JP2007530702A - 噴霧乾燥医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、増強されたバイオアベイラビリティーを有する、NK3受容体アンタゴニスト、タルネタントを含有する新規組成物に関する。さらに、本発明は、治療における本組成物の調製方法およびその使用に関する。
Description
本発明は、NK3受容体アンタゴニスト、タルネタント(talnetant)を含有する新規組成物に関し、この組成物は高いバイオアベイラビリティーを有する。さらに、本発明は本組成物の調製方法および治療における使用に関する。
タルネタント、(S)−(−)−N−((−エチルベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド、(あるいは、3−ヒドロキシ−2−フェニル−N−[(1S)−1−フェニルプロピル]−4−キノリンカルボキサミド)は以下の化学構造(A)を有する。
肺疾患、中枢神経系の障害および神経変性障害の治療におけるタルネタント、その調製およびその使用は、公開された国際特許出願WO95/32948に開示されている。公開された国際特許出願WO97/19927、WO97/19928、WO99/14196およびWO02/094187には、タルネタント、医薬上許容される塩のさらなる治療的有用性およびその調製方法が開示されている。上記の特許出願は、出典明示により本明細書の一部とされる。
タルネタントの水溶解度は低い(pH1で約0.03mg/ml、pH7.0で0.001mg/ml)。一般に、水溶解度の低い薬物は、消化管(GIT)においてその固体がわずかしか溶解せず、小さな拡散駆動力しかもたらさないために、ゆっくりとしかGITの壁を透過して吸収されない。
特定の原薬の吸収を改良するために用いられる、いくつかの異なる方法がある。薬物に可溶化基(例えば、リン酸塩、コハク酸塩またはポリエチレングリコール)を結合し、それによって誘導体プロドラッグ/塩の高い溶解度および溶解速度を利用することによって、有効成分のいわゆるプロドラッグまたは塩、すなわち、より可溶性の誘導体を開発することが可能であり得る。あるいは、製剤の溶解速度、ひいては吸収速度を高めるために、物理的製剤方法を用いること、例えば、非晶質薬物または可溶性担体に分散したものの使用が知られている(J.H.Fincher、J.Pharm.Sci.、1968、57、1825頁およびG.L.Amidonら、J.Pharm.Sci.、1980、12、1363頁)。
さらなる別法として、薬物の粒径を低減させることがある。粒径を低減させることによって、薬物粒子の表面積を増大させ、それによってその溶解速度を増大させる。
原薬の微粒子を調製するためには、種々の方法が開発されている。一般に、微粒子医薬の調製には乾燥微粉砕技術が用いられる(E.L.Parrott、J.Pharm.Sci.、1974、63、813頁参照)。ミル機材から汚染物が入る危険が低いために、エアジェット微粉砕および流体エネルギー微粉砕(微粉化)が支持されてきた。より最近では、湿式微粉砕法を用いて大きさが1μmより小さい粒子が得られている。例えば、公開された欧州特許出願EP−A−0262560には、ベンゾイル尿素誘導体を含有する組成物を調製するための湿式微粉砕技術の使用が記載されており、それでは平均粒径は1μm以下である。微粒子の提供により、水溶性に乏しいベンゾイル尿素化合物のGITからの吸収性が改良され、それによってそのバイオアベイラビリティーが増大するといわれている。公開された欧州特許出願EP−A−0499299には、結晶原薬の粒子を調製するための湿式微粉砕手順が記載されており、この粒子は約400nm未満という「有効平均粒径」を維持するのに十分な量の、表面に吸着された表面修飾物質を有する。
湿式微粉砕法から得られる水性分散物は、例えば、ヨーロッパ薬局方/米国薬局方標準規格に適合する水およびその他の成分を用いることによって、適当な衛生状態という条件下で調製されれば、治療薬として直接使用できる。ヒトの治療において使用するための製剤の調製のためには、水性分散物を乾燥散剤に変換することが好ましい。これは得られた水性分散物を噴霧乾燥し、通常、サイクロンセパレーターを用いて乾燥機から製剤を回収することによって適切に実施される。得られた水性分散物はまた、噴霧造粒することもできる。
噴霧乾燥の目的は、散剤をさらに加工してカプセル剤または錠剤またはその他の適した経口投与形態を調製できるよう、薬物粒子の分散物から水分を取り除くことである。しかし、噴霧乾燥散剤から得られる粒子は、水性媒体に分散された場合に新しく微粉砕された粒子と実質的に同じ大きさであることが望ましい。新しく微粉砕された粒子と同じ大きさの粒子が得られる場合、当技術分野(および以下)では完全な「粒径の回復」と呼ぶ。
しかし、発明者らは、タルネタントの特定の湿式微粉砕した分散物を噴霧乾燥した結果、粒径の回復が乏しくなること、すなわち、噴霧乾燥した粒子を水性媒体に添加した場合に粒径の有意な増大が見られることを見出した。
発明者らは、適した賦形剤を含有するタルネタントの湿式微粉砕分散物を噴霧乾燥することがこの問題に対応し、粒径の回復の増大およびin vivoにおけるバイオアベイラビリティーの大幅な改良がもたらされることを見出した。
第1の態様によれば、本発明は、i)Dv90が0.1〜2.0μmの範囲であるタルネタント粒子と、ii)1種または複数のイオン性界面活性物質と、iii)1種または複数の可溶性担体とを含む、噴霧乾燥組成物の調製方法を提供し、この方法はa)1種または複数のイオン性界面活性物質と1種または複数の可溶性担体とを含む固体タルネタント粒子の分散物を、Dv90が0.1〜2.0μmの範囲となるまで湿式微粉砕することと、次いでb)得られた分散物を噴霧乾燥することまたは噴霧造粒することとを含む。
