CN100519544C - 呋喃羰基胍衍生物,它们的制备以及包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及呋喃羰基胍衍生物，其制备方法和包含其的药物组合物。本发明的呋喃羰基胍衍生物抑制NHE-1(钠-氢交换剂同工型1)，其有助于恢复局部缺血/再灌注所损伤的心脏功能并减少心肌梗死率，显示它们对于心肌细胞具有保护作用。因此，本发明的呋喃羰基胍衍生物可以有效用于预防和治疗缺血性心脏病诸如心肌梗死，心律失常，心绞痛等，并且还是用于心脏保护剂的有前景的候选物，所述心脏保护剂被应用于包括血栓溶解剂或心脏外科手术的再灌注疗法，所述心脏外科手术包括冠状动脉旁路移植术，经皮腔内冠状动脉成形术等。

Description

呋喃羰基胍衍生物，它们的制备以及包含它们的药物组合物
【技术领域】
本发明涉及呋喃羰基胍衍生物，其制备方法以及包含其的药物组合物。
【背景技术】
由归因于局部缺血/再灌注的心肌损伤和功能异常引发的缺血性心脏病，包括心肌梗死、心律失常和心绞痛，显示高死亡率和流行率，并且不能进行很好地治疗。因而，在过去的五十年来已经对其治疗进行了深入的科学和临床研究[Wang，QD.等，(2002)Cardiovasc.Res.55：25-37]。
局部缺血/再灌注损伤涉及各种病理机制如新陈代谢变化、免疫反应、离子动态平衡的扰乱、氧自由基等。因而，为了理解局部缺血/再灌注损伤，对于免疫调节剂、程序性细胞死亡相关物质和离子通道调节剂的研究都是相关的[Hearse，DJ.(1998)Prog.Cariovasc.Dis.30：381-402]。除了对于机制的研究之外，已经积极地对新的治疗方法和外科手术方法进行了研究。不过，临床上尚未采用任何新的技术来保护心肌细胞免受局部缺血/再灌注的损害。甚至在再灌注治疗之后，所述再灌注治疗包括外科手术操作如冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypassgraft)(CABG)和经皮腔内冠状动脉成形术(percutaneous transluminalcoronary angioplasty)(PTCA)，以及血栓溶解剂的使用，再灌注损伤如心肌梗死、心律失常、心绞痛、神经认知能力的降低等经常被报道[Robert，M.(2003)Ann.Thorac.Surg.75：S700-708]。所以，急需发展一种安全和有效的疗法来延缓心肌局部缺血损伤的发展并减弱再灌注带来的损伤。
NHEs(钠-氢交换剂(exchanger))是在多种细胞中表达的离子转运蛋白，其通过细胞内H+对细胞外Na+的电中***换而保持细胞内pH内稳态。目前已经鉴定了7种NHE的同工型，其中，已知NHE-1，心肌细胞中的主要亚型，与局部缺血/再灌注损伤深切相关[Avkiran，M.等，(2002)J.Am.Coll.Cardiol.39：747-753]。在正常的生理pH(≈7.2)之下NHE-1通常是无活性的。局部缺血带来细胞内pH的快速下降(pH≈6.4)，更确切地说，在局部缺血条件下由于缺氧，能量的产生依赖于糖酵解，导致细胞内H+含量的增加。随后，激活具有质子感受器的NHE-1以排出H+并将Na+移入细胞中，导致细胞内Na+的增加。局部缺血诱导抑制Na+/K+ATP酶，其是从心肌肌原细胞中排出Na+的主要途径，从而积聚细胞内Na+。细胞内Na+的这种增多将肌膜Na+/Ca2+交换剂(NCX)改变为反向模式，这种改变是以通过这种双向机制抑制Ca2+流出和/或提高Ca2+流入的方式进行的，导致细胞内Ca2+的病理性增多。推断这种细胞内Ca2+过载涉及局部缺血和再灌注损伤，这种损伤是由通过蛋白酶、磷脂酶和核酸内切酶的激活而分解蛋白质，通过脂肪代谢的缺陷产生的氧自由基增多，以及DNA的突变等导致的。NHE-1的抑制限制细胞内Na+和Ca2+过载，其提供了针对局部缺血/再灌注的心脏保护的可能机制。NHE-1的抑制并不诱导细胞内酸中毒，因为增多的细胞内H+可以通过另一种离子转运蛋白进行调节。阿米洛利，一种已知为利尿剂的吡嗪衍生物，是第一种已知的NHE抑制剂[Benos，DJ.(1982)A.J.Physiol.242：C131]。在使用分离的大鼠心脏的实验中，已经确认了阿米洛利抑制NHE-1并且在局部缺血/再灌注后改善心脏功能的恢复，但同时显示副作用诸如对NHE-2和钠通道的额外抑制。因而，由于差的选择性它不能用作心脏保护剂。已经进行了研究去发现NHE-1选择性抑制剂，并且NHE-1选择性卡立泊来德(HOE-694)，一种苯甲酰基胍衍生物，已经由Hoechst Marion Roussel(Aventis)开发出来[Scholz，W.等，(1993)Br.J.Pharmacol.109：562]。卡立泊来德在动物模型中显示极好的心脏保护效应并且还在经历CBGA手术的患者中显示显著的保护效应。到目前为止已知的大多数NHE-1抑制剂，具有酰基胍部分作为药效单位诸如依尼泊胺，zoniporide，SM-20220，BMS-284640等。
       卡立泊来德
已经证明NHE-1抑制剂改善心肌收缩性和代谢状态，并且减少心律失常、程序性细胞死亡、坏死以及Na+和Ca2+的细胞内过载，表明它对于局部缺血/再灌注损伤具有心脏保护性作用[Karmazyn，M.(2002)Science & Medicine：18-26]。因而，可以将NHE-1选择性抑制剂有效地用于预防和治疗缺血性心脏病，诸如急性心肌梗死、心律失常、心绞痛等，并且还是心脏保护剂的有希望的候选物，所述心脏保护剂被应用到再灌注疗法或包括冠状动脉旁路移植术、经皮腔内冠状动脉成形术等的心脏外科手术中。
【发明内容】
【技术方案】
本发明的一个目的是提供新化合物以选择性抑制NHE-1，以提高心肌功能并且显著减小心肌梗死的数量。
具体地，本发明的一个目的是提供呋喃羰基胍衍生物及其药用盐。
