JP2007520522A - (a)DNAトポイソメラーゼ阻害剤および(b)IAP阻害剤の組み合わせ剤 - Google Patents
(a)DNAトポイソメラーゼ阻害剤および(b)IAP阻害剤の組み合わせ剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007520522A JP2007520522A JP2006551818A JP2006551818A JP2007520522A JP 2007520522 A JP2007520522 A JP 2007520522A JP 2006551818 A JP2006551818 A JP 2006551818A JP 2006551818 A JP2006551818 A JP 2006551818A JP 2007520522 A JP2007520522 A JP 2007520522A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- inhibitor
- combination
- iap
- topoisomerase
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 12
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 abstract description 6
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 108091006086 inhibitor proteins Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 12
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 12
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 4
- 102100037024 E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Human genes 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 4
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 3
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 3
- 101150082208 DIABLO gene Proteins 0.000 description 3
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 3
- 102100033189 Diablo IAP-binding mitochondrial protein Human genes 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N cositecan Chemical compound C1=CC=C2C(CC[Si](C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 2
- 229950009073 gimatecan Drugs 0.000 description 2
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- -1 luruthecan Chemical compound 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- JZPGURKWXUBQLP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-methylpropylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-6-yl]iminomethyl]phenol Chemical compound CC(C)CSC1=NC2=C(S1)C=C(C=C2)N=CC3=CC=CC=C3O JZPGURKWXUBQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100021239 G protein-activated inward rectifier potassium channel 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710158550 G protein-activated inward rectifier potassium channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000040104 IAP family Human genes 0.000 description 1
- 108091069885 IAP family Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N diflomotecan Chemical compound CC[C@@]1(O)CC(=O)OCC(C2=O)=C1C=C1N2CC2=CC3=CC(F)=C(F)C=C3N=C21 LFQCJSBXBZRMTN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明は、(a)DNAトポイソメラーゼ阻害剤化合物および(b)アポトーシス阻害タンパク質(IAP)のカスパーゼ−9阻害特性を阻害する化合物(IAP阻害剤)を含む、増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍疾患の処置用医薬組み合わせ剤;このような組み合わせ剤を含む医薬組成物;増殖性疾患処置用医薬の製造のための、このような組み合わせ剤の使用;同時、別々または連続使用のための組み合わせ製剤としてこのような組み合わせを含む商業用包装物または製品;および温血動物、とりわけヒトの処置法に関する。