本明細書において用語Dv90とは、粒子の90%以上がDvの容積平均直径を有することを意味する。同様に、Dv50およびDv10は、それぞれ50%以上および10%以上がDvの容積平均直径を有することを意味する。
本明細書において粒径に関して用いる語の「容積平均直径」(Dv)とは以下を意味する。
[E.L.Parrott.、「Milling」、第2章、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy、Lachmanら編、第3版、1986、26頁に従い、式中、nは粒子数であり、Dは粒子の直径である]。
タルネタントは任意の適した水性、非水性または有機溶媒(例えば、オイル)中で湿式微粉砕してよい。一実施形態では、タルネタントを水性媒体中で湿式微粉砕する。
本発明の組成物を調製するのに適した微粉砕装置としては、従来の湿式ビーズミル、例えば、Nylacast製のもの(Nylacast Components,200 Hastings Road,Leicester,LE5 0HL,UKから入手可能)、Netzsch製のもの(Erich NETZSCH GmbH & Co.Holding KG Gebruder-Netzsch-Strasse 19,D-95100 Selb,Germanyから入手可能)、Drais製のもの(Draiswerke,Inc,40 Whitney Road,Mahwah,NJ 07430,USAから入手可能)などが挙げられる。微粉砕装置の微粉砕チャンバーは磨耗耐性ポリマー材料で内側が覆われているか、磨耗耐性ポリマー材料で構成されていることが適している。微粉砕装置の微粉砕チャンバーはナイロンで内側が覆われているか、ナイロンで構成されていてもよい。適した微粉砕チャンバーの一例が、国際特許出願WO02/00196に記載されている。
本発明の医薬組成物の調製に用いるのに適した粉砕媒体としては、ガラスビーズおよびセラミックビーズ、例えば、希土類酸化物材料から作製されたものが挙げられる。前記粉砕媒体の直径は、例えば、0.1mm〜3mmの範囲内であり、0.3mm〜0.8mmの範囲内が適している。前記粉砕媒体の密度は、例えば、3gcm−3より高く、5〜10gcm−3の範囲内が適している。
適した噴霧乾燥および噴霧造粒技術は当業者には明らかであり(例えば、Gilbert S.Banker、「Modern Pharmaceutics,Drugs and the Pharmaceutical Sciences」、1996およびそれに引用された参照文献を参照)、Niro SD 6.3R噴霧乾燥機(Niro A/S,Gladsaxevej 305,2860 Soeborg,Denmark)、Niro Mobile Minor、Yamato GA-32噴霧乾燥機(103−8432、東京都中央区日本橋本町2−1−6)などの噴霧乾燥機、またはGlatt流動層造粒機などの流動層造粒機を用いて達成できる。
本発明に従って調製された粒子は、当技術分野で公知の従来技術、例えば、レーザー光回折および光子相関分光法を用いて大きさを測ることができる。適した粒度測定装置として、Malvern Mastersizer 2000 (Malvern Instruments Ltd,Malvern,UKから入手可能)がある。さらなる適した粒度測定装置として、Sympatec HELOS (Sympatec GmbH,System-Partikel-Technik,Am Pulverhaus 1,D-38678 Clausthal-Zellerfeld,Germanyから入手可能)がある。Malvern Mastersizer 2000およびSympatec HELOSならびにそれらの操作は、その取扱説明書に準拠して当業者にはよく知られたものであろう。
一実施形態では、分散物は5〜50%w/wのタルネタントを含有する。さらなる実施形態では、分散物は15〜30%w/wのタルネタントを含有する。
イオン性界面活性物質は陰イオン性界面活性物質であっても陽イオン性界面活性物質であってもよい。一実施形態では、イオン性界面活性物質は陰イオン性界面活性物質である。さらなる実施形態では、イオン性界面活性物質はラウリル硫酸ナトリウムまたはスルホコハク酸ジオクチルナトリウム(ドキュセートナトリウム)である。なおさらなる実施形態では、イオン性界面活性物質はラウリル硫酸ナトリウムである。
一実施形態では、噴霧乾燥組成物中の界面活性物質の濃度はタルネタントの0.5〜3.0重量%である。一実施形態では、噴霧乾燥前の分散物中の界面活性物質の濃度は分散物の0.05〜5.0重量%であり、さらなる実施形態では、0.05〜2.0%である。
一実施形態では、分散物はタルネタント1モル当たり0.001〜0.1モルのイオン性界面活性物質を含有する。さらなる実施形態では、分散物はタルネタント1モル当たり0.01〜0.05モルの界面活性物質を含有する。
一実施形態では、1種または複数の可溶性担体は可溶性糖である。一実施形態では、1種または複数の可溶性担体はマンニトール、ソルビトール、ラクトース、ラクチトール、キシリトール、トレハロース、デキストロース、スクロース、マルトース、フルクトース、マルチロール(maltilol)、キシリトール、エリスリトール、ポリデキストロース、イソマルト、シクロデキストリンおよびデンプンからなる群から選択される。さらなる実施形態では、噴霧乾燥組成物は、マンニトール、ラクトース、エリスリトール、ポリデキストロース、イソマルトおよびラクチトールからなる群から選択される1種または複数の可溶性担体を含む。