本发明的另一个目的是提供呋喃羰基胍衍生物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供呋喃羰基胍衍生物及其药用盐的应用。
【最佳方式】
为了实现以上目的，本发明提供了一种新的呋喃羰基胍衍生物及其药用盐，它们的制备方法以及包含它们作为有效成分的药物组合物。
下面，对本发明进行详细介绍。
I.呋喃羰基胍衍生物
本发明提供由下式1所表示的呋喃羰基胍衍生物及其药用盐。
【式1】
Figure C200480039196D00091
(其中，R1和R2每个独立地是H，F，Cl，Br，I，CF3，SO2CH3，NO2，NH2，C1～C5直链或支链烷基，或ORa。并且，Ra是H，CF3，C1～C5直链或支链烷基，或苯基。)
除了由式1所表示的呋喃羰基胍衍生物及其药用盐之外，本发明还提供由它们制备的每种可能的溶剂化物和水合物。
优选地，式1的化合物包含：
1)[5-(2-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
2)[5-(3-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
3)[5-(4-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
4)[5-苯基呋喃-2-基羰基]胍，
5)[5-(2-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
6)[5-(3-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
7)[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
8)[5-(2-甲苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
9)[5-(3-甲苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
10)[5-(4-甲苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
11)[5-[2-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基羰基]胍，
12)[5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基羰基]胍，
13)[5-[4-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基羰基]胍，
14)[5-(2-甲氧苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
15)[5-(3-甲氧苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
16)[5-(4-甲氧苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
17)[5-(2-硝基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
18)[5-(3-硝基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
19)[5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
20)[5-(2-氨基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
21)[5-(3-氨基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
22)[5-(4-氨基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
23)[5-(2-乙苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
24)[5-(2-乙氧苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
25)[5-(2-异丙氧苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
26)[5-(2-苯氧苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
27)[5-(2，6-二氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
28)[5-(3，5-二氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
29)[5-(2，4-二氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
30)[5-(2，5-二氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
31)[5-(2，3-二氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
32)[5-(2-氯-6-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
33)[5-(2-氟-5-甲苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
34)[5-(2-甲基-5-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
