好ましく、また結合剤を含む造粒液が水溶液であることがより特に好ましいと考えられる。

本発明の具体的な錠剤の製造方法案として考え得るものを参考例として以下に記載する。

[参考例１]
「乳糖水和物」を「Ｄ−マンニトール」に代替したこと以外は上記実施例１の錠剤の製造方法と同様にして円形錠α及びβを得る。

[参考例２]
「ヒドロキシプロピルセルロース」を「ヒプロメロース」に代替したこと以外は上記実施例１の錠剤の製造方法と同様にして円形錠α及びβを得る。

[参考例３]
「ヒドロキシプロピルセルロース」を「ポリビニルアルコール」に代替したこと以外は上記実施例１の錠剤の製造方法と同様にして円形錠α及びβを得る。

[参考例４]
「ヒドロキシプロピルセルロース」を「ポビドン」に代替したこと以外は上記実施例１の錠剤の製造方法と同様にして円形錠α及びβを得る。

[参考例４]
実施例１で得られた円形錠α、βを其々コーティング機に投入して攪拌させ、これにヒプロメロース、タルク、酸化チタン、可塑剤（表３記載のいずれか一つ）を精製水に加え、均一に溶解・分散させた液を噴霧・乾燥してフィルムコーティング錠α′β′を其々得る。
尚、各添加剤は、当該フィルムコーティング錠が下記表３に示す処方（各添加物の含量並びに錠剤の重量の数値単位はｍｇである。）となるような量で上記製造に用いる。

[参考例５]
「可塑剤（表３記載のいずれか）」を用いなかったこと並びにヒプロメロース及びタルクの含量以外は上記参考例４のフィルムコーティング錠の製造方法と同様にしてフィルムコーティング錠α′β′を其々得る。

[参考例６]
結晶形態のダサチニブ無水物、乳糖水和物、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム及びクロスカルメロースナトリウムを混合した後、これを乾式造粒機に投入して強圧を加えて塊状とし、粉砕することで乾式造粒を行う。乾式造粒後に整粒してダサチニブを含む顆粒を得る。
上記で得られる顆粒、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを共に混合して打錠用の混合末を得る。当該混合末を、まず打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量８０．０ｍｇ、直径６．０ｍｍの円形錠α（素錠、ダサチニブ２０ｍｇ含有）を得て、更に打圧７００ｋｇｆで打錠して１錠質量２００．０ｍｇ、直径８．０ｍｍの円形錠β（素錠、ダサチニブ５０ｍｇ含有）を得る。尚、原薬並びに各添加剤は、当該各錠剤が下記表４に示す処方（原薬および各添加物の含量並びに錠剤の重量の数値単位はｍｇである。）となるような量で上記製造に用いる。

[参考例７]
「実施例１で得られた円形錠α、β」を「参考例６で得られる円形錠α、β」に代替したこと以外は上記参考例４のフィルムコーティング錠の製造方法と同様にしてフィルムコーティング錠α′β′を其々得る。

[参考例８]
「可塑剤（表３記載のいずれか）」を用いなかったこと並びにヒプロメロース及びタルクの含量以外は上記参考例７のフィルムコーティング錠の製造方法と同様にしてフィルムコーティング錠α′β′を其々得る。

[参考例９]
実施例５で得られた顆粒、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを混合して混合物を得る。当該混合末を、まず打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量８０．０ｍｇ、直径６．０ｍｍの円形錠α（素錠、ダサチニブ２０ｍｇ含有）を得て、更に打圧７００ｋｇｆで打錠して１錠質量２００．０ｍｇ、直径８．０ｍｍの円形錠β（素錠、ダサチニブ５０ｍｇ含有）を得る。尚、原薬及び各添加剤は、錠剤が下記表６に示す処方（原薬及び各添加物の含量並びに錠剤の重量の数値単位はｍｇである。）となるような量で上記製造に用いる。

本発明は、ダサチニブ無水物の結晶形態を安定に維持して其の固形製剤を工業的に製造することに寄与するものである。

Claims

結晶形態のダサチニブを含有する固形製剤の製造方法であって、
無水物である結晶形態のダサチニブを用いて湿式造粒する工程を含む固形製剤の製造方法。
結晶形態のダサチニブ無水物を含む粉末に対して、結合剤を含有する水溶液を加えて湿式造粒する工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の固形製剤の製造方法。
湿式造粒が流動層造粒であることを特徴とする、請求項２に記載の固形製剤の製造方法。
湿式造粒の際に用いる結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる、請求項２又は３に記載の固形製剤の製造方法。
湿式造粒の際に用いる結合剤がアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥである、請求項２又は３に記載の固形製剤の製造方法。
湿式造粒によって得られた顆粒を他の添加剤と混合した後に打錠して素錠を製造する工程を含む、請求項２〜４のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
結晶形態のダサチニブを含有する固形製剤の製造方法であって、
無水物である結晶形態のダサチニブを用いて直打法を行うことを特徴とする固形製剤の製造方法。
乳糖水和物及び結晶セルロースである賦形剤、クロスカルメロースナトリウムである崩壊剤及びステアリン酸マグネシウムである滑沢剤を用いる、請求項１〜７のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。