Description
本発明は、(a)DNAトポイソメラーゼ阻害剤化合物および(b)アポトーシス阻害タンパク質(IAP)のカスパーゼ−9阻害特性を阻害する化合物(IAP阻害剤)、ならびに所望により少なくとも1個の薬学的に許容される担体を含む、同時、別々または連続使用のための、特に増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍疾患の処置用医薬組み合わせ剤;このような組み合わせ剤を含む医薬組成物;増殖性疾患処置用医薬の製造のための、このような組み合わせ剤の使用;同時、別々または連続使用のための組み合わせ製剤としてこのような組み合わせを含む商業用包装物または製品;および温血動物、とりわけヒトの処置法に関する。化合物(a)と(b)を組み合わせて使用したとき、相加効果以上のものが見られる。
DNAトポイソメラーゼは、複製、転写、および修復を含む、多くの重要な過程中のDNAの弛緩に必須の酵素である。トポイソメラーゼには2種;トポイソメラーゼIおよびトポイソメラーゼIIがある。カンプトテシンおよび関連化合物は、トポイソメラーゼIの最も重要な阻害剤である。
カンプトテシンは下記構造の植物アルカロイドである。
イリノテカンおよびトポテカンは、ある種の癌の処置が承認されている関連化合物である。加えて、カンプトテシンに構造的に関連している数個のトポイソメラーゼI阻害剤が開発中であり、BNP1350、SN38、9−アミノ−カンプトテシン、ルルトテカン(lurtotecan)、ギマテカン(gimatecan)、ジフロモテカン(diflomotecan)のような数個のホモカンプトテシン、および、通常20Sヒドロキシまたは10ヒドロキシを介した、例えば、カルボキシメチルデキストラン、ポリ−L−グルタミン酸、ポリエチレングリコールなどとの数個のコンジュゲート、例えばT−0128、DX−310、CT−2106およびProtecanを含む。
最近報告されたアポトーシスを迂回するための分子機構は、IAPファミリーのメンバーの過剰発現を含む。IAPは、アポトーシスを直接カスパーゼと相互作用し、中和することにより妨害する。原型IAPであるXIAPは、BIR1、2および3ドメインと呼ばれる3個の機能的ドメインを有する。BIR3は、直接カスパーゼ9と相互作用し、その天然基質、プロカスパーゼ3と結合し、開裂する能力を阻害する。故に、本発明の重要な態様において、IAP阻害剤化合物は、XIAPのBIR3ドメインとカスパーゼ−9の相互作用を阻害する。
XIAPのBIR3ドメインとカスパーゼ−9の相互作用を阻害する治療化合物は、SMACの摸倣体および、例えば米国特許6,300,492で請求のようなアンチセンス核酸を含む。
本明細書で使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXTM)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。
故に、本発明はまた、(a)DNAトポイソメラーゼ阻害剤および(b)IAP阻害剤を含む、組み合わせ製剤または医薬組成物のような組み合わせ剤に関する。より特に、第一の態様において、本発明は(a)トポイソメラーゼI阻害剤および(b)IAP阻害剤を含む組み合わせ剤に関し、そして第二の態様において、本発明は(a)トポイソメラーゼII阻害剤および(b)IAP阻害剤を含む組み合わせ剤に関する。
本明細書で使用する用語“組み合わせ製剤”は、上記で定義の組み合わせパートナー(a)および(b)を個々に独立して、または組み合わせパートナー(a)および(b)の区別される量の異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち同時にまたは異なる時点で投与できる点で、とりわけ“複数部分のキット”と定義する。複数部分のキットのパーツを、次いで、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち異なる時点でおよび任意の複数部分のキットに対して等しいまたは異なる時間間隔で投与できる。組み合わせパートナー(a)の総量の組み合わせパートナー(b)に対する比率は、例えば処置すべき患者亜集団の必要性に合うように、または単独の必要性に合うように変化できる。
本発明の一つの態様において、(a)トポイソメラーゼI阻害剤は、カンプトテシン、イリノテカンおよびトポテカンおよびある種の癌の処置に承認されている関連化合物、BNP1350、SN38、9−アミノ−カンプトテシン、ルルトテカン、ギマテカン、ジフロモテカンのような数個のホモカンプトテシン、および、20Sヒドロキシまたは10ヒドロキシを介した、例えば、例えば、カルボキシメチルデキストラン、ポリ−L−グルタミン酸、ポリエチレングリコールなどとの数個のコンジュゲート、例えばT−0128、DX−310、CT−2106およびProtecanから成る群から選択される。
本発明の一つの態様において、(b)IAP阻害剤は、例えば米国特許6,300,492で請求のようなアンチセンス核酸、ならびに例えばWO2004/005248に記載のような、特に化合物Cおよび化合物DのようなSMACの摸倣体のような、XIAPのBIR3ドメインとカスパーゼ−9の相互作用を阻害する治療化合物から成る群から選択される。
本明細書で使用する用語“処置する”または“処置”は、疾患進行遅延をもたらす処置を含む。本明細書で使用する用語“進行遅延”は、処置すべき増殖性疾患の前段階もしくは初期相にある患者への組み合わせの投与を意味し、該患者において、例えば、対応する疾患の前形態が診断されているか、例えば医学的処置または事故に起因する状態にあって対応する疾患を発症しそうな状態にある。