35)[5-(2-甲氧基-5-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
36)[5-(3，5-二氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
37)[5-(2，3-二氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
38)[5-(2，5-二氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
39)[5-(2-甲氧基-5-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
40)[5-(2-氯-5-三氟甲苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
41)[5-(2，6-二甲苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
42)[5-(3，5-二甲苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
43)[5-(2，5-二甲苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
44)[5-(2，3-二甲苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
45)[5-(2，6-二甲氧苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
46)[5-(2，3-二甲氧苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
47)[5-(2，5-二甲氧苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
48)[5-(2-甲氧基-5-溴苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
49)[5-(2-羟基-5-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
50)[5-(2-乙氧基-5-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，和
51)[5-(2-异丙氧基-5-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍。
本发明的上面式1的化合物可以以药用盐形式获得，并且利用药用的游离酸制备的酸式盐可以用作上面的药用盐。不管它是无机的或有机的，如果其是可药用的，都可以使用游离酸。无机游离酸的实例包括盐酸、溴酸、硫酸、亚硫酸和磷酸。可用的有机游离酸的实例为柠檬酸、醋酸、苹果酸、延胡索酸、葡糖酸、甲磺酸、羟基乙酸、琥珀酸、酒石酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、恩贝酸(embonic acid)、谷氨酸，和天冬氨酸。优选地，使用甲磺酸和盐酸。
按照本发明的化合物的酸式盐能够以常规方法进行制备，例如通过将式1的化合物溶于易与水混合的有机溶剂如丙酮、甲醇、乙醇或乙腈中，加入过量的水性酸，并用其沉淀出盐。还可能通过蒸发溶剂或混合物中过量的酸，随后以抽吸对沉淀的盐进行干燥或过滤来制备它们。
II.制备方法
本发明还提供由式1表示的呋喃羰基胍衍生物的制备方法。
特别地，本发明提供式1的呋喃羰基胍化合物的制备方法，如下面反应路线1中所示，其中化合物II的羧酸衍生物在碱存在时与胍反应，或与过量的胍反应(制备方法1)。
【反应路线1】
Figure C200480039196D00121
(其中，R1和R2如式1中所定义，而L是易被胍所取代的离去基团)
羧酸衍生物II例举为酯、酰基卤化物和酸酐衍生物。酯衍生物是烷基酯(例如，甲酯或乙酯)或活性酯类衍生物(例如，对硝基苯酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯，或五氟苯基酯)。通过常规方法由羧酸容易地制备这些羧酸衍生物。
本发明提供式1化合物的其它制备方法，其为制备呋喃羰基胍化合物的其它途径，所述其它途径通过将化合物III的羧酸与胍在缩合剂存在时反应，如下面反应路线2中所示(制备方法2)。
【反应路线2】
Figure C200480039196D00122
(其中，R1和R2如式1中所定义。)
下面对本发明的式1的呋喃羰基胍衍生物的制备方法进行更加明确地描述。
(1)制备方法1
在反应路线1中所表示的制备式1的化合物的过程中，如果羧酸衍生物II的任何取代基(R1和R2)对反应是高度敏感的，它就应当被合适的保护基保护起来。在完成了反应路线1中所表示的反应之后，一定要去除所述保护基。
当反应路线1的羧酸衍生物II是烷基酯或活性酯时，它优选在合适的溶剂中与化学计量或过量的胍反应以给出化合物I。
反应溶剂可以是醇溶剂诸如甲醇、乙醇和异丙醇，醚溶剂诸如四氢呋喃、二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)或以上的混合溶剂的其中一种。反应温度从室温到溶剂的沸点。
当反应路线1的羧酸衍生物II是酰基卤或酸酐时，其优选在适当溶剂中与过量胍或在碱存在下与化学计量的胍反应以给出化合物I。无机碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等与有机碱如三乙胺、吡啶等都是可利用的。
反应溶剂可以是芳烃溶剂诸如苯、甲苯等，醚溶剂如四氢呋喃，卤化的烃类溶剂如二氯甲烷、氯仿等，或DMF或以上的混合溶剂的其中一种。
