JP2008088157A - 結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物、及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミドのアルコール溶液と、塩化水素のエーテル溶液又はエステル溶液とを接触させ、新規結晶型の上記化合物を晶出させる。この化合物は、特に医薬品等の用途に最適である。
【選択図】なし
Description
Cu-Kα線を用いるX線回折により、少なくとも2θ=6.7°、9.9°、14.5°、15.2°、22.7°、23.6°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩である。
本発明の第1の結晶化合物である、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩(ベンゾオキサジン化合物)は、所定の結晶構造(以下、α型結晶構造と記載する場合がある。)を有する。即ち、Cu-Kα線を用いたX線回折により、少なくとも2θ=7.1°、13.5°、14.2°、16.5°、21.5°、22.4°、23.2°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物である。この場合、X線回折角の測定誤差は、0.2°程度まで許容される。
α型ベンゾオキサジン化合物の製造方法において、出発原料として使用される(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド(ベンゾオキサジン化合物前駆体ともいう。)は何れの方法で製造されたものでも良い。例えば、特開平2−28182号公報に記載の方法で製造されるベンゾオキサジン化合物前駆体を使用することができる。
本発明の第2の結晶化合物である、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩(ベンゾオキサジン化合物)は、所定の結晶構造(以下、β型結晶構造と記載する場合がある。)を有する。即ち、Cu-Kα線を用いたX線回折により、少なくとも2θ=6.7°、9.9°、14.5°、15.2°、22.7°、23.6°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物である。
本発明のβ型ベンゾオキサジン化合物には、2つの製造方法がある。これらの製造方法において、出発原料として使用される(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド(ベンゾオキサジン化合物前駆体ともいう。)は、何れの方法で製造されたものでも良い。例えば、特開平2−28182号公報に記載の方法で製造されるベンゾオキサジン化合物前駆体を使用することができる。
β型ベンゾオキサジン化合物の第1の製造方法においては、先ずベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液と、塩化水素を溶解したエーテルとが接触されてこれらの混合液が形成される。次いで、前記混合液から晶出されるベンゾオキサジン化合物が分離される。
本発明のβ型ベンゾオキサジン化合物の第2の製造方法においては、ベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液と、塩化水素を溶解したエステルとが接触されてこれらの混合液が形成され、次いで前記混合液から晶出されるベンゾオキサジン化合物が分離される。
実施例1
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド2gをフラスコに仕込み、これに1−ブタノールを25mL加えて溶解させた。1−ブタノール溶液の液温を25℃に調節した後、1mol/L塩化水素/ジエチルエーテル8mL(基質1molに対して1.4mol)をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は40℃まで上昇していた。混合液の温度を25℃にし、25℃で30分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.10g(収率95.1%)を得た。
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド2gをフラスコに仕込み、1−ブタノールを25mL加え、溶解させた。1−ブタノール溶液の液温を25℃に調節した。温度調整はフラスコを温調したウォーターバスに浸漬することより行った。その後、1mol/L塩化水素/ジエチルエーテル8mL(ベンゾオキサジン化合物前駆体1molに対して1.4mol)をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は28℃まで上昇していた。混合液の温度を25℃にし、25℃で30分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.11g(収率95.5%)を得た。
実施例1の1−ブタノールをエタノールに代えた以外は、実施例1と同様に操作した。その結果、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.11g(収率95.5%)を得た。XRDを測定すると、図1と同様の結果となり、2θ=7.08°、13.54°、14.24°、16.52°、21.46°、22.40°、23.22°に特徴的なピークを有する新規な結晶構造を持つα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
実施例1の1−ブタノールを2−プロパノールに代えた以外は、実施例1と同様の操作を行った。その結果、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.11g(収率95.5%)を得た。XRDを測定すると、図1と同様の結果となり、2θ=7.08°、13.54°、14.24°、16.52°、21.46°、22.40°、23.22°に特徴的なピークを有する新規な結晶構造を持つα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
実施例1の1mol/L塩化水素/ジエチルエーテル8mLを2mol/L塩化水素/テトラヒドロフラン4mLに代えた以外は、実施例1と同様の操作を行った。その結果、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.16g(収率97.8%)を得た。XRDを測定すると、図1と同様の結果となり、2θ=7.08°、13.54°、14.24°、16.52°、21.46°、22.40°、23.22°に特徴的なピークを有する新規結晶構造を持つα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