用語“固形腫瘍”は、とりわけ乳癌、卵巣癌、結腸および一般にGI(胃腸)管の癌、頸癌、肺癌、特に小細胞肺癌、および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺の癌またはカポジ肉腫を意味する。本組み合わせ剤は固形腫瘍だけでなく、液性腫瘍腫瘍の増殖も阻害する。さらに腫瘍のタイプおよび使用する特定の組み合わせ剤に依存して、腫瘍容積の減少を達成できる。ここに記載の組み合わせ剤はまた、腫瘍の転移性拡散ならびに微小転移の増殖または発症の予防にも適する。ここに記載の組み合わせ剤は、特に予後不良の患者、とりわけ非小細胞肺癌を有する予後不良の患者の処置に適する。
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含させる。
組み合わせパートナー(a)および(b)に関する言及はまた薬学的に許容される塩も含むことは理解されよう。これらの組み合わせパートナー(a)および(b)が、例えば、少なくとも1個の塩基性中心を有するとき、それらは、酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらに塩基性中心が存在し得る。酸性基(例えばCOOH)を有する組み合わせパートナー(a)および(b)はまた、塩基と塩を形成できる。組み合わせパートナー(a)または(b)もしくはそれらの薬学的に許容される塩はまた水和物の形で使用でき、または、結晶化に使用する他の溶媒を含み得る。
(a)DNAトポイソメラーゼ阻害剤および(b)IAP阻害剤(ここで、両活性成分は各々遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)および所望により少なくとも1個の薬学的に許容される担体を含む組み合わせ剤は、以後、「本発明の組み合わせ剤」と呼ぶ。
「本発明の組み合わせ剤」の薬理学的活性は、例えば、本質的に下記の通りの臨床試験または試験法により証明し得る。適当な臨床試験は、例えば、進行した固形腫瘍患者におけるオープンラベル非無作為、用量漸増試験である。このような試験は、特に、「本発明の組み合わせ剤」の活性成分の相乗活性を証明する。増殖性疾患に対する有益な効果は、直接、これらの試験の結果を介して、または、当業者に既知の通りの試験設計の変更により、決定できる。このような試験は、特に、活性成分を使用した単剤療法と「本発明の組み合わせ剤」の効果を比較するのに適している。好ましくは、組み合わせパートナー(a)を固定された用量で投与し、組み合わせパートナー(b)の用量を、最大耐量に到達するまで漸増する。
イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARTMの下に、例えば市販の形で、投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINTMの下に、例えば市販の形で、投与できる。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSTMの下に、例えば市販の形で、投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLTMの下に、例えば市販の形で、投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINTMの下に、例えば市販の形で、投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINTMの下に、例えば市販の形で、投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSTMの下に、例えば市販の形で、投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONTMの下に、例えば市販の形で、投与できる。
増殖性疾患に対して治療的有効量の、「本発明の組み合わせ剤」を含む医薬組成物の提供が本発明の一つの目的である。この組成物において、組み合わせパートナー(a)および(b)は、一緒に、交互にまたは別々に、1個の組み合わせ単位投与形態として、または、2個の別々の単位投与形態として投与できる。本単位投与形態はまた固定された組み合わせであり得る。
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)に経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与するのに適したものである。あるいは、本薬剤を別々に投与するとき、一方が直腸製剤であってよく、他方が非経腸的に投与してよい。
本新規医薬組成物は、例えば、約10%から約100%、好ましくは約20%から約60%の活性成分を含む。直腸または非経腸投与用の組み合わせ治療のための医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、およびさらにアンプルのような単位投与形態のものである。特記されない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。各投与形態の個々の用量に含まれる組み合わせパートナーの単位含量は、必要な有効量が複数の投与単位の投与により達成できるため、それ自体で有効量を構成する必要はないことは認識されよう。
経口投与形態の組成物の製造において、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤のような通常の医薬媒体;または、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤のような固体製剤の場合はデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体のいずれかを用いてよく、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。その投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが、最も有利な経口固体単位形態を表し、この場合、固体医薬担体を明らかに用いる。