一実施形態では、噴霧乾燥組成物中の1種または複数の可溶性担体の濃度はタルネタントの10〜75重量%である。1種または複数の可溶性担体を湿式微粉砕の前に分散物に添加してもよい。あるいは、1種または複数の可溶性担体を噴霧乾燥の前に湿式微粉砕した分散物に添加してもよい。一実施形態では、湿式微粉砕前または湿式微粉砕後の分散物中の1種または複数の可溶性担体の濃度は分散物の0.1〜30重量%である。さらなる実施形態では、湿式微粉砕前または湿式微粉砕後の分散物中の可溶性担体の濃度は分散物の5〜15重量%である。
一実施形態では、噴霧乾燥組成物は1種または複数の抗凝集物質(例えば、ポリビニルピロリドン(PVP)またはポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース)を含む。一実施形態では、噴霧乾燥組成物中の抗凝集物質の濃度はタルネタントの2〜10重量%である。一実施形態では、噴霧乾燥前の分散物中の抗凝集物質の濃度は分散物の0.1〜10.0重量%であり、さらなる実施形態では、0.5〜5.0%である。
第2の態様によれば、本発明はi)Dv90が0.1〜2.0μmの範囲であるタルネタント粒子と、ii)1種または複数のイオン性界面活性物質と、iii)1種または複数の可溶性担体とを含む噴霧乾燥医薬組成物を提供する。
当然のことながら、第1の態様について記載した実施形態は、この第2の態様にまで及ぶ。
噴霧乾燥組成物および分散物(湿式微粉砕前または湿式微粉砕後)には、さらなる適した医薬上許容される賦形剤を含めることができる。適した賦形剤はThe American Pharmaceutical Association and The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain によって出版された、the Handbook of Pharmaceutical Excipients,Pharmaceutical Press、1986に記載されている。さらなる賦形剤の例としては、懸濁液中の粒子を維持するための安定剤が挙げられる。
噴霧乾燥組成物はさらに加工せずに対象に投与してもよいが、通常、所望の投与形態に関連して選択されるさらなる医薬上許容される賦形剤とともにその他の投与形態に製剤化される。こういったさらなる賦形剤は、通常、噴霧乾燥後に噴霧乾燥組成物に添加される。したがって、第3の態様によれば、第2の態様で定義された組成物を含む投与形態が提供される。
当然のことながら、第1および第2の態様について記載した実施形態は、この第3の態様にまで及ぶ。
一実施形態では、投与形態を経口投与する。経口投与は、通常、化合物がGITに入るよう嚥下することを含む。経口投与用の投与形態としては、錠剤、カプセル剤(粒子、散剤または非水性懸濁液を含有する)、サシェ、バイアル、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成可能な散剤などの固形剤および液体製剤(例えば、懸濁液、エマルションおよびエリキシル)が挙げられる。
経口投与形態には、結合剤(例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、デンプン、PVP、HPMCおよびトラガカント)、増量剤(例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールおよびグリシン)、打錠用滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えば、デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよび微晶質セルロース)などのさらなる賦形剤を含めることができる。さらに、経口投与形態には、保存剤、抗酸化物質、フレーバー、造粒用結合剤、湿潤剤および着色剤を含めることができる。
一実施形態では、経口投与用投与形態は錠剤である。錠剤は処方科学者によく知られている標準技術を用いて、例えば、直接打錠、造粒、溶融凝固および押出によって調製できる。錠剤はコーティングされていてもされていなくてもよい。錠剤は即時放出であるように製剤してもよいし、制御放出であるように製剤してもよい。放出制御製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出または二段階放出が挙げられる。適した打錠用賦形剤はThe American Pharmaceutical Association and The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain によって出版された、the Handbook of Pharmaceutical Excipients,Pharmaceutical Press、1986に記載されている。代表的な打錠用賦形剤としては、担体[例えば、微晶質セルロース(アビセル(Avicel)PH 102)]、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)、結合剤、湿潤剤、着色剤、矯味剤、流動促進剤[例えば、コロイド二酸化ケイ素(Cab−O−Sil M−5 P)]および崩壊剤[例えば、クロスポビドン(ポリプラスドン(Polyplasdone)XL)]が挙げられる。
さらなる実施形態では、錠剤は以下の実施例2の組成物A中の賦形剤からなる。
液体投与形態を調製するのに適した賦形剤としては、沈殿防止剤(例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および食用硬化脂)、乳化剤(例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンおよびアラビアガム)、食用油(例えば、アーモンドオイルおよびヤシ油)、油性エステル(例えば、グリシンとプロピレングリコールのエステル)、エチルアルコール、グリセリン、水および生理食塩水をはじめとする、水性または非水性ビヒクル、保存料(例えば、メチル、プロピルp−ヒドロキシベンゾエートおよびソルビン酸)および必要に応じて従来の矯味剤または着色剤が挙げられる。
