JP2007517022A - フランカルボニルグアニジン誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、下記化学式1で表わされるフランカルボニルグアニジン誘導体及び薬学的に許容可能なその塩を提供する。
1)[5-(2-フルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
2)[5-(3-フルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
3)[5-(4-フルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
4)[5-フェニルフラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
5)[5-(2-クロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
6)[5-(3-クロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
7)[5-(4-クロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
8)[5-(2-メチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
9)[5-(3-メチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
10)[5-(4-メチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
11)[5-(2-トリフルオロメチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
12)[5-(3-トリフルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
13)[5-(4-トリフルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
14)[5-(2-メトキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
15)[5-(3-メトキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
16)[5-(4-メトキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
17)[5-(2-ニトロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
18)[5-(3-ニトロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
19)[5-(4-ニトロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
20)[5-(2-アミノフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
21)[5-(3-アミノフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
22)[5-(4-アミノフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
23)[5-(2-エチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
24)[5-(2-エトキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
25)[5-(2-イソプロポキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
26)[5-(2-フェノキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
27)[5-(2,6-ジフルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
28)[5-(3,5-ジフルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
29)[5-(2,4-ジフルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
30)[5-(2,5-ジフルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
31)[5-(2,3-ジフルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
32)[5-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
33)[5-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
34)[5-(2-メチル-5-フルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
35)[5-(2-メトキシ-5-フルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
36)[5-(3,5-ジクロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
37)[5-(2,3-ジクロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
38)[5-(2,5-ジクロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
39)[5-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
40)[5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
41)[5-(2,6-ジメチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
42)[5-(3,5-ジメチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
43)[5-(2,5-ジメチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
44)[5-(2,3-ジメチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
45)[5-(2,6-ジメトキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
46)[5-(2,3-ジメトキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
47)[5-(2,5-ジメトキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
48)[5-(2-メトキシ-5-ブロモフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
49)[5-(2-ヒドロキシ-5-クロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
50)[5-(2-エトキシ-5-クロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
51)[5-(2-イソプロポキシ-5-クロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン。
また、本発明は、前記化学式1のフランカルボニルグアニジン誘導体の製造方法を提供する。
前記スキーム1で表わされる化学式1の化合物の製造で、カルボン酸誘導体IIの置換基R1及びR2に反応に影響を受ける置換基があり、保護基で保護する必要がある場合は、適当な保護基で保護した後、スキーム1の反応後に保護基を除去して化合物Iを製造する。
前記スキーム2で表わされる化学式1の化合物の製造で、カルボン酸誘導体IIIの置換基R1及びR2に反応に影響を受ける置換基があり、保護基で保護する必要がある場合には、適当な保護基で保護した後、スキーム2の反応後に保護基を除去して化合物Iを製造する。
前記スキーム1で使用したカルボン酸誘導体IIが、メチルエステル化合物(L=OCH3)の場合、下記スキーム3のようにフェニルボロン酸またはスタニルフェニル誘導体化合物IVと5-ハロフラン化合物Vを、金属触媒、特にパラジウム触媒存在下で、Stilleタイプカップリングまたは鈴木タイプカップリング反応をさせて化合物II1を製造する。
また、本発明は、前記化学式1で表わされるフランカルボニルグアニジン誘導体及び薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、心臓保護用製薬組成物を提供する。
但し、下記実施例は、本発明を例示するだけのものであり、本発明の内容が実施例によって限定されるものではない。
5-(2-フルオロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル
メチル5-ブロモ-2-フロエート(300mg, 1.46mmol)をトルエン(6ml)に溶解して、2-フルオロフェニルボロン酸(246mg, 1.76mmol)をメタノール(0.5ml)に溶解して加えて、2M Na2CO3水溶液(0.8ml, 1.76mmol)を加えた。触媒量のPd(PPh3)4(51mg)を加えた後、80℃で6時間反応させた。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.85(s, 3H), 6.69(d, 1H), 6.97(m, 1H), 7.18(d, 1H), 7.31(m, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.48(d, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.92(s, 3H), 6.68(d, 1H), 7.12(dd, 2H), 7.24(d, 1H), 7.76(dd, 2H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.91(s, 3H), 6.74(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.35-7.46(m, 3H), 7.81(m, 2H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.39(s, 3H), 7.21(d, 1H), 7.28(m, 2H), 7.34(dd, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.99(dd, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.92(s, 3H), 6.75(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.33(d, 2H), 7.65(d, 1H), 7.76(d, 1H)
1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ 2.52(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.63(d, 1H), 7.25-7.29(m, 4H), 7.77-7.73(m, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.42(s, 3H), 3.94(s, 3H), 6.74(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.60(d, 1H), 7.64(s, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.31(s, 3H), 3.84(s, 3H), 6.61(d, 1H), 7.15(d, 2H), 7.17(d, 1H), 7.60(d, 2H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.92(s, 3H), 6.79(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.50(t, 1H), 7.62(t, 1H), 7.80(dd, 2H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.93(s, 3H), 6.85(d, 1H), 7.27(d, 2H), 7.67(d, 2H), 7.89(d, 2H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.91(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.97(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.32(m, 1H), 8.01(dd, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.86(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.73(d, 1H), 6.73-6.92(m, 1H), 7.24(d, 1H), 7.29-7.36(m, 3H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.85(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.61(d, 1H), 6.94(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.71(d, 2H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.95(s, 3H), 6.91(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.98(dd, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.51(d, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.25(t, 3H), 2.86(q, 2H), 3.91(s, 3H), 6.60(d, 1H), 7.24-7.36(m, 4H), 7.65(d, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.53(t, 3H), 3.91(s, 3H), 4.17(q, 2H), 6.95(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 7.29(m, 2H), 8.02(dd, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.43(d, 6H), 3.91(s, 3H), 4.71(m, 1H), 6.99(m, 2H), 7.08(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 8.02(dd, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.91(s, 3H), 6.93(d, 1H), 7.00(m, 3H), 7.13(dd, 1H), 7.20-7.38(m, 5H), 8.10(dd, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.93(s, 3H), 7.23-7.33(m, 3H), 7.48(dd, 1H), 7.90(dd, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.93(s, 3H), 6.78(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.65(d, 2H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.36(s, 6H), 3.92(s, 3H), 6.70(d, 1H), 6.99(s, 1H), 7.24(d, 1H), 7.41(s, 2H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.85(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.87(m, 2H), 7.05(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.54(d, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.38(s, 3H), 3.93(s, 3H), 6.91(t, 1H), 7.02(m, 1H), 7.11(m, 1H), 7.27(d, 1H), 7.78(d, 1H)
1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ 2.48(s, 3H), 3.92(s, 3H), 6.67(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.27(d, 1H), 7.49(dd, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.92(s, 3H), 3.93(s, 3H), 6.90(dd, 1H), 7.00(m, 1H), 7.07(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.71(dd, 1H)
1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ 3.93(s, 3H), 3.94(s, 3H), 6.90(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.26(m, 1H), 7.98(d, 1H)
メチル5-ブロモ-2-フロエート(300mg, 1.46mmol)と2,6-ジフルオロフェニルボロン酸(277.3mg, 1.76mmol)をDME(8ml)に溶解して、Ba(OH)2・H2O(416mg, 2.20mmol)をH2O(2.7ml)に溶解して加えた。触媒量のPd(dppf)・CH2Cl2(56mg)を加えた後、80℃で12時間反応させた。