特に、治療的有効量の「本発明の組み合わせ剤」の組み合わせパートナーの各々を、同時にまたは任意の順番で連続的に投与でき、そして、該成分を別々にまたは固定された組み合わせとして投与できる。例えば、本発明の増殖性疾患の進行遅延または処置のための方法は、(i)遊離形または薬学的に許容される塩形の第一組み合わせパートナーを投与し、そして(ii)遊離形または薬学的に許容される塩形態の第二組み合わせパートナーを、同時にまたは任意の順番で連続的に、併用で治療的有効量で、好ましくは相乗的有効量で投与することを含む。「本発明の組み合わせ剤」の個々の組み合わせパートナーは、治療経過中に異なる時点で別々に、または、同時に別々のまたは1個の組み合わせ形態として投与できる。さらに、投与なる用語は、インビボで組み合わせパートナーそれ自体に変換する組み合わせパートナーのプロドラッグの使用も包含する。本発明は、故に、同時または交互処置の全てのこのようなレジメンを包含すると理解すべきであり、そして、用語“投与する”は、それに応じて解釈すべきである。
「本発明の組み合わせ剤」は、組み合わせ製剤または医薬組成物であり得る。
さらに、本発明は、増殖性疾患を有する温血動物の処置法であって、該動物に、該増殖性疾患に対する治療的有効量の「本発明の組み合わせ剤」を投与することを含む、方法に関する。
さらに、本発明は、増殖性疾患の処置のためのおよび増殖性疾患の処置用医薬の製造のための、「本発明の組み合わせ剤」の使用に関する。
さらに、本発明は、活性成分として「本発明の組み合わせ剤」を、増殖性疾患の進行遅延または処置のためのそれらの同時、別々または連続使用のための指示書と共に含む、商業的包装物を提供する。
本発明の好ましい態様は、
・化合物Cおよびトポテカン、
・カンプトテシンおよび化合物D、または
・化合物Cおよびカンプトテシン
を含む組み合わせにより表される。
・化合物Cおよびトポテカン、
・カンプトテシンおよび化合物D、または
・化合物Cおよびカンプトテシン
を含む組み合わせにより表される。
さらなる局面において、本発明は
・(a)「本発明の組み合わせ剤」(ここで、両活性成分はいずれの場合も遊離形もしくはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの任意の水和物の形で存在する)および所望により少なくとも1個の薬学的に許容される担体を含む;同時、別々または連続使用のための組み合わせ剤;
・併用で増殖性疾患に対する有効量の「本発明の組み合わせ剤」および少なくとも1個の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物;
・増殖性疾患の処置のための「本発明の組み合わせ剤」の使用;
・増殖性疾患の処置用医薬の製造のための「本発明の組み合わせ剤」の使用;
・IAP阻害剤が化合物Cおよび化合物Dから選択されるものである、「本発明の組み合わせ剤」の使用;
・DNAトポイソメラーゼ阻害剤がトポイソメラーゼI阻害剤である、「本発明の組み合わせ剤」の使用;および
・DNAトポイソメラーゼ阻害剤がトポイソメラーゼII阻害剤である、「本発明の組み合わせ剤」の使用。
・(a)「本発明の組み合わせ剤」(ここで、両活性成分はいずれの場合も遊離形もしくはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの任意の水和物の形で存在する)および所望により少なくとも1個の薬学的に許容される担体を含む;同時、別々または連続使用のための組み合わせ剤;
・併用で増殖性疾患に対する有効量の「本発明の組み合わせ剤」および少なくとも1個の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物;
・増殖性疾患の処置のための「本発明の組み合わせ剤」の使用;
・増殖性疾患の処置用医薬の製造のための「本発明の組み合わせ剤」の使用;
・IAP阻害剤が化合物Cおよび化合物Dから選択されるものである、「本発明の組み合わせ剤」の使用;
・DNAトポイソメラーゼ阻害剤がトポイソメラーゼI阻害剤である、「本発明の組み合わせ剤」の使用;および
・DNAトポイソメラーゼ阻害剤がトポイソメラーゼII阻害剤である、「本発明の組み合わせ剤」の使用。
特に、本発明は、(a)トポイソメラーゼI阻害剤および(b)IAP阻害剤を含む組み合わせ剤に関する。
さらに、特に、本発明は、(a)1個以上の単位投与形態のトポイソメラーゼI阻害剤および(b)1個以上の単位投与形態のIAP阻害剤を含む、組み合わせ製剤に関する。
さらに、特に、本発明は、増殖性疾患の処置用医薬の製造のための、(a)トポイソメラーゼI阻害剤および(b)IAP阻害剤を含む、組み合わせ剤の使用に関する。
「本発明の組み合わせ剤」に用いる組み合わせパートナーの各々の有効量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与の形態、処置している状態、処置している状態の感受性に依存して変化し得る。故に、投与レジメンは、「本発明の組み合わせ剤」を、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の因子に従って選択する。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、状態の予防、回復または進行停止に必要な単独の活性成分の有効量を容易に決定し、処方できる。毒性を伴わない効果を発現する活性成分濃度の範囲を達成するための最適な詳細は、標的部位の活性成分の利用能の動態に基づく投与計画を必要とする。
「本発明の組み合わせ剤」に用いる組み合わせパートナーを単剤として市販の形で適応するとき、それらの投与量および投与形態は、他のことが記載されていない限り、ここに記載の有効な効果をもたらすために、各市販薬の添付文書に提供されている情報に従い得る。
イリノテカンは、ヒトに、約50から350mg/m2/日で変化する用量範囲で投与できる。
トポテカンは、ヒトに、約1から5mg/m2/日で変化する用量範囲で投与できる。