(2)制备方法2
在反应路线2中所表示的制备式1的化合物的过程中，如果羧酸衍生物III的任何取代基(R1和R2)对反应是高度敏感的，它就应当被合适的保护基保护起来。在完成了反应路线1中所表示的反应之后，一定要去除所述保护基。
在反应路线2中，羧酸化合物在合适的溶剂中在缩合剂存在时与化学计量或过量的胍反应以给出化合物I。反应温度从室温到溶剂的沸点。
缩合剂可以选自由N，N-羰二咪唑，二环已基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIPC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)，二苯基膦酰叠氮(diphenylphosphonylazide)(DPPA)组成的组。
溶剂可以选自由醚溶剂诸如四氢呋喃、1，4-二噁烷等，芳烃溶剂如苯、甲苯等，卤化的烃类溶剂诸如二氯甲烷、氯仿等，DMF或以上的混合溶剂组成的组。
(3)原材料的制备
当用于反应路线1中的羧酸衍生物II是甲基酯化合物(L＝OCH3)时，如下面反应路线3中所示，它优选在金属催化剂，特别是钯催化剂存在下与苯基硼酸或stanyl苯基衍生化合物IV和5-卤呋喃化合物V反应以给出化合物II1，所述反应是Stille-型偶联或Suzuki-型偶联。
或者通过使用苯基化合物和表示为化合物VI和化合物VII的呋喃化合物，可以应用Stille或Suzuki反应以给出化合物II1，在所述化合物VI和化合物VII中取代基X和Y是可逆替换的。
【反应路线3】
Figure C200480039196D00141
(其中，R1和R2如式1中所定义，其中X是B(OH)2，BCl2，BBr2，SnBu3，SnMe3，或ZnCl，而Y是卤素(Br，I，Cl)或OSO2CF3。)
在反应路线3中，苯基硼酸或stanyl苯基化合物IV，或呋喃基硼酸或stanyl呋喃化合物VII可以购买或者通过常规方法由苯基卤化物或5-卤代呋喃化合物进行制备。
作为反应路线3中所用的金属催化剂，可以使用钯、镍或铂络合物，并且铂催化剂是其中更加优选的。作为铂催化剂，可以使用Pd(PPh3)4，Pd-C，PdCl2(PPh3)2，Pd2(dba)3，PdCl2(dppf)，[PdCl(烯丙基)]2，Pd(OAc)2或PdCl2。
在反应路线3中，为了加速反应并提高产率，可以另外加入膦化合物如PPh3，P-(o-甲苯基)3或PBu3，并且还可以将金属盐像氯化锂、溴化锂或碘化锂用作添加剂。
在反应路线3中，将1-3当量的碱用于Suzuki型反应。可以应用的碱例示为叔胺有机碱如三乙胺、异丙基乙基胺等，以及无机碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、氢氧化钡等。当无机碱难溶于有机溶剂时，将它作为水溶液使用，为此优选的无机碱浓度为0.5-4M。
在反应路线3中，反应溶剂可以使用醚溶剂如四氢呋喃、二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷，芳烃溶剂如苯、甲苯和二甲苯，醇溶剂如甲醇和乙醇，DMF，乙腈，乙酸乙酯或以上的混合溶剂的其中一种。反应温度从室温到溶剂的沸点。
羧酸化合物III，反应路线2的原材料，能够通过常规方法在碱存在时水解反应路线3中制备的酯化合物II1进行制备。
在反应路线1中用作原材料II的除了甲酯化合物之外的其它化合物，能够通过如反应路线3中所述的相同方法或通过常规方法由羧酸化合物III进行制备。
III.应用
本发明还提供用于心脏保护的药物组合物，其包含由上面式1所表示的呋喃羰基胍衍生物及其可药用盐作为有效成分。
通过选择性抑制NHE-1，本发明的衍生物及其盐具有心脏保护性作用。具体地，本发明的化合物在人表达NHE-1的细胞中显示有效的NHE-1抑制作用，并且还在利用分离的大鼠心脏的Langendorff’s局部缺血性心脏模型中，通过改善心脏功能从再灌注引发的损伤中恢复(左心室展开压(developed pressure)，LVDP)而剂量依赖型地显示心脏保护性作用。本发明的化合物还在利用麻醉白鼠的局部缺血性心肌模型中，通过剂量依赖型地减小心肌梗死的大小而显示强的抗局部缺血活性。如上所阐释的，本发明的化合物在体内以及体外，在局部缺血/再灌注之后具有极好的NHE-1抑制作用和心脏保护性作用。所以，本发明的化合物可以有效地用于缺血性心脏病诸如心肌梗死、心律失常和心绞痛等的预防和治疗，并且还是一种有希望的心脏保护剂候选物，所述心脏保护剂应用于经历心脏外科手术的患者，所述外科手术包括冠状动脉旁路移植术，经皮腔内冠状动脉成形术。
本发明的化合物可以进行口服或胃肠外给药并且以药剂的一般形式进行制备。通过与一般使用的填充剂、补充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂，稀释剂诸如表面活性剂，或赋形剂混合可以制备所述化合物进行口服或胃肠外给药。进行口服给药的固体剂型为片剂、丸剂、扑粉、颗粒、胶囊和trokeys。通过混合一种或多种合适的赋形剂如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等制备固体制剂。除了简单的赋形剂之外，可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石等。进行口服给药的液体剂型为混悬液、溶液、乳剂和糖浆，并且除了常规使用的简单稀释剂诸如水和液体石蜡之外，上述剂型可以包含各种赋形剂诸如湿润剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。进行胃肠外给药的剂型为无菌水溶液、不溶于水的赋形剂、混悬液、乳剂、冻干剂和栓剂。除了活性化合物或多种活性化合物之外，不溶于水的赋形剂和混悬液可以包含丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、可注射的酯如乙醇酸酯(ethylolate)等。除了活性化合物或多种化合物之外，栓剂可以包含witepsol、聚乙烯二醇、吐温61、可可脂、月桂脂、甘油和明胶。