1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ 3.93(s, 3H), 6.97(dd, 1H), 7.18(m, 2H), 7.28(d, 1H), 7.75(m, 1H)
1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ 3.93(s, 3H), 6.95-7.17(m, 3H), 7.27(d, 1H), 7.68(m, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.93(s, 3H), 6.78(d, 1H), 6.81(m, 1H), 7.25(d, 1H), 7.29(m, 2H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.93(s, 3H), 7.21-7.28(m, 2H), 7.26(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.98(d, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.35(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.56(d, 1H), 7.18(m, 2H), 7.27(d, 1H), 7.48(dd, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.34(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.55(d, 1H), 7.13-7.21(m, 2H), 7.27(d, 1H), 7.48(dd, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 2.36(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.92(s, 3H), 6.61(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.59(s, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.80(s, 6H), 3.89(s, 3H), 6.60(m, 3H), 7.29(m, 2H)
1H NMR(200 MHz, CDCl3)δ 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.92(dd, 1H), 7.08(d, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.27(d, 1H), 7.57(dd, 1H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.93(s, 3H), 6.79(dd, 1H), 7.10(m, 1H), 7.25-7.34(m, 3H)
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 3.93(s, 3H), 3.94(s, 3H), 6.85(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.39(dd, 1H), 8.11(d, 1H)
5-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(200mg, 0.75mmol)をCH2Cl2(3ml)に溶解した後、BBr3(1M CH2Cl2溶液)1.65ml(1.65mmol)を0℃で加えて常温で3時間反応させた。
5-(2-ヒドロキシ-5-クロロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(100mg, 0.4mmol)をDMF(1.5ml)に溶解して、K2CO3(82mg, 0.59mmol)とヨードエタン(38 μl, 0.47mmol)を入れて常温で3時間反応させた。
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 1.41(s, 3H), 1.43(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.67(m, 1H), 6.89(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.22(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.89(d, 1H)
メタノール(100ml)にNa(4.6g, 0.2mol)を徐々に加えた。そこにグアニジンハイドロクロライド(19.1g, 0.2mol)を加えて常温で1時間撹拌させた。析出した白色固体をろ過して除去し、2Mのフリーグアニジン(free guanidine base)メタノール溶液を製造した。
5-(3-フルオロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(250mg, 1.14mmol)をDMF(3ml)に溶解後、実施例1で製造した2Mグアニジン溶液(3.4ml, 6.8mmol)を加えて常温で2時間反応させた。反応混合物を飽和塩水(20ml)に加えてエチルアセテート(30ml×3)で抽出した。有機層を10%塩水で洗浄して無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)で精製して目的化合物252mg(収率89%)を得た。
5-(4-フルオロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(220mg, 1.0mmol)をメタノール(4ml)に溶解後、実施例1で製造した2Mグアニジン溶液(3.0ml, 6.0mmol)を加えて12時間加熱還流させた。反応混合物を飽和塩水(20ml)に加えてエチルアセテート(30ml×3)で抽出した。有機層を10%塩水で洗浄して無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)で精製して目的化合物127mg(収率51%)を得た。
5-フェニルフラン-2-カルボン酸メチルエステル(128mg, 0.63mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(1.89ml, 3.78mmol)を使用して前記実施例1と同じ方法で反応させて目的化合物66mg(収率46%)を得た。
5-(2-クロロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(167mg, 0.71mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.1ml, 4.2mmol)を使用して前記実施例2と同じ方法で反応させて目的化合物176mg(収率94%)を得た。
5-(3-クロロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(265mg, 1.12mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(3.4ml, 6.8mmol)を使用して、前記実施例3と同じ方法で反応させて、目的化合物139mg(収率47%)を得た。
5-(4-クロロフェニル)フラン-2-カルボン酸(208mg, 0.93mmol)をTHF(5ml)に溶解後、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)(182mg, 1.12mmol)を加えて常温で30分間反応させた。実施例1で製造した2Mグアニジン溶液(2.73ml, 5.45mmol)を加えて常温で12時間反応させた。反応混合物を飽和塩水(20ml)に加えてエチルアセテート(30ml×3)で抽出した。有機層を10%塩水で洗浄して無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留物をアセトン(4ml)に溶解してメタンスルホン酸(0.2ml)を加えた後、0℃に冷却して固体で析出させた。生成した固体をろ過して、目的化合物234mg(収率70%)を得た。
5-(2-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸(200mg,1.0mmol)とCDI(193mg, 1.19mmol)、2Mグアニジンメタノール溶液(2.97ml, 5.94mmol)を使用して、前記実施例7と同じ方法で反応させて、目的化合物316mg(収率94%)を得た。
5-(3-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(215mg, 1.0mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(3ml, 6.0mmol)を使用して、前記実施例3と同じ方法で反応させて、目的化合物96mg(収率39%)を得た。
5-(4-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(233mg, 1.08mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(3.2ml, 6.4mmol)を使用して、前記実施例1と同じ方法で反応させて、目的化合物52mg(収率14%)を得た。
