CN109414429B - 制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-n-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的方法 - Google Patents

制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-n-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备A型3‑[5‑氨基‑4‑(3‑氰基苯甲酰基)‑吡唑‑1‑基]‑N‑环丙基‑4‑甲基苯甲酰胺的方法。本文还公开了可通过本文所述的方法获得的A型的3‑[5‑氨基‑4‑(3‑氰基苯甲酰基)‑吡唑‑1‑基]‑N‑环丙基‑4‑甲基苯甲酰胺或其药物组合物。

Description

制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙 基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的方法
领域
本文公开了选择性制备化合物3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的特定晶体多晶型物的方法。
相关技术描述
固体以无定形形式或结晶形式存在。在结晶形式的情况下，分子位于三维晶格格位。固体从溶液中结晶是本领域已知的，例如通过将所需的化合物在适量的溶剂或溶剂混合物中混合，加热以实现溶解，并冷却以沉淀产物。
当化合物从溶液或浆液中重结晶时，它可以以不同的空间晶格排列结晶，这种性质被称为“多晶型现象”，其中不同的晶形被单独称为“多晶型物”。给定物质的不同多晶型也可以在一种或多种物理性质方面彼此不同，例如溶解度、真密度、晶体形状、压实行为、流动性质和/或固态稳定性。
在以具有不同的热力学稳定性的两种(或更多种)多晶型存在的化学物质的情况下，较不稳定的形式通常在给定的温度下在足够的时间段后转化为热力学更稳定的形式。当这种转变不快时，热力学不稳定的形式被称为“亚稳态”形式。通常，稳定的形式表现出不同多晶型的最高的熔点、最低的溶解度和最大的化学稳定性。然而，亚稳态形式在正常的储存条件下可以表现出足够的化学和物理稳定性，以允许其以商业形式使用。此外，亚稳态形式虽然不如热力学最稳定的多晶型稳定，但是可以比更稳定的形式表现出更期望的性质，例如更好的配制能力，改善的在水中的分散性等。
已经发现化合物3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺以大量的多晶型存在。从制备药学上可接受的组合物的观点来看，这些形式中的许多形式是不期望的。这是由于各种原因，包括缺乏稳定性、高吸湿性、低水溶性和操作困难。
发明概述
本公开的结晶方法允许选择性控制3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的结晶。具体地，本发明涉及制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的特定多晶型(下文指定为A型)的方法。
从各种溶剂中重结晶3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺，得到不同多晶型的混合物，包括溶剂化物、水合物、无水物等。如果在重结晶过程中获得的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的其他多晶型不能转化为A型，则必须进行处理，这导致收益损失和生产过程效率低。
A型在药物制剂和处理方面具有特别的优势。A型在不吸湿性方面是特别有利的，并且本发明的方法产生了易于处理的自由流动的粉末和制备包含3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的药物制剂的方法。
迄今为止，没有简单的方法来控制3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的结晶。因此，本领域迫切需求选择性控制3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的结晶的有效方法。
已经发现本文公开的实施方案满足了迄今为止未满足的需要，因为它们提供了选择性控制3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的结晶的方法。特别地，本申请要求保护的方法允许改进对颗粒性质如颗粒大小的控制，能够提高特定多晶型物的收率并减少残留溶剂的污染。
在第一方面，提供了制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型A的方法，包括：
(a)在至少40℃的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液，其中相对于3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料，一种或多种溶剂含有少于约5wt％的水；
(a')任选地向所述溶液加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的A型晶体的晶种；
(b)冷却所述溶液，从而形成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型A的晶体；
(c)分离所述晶体。