タルネタントの有効量は、患者の状態、投与頻度および投与経路に応じて変わる。単位用量には、通常、20〜1000mgのタルネタントが含まれ、一実施形態では、30〜500mgが含まれ、さらなる実施形態では、200〜400mgが含まれる。単位用量は1日当たり1回または複数回(例えば、1日当たり2、3または4回)投与してもよい。70kgの成人の総一日用量は、通常、100〜3000mgの範囲である。あるいは、単位用量に2〜20mgの有効成分を含め、必要に応じて前記の一日用量を与えるよう複数回で投与する。
一実施形態では、本発明の組成物および錠剤は、医療分野または獣医学分野において使用するために適合されている。例えば、このような製剤は状態の治療における薬剤として使用するための、書かれたまたは印刷された使用説明書が添付されたパックの形態であり得る。
タルネタントをはじめとするNK3受容体アンタゴニストは、NK3受容体の過剰刺激を特徴とする、幅広い種類の臨床疾患および状態の治療および予防において有用である。これらの疾患および状態(以下、「本発明の疾患および状態」と呼ぶ)としては、CNS障害、例えば、鬱病(この用語は双極性(躁)鬱病(I型およびII型を含む)、単極性鬱病、精神病性特徴、緊張病性特徴、メランコリーの特徴、非典型的な特徴(例えば、無気力、過食/肥満症、過眠症)または分娩後発病、季節性情動障害および気分変調を伴うか伴わない単一または反復性大うつ病エピソード、鬱病関連不安神経症、心因性鬱病およびそれだけには限らないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶をはじめとする一般的健康状態に起因する抑鬱障害を含む);不安障害(全般性不安障害、社会不安障害、激越、緊張、精神病患者における社会的ひきこもりまたは情緒的ひきこもり、パニック障害および強迫性障害を含む);恐怖症(広場恐怖症および対人恐怖を含む);精神病および精神病性障害(統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様疾患、急性精神病、アルコール精神病、自閉症、せん妄、躁病(急性躁病を含む)、躁鬱病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執症および妄想性障害、産褥期精神障害、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患と関連している精神病を含む);心的外傷後ストレス障害;注意欠陥多動性障害;認知障害(例えば、注意、方位、記憶(記憶障害、健忘症、健忘性障害および加齢性記憶障害)および言語機能をはじめとする認知機能の障害の治療、ならびに卒中、アルツハイマー病、エイズ関連認知症またはその他の認知症状態の結果としての認知障害、ならびにせん妄または鬱病などの認知衰退を引き起こし得るその他の急性または亜急性状態(偽認知症状態)を含む);癲癇などの痙攣性疾患(単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身性発作、アブサンス発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作をはじめとする全身発作を含む);精神性的機能不全(性的関心欠損症(低い***)、性的刺激または興奮の抑制、オルガスム機能不全、女性のオルガスムの抑制および男性のオルガスムの抑制、性的欲求低下障害、女性の性的欲求障害、およびSSRIクラスの抗鬱薬での治療によって誘導される性的機能不全副作用を含む);睡眠障害(日内周期の障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む);摂食行動障害(神経性拒食症および神経性過食症を含む);神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患およびパーキンソン病などのその他の運動障害(歩行運動障害および/または運動障害、例えば、意図的動作ができなくなることが徐々に増加すること、振戦、動作緩慢、運動亢進症(中程度および重篤)、無動症、硬直、バランスおよび協調の混乱ならびに姿勢の混乱の軽減を含む)、パーキンソン病における認知症、ハンチントン舞踏病における認知症、神経遮断薬誘導性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジア、卒中、心停止、肺のバイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、ならびに多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症などの脱髄疾患);薬物の乱用からの禁断、例えば、禁煙またはこのような活動(例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、***、ヘロイン、モルヒネなどのオピエート、鎮静薬、催眠薬、アンフェタミンまたはデキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミンなどのアンフェタミン関連薬物あるいはそれらの組合せの乱用など)のレベルもしくは頻度の低減;疼痛(神経因性疼痛(例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症疼痛、繊維筋痛症または癌に伴われる疼痛、AIDS関連およびHIV関連神経障害、化学療法誘導性神経障害、帯状疱疹後神経痛および三叉神経痛などの神経痛、交感神経依存