リン酸エトポシドは、ヒトに、約25から115mg/m2/日変化する用量範囲で、例えば56.8または113.6mg/m2で日で投与できる。
テニポシドは、ヒトに、約2週間毎に、約75から150mgで変化する用量範囲で投与できる。
ドキソルビシンは、ヒトに、約10から100mg/m2/日で変化する用量範囲で、例えば25または50mg/m2日で投与できる。
エピルビシンは、ヒトに、約10から200mg/m2/日で変化する用量範囲で投与できる。
イダルビシンは、ヒトに、約0.5から50mg/m2/日で変化する用量範囲で投与できる。
ミトキサントロンは、ヒトに、約2.5から25mg/m2/日で変化する用量範囲で投与できる。
下記実施例は、上記の本発明を説明する;しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定することを意図しない。「本発明の組み合わせ剤」の有益な効果は、関連分野の当業者にそれ自体既知の他の試験モデルによりまた決定できる。
実施例1:黒色腫モデルにおいて、化合物D(250nM)は、対照の約90%の増殖を示し、カンプトテシン(5nM)は対照の約50%の増殖を示すが、一方化合物D(250nM)とカンプトテシン(5nM)の組み合わせは、対照の3%未満の増殖を示す。
実施例2:***腫瘍モデルにおいて、化合物Cおよびトポテカン(1nM)の両方は個々でカスパーゼ−3活性を、対照の2倍未満で上昇させる。カスパーゼ−3活性のほぼ12倍の上昇が、同用量の化合物Cと、約1nM濃度のトポテカンで見られる。
実施例3:転移性黒色腫細胞系A2058において、下記組み合わせ指数(CI)値が、カンプトテシンと化合物C、カンプトテシンと化合物Dで行う相乗的実験から得られる。
各化合物のCI値は、各組み合わせパートナーのED90、ED75およびED50で計算する。
各化合物のCI値は、各組み合わせパートナーのED90、ED75およびED50で計算する。
Claims (12)
- (a)DNAトポイソメラーゼ阻害剤および(b)アポトーシス阻害タンパク質(IAP)阻害剤(ここで、両活性成分はいずれの場合も遊離形もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの任意の水和物の形で存在する)および所望により少なくとも1個の薬学的に許容される担体を含む;同時、別々または連続使用のための組み合わせ剤。
- 併用で増殖性疾患に対する有効量の請求項1記載の組み合わせ剤と、少なくとも1個の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 増殖性疾患の処置のための、請求項1記載の組み合わせ剤の使用。
- 増殖性疾患処置用医薬の製造のための、請求項1記載の組み合わせ剤の使用。
- DNAトポイソメラーゼ阻害剤がトポイソメラーゼI阻害剤である、請求項3から5のいずれかに記載の使用。
- DNAトポイソメラーゼ阻害剤がトポイソメラーゼII阻害剤である、請求項3から5のいずれかに記載の使用。
- 患者の増殖性疾患を処置する方法であって、該患者に(a)DNAトポイソメラーゼ阻害剤および(b)IAP阻害剤の有効な組み合わせ剤を投与することを含む、方法。
- 該患者に(a)トポイソメラーゼI阻害剤および(b)IAP阻害剤の有効な組み合わせ剤を投与することを含む、請求項8記載の方法。
- (a)1個以上の単位投与形態のトポイソメラーゼI阻害剤および(b)1個以上の単位投与形態のIAP阻害剤を含む、組み合わせ製剤。
- 該患者に(a)トポイソメラーゼII阻害剤および(b)IAP阻害剤の有効な組み合わせ剤を投与することを含む、請求項8記載の方法。
- (a)1個以上の単位投与形態のトポイソメラーゼII阻害剤および(b)1個以上の単位投与形態のIAP阻害剤を含む、組み合わせ製剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US54198404P | 2004-02-05 | 2004-02-05 | |
PCT/EP2005/001180 WO2005074989A2 (en) | 2004-02-05 | 2005-02-04 | Combination of a dna topoisomerase inhibitor and an iap inhibitor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007520522A true JP2007520522A (ja) | 2007-07-26 |
Family
ID=34837537
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006551818A Pending JP2007520522A (ja) | 2004-02-05 | 2005-02-04 | (a)DNAトポイソメラーゼ阻害剤および(b)IAP阻害剤の組み合わせ剤 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110251134A1 (ja) |
EP (1) | EP1713542A2 (ja) |
JP (1) | JP2007520522A (ja) |
KR (1) | KR20060126548A (ja) |
CN (1) | CN1953744A (ja) |
AU (1) | AU2005210137B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0507482A (ja) |
CA (1) | CA2552937A1 (ja) |
RU (1) | RU2006131553A (ja) |
WO (1) | WO2005074989A2 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2475207T3 (es) | 2004-07-15 | 2014-07-10 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Compuestos de unión a IAP |