在第二方面，提供了制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型A的方法，包括：
(a)在至少40℃的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液；
(a')任选地向所述溶液加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的A型晶体的晶种；
(b)冷却所述溶液，从而形成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型A的晶体；
(c)分离所述晶体；
其中所有工艺步骤的温度不超过100℃。
在第三方面，提供了制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型A的方法，包括：
(a)在至少40℃的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液，其中相对于3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料，所述一种或多种溶剂含有少于约5wt％的水；
(a')任选地向所述溶液加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的A型晶体的晶种；
(b)冷却所述溶液，从而形成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型A的晶体；
(c)分离所述晶体；
其中所有工艺步骤的温度不超过100℃。
在制备过程中，当3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺在非水溶液中重结晶时，以可接受的收率产生A型。在大于约5％的水存在下，相对于经重结晶的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的重量，以不可接受的量形成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的水合物，其具有与A型不同的多晶型，从而构成杂质。
在制备过程中，当3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺在不超过100℃的温度下重结晶时，以可接受的收率产生A型。如果超过该温度，则以不可接受的量形成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的不同多晶型(称为B型)，从而构成杂质。
附图的简要说明
通过参考附图可以更清楚地理解本文描述的实施方案的某些方面，附图旨在示例性说明而不是限制本发明，并且其中：
图1是3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型A的XRPD光谱；
图2是3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型A的拉曼光谱；
图3是3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型A的FT-IR光谱。
图4a和4b是通过本发明的方法重结晶的自由流动的A型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的SEM图像。
图5是A型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的可变温度XRPD研究，显示转变为B型。
图6显示以不同的加热速率(10℃/min)对A型实施的DSC实验。
具体实施方式的详细描述
用于本发明的任何方面的原料可以是任何来源的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。例如，用于本发明的产生A型的方法的原料可以选自如下的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺：粗品、无定形、多晶型(除了纯的A型)、多晶型物的混合物，以及它们的混合物。例如，根据WO2005/009973(例如其实施例161)中公开的方法，用于制备A型的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料。
本发明任何方面的方法产生纯的A型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
如本文所用的，“纯的A型”是指结晶的多晶型A具有小于10重量％的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的任何其他多晶型，优选小于5重量％、优选小于2重量％、优选小于1重量％、优选小于0.5重量％、优选小于0.1重量％的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的其他多晶型。
多晶型A的粉末XRD图和数据与3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的其他多晶型明显不同。A型表现出基本上如表1中所给出的X射线粉末衍射图，在一个或多个以下位置处具有特征峰(以2θ度(+/-0.2°θ)表示)：
角度-2θ° 强度％
9.3 4.6
9.7 13.7
10.2 5.4
10.5 5.1
11.7 100.0
13.0 6.6
14.5 19.7
15.0 31.6
15.5 14.0