性疼痛および身体外傷、切断、癌、毒物またはリウマチ関節炎および変形性関節症などの慢性炎症状態に起因する疼痛、肩/手症候群などの反射***感神経性ジストロフィー)、急性疼痛(例えば、筋骨格の疼痛、術後疼痛および手術痛、炎症性疼痛および慢性疼痛、「ピリピリする」などの普通は痛くない感覚に関連する疼痛(感覚異常および知覚異常)、接触に対する感受性の増大(触覚過敏)、非侵害性刺激後の有痛性感覚(動的、静的または熱的異痛症)、侵害性刺激に対する感受性の増大(熱的、冷感、機械的痛覚過敏症)、刺激を除去した後の継続疼痛感覚(痛覚過敏)または選択的感覚経路がないか、それに欠陥があること(痛覚鈍麻)、偏頭痛に伴われる疼痛および非心臓性胸痛を含む);特定のCNSを介した障害(例えば、嘔吐、過敏性腸症候群および非潰瘍性消化不良);および肺の障害(例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏性および咳)が挙げられる。
NK3受容体の調節によって仲介される、より好ましい疾患または状態(以下、「本発明の好ましい疾患および状態」と呼ぶ)としては、鬱病、不安障害、恐怖症、精神病および精神病性障害、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥多動性障害、薬物の乱用からの禁断、例えば、禁煙またはこのような活動のレベルもしくは頻度の低減、過敏性腸症候群、認知障害、痙攣性疾患、精神性的機能不全、睡眠障害、摂食行動障害、神経変性疾患、疼痛、嘔吐、過敏性腸症候群、非潰瘍性消化不良および肺の障害(例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏性および咳)がある。
以下、実施例により本発明を説明する。
(実施例1)
噴霧乾燥組成物の調製および水に分散した後の粒径回復
a)組成物1(本発明の組成物)
ラウリル硫酸ナトリウム(0.3%w/w)およびポビドン(Kollidone K30)(1.7%w/w)を精製水(68.0%w/w)に溶解した。次いで、固体タルネタント(20.0%w/w、Dv90約20〜30μm)をゆっくりと加え、均質な懸濁液が得られるまで連続混合した。この均質な懸濁液をNetzschビーズミル(85容量%のイットリウム安定化0.3mm酸化ジルコニウムビーズを含有)に通した。この分散物をビーズミルを通して再循環させ、>0.4μm<1.0μmのDv90が得られるまで連続混合した。Dv90はMalvern Mastersizer2000を用いて測定した。結果を表1に示す。次いで、分散物にマンニトール粉末USP(10.0%w/w)を均一な懸濁液が得られるまで加えた。この分散物を、以下の設定でNiro Mobile Minor噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した(製造業者の取扱説明書に従って操作した):二流体ノズル:2バール噴霧圧、乾燥ガス流速:65m3/時、懸濁液溶射速度:35mL/分、入り口温度:150℃、出口温度:60℃。噴霧乾燥組成物のサンプルを水に分散させ、Malvern Mastersizer 2000を用いてDv90を測定した。結果を表1に示す。
噴霧乾燥組成物の調製および水に分散した後の粒径回復
a)組成物1(本発明の組成物)
ラウリル硫酸ナトリウム(0.3%w/w)およびポビドン(Kollidone K30)(1.7%w/w)を精製水(68.0%w/w)に溶解した。次いで、固体タルネタント(20.0%w/w、Dv90約20〜30μm)をゆっくりと加え、均質な懸濁液が得られるまで連続混合した。この均質な懸濁液をNetzschビーズミル(85容量%のイットリウム安定化0.3mm酸化ジルコニウムビーズを含有)に通した。この分散物をビーズミルを通して再循環させ、>0.4μm<1.0μmのDv90が得られるまで連続混合した。Dv90はMalvern Mastersizer2000を用いて測定した。結果を表1に示す。次いで、分散物にマンニトール粉末USP(10.0%w/w)を均一な懸濁液が得られるまで加えた。この分散物を、以下の設定でNiro Mobile Minor噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した(製造業者の取扱説明書に従って操作した):二流体ノズル:2バール噴霧圧、乾燥ガス流速:65m3/時、懸濁液溶射速度:35mL/分、入り口温度:150℃、出口温度:60℃。噴霧乾燥組成物のサンプルを水に分散させ、Malvern Mastersizer 2000を用いてDv90を測定した。結果を表1に示す。
b)組成物2(本発明の組成物)
スルホコハク酸ジオクチルナトリウム(30.2g、0.3%w/w)、ポビドン(Kollidone K30)(170g、1.7%w/w)およびマンニトール粉末USP(1001.9g、10.0%w/w)を精製水(6820g、68.0%w/w)に溶解した。次いで、固体タルネタント(2012g、20.0%w/w、Dv90約20〜30μm)をゆっくりと加え、均質な懸濁液が得られるまで連続混合した。この均質な懸濁液を組成物1について記載したNetzschビーズミルに通した。この分散物をビーズミルに通して再循環させ、>0.4μm<1.0μmのDv90が得られるまで連続混合した。Dv90はMalvern Mastersizer 2000を用いて測定した。結果を表1に示す。この分散物を、以下の設定でMobile Minor Niro噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した(製造業者の取扱説明書に従って操作した):二流体ノズル:2バール噴霧圧、懸濁液溶射速度:35mL/分、入り口温度:150℃、出口温度:60℃。噴霧乾燥組成物を水に分散させ、Malvern Mastersizer 2000を用いてDv90を測定した。結果を表1に示す。