根据年龄、体重、性别、给药方法、健康状况和疾病的严重性可以确定化合物的有效剂量。例如，对于具有70kg体重的成年患者来说所述化合物的有效剂量可以是0.1-1000mg/天并且更加优选1-500mg/天。由医生或药剂师确定给药次数是一天一次还是一天几次。
【发明方式】
如下列实施例中所示本发明的实践的和目前优选的实施方案是举例说明性的。
不过，将会理解的是本领域技术人员在考虑了本说明书之后，可以在本发明的精神和范围之内进行修饰和改进。
通过红外光谱、核磁共振光谱、质谱分析、液相色谱、X-射线晶体学、偏振测定，和代表性化合物元素分析的理论值与其实验值之间的比较来确定本发明的化合物的分子结构。
<制备实施例1>呋喃-2-甲酸(carboxylic acid)甲酯衍生物的制备
<1-1>5-(2-氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
将5-溴-2-糠酸甲酯(300mg，1.46mmol)溶于甲苯中(6ml)，并向其中加入溶于甲醇(0.5ml)中的2-氟苯基硼酸(246mg，1.76mmol)。向其中加入2M Na2CO3溶液(0.8ml，1.76mmol)。还向其中加入催化量的Pd(PPh3)4(51mg)，随后于80℃搅拌6小时。
反应完成后，用水(20ml)稀释溶液并用乙酸乙酯(20ml×2)进行抽提。用盐水洗涤有机层，通过无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(已烷:乙酸乙酯＝6:1)将残留物纯化，以得到290mg的标题化合物(产率：90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.94(s，3H)，6.93(t，1H)，7.14-7.34(m，4H)，7.99(m，1H)
<1-2>5-(3-氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.85(s，3H)，6.69(d，1H)，6.97(m，1H)，7.18(d，1H)，7.31(m，1H)，7.39(dd，1H)，7.48(d，1H)
<1-3>5-(4-氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.92(s，3H)，6.68(d，1H)，7.12(dd，2H)，7.24(d，1H)，7.76(dd，2H)
<1-4>5-苯基呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.91(s，3H)，6.74(d，1H)，7.25(d，1H)，7.35-7.46(m，3H)，7.81(m，2H)
<1-5>5-(2-氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.39(s，3H)，7.21(d，1H)，7.28(m，2H)，7.34(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.99(dd，1H)
<1-6>5-(3-氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.92(s，3H)，6.75(d，1H)，7.24(d，1H)，7.33(d，2H)，7.65(d，1H)，7.76(d，1H)
<1-7>5-(2-甲基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 2.52(s，3H)，3.91(s，3H)，6.63(d，1H)，7.25-7.29(m，4H)，7.77-7.73(m，1H)
<1-8>5-(3-甲基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.42(s，3H)，3.94(s，3H)，6.74(d，1H)，7.18(d，1H)，7.26(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.64(s，1H)
<1-9>5-(4-甲基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.31(s，3H)，3.84(s，3H)，6.61(d，1H)，7.15(d，2H)，7.17(d，1H)，7.60(d，2H)
<1-10>5-[2-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.92(s，3H)，6.79(d，1H)，7.26(d，1H)，7.50(t，1H)，7.62(t，1H)，7.80(dd，2H)
<1-11>5-[4-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.93(s，3H)，6.85(d，1H)，7.27(d，2H)，7.67(d，2H)，7.89(d，2H)
<1-12>5-(2-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.91(s，3H)，3.95(s，3H)，6.97(d，1H)，7.03(d，1H)，7.06(d，1H)，7.26(d，1H)，7.32(m，1H)，8.01(dd，1H)
<1-13>5-(3-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.86(s，3H)，3.91(s，3H)，6.73(d，1H)，6.73-6.92(m，1H)，7.24(d，1H)，7.29-7.36(m，3H)