16.0 12.5
16.4 14.9
16.9 12.3
17.8 27.9
18.0 13.9
20.0 17.6
20.5 64.4
20.9 23.1
22.0 39.9
22.3 34.1
23.4 45.8
24.2 26.3
24.5 32.2
含有A型的组合物的有用制剂可以以常规方法制备。这些包括如粉剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳剂、可湿性粉剂等制剂。
在一个实施方案中，可以通过从非水溶剂或溶剂混合物中结晶3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺来制备A型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
在根据本发明的任一上述方面的优选实施方案中，该方法包括通过应用加热直至完全溶解，但不超过100℃的温度下，制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺在一种或多种上述非水溶剂或溶剂混合物中的非水溶液，然后缓慢冷却该水溶液，优选以约1℃/min至0.01℃/min的冷却速率冷却，优选0.5℃/min至0.05℃/min，优选0.2℃/min至0.08℃/min，优选约0.1℃/min。该冷却速率的选择有助于提高A型的收率和结晶产物中A型的纯度。
特别地，本发明的任何上文编号的方面能够产生A型晶体，其纯度大于80wt％的最终结晶物质，通常大于90wt％、优选大于95wt％、例如大于98wt％的最终结晶物质。
本发明的任何上文编号的方面中的任选的加入晶种步骤(a')优选地相对于步骤(a)中溶解的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的重量，加入大于0.1wt％、优选大于1wt％、优选大于3wt％、优选大于4wt％的A型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的晶种。
当使用晶种时，其通常用于大规模生产(大于5kg)物质。A型晶种优选地通过本文所述的方法来制备，或者通过将A型晶体与根据现有技术方法产生的晶体混合物分离而获得。A型晶体易于通过其XRPD光谱表征和鉴定。
在根据本发明的任一上述方面的优选实施方案中，优选地结晶期间使用的温度不超过80℃、优选不超过70℃、优选不超过60℃、优选不超过50℃。优选地，结晶期间使用的温度高于40℃。随着温度向70℃增加并超过70℃，B型多晶型物的量增加，特别是随着在较高温度下花费的时间增加。
因此，优选地3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的溶液不暴露于高于70℃的温度超过24小时，优选不超过12小时，优选不超过6小时。这在下表中进行了证实，其中在不同温度下测试了不同的溶剂。
Figure BDA0001930679890000071
Figure BDA0001930679890000081
因此，可以看出，在70℃和80℃的较高温度下，实现向B型的转化，或产生A型和B型的混合物，特别是在较长的时间段内。还可以看出，当溶剂中包含水时形成水合物。
如本文所用的，术语“非水溶剂或非水溶剂的混合物”是指一种或多种选自C1-6醇、C4-10环醚、C1-6腈、C1-6卤代烷烃、C1-6酮、二烷基甲酰胺、二烷基亚砜、C3-10芳烃、C5-10烷烃、石油醚、乙酸C1-6烷基酯、C1-6醚，优选地基本上不存在水。
优选的非水溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、苯、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、***、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳，优选地基本上不存在水。
特别优选的非水溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和异丁醇，优选地基本上不存在水。
在本发明的任何上文编号的方面的步骤(b)中，可加入反溶剂以促进所需晶体的沉淀。优选的反溶剂包括C1-6醚和C1-6硝基烷烃，如叔丁基甲基醚和硝基甲烷。然而，技术人员能够根据该方法中使用的什么溶剂来容易地选择反溶剂。
反溶剂：溶剂的比优选为0.1:1-1:0.1。
如本文所用的，术语“基本上不存在水”意指相对于在所述方法中使用的3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺，小于5wt％、优选小于1wt％、优选小于0.5wt％、优选小于0.1wt％、优选小于0.05wt％、优选小于0.001wt％。在大于约1wt％的水时A型的收率以线性方式降低，因此，特别有利的是将水浓度保持在1wt％以下。
本发明的方法可方便地产生D50粒径小于400μm、优选小于300μm、优选小于200μm的A型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
本发明的方法可方便地产生D10粒径大于10μm的A型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
通过本领域已知的任何常规方法，例如通过过滤、离心等，分离A型晶体。它们可以在烘箱和/或真空干燥器中干燥。