スルホコハク酸ジオクチルナトリウム(30.2g、0.3%w/w)、ポビドン(Kollidone K30)(170g、1.7%w/w)およびマンニトール粉末USP(1001.9g、10.0%w/w)を精製水(6820g、68.0%w/w)に溶解した。次いで、固体タルネタント(2012g、20.0%w/w、Dv90約20〜30μm)をゆっくりと加え、均質な懸濁液が得られるまで連続混合した。この均質な懸濁液を組成物1について記載したNetzschビーズミルに通した。この分散物をビーズミルに通して再循環させ、>0.4μm<1.0μmのDv90が得られるまで連続混合した。Dv90はMalvern Mastersizer 2000を用いて測定した。結果を表1に示す。この分散物を、以下の設定でMobile Minor Niro噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した(製造業者の取扱説明書に従って操作した):二流体ノズル:2バール噴霧圧、懸濁液溶射速度:35mL/分、入り口温度:150℃、出口温度:60℃。噴霧乾燥組成物を水に分散させ、Malvern Mastersizer 2000を用いてDv90を測定した。結果を表1に示す。
c)組成物3(本発明の組成物)
ラウリル硫酸ナトリウム(30g、0.3%w/w)を精製水(6470.3g、64.7%w/w)に溶解した。この撹拌溶液に、均質な懸濁液が得られるまで、ポビドン(Kollidone K30)(500.1g、5.0%w/w)、ラクトース一水和物(微細312)(999.7g、10.0%w/w)および固体タルネタント(2000.5g、20.0%w/w、Dv90約20〜30μm)をゆっくりと加えた。この均質な懸濁液を組成物1について記載したNetzschビーズミルに通した。この分散物を再循環させ、>0.4μm<1.0μmのDv90が得られるまで連続混合した。Dv90はMalvern Mastersizer 2000を用いて測定した。結果を表1に示す。この分散物を、以下の設定でMobile Minor Niro噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した(製造業者の取扱説明書に従って操作した):二流体ノズル:2バール噴霧圧、懸濁液溶射速度:35mL/分、入り口温度:150℃、出口温度:60℃。噴霧乾燥組成物を水に分散させ、Malvern Mastersizer 2000を用いてDv90を測定した。結果を表1に示す。
ラウリル硫酸ナトリウム(30g、0.3%w/w)を精製水(6470.3g、64.7%w/w)に溶解した。この撹拌溶液に、均質な懸濁液が得られるまで、ポビドン(Kollidone K30)(500.1g、5.0%w/w)、ラクトース一水和物(微細312)(999.7g、10.0%w/w)および固体タルネタント(2000.5g、20.0%w/w、Dv90約20〜30μm)をゆっくりと加えた。この均質な懸濁液を組成物1について記載したNetzschビーズミルに通した。この分散物を再循環させ、>0.4μm<1.0μmのDv90が得られるまで連続混合した。Dv90はMalvern Mastersizer 2000を用いて測定した。結果を表1に示す。この分散物を、以下の設定でMobile Minor Niro噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した(製造業者の取扱説明書に従って操作した):二流体ノズル:2バール噴霧圧、懸濁液溶射速度:35mL/分、入り口温度:150℃、出口温度:60℃。噴霧乾燥組成物を水に分散させ、Malvern Mastersizer 2000を用いてDv90を測定した。結果を表1に示す。
d)組成物4(比較例−イオン性界面活性物質および可溶性担体を含まない)
精製水(74.5%w/w)にプルロニック(Pluronic)F68(非イオン性界面活性物質)(3.9%w/w)、続いて固体タルネタント(19.6%w/w、Dv90約20〜30μm)をゆっくりと加え、均質な懸濁液が得られるまで連続混合した。この均質な懸濁液を組成物1について記載したNetzschビーズミルに通した。この分散物をビーズミルを通して再循環させ、>0.4μm<1.0μmのDv90が得られるまで連続混合した。Dv90はMalvern Mastersizer 2000を用いて測定した。結果を表1に示す。次いで、均一な懸濁液が得られるまで、分散物にポビドン(Kollidone K30)(2.0%w/w)を加えた。この分散物を、以下の設定でMobile Minor Niro噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した(製造業者の取扱説明書に従って操作した):二流体ノズル:2バール噴霧圧、乾燥ガス流速:65m3/時、懸濁液溶射速度:35mL/分、入り口温度:110℃、出口温度:40℃。噴霧乾燥組成物のサンプルを水に分散させ、Malvern Mastersizer 2000を用いてDv90を測定した。結果を表1に示す。