DK1851200T3 (da) | 2005-02-25 | 2014-04-14 | Tetralogic Pharm Corp | Dimere iap-inhibitorer |
JP4954983B2 (ja) | 2005-05-18 | 2012-06-20 | ファーマサイエンス・インコーポレイテッド | Birドメイン結合化合物 |
WO2007048224A1 (en) | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Aegera Therapeutics Inc. | Iap bir domain binding compounds |
TWI543988B (zh) | 2006-03-16 | 2016-08-01 | 科學製藥股份有限公司 | 結合於細胞凋亡抑制蛋白(iap)之桿狀病毒iap重複序列(bir)區域之化合物 |
US8143426B2 (en) | 2006-07-24 | 2012-03-27 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | IAP inhibitors |
CA2657706A1 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap antagonists |
US8283372B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-09 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic |
US9284350B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-03-15 | Pharmascience Inc. | IAP BIR domain binding compounds |
UY33236A (es) | 2010-02-25 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Inhibidores dimericos de las iap |
UY33794A (es) | 2010-12-13 | 2012-07-31 | Novartis Ag | Inhibidores diméricos de las iap |
CA2974651A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. | Smc combination therapy for the treatment of cancer |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001061484A (ja) * | 1999-06-23 | 2001-03-13 | Sankyo Co Ltd | アポトーシス抑制活性を有するポリヌクレオチド |
WO2004005248A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Novartis Ag | Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap) |
JP2005510569A (ja) * | 2001-11-21 | 2005-04-21 | ザ バーナム インスティチュート | Iap阻害カスパーゼの活性化のための方法および組成物 |
JP2005528891A (ja) * | 2002-03-27 | 2005-09-29 | エーゲーラ セラピューティクス インコーポレイテッド | アンチセンスiap核酸塩基オリゴマーおよびその使用 |
JP2005536457A (ja) * | 2002-04-17 | 2005-12-02 | ドイチェス クレブスフォルシュングスツェントルム シュティフトゥング デス エッフェントリッヒェンレヒツ | 癌および自己免疫疾患に対する治療薬としてのSmac−ペプチド |
-
2005
- 2005-02-04 EP EP05707223A patent/EP1713542A2/en not_active Withdrawn
- 2005-02-04 CN CNA2005800030364A patent/CN1953744A/zh active Pending
- 2005-02-04 RU RU2006131553/15A patent/RU2006131553A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-02-04 JP JP2006551818A patent/JP2007520522A/ja active Pending
- 2005-02-04 CA CA002552937A patent/CA2552937A1/en not_active Abandoned
- 2005-02-04 BR BRPI0507482-7A patent/BRPI0507482A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-02-04 AU AU2005210137A patent/AU2005210137B2/en not_active Ceased
- 2005-02-04 WO PCT/EP2005/001180 patent/WO2005074989A2/en active Application Filing
- 2005-02-04 US US10/587,758 patent/US20110251134A1/en not_active Abandoned
- 2005-02-04 KR KR1020067015819A patent/KR20060126548A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001061484A (ja) * | 1999-06-23 | 2001-03-13 | Sankyo Co Ltd | アポトーシス抑制活性を有するポリヌクレオチド |