実施例1の1mol/L塩化水素/ジエチルエーテル8mLを1mol/L塩化水素/tert−ブチルメチルエーテル8mLに代えた以外は、実施例1と同様の操作を行った。その結果、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.15g(収率97.4%)を得た。XRDを測定すると、図1と同様の結果となり、2θ=7.08°、13.54°、14.24°、16.52°、21.46°、22.40°、23.22°に特徴的なピークを有する新規結晶構造を持つα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
滴下中の混合液温度を最初から最後まで25℃に保温し、滴下終了後25℃で30分間攪拌した以外は、実施例1と同様の操作を行った。その結果、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.14g(収率96.9%)を得た。XRDを測定すると、図1と同様の結果となり、2θ=7.08°、13.54°、14.24°、16.52°、21.46°、22.40°、23.22°に特徴的なピークを有する新規結晶構造を持つα型ベンゾオキサジンであることが分かった。
滴下中の混合液温度を最初から最後まで50℃に保温し、滴下終了後混合液温度を25℃にし、25℃で30分間攪拌した以外は、実施例1と同様の操作を行った。その結果、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.14g(収率96.9%)を得た。XRDを測定すると、図1と同様の結果となり、2θ=7.08°、13.54°、14.24°、16.52°、21.46°、22.40°、23.22°に特徴的なピークを有する新規結晶構造を持つα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
(第1の製造方法)
実施例9
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド2gをフラスコに仕込み、これにエタノールを25mL加えて溶解させた。このフラスコを温調したウォーターバスに浸漬して、エタノール溶液の液温を10℃に調整した後、1mol/L塩化水素/ジエチルエーテル8mL(ベンゾオキサジン化合物前駆体1molに対して1.4mol)をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は12℃まで上昇していた。12℃で30分間攪拌後、得られた結晶をろ過し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.2g(収率99.6%)を得た。
ベンゾオキサジン化合物前駆体のエタノール溶液の液温を10℃から18℃に変えた以外は、実施例9と同様に操作した。なおこのときには、混合溶液の温度は最大で19℃まで上昇し、19℃で30分間攪拌した。その結果、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.1g(収率95.1%)を得た。XRDを測定すると、図10と同様の結果となり、2θ=6.7°、9.9°、14.5°、15.2°、22.7°、23.6°に特徴的なピークを有する新規な結晶構造を持つβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
ベンゾオキサジン化合物前駆体のエタノール溶液の液温を10℃から−15℃に変えた以外は、実施例9と同様に操作した。なおこのときには、混合溶液の温度は最大−13℃まで上昇し、−13℃で30分間攪拌した。その結果、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.1g(収率95.1%)を得た。XRDを測定すると、図10と同様の結果となり、2θ=6.7°、9.9°、14.5°、15.2°、22.7°、23.6°に特徴的なピークを有する新規な結晶構造を持つβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド2gをフラスコに仕込み、これに1−ペンタノールを25mL加え、該化合物を溶解させた。このフラスコを温調したウォーターバスに浸漬して、1−ペンタノール溶液の液温を5℃に調節した後、0.8mol/L塩化水素/THF10mL(ベンゾオキサジン化合物前駆体1molに対して1.4mol)をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は8℃まで上昇していた。8℃で30分間攪拌後、得られた結晶をろ過し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.2g(収率99.6%)を得た。XRDを測定すると、図10と同様の結果となり、2θ=6.7°、9.9°、14.5°、15.2°、22.7°、23.6°に特徴的なピークを有する新規な結晶構造を持つβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
実施例13
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド2gをフラスコに仕込み、これに1−ブタノールを25mL加え、該化合物を溶解させた。このフラスコを温調したウォーターバスに浸漬して、1−ブタノール溶液の液温を40℃に調節した後、4mol/L塩化水素/酢酸エチル2mL(ベンゾオキサジン化合物前駆体1molに対して1.4mol)をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は45℃まで上昇していた。混合液の温度を25℃にし、25℃で30分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.10g(収率95.1%)を得た。
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド2gをフラスコに仕込み、これに1−ブタノールを25mL加えて該化合物を溶解させた。このフラスコを温調したウォーターバスに浸漬して、1−ブタノール溶液の液温を−15℃に調節した後、4mol/L塩化水素/酢酸エチル2mL(ベンゾオキサジン化合物前駆体1molに対して1.4mol)をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、液温は−12℃まで上昇していた。−12℃で30分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.10g(収率95.1%)を得た。