5-(2-トリフルオロメチルフェニル)フラン-2-カルボン酸(312mg, 1.22mmol)とCDI(237mg, 1.46mmol)、2Mグアニジンメタノール溶液(3.7ml, 7.4mmol)を使用して、前記実施例7と同じ方法で反応させて、目的化合物190mg(収率62%)を得た。
5-(3-トリフルオロメチルフェニル)フラン-2-カルボン酸(200mg, 0.78mmol)とCDI(152mg, 0.93mmol)、2Mグアニジンメタノール溶液(2.3ml, 4.6mmol)を使用して、前記実施例7と同じ方法で反応させて、目的化合物212mg(収率69%)を得た。
5-(4-トリフルオロメチルフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(252mg, 0.93mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.8ml, 5.6mmol)を使用して、前記実施例3と同じ方法で反応させて、目的化合物98mg(収率35%)を得た。
5-(2-メトキシフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(191mg, 0.82mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.5ml, 5.0mmol)を使用して、前記実施例3と同じ方法で反応させて、目的化合物104mg(収率49%)を得た。
5-(3-メトキシフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(200mg, 0.86mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.6ml, 5.2mmol)を使用して、前記実施例1と同じ方法で反応させて、目的化合物12mg(収率4%)を得た。
5-(4-メトキシフェニル)フラン-2-カルボン酸(97mg, 0.44mmol)とCDI(86mg, 0.53mmol)、2Mグアニジンメタノール溶液(1.3ml, 2.6mmol)を使用して、前記実施例7と同じ方法で反応させて、目的化合物111mg(収率71%)を得た。
5-(2-ニトロフェニル)フラン-2-カルボン酸(200mg, 0.86mmol)とCDI(167mg, 1.03mmol)、2Mグアニジンメタノール溶液(2.6ml, 5.2mmol)を使用して、前記実施例7と同じ方法で反応させて、目的化合物146mg(収率62%)を得た。
5-(3-ニトロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(100mg, 0.4mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(1.2ml, 2.4mmol)を使用して、前記実施例3と同じ方法で反応させて、目的化合物49mg(収率45%)を得た。
5-(4-ニトロフェニル)フラン-2-カルボン酸(300mg, 1.29mmol)とCDI(250mg, 1.54mmol)、2Mグアニジンメタノール溶液(3.9ml, 7.8mmol)を使用して、前記実施例7と同じ方法で反応させて、目的化合物205mg(収率58%)を得た。
5-(2-アミノフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(223mg, 1.03mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(3.1ml, 6.2mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物235mg(収率94%)を得た。
5-(3-アミノフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(83mg, 0.38mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(1.15ml, 2.3mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物75mg(収率81%)を得た。
5-(4-アミノフェニル)フラン-2-カルボキシル酸メチルエステル(159mg, 0.73mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.2ml, 4.4mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物150mg(収率84%)を得た。
5-(2-エチルフェニル)フラン-2-カルボキシル酸メチルエステル(188mg, 0.82mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.5ml, 5.0mmol)を使用して、前記実施例3と同じ方法で反応させて、目的化合物68mg(収率32%)を得た。
5-(2-エトキシフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(207mg, 0.84mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.5ml, 5.0mmol)を使用して、前記実施例3と同じ方法で反応させて、目的化合物93mg(収率40%)を得た。
5-(2-イソプロポキシフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(215mg, 0.83mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.5ml, 5.0mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物231mg(収率95%)を得た。
5-(2-フェノキシフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(256mg, 0.87mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.6ml, 5.2mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物251mg(収率88%)を得た。
5-(2,6-ジフルオロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(40mg, 0.17mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(0.5ml, 1.0mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物35mg(収率79%)を得た。
5-(3,5-ジフルオロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(245mg, 1.03mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(3.1ml, 6.2mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物243mg(収率89%)を得た。
5-(2,4-ジフルオロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(300mg, 1.26mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(3.8ml, 7.6mmol)を使用して、前記実施例1と同じ方法で反応させて、目的化合物369mg(収率81%)を得た。
5-(2,5-ジフルオロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(200mg, 0.84mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.5ml, 5.0mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物190mg(収率85%)を得た。
5-(2,3-ジフルオロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(100mg, 0.42mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(1.3ml, 2.6mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物104mg(収率93%)を得た。
5-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(48mg, 0.19mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(0.6ml, 1.2mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物41mg(収率77%)を得た。
5-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(166mg, 0.71mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.1ml, 4.2mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物161mg(収率87%)を得た。