精製水(74.5%w/w)にプルロニック(Pluronic)F68(非イオン性界面活性物質)(3.9%w/w)、続いて固体タルネタント(19.6%w/w、Dv90約20〜30μm)をゆっくりと加え、均質な懸濁液が得られるまで連続混合した。この均質な懸濁液を組成物1について記載したNetzschビーズミルに通した。この分散物をビーズミルを通して再循環させ、>0.4μm<1.0μmのDv90が得られるまで連続混合した。Dv90はMalvern Mastersizer 2000を用いて測定した。結果を表1に示す。次いで、均一な懸濁液が得られるまで、分散物にポビドン(Kollidone K30)(2.0%w/w)を加えた。この分散物を、以下の設定でMobile Minor Niro噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した(製造業者の取扱説明書に従って操作した):二流体ノズル:2バール噴霧圧、乾燥ガス流速:65m3/時、懸濁液溶射速度:35mL/分、入り口温度:110℃、出口温度:40℃。噴霧乾燥組成物のサンプルを水に分散させ、Malvern Mastersizer 2000を用いてDv90を測定した。結果を表1に示す。
組成物1〜4の、水に再分散した後の粒径分布を表1に示す(括弧内の値は、噴霧乾燥前の湿式微粉砕した懸濁液の対応するDv値である)。表から組成物1、2および3は水に再分散した後、粒径の実質的に完全な回復を示したが、組成物4は低い回復しか示さなかったことがわかる。
(実施例2)
意識のある雄ビーグル犬へのタルネタントの組成物の経口投与のpKパラメータに対する作用を評価するための比較試験
4匹の絶食下の各雄ビーグル犬の橈側皮静脈にカテーテルを入れた。各イヌに錠剤A(その組成を表2に示す−本発明の投与形態)の半分を投与した。投薬前および投薬後以下の時間に血液サンプルをカテーテルを介して採取した:15、30、45、60、90、120、180、240、300、360、480、600および1440分。血漿を調製し、分析のために凍結保存した。LC/MS/MS法によってタルネタントの血漿濃度(定量限界=10ng/mL)を定量した。血漿濃度対実際のサンプル採取時間データの薬物動態解析にはノンコンパートメント解析を用いた。イヌには投薬の6時間後(6時間の血液サンプルを採取した後)に給餌し、餌は1時間後に回収した。
意識のある雄ビーグル犬へのタルネタントの組成物の経口投与のpKパラメータに対する作用を評価するための比較試験
4匹の絶食下の各雄ビーグル犬の橈側皮静脈にカテーテルを入れた。各イヌに錠剤A(その組成を表2に示す−本発明の投与形態)の半分を投与した。投薬前および投薬後以下の時間に血液サンプルをカテーテルを介して採取した:15、30、45、60、90、120、180、240、300、360、480、600および1440分。血漿を調製し、分析のために凍結保存した。LC/MS/MS法によってタルネタントの血漿濃度(定量限界=10ng/mL)を定量した。血漿濃度対実際のサンプル採取時間データの薬物動態解析にはノンコンパートメント解析を用いた。イヌには投薬の6時間後(6時間の血液サンプルを採取した後)に給餌し、餌は1時間後に回収した。
1週間のウォッシュアウト期間の後、同一の4匹のイヌに対して錠剤Bを用いこの手順を反復した。さらに1週間のウォッシュアウト期間の後、錠剤Cを用いこの手順を反復し、錠剤Dを用いて同様に行った(錠剤B、CおよびDは比較例である)。
錠剤A、B、CおよびDに用いた噴霧乾燥組成物は、スーパースクリプト「a」で印を付けた成分を、実施例1に記載した方法と同様に組み合わせることによって調製した。各分散物を湿式微粉化すると0.5μmのDv90が得られた。噴霧乾燥後、スーパースクリプト「b」で印を付けた成分を用い、当業者によく知られている標準的な打錠技術を用いて組成物を打錠した。
この試験の結果を表3に示す。この結果から、錠剤A(本発明の組成物)の投与が、比較例(錠剤B、CおよびD)と比べバイオアベイラビリティーの大幅な改善をもたらすことがわかる。さらに、この結果から、錠剤Aの値は被験体の間で最も一貫したものであったことがわかる。
各動物について相対的バイオアベイラビリティーを求め、次いで、個々の相対的バイオアベイラビリティー値の平均および標準偏差を算出することによって、錠剤Cに対する、3種の処方の平均相対バイオアベイラビリティーを算出した。全体的に、錠剤Aの平均相対バイオアベイラビリティーは1.96±0.34であり、個々の値は1.81、2.35および1.72であった。
Cmaxは達成されたタルネタントの最大血漿濃度である。Tmaxは最大濃度が達成された時点の投与後の時間である。AUCは時間に対する血漿濃度のプロットの曲線下面積である。AUC(0−t)は、時間ゼロから時間tでの最後の定量化可能な濃度までの面積を指す。AUC(0−360)は時間ゼロからt=360分までの面積を指す。
Claims (32)
- 噴霧乾燥組成物の調製方法であって、組成物がi)Dv90が0.1〜2.0μmの範囲であるタルネタント粒子と、ii)1種または複数のイオン性界面活性物質と、iii)1種または複数の可溶性担体とを含み、a)1種または複数のイオン性界面活性物質と1種または複数の可溶性担体とを含む、固体タルネタント粒子の分散物を、Dv90が0.1〜2.0μmの範囲となるまで湿式微粉砕することと、次いでb)得られた分散物を噴霧乾燥することまたは噴霧造粒することとを含む方法。
- 分散物を水性媒体中で湿式微粉砕する、請求項1に記載の方法。