4mol/L塩化水素/酢酸エチル2mLを4mol/L塩化水素/酢酸エチル2.5mL(ベンゾオキサジン化合物前駆体1molに対して1.75mol)に代えた以外は、実施例13と同様の操作を行った。滴下後の、温度は45℃まで上昇していた。混合液の温度を25℃にし、25℃で30分間攪拌した。得られた結晶をろ過し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.06g(収率93.3%)を得た。
4mol/L塩化水素/酢酸エチル2mLを4mol/L塩化水素/酢酸エチル1.55mL(ベンゾオキサジン化合物前駆体1molに対して1.09mol)に代えた以外は実施例13と同様の操作を行った。滴下後の温度は45℃まで上昇していた。混合液の温度を25℃にし、25℃で30分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.06g(収率93.3%)を得た。
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド2gをフラスコに仕込み、これにプロパノールを25mL加えて該化合物を溶解させた。温調したウォーターバスにこのフラスコを浸漬して、プロパノール溶液の液温を40℃に調節した後、2mol/L塩化水素/プロピオン酸エチル4.0mL(ベンゾオキサジン化合物前駆体1molに対して1.4mol)をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は43℃まで上昇していた。混合液の温度を25℃にし、25℃で30分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.01g(収率91.0%)を得た。
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド2gをフラスコに仕込み、これに1−ペンタノールを25mL加えて該化合物を溶解させた。このフラスコを温調したウォーターバスに浸漬して、1−ペンタノール溶液の液温を40℃に調節した後、2.5mol/L塩化水素/酪酸1−ペンチル3.2mL(ベンゾオキサジン化合物前駆体1molに対して1.4mol)をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は44℃まで上昇していた。混合液の温度を25℃にし、25℃で30分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.03g(収率91.9%)を得た。
ベンゾオキサジン化合物前駆体の1−ブタノール溶液の液温を40℃から55℃に代えた以外は実施例13と同様に操作した。なお、このときには、混合液の温度は58℃まで上昇していた。混合液の温度を25℃にし、25℃で30分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.11g(収率95.5%)を得た。
(特許文献1に記載の方法による結晶形I型の製造)
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド10.5gをフラスコに仕込み、これに50%含水エタノール21mLを加えて懸濁させた。これに、濃塩酸3g加え、該化合物を溶解させた。この溶解液に0.1mol/L塩酸を加えて、pHを約4に調整した。その後、エタノール105mLを加えて40〜50℃に保ち、結晶を析出させた。調温したウォーターバスにフラスコを浸漬することにより、析出温度の調整を行った。反応混合物を25℃に冷却後、30分間攪拌した。その後、結晶を濾別した。濾別した結晶を、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩9.62g(収率83.1%)を得た。
(特許文献1に記載の方法による結晶形I型の製造−pHの再現性検討1)
比較例1と同じ操作を繰返し、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩9.72g(収率83.8%)を得た。
(特許文献1に記載の方法による結晶形I型の製造−仕込み量を代えてpHの再現性検討2)
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミドの仕込み量を2gとし、他の各試薬を仕込み量に比例させて増加させた以外は、比較例1と同様の操作を行った。その結果、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩1.82g(収率82.6%)を得た。
(特許文献1に記載の別の方法による結晶形I型の製造)
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド5gをフラスコに仕込み、これにエタノール21mLを加えて該化合物を懸濁させた。その後、50℃に加温して溶解させた。調温したウォーターバスにフラスコを浸漬することにより、析出温度の調整を行った。この溶解液に2mol/L塩化水素/エタノール9.6mLを加えて結晶を析出させた。2時間攪拌後、氷冷し、結晶を濾別した。濾別した結晶を60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩5.31g(収率96.2%)を得た。
(特許文献1に記載の別方法による結晶形I型の製造−仕込み量を代えてpHの再現性検討1)
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミドの仕込み量を2gとし、他の各試薬を仕込み量に比例させた以外は、比較例4と同様の操作を行った。その結果、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.11g(収率95.5%)を得た。
(特許文献1に記載の別の方法による結晶形I型の製造−仕込み量を代えてpHの再現性検討2)
比較例5と同じ操作を繰返し、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.11g(収率95.5%)を得た。
(特許文献1に記載の方法による結晶形II型の製造)
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド2gをフラスコに仕込み、これに50%含水エタノール4mLを加えて該化合物を懸濁させた。これに濃塩酸0.57gを加え、溶解させた。この溶解液に0.1mol/L塩酸を加えて、pHを約4に調整した。その後、エタノール20mLを加えて3℃で結晶を析出させた。調温したウォーターバスにフラスコを浸漬することにより、析出温度の調整を行った。結晶を濾別し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩1.89g(収率85.6%)を得た。
(特開平2−218614号公報の方法による結晶形II型の製造)
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド2gをフラスコに仕込み、これに2mol/L塩化水素/ジエチルエーテル4mLを加えた。析出した結晶を濾別し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.11g(収率95.5%)を得た。