5-(2-メチル-5-フルオロフェニル)フラン-2-カルボキシル酸メチルエステル(296mg, 1.26mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(3.8ml, 7.6mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物299mg(収率91%)を得た。
5-(2-メトキシ-5-フルオロフェニル)フラン-2-カルボキシル酸メチルエステル(196mg, 0.78mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.4ml, 4.8mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物187mg(収率87%)を得た。
5-(3,5-ジクロロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(240mg, 0.89mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.7ml, 5.4mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物200mg(収率75%)を得た。
5-(2,3-ジクロロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(131mg, 0.48mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(1.5ml, 3.0mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物120mg(収率84%)を得た。
5-(2,5-ジクロロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(135mg, 0.5mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(1.5ml, 3.0mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物125mg(収率84%)を得た。
5-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(182mg, 0.68mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.1ml, 4.2mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物184mg(収率92%)を得た。
5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)フラン-2-カルボン酸(242mg, 0.83mmol)とCDI(148mg, 0.91mmol)、2Mグアニジンメタノール溶液(2.5ml, 5.0mmol)を使用して、前記実施例7と同じ方法で反応させて、目的化合物320mg(収率90%)を得た。
5-(2,6-ジメチルフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(185mg, 0.8mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.4ml, 4.8mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物181mg(収率88%)を得た。
5-(3,5-ジメチルフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(190mg, 0.83mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.5ml, 5.0mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物197mg(収率92%)を得た。
5-(2,5-ジメチルフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(220mg, 0.95mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.9ml, 5.8mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物230mg(収率94%)を得た。
5-(2,3-ジメチルフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル (191mg, 0.83mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.5ml, 5.0mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物195mg(収率92%)を得た。
5-(2,6-ジメトキシフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(90mg, 0.34mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(1.0ml, 2.0mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物51mg(収率53%)を得た。
5-(2,3-ジメトキシフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(346mg, 1.32mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(4.0ml, 8.0mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物317mg(収率83%)を得た。
5-(2,5-ジメトキシフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(172mg, 0.65mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2.0ml, 4.0mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物143mg(収率76%)を得た。
5-(2-メトキシ-5-ブロモフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(143mg, 0.46mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(1.4ml, 2.8mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物138mg(収率89%)を得た。
5-(2-ヒドロキシ-5-クロロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(167mg, 0.66mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(2ml, 4.0mmol)を使用して、前記実施例1と同じ方法で反応させて、目的化合物73mg(収率30%)を得た。
5-(2-エトキシ-5-クロロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(72mg, 0.26mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(0.77ml, 1.54mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物74mg(収率93%)を得た。
5-(2-イソプロポキシ-5-クロロフェニル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル(123mg, 0.42mmol)と2Mグアニジンメタノール溶液(1.26ml, 2.52mmol)を使用して、前記実施例2と同じ方法で反応させて、目的化合物122mg(収率91%)を得た。
試験物質のNHE-1抑制効果を細胞段階で測定するために、下記の実験を実施した。
試験物質のNHE-1に対する選択性を測定するために、下記に示すNHE-3に対する抑制効果実験を実施した。
本発明による化学式1の化合物が摘出心臓で虚血心臓の機能回復を増進させて心臓保護作用を示すかどうか調べるために、ラットに対して、下記の摘出心臓実験を実施した。
本発明による化学式1の化合物が、インビボ虚血心臓を保護する作用を示すかどうか調べるために、ラットに対する抗虚血効果(Antiischemic effects)を下記の実験を通じて調査した。
AAR(%)=(各切片に対するAARの合計)/(全体左心室の重さ)×100
IS(%)=(各切片に対する梗塞領域の合計)/(全体左心室または全体AARの重さ)×100
一方、化学式1の化合物の急性毒性を調べるために、下記の実験を行なった。
活性成分5.0mgを篩にかけた後、ラクトース14.1mg、クロスポピドンUSNF0.8mg及びステアリン酸マグネシウム0.1mgを混合して加圧し、錠剤に製造した。