在根据本发明的任何上文编号的方面中的任何冷却步骤之前或期间，可以减少溶剂的量，例如通过蒸馏，以浓缩3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的溶液。
现在将通过参考以下实施例进一步描述本发明，这些实施例旨在示例性说明而非限制所附权利要求的范围。
实施例1
A型方法描述
在75℃下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在乙醇中。将所得溶液通过颗粒过滤器过滤至第二反应器中。冷却至IT(内部温度)＝40℃后，加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺在乙醇中的晶种悬浮液。将反应混合物在IT＝40℃下再保持2小时，然后开始缓慢的冷却斜率(ramp)(0.1K/min)至IT＝-10℃。将悬浮液在IT＝-10℃下保持至少5小时。将产物在过滤干燥器上分离。在不搅拌的情况下，通过使用3份乙醇在反应器上洗涤滤饼。在两个操作步骤中进行湿滤饼的干燥。第一步在JT(夹套温度)＝50℃和压力＝10-20mbar下进行5小时。在此步骤中，不使用搅拌器。第二步在JT＝60℃和压力＝10-20mbar下进行5小时。在此步骤中，将搅拌器打开1分钟并暂停14分钟。在此期间之后，实现乙醇的含量≤0.5％-m/m。不需要在批次之间清洗反应容器。
在该步骤中获得的颗粒是具有相当光滑表面的晶体的良好流动性聚集体(250μm平均直径)，如图4中所示的SEM图像所示。它们可以照原样使用，或者可以容易地研磨以调整所需的药物粒径。
1.原料供应
所述方法可以使用晶种，但它们不是必需的。本发明中的晶种有助于控制所得的A型晶体的粒径。晶种在使用时被研磨(以产生更高的颗粒表面积)。
2.仪器和方法学细节
2.1 X-射线粉末衍射(XRPD)
2.1.1 Bruker AXS C2 GADDS
X-射线粉末衍射图在Bruker AXS C2 GADDS衍射仪上采集，使用Cu Kalpha辐射(40kV，40mA)、自动化的XYZ台、用于自动样品定位的激光视频显微镜和HiStar二维区域检测器。X-射线光学由与0.3mm的针孔准直器连接的单个
Figure BDA0001930679890000101
多层反射镜组成。每周一次进行性能检查，使用经过认证的标准的NIST 1976 Corundum(平板)。
光束发散，即，样品上X射线束的有效尺寸为约4mm。采用θ-θ连续扫描模式，样品-检测器距离为20cm，这产生了3.2°–29.7°的有效2θ范围。通常，将样品暴露于X射线束120秒。用于数据采集的软件是针对XP/2000 4.1.43的GADDS，并使用Diffrac Plus EVAv15.0.0.0分析和显示数据。
将环境条件下运行的样品制备为平板试样，按原样使用粉末，未经研磨。将约1-2mg的样品轻轻压在载玻片上以获得平坦的表面。
2.1.2 Bruker AXS D8 Advance
X-射线粉末衍射图在Bruker D8衍射仪上采集，使用Cu Kalpha辐射(40kV，40mA)、θ-2θ测角仪和V4的发散及接收狭缝、Ge单色仪和Lynxeye检测器。仪器使用经过认证的Corundum standard(NIST 1976)进行性能检查。用于数据采集的软件是Diffrac Plus XRDCommander v2.6.1，并使用Diffrac Plus EVA v15.0.0.0分析和显示数据。
在环境条件下运行样品，按原样使用粉末作为平板试样。将样品轻轻地装入切成抛光的零背景(510)硅晶片的空腔中。在分析期间，将样品在其自身的平面中旋转。数据采集的细节是：
·角度范围：2°2θ至42°2θ
·步长：0.05°2θ
·采集时间：0.5s/步
简短的方法用于筛选样品。数据采集的细节是：
·角度范围：2°2θ至31°2θ
·步长：0.05°2θ
·采集时间：0.5s/步
非环境条件
将样品置于25℃的Anton-Paar TTK 450室中。通过测量文件原位控制温度：p2853-vt、LRP-1301-39-01.dql、LRP-1301-42-01.dql、LRP-1301-42-02.dql。将样品以1℃/min从25℃加热至200℃。从30℃至200℃每10℃采集XRPD数据。在环境条件下将约40mg样品置于涂有Ni的样品架中。将样品在25℃下加载。
3.单晶X射线衍射(SCXRD)
在配备有Oxford Cryosystems Cobra冷却装置的Rigaku Oxford DiffractionSupernova Dual Source,Cu at Zero,Atlas CCD衍射仪上采集数据。使用Cu Kalpha辐射采集数据。通常使用SHELXS或SHELXD程序求解结构，并使用SHELXL程序作为Bruker AXSSHELXTL程序组(V6.10)的一部分进行改进。除非另有说明，否则与碳连接的氢原子被几何放置并允许用骑乘各向同性位移参数(riding isotropic displacement parameter)完善。与杂原子连接的氢原子位于差分傅立叶合成中，并且允许用各向同性位移参数自由地完善。
4.质子核磁共振(1H-NMR)
在配备有自动进样器并由DRX400控制台控制的Bruker 400MHz仪器上采集NMR光谱。使用运行Topspin v1.3的ICON NMR v4.0.7，使用标准的Bruker加载实验获得自动化的实验。对于非常规光谱学，仅通过使用Topspin获得数据。
除非另有说明，否则在DMSO-d6中制备样品。使用ACD Spectrus Processor 2014进行离线分析。
5.差示扫描量热法(DSC)