(特許文献1に記載の方法による結晶形I型の製造−仕込量を変えてpHの再現性検討3)
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミドの仕込み量を3.5gとし、他の各試薬をベンゾオキサジン化合物前駆体の仕込み量に比例させて増加させた以外は、比較例1と同様の操作を行った。その結果、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩4.20g(収率99.9%)を得た。
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド2gをフラスコに仕込み、1−ヘキサノールを25mL加え、溶解させた。1−ヘキサノール溶液の液温を5℃に調節した。温度調整はフラスコを温調したウォーターバスに浸漬することより行った。その後、1mol/L塩化水素/ジエチルエーテル8mL(ベンゾオキサジン化合物前駆体1molに対して1.4mol)をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度8℃まで上昇していた。8℃で30分間攪拌した。得られた結晶をろ過し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.2g(収率99.6%)を得た。
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド2gをフラスコに仕込み、エタノールを25mL加え、溶解させた。エタノール溶液の液温を50℃に調節した。温度調整はフラスコを温調したウォーターバスに浸漬することより行った。その後、4mol/L塩化水素/酢酸エチル2mL(ベンゾオキサジン化合物前駆体1molに対して1.4mol)をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は53℃まで上昇していた。混合液の温度を25℃にし、25℃で30分間攪拌した。得られた結晶をろ過し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.1g(収率95.1%)を得た。
(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド2gをフラスコに仕込み、1−ヘキサノールを25mL加え、溶解させた。1−ヘキサノール溶液の液温を25℃に調節した。温度調整はフラスコを温調したウォーターバスに浸漬することより行った。その後、1mol/L塩化水素/酢酸エチル8mL(ベンゾオキサジン化合物前駆体1molに対して1.4mol)をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は28℃まで上昇していた。混合液の温度を25℃にし、25℃で30分間攪拌した。得られた結晶をろ過し、60℃、0.67kPaの条件下で12時間乾燥させ、(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩2.2g(収率99.6%)を得た。
分析方法
X線粉末回折分析を、1.5406オングストロームの波長を有するCuKα放射線を使用して、rigaku RINT 1200X線粉末回折計において実施した。電圧は40kV、電流を40mAに設定した。サンプリング幅は0.020にセットし、スキャンスピードは2.0°/minに設定した。開始角は5°、終了角は35°の範囲で測定を行った。サンプルはホルダー内に均一に押し込むことによって分析に備えた。
Claims (6)
- Cu-Kα線を用いるX線回折により、少なくとも2θ=7.1°、13.5°、14.2°、16.5°、21.5°、22.4°、23.2°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩。
- (±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミドの炭素数1〜5のアルコール溶液と、塩化水素が溶解したエーテルとを接触させて得られる混合液から(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩を、混合液温度を20℃以上に保ちながら析出させる工程を含むことを特徴とするCu-Kα線を用いるX線回折により、少なくとも2θ=7.1°、13.5°、14.2°、16.5°、21.5°、22.4°、23.2°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩の製造方法。
- Cu-Kα線を用いるX線回折により、少なくとも2θ=6.7°、9.9°、14.5°、15.2°、22.7°、23.6°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩。
- (±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミドの炭素数1〜5のアルコール溶液と、塩化水素が溶解したエーテルとを接触させて得られる混合液から(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩を、混合液温度を−20℃以上20℃未満に保ちながら析出させる工程を含むことを特徴とするCu-Kα線を用いるX線回折により、少なくとも2θ=6.7°、9.9°、14.5°、15.2°、22.7°、23.6°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩の製造方法。
- (±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミドの炭素数3〜5のアルコール溶液と、塩化水素が溶解したエステルとを接触させて得られる混合液から(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩を析出させる工程を含むことを特徴とするCu-Kα線を用いるX線回折により、少なくとも2θ=6.7°、9.9°、14.5°、15.2°、22.7°、23.6°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩の製造方法。
- エステルが、炭素数1〜5のカルボン酸と、炭素数1〜5のアルコールとのエステルである請求項5に記載の(±)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−N−(3−キヌクリジニル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−カルボキサミド塩酸塩の製造方法。
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