活性成分5.0mgを篩にかけた後、ラクトース16.0mgと澱粉4.0mgを混ぜた。ポリソルベート80 0.3mgを蒸留水に溶解後、この溶液の適当量を添加した後、微粒化した。乾燥後に微粒を篩にかけた後、コロイダルシリコンジオキサイド2.7mg及びステアリン酸マグネシウム2.0mgと混ぜた。微粒を加圧して、錠剤に製造した。
活性成分5.0mgを篩にかけた後、ラクトース14.8mg、ポリビニルピロリドン10.0mg、ステアリン酸マグネシウム0.2mgと共に混合した。前記混合物を適当な装置を使用して、丈夫なNo. 5ゼラチンカプセルに満たした。
活性成分として100mgを含有させて、その他にもマンニトール180mg、Na2HPO4・12H2O 26mg及び蒸留水2974mgを含有させて注射剤を製造した。
Claims (10)
- 前記化学式1の化合物が、
1)[5-(2-フルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
2)[5-(3-フルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
3)[5-(4-フルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
4)[5-フェニルフラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
5)[5-(2-クロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
6)[5-(3-クロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
7)[5-(4-クロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
8)[5-(2-メチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
9)[5-(3-メチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
10)[5-(4-メチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
11)[5-(2-トリフルオロメチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
12)[5-(3-トリフルオロメチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
13)[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
14)[5-(2-メトキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
15)[5-(3-メトキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
16)[5-(4-メトキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
17)[5-(2-ニトロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
18)[5-(3-ニトロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
19)[5-(4-ニトロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
20)[5-(2-アミノフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
21)[5-(3-アミノフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
22)[5-(4-アミノフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
23)[5-(2-エチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
24)[5-(2-エトキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
25)[5-(2-イソプロポキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
26)[5-(2-フェノキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
27)[5-(2,6-ジフルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
28)[5-(3,5-ジフルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
29)[5-(2,4-ジフルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
30)[5-(2,5-ジフルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
31)[5-(2,3-ジフルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
32)[5-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
33)[5-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
34)[5-(2-メチル-5-フルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
35)[5-(2-メトキシ-5-フルオロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
36)[5-(3,5-ジクロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
37)[5-(2,3-ジクロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
38)[5-(2,5-ジクロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
39)[5-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
40)[5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
41)[5-(2,6-ジメチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
42)[5-(3,5-ジメチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
43)[5-(2,5-ジメチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
44)[5-(2,3-ジメチルフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
45)[5-(2,6-ジメトキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
46)[5-(2,3-ジメトキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
47)[5-(2,5-ジメトキシフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
48)[5-(2-メトキシ-5-ブロモフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
49)[5-(2-ヒドロキシ-5-クロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジン、
50)[5-(2-エトキシ-5-クロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジンまたは、
51)[5-(2-イソプロポキシ-5-クロロフェニル)フラン-2-イルカルボニル]グアニジンである、請求項1に記載のフランカルボニルグアニジン誘導体及び薬学的に許容されるその塩。 - 前記縮合剤が、N,N-カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)及びジフェニルホスホニルアジド(DPPA)からなる群から選択される、請求項4に記載の製造方法。
- 請求項1のフランカルボニルグアニジン誘導体及び薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する、虚血性心臓疾患の予防及び治療剤用製薬組成物。
- 前記虚血性心臓疾患が、心筋梗塞、不整脈または狭心症である、請求項7に記載の製薬組成物。
- 請求項1のフランカルボニルグアニジン誘導体及び薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有する、再潅流療法時の虚血/再潅流損傷に対する心臓保護剤用製薬組成物。
- 前記再潅流療法が、心冠動脈迂回手術または経皮経管冠動脈形成術の心臓施術や、血栓溶解剤の使用を含む投薬であることを特徴とする、請求項9に記載の製薬組成物。
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