5.1 TA Instruments Q2000
在配备有50位自动进样器的TA Instruments Q2000上采集DSC数据。使用蓝宝石进行热容量的校准，并使用经过认证的铟进行能量和温度的校准。通常将0.5 3mg的每个样品在针孔铝盘中以10℃/min从25℃加热至300℃。在样品上保持50ml/min的干燥氮气吹扫。
使用2℃/min的基础加热速率和±0.318℃(幅度)每60秒(周期)的温度调制参数进行调制温度DSC。
仪器控制软件是Advantage for Q Series v2.8.0.394和Thermal Advantagev5.5.3，并使用Universal Analysis v4.5A分析数据。
5.2 TA Instruments Discovery DSC
在配备有50位自动进样器的TA Instruments Discovery DSC上采集DSC数据。使用蓝宝石进行热容量的校准，并使用经过认证的铟进行能量和温度的校准。通常将0.5 3mg的每个样品在针孔铝盘中以10℃/min从25℃加热至300℃。在样品上保持50ml/min的干燥氮气吹扫。
仪器控制和数据分析软件是TRIOS v3.2.0.3877。
6.热重分析(TGA)
6.1 TA Instruments Q500
在配备有16位自动进样器的TA Instruments Q500 TGA上采集TGA数据。使用经过认证的Alumel和镍对仪器进行温度校准。通常将5-10mg的每个样品加载至预先配衡的铝DSC盘上，并以10℃/min从环境温度加热至350℃。在样品上保持60ml/min的氮气吹扫。
仪器控制软件是Advantage for Q Series v2.5.0.256和Thermal Advantagev5.5.3，并使用Universal Analysis v4.5A分析数据。
6.2 TA Instruments Discovery TGA
在配备有25位自动进样器的TA Instruments Discovery TGA上采集TGA数据。使用经过认证的alumel和镍对仪器进行温度校准。通常将5-10mg的每个样品加载至预先配衡的铝DSC盘上，并以10℃/min从环境温度加热至350℃。在样品上保持25ml/min的氮气吹扫。
仪器控制和数据分析软件是TRIOS v3.2.0.3877。
7.扫描电子显微镜(SEM)
在Phenom Pro扫描电子显微镜上采集数据。使用导电的双面胶带将少量样品安装至铝短棒上。使用溅射镀敷器(20mA，120秒)施加薄层金。
8.通过卡尔费休滴定法(KF)测定水
使用Hydranal Coulomat AG烘箱试剂(oven reagent)和氮气吹扫，在Metrohm874烘箱样品处理器上在150℃下使用851Titrano Coulometer测量每个样品的水含量。将称重的固体样品引入密封的样品小瓶中。每次滴定使用约10mg样品并进行双份测定。使用Tiamo v2.2进行数据收集和分析。
9.通过HPLC测定化学纯度
在配备有二极管阵列检测器的Agilent HP1100系列***上，并使用ChemStation软件vB.04.03，使用下面详述的方法实施纯度分析：
表1用于化学纯度测定的HPLC方法
Figure BDA0001930679890000141
可变温度XRPD(参见图5)显示，在高于100℃下加热，A型转化为B型。在200℃下，观察到在高2-θ区域中峰位置的变化(移位)。这可能归因于热膨胀效应。然而，这种热效应是可逆的，并且在冷却至室温后，通过XRPD显示B型保持不变。
表2对A型的附加DSC实验
Figure BDA0001930679890000142
Figure BDA0001930679890000151
在A型上以不同的加热速率进行DSC实验，以确定在批次表征阶段观察到的两个吸热的性质(显示于图6中)。在针孔铝盘或密封铝盘中进行实验时未观察到显著差异。在不同的加热速率下，对于第一吸热起始(过渡事件)观察到显著差异，这表明它是可能的动力学事件。

Claims (25)

1.制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的结晶的多晶型A的方法，其中所述多晶型A的使用Cu Kα辐射测量的X-射线粉末衍射图在以2θ度+/-0.2°θ表示的位置处具有峰，其中2θ＝9.3、9.7、10.2、10.5、11.7、13.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.4、16.9、17.8、18.0、20.0、20.5、20.9、22.0、22.3、23.4、24.2和24.5°，所述方法包括：
(a)在至少40℃的温度下，将3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺溶解在非水溶剂或非水溶剂的混合物中以获得溶液，其中相对于所述3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料，一种或多种所述溶剂含有少于5wt％的水；
(a')任选地向所述溶液加入3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的A型晶体的晶种；
(b)冷却所述溶液，从而形成3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型A的晶体；
(c)分离所述晶体；