JP2005510569A (ja) * | 2001-11-21 | 2005-04-21 | ザ バーナム インスティチュート | Iap阻害カスパーゼの活性化のための方法および組成物 |
JP2005528891A (ja) * | 2002-03-27 | 2005-09-29 | エーゲーラ セラピューティクス インコーポレイテッド | アンチセンスiap核酸塩基オリゴマーおよびその使用 |
JP2005536457A (ja) * | 2002-04-17 | 2005-12-02 | ドイチェス クレブスフォルシュングスツェントルム シュティフトゥング デス エッフェントリッヒェンレヒツ | 癌および自己免疫疾患に対する治療薬としてのSmac−ペプチド |
WO2004005248A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Novartis Ag | Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2005210137B2 (en) | 2009-06-04 |
US20110251134A1 (en) | 2011-10-13 |
BRPI0507482A (pt) | 2007-07-17 |
RU2006131553A (ru) | 2008-03-10 |
WO2005074989A3 (en) | 2006-11-09 |
CN1953744A (zh) | 2007-04-25 |
CA2552937A1 (en) | 2005-08-18 |
KR20060126548A (ko) | 2006-12-07 |
EP1713542A2 (en) | 2006-10-25 |
WO2005074989A2 (en) | 2005-08-18 |
AU2005210137A1 (en) | 2005-08-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007520522A (ja) | (a)DNAトポイソメラーゼ阻害剤および(b)IAP阻害剤の組み合わせ剤 | |
CN108024540A (zh) | 用于治疗癌症的方法 | |
US20110033458A1 (en) | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof | |
WO2012111790A1 (ja) | 化学療法剤の抗腫瘍活性増強剤 | |
TW201138764A (en) | Anticancer combinations of artemisinin-based drugs and other chemotherapeutic agents | |
JP2015098481A (ja) | 新生物の処置のための化学療法剤との組み合わせにおけるアルカノイルl−カルニチンの使用 | |
CN102772416A (zh) | 包含GSK-3β抑制剂和SBE7-β-CD的药物组合物 | |
TW201127384A (en) | Therapeutic combination comprising a Cdc7 inhibitor and an antineoplastic agent | |
KR20220003560A (ko) | 유잉 육종의 치료를 위한 퀴놀린 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 | |
US20050267140A1 (en) | Method for treating abnormal cell growth | |
MX2007000971A (es) | Combinaciones de epotilina. | |
KR20220113411A (ko) | KV7 칼륨 채널 개방제(opener)의 통증 치료를 위한 용도 | |
EP4168027A1 (en) | Methods and compositions for treating chemotherapy-induced diarrhea | |
JP2019529556A (ja) | 血管遮断剤として有用なベンゾフェノンチアゾール誘導体およびトポイソメラーゼ抑制剤を含む癌の予防または治療用薬学的調合物 | |
MXPA06008857A (en) | COMBINATION OF (a) A DNA TOPOISOMERASE INHIBITOR AND (b) AN IAP INHIBITOR | |
TW201713362A (zh) | 選擇性抑制腸羧酸酯酶2酵素活性的組成物及方法 | |
RU2379032C9 (ru) | Комбинации, включающие эпотилоны, и их фармацевтическое применение | |
WO2024102968A1 (en) | Uses of ep2/ep4 antagonist compounds for treating familial adenomatous polyposis (fap) | |
NZ537040A (en) | Treating a proliferative disease comprising administering to the animal a combination that comprises (a) a HER-1 or a HER-2 antibody or (b) at least one antineoplastic agent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080131 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101124 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110705 |