- 分散物が5〜50%w/wのタルネタントを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 分散物が15〜30%w/wのタルネタントを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- イオン性界面活性物質が陰イオン性界面活性物質である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- イオン性界面活性物質がラウリル硫酸ナトリウムまたはスルホコハク酸ジオクチルナトリウムである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- イオン性界面活性物質がラウリル硫酸ナトリウムである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 噴霧乾燥組成物中の界面活性物質の濃度がタルネタントの0.5〜3.0重量%である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 噴霧乾燥前の分散物中の界面活性物質の濃度が分散物の0.05〜5.0重量%である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 分散物が、タルネタント1モル当たり0.001〜0.1モルのイオン性界面活性物質を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 1種または複数の可溶性担体が可溶性糖である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 1種または複数の可溶性担体が、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、ラクチトール、キシリトール、トレハロース、デキストロース、スクロース、マルトース、フルクトース、マルチロール、キシリトール、エリスリトール、ポリデキストロース、イソマルト、シクロデキストリンおよびデンプンからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 噴霧乾燥組成物が、マンニトール、ラクトース、エリスリトール、ポリデキストロース、イソマルトおよびラクチトールからなる群から選択される、1種または複数の可溶性担体を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 噴霧乾燥組成物中の1種または複数の可溶性担体の濃度がタルネタントの10〜75重量%である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 湿式微粉砕前の、または湿式微粉砕後の分散物中の1種または複数の可溶性担体の濃度が分散物の0.1〜30重量%である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 噴霧乾燥組成物が1種または複数の抗凝集物質を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 噴霧乾燥組成物中の抗凝集物質の濃度がタルネタントの2〜10重量%である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 噴霧乾燥前の分散物中の抗凝集物質の濃度が分散物の0.1〜10.0重量%である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 噴霧乾燥医薬組成物であって、i)Dv90が0.1〜2.0μmの範囲であるタルネタント粒子と、ii)1種または複数のイオン性界面活性物質と、iii)1種または複数の可溶性担体とを含む組成物。
- イオン性界面活性物質が陰イオン性界面活性物質である、請求項19に記載の医薬組成物。
- イオン性界面活性物質がラウリル硫酸ナトリウムまたはスルホコハク酸ジオクチルナトリウムである、請求項19または20に記載の医薬組成物。
- イオン性界面活性物質がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項19〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 噴霧乾燥組成物中の界面活性物質の濃度がタルネタントの0.5〜3.0重量%である、請求項19〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1種または複数の可溶性担体が可溶性糖である、請求項19〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1種または複数の可溶性担体がマンニトール、ソルビトール、ラクトース、ラクチトール、キシリトール、トレハロース、デキストロース、スクロース、マルトース、フルクトース、マルチロール、キシリトール、エリスリトール、ポリデキストロース、イソマルト、シクロデキストリンおよびデンプンからなる群から選択される、請求項19〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 噴霧乾燥組成物がマンニトール、ラクトース、エリスリトール、ポリデキストロース、イソマルトおよびラクチトールからなる群から選択される1種または複数の可溶性担体を含む、請求項19〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 噴霧乾燥組成物中の1種または複数の可溶性担体の濃度がタルネタントの10〜75重量%である、請求項19〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 噴霧乾燥組成物が1種または複数の抗凝集物質を含む、請求項19〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 噴霧乾燥組成物中の抗凝集物質の濃度がタルネタントの2〜10重量%である、請求項19〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項19〜29のいずれか一項に定義される組成物を含む投与形態。
- 経口投与される請求項30に記載の投与形態。
- 錠剤として投与される請求項31に記載の投与形態。
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