其中所有工艺步骤的温度不超过100℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述冷却步骤(b)以1℃/min至0.01℃/min的速率冷却。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述冷却步骤(b)以0.5℃/min至0.05℃/min的速率冷却。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述冷却步骤(b)以0.2℃/min至0.08℃/min的速率冷却。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述冷却步骤(b)以0.1℃/min的速率冷却。
6.根据权利要求1所述的方法，其中相对于步骤(a)中溶解的所述3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的重量，所述加入晶种步骤(a')加入大于0.1wt％的A型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的晶种。
7.根据权利要求6所述的方法，其中相对于步骤(a)中溶解的所述3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的重量，所述加入晶种步骤(a')加入大于0.5wt％的A型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的晶种。
8.根据权利要求7所述的方法，其中相对于步骤(a)中溶解的所述3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的重量，所述加入晶种步骤(a')加入大于1wt％的A型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的晶种。
9.根据权利要求1所述的方法，其中在所述结晶期间使用的所述温度不超过80℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在所述结晶期间使用的所述温度不超过70℃。
11.根据权利要求10所述的方法，其中在所述结晶期间使用的所述温度不超过60℃。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在所述结晶期间使用的所述温度不超过50℃。
13.根据权利要求12所述的方法，其中在所述结晶期间使用的所述温度不超过40℃。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的溶液暴露于高于70℃的温度不超过24小时。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的溶液暴露于高于70℃的温度不超过12小时。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的溶液暴露于高于70℃的温度不超过6小时。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述非水溶剂或所述非水溶剂的混合物选自C1-6醇、C4-10环醚、C1-6腈、C1-6卤代烷烃、C1-6酮、二烷基甲酰胺、二烷基亚砜、C3-10芳烃、C5-10烷烃、石油醚、乙酸C1-6烷基酯和C1-6醚。
18.根据权利要求17所述的方法，其中相对于3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料，所述非水溶剂或所述非水溶剂的混合物含有小于1wt％的水。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述非水溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、苯、正己烷、石油醚、乙酸乙酯、***、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。
20.根据权利要求19所述的方法，其中相对于3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺原料，所述非水溶剂或非水溶剂的混合物含有小于1wt％的水。
21.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中，向所述溶液中加入反溶剂。
22.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中，减少所述溶剂的量。
23.根据权利要求22所述的方法，其中在步骤(b)中，通过蒸馏减少所述溶剂的量。
24.A型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺，其中所述A型的使用Cu Kα辐射测量的X-射线粉末衍射图在以2θ度+/-0.2°θ表示的位置处具有峰，其中2θ＝9.3、9.7、10.2、10.5、11.7、13.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.4、16.9、17.8、18.0、20.0、20.5、20.9、22.0、22.3、23.4、24.2和24.5°。
25.药物组合物，其包含权利要求24所述的A型3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺。
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