<1-14>5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.85(s，3H)，3.91(s，3H)，6.61(d，1H)，6.94(d，1H)，7.24(d，1H)，7.71(d，2H)
<1-15>5-(3-硝基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.95(s，3H)，6.91(d，1H)，7.29(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.98(dd，1H)，8.31(dd，1H)，8.51(d，1H)
<1-16>5-(2-乙基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.25(t，3H)，2.86(q，2H)，3.91(s，3H)，6.60(d，1H)，7.24-7.36(m，4H)，7.65(d，1H)
<1-17>5-(2-乙氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.53(t，3H)，3.91(s，3H)，4.17(q，2H)，6.95(d，1H)，7.03(dd，1H)，7.07(d，1H)，7.29(m，2H)，8.02(dd，1H)
<1-18>5-(2-异丙氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.43(d，6H)，3.91(s，3H)，4.71(m，1H)，6.99(m，2H)，7.08(d，1H)，7.25(d，1H)，7.29(dd，1H)，8.02(dd，1H)
<1-19>5-(2-苯氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.91(s，3H)，6.93(d，1H)，7.00(m，3H)，7.13(dd，1H)，7.20-7.38(m，5H)，8.10(dd，1H)
<1-20>5-(2，3-二氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.93(s，3H)，7.23-7.33(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.90(dd，1H)
<1-21>5-(3，5-二氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.93(s，3H)，6.78(d，1H)，7.25(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.65(d，2H)
<1-22>5-(3，5-二甲基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.36(s，6H)，3.92(s，3H)，6.70(d，1H)，6.99(s，1H)，7.24(d，1H)，7.41(s，2H)
<1-23>5-(2，5-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.85(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，6.87(m，2H)，7.05(d，1H)，7.25(s，1H)，7.54(d，1H)
<1-24>5-(2-氟-5-甲基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.38(s，3H)，3.93(s，3H)，6.91(t，1H)，7.02(m，1H)，7.11(m，1H)，7.27(d，1H)，7.78(d，1H)
<1-25>5-(2-甲基-5-氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 2.48(s，3H)，3.92(s，3H)，6.67(m，2H)，7.20(m，1H)，7.27(d，1H)，7.49(dd，1H)
<1-26>5-(2-甲氧基-5-氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.92(s，3H)，3.93(s，3H)，6.90(dd，1H)，7.00(m，1H)，7.07(d，1H)，7.25(d，1H)，7.71(dd，1H)
<1-27>5-(2-甲氧基-5-氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 3.93(s，3H)，3.94(s，3H)，6.90(d，1H)，7.05(d，1H)，7.26(m，1H)，7.98(d，1H)
<1-28>5-(2，6-二氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
将5-溴-2-糠酸甲酯(300mg，1.46mmol)和2，6-二氟苯基硼酸(277.3mg，1.76mmol)溶于DME(8ml)中，向其中加入在水(2.7ml)中的Ba(OH)2·H2O(416mg，2.20mmol)。还向其中加入催化量的Pd(dppf)·CH2Cl2(56mg)。将反应混合物于80℃加热12小时。
反应完成后，用水(20ml)加入溶液并用乙酸乙酯(20ml×2)进行抽提。用盐水洗涤有机层，通过无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(已烷:乙酸乙酯＝20:1)将残留物纯化，以得到35mg的标题化合物(产率：10％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 3.93(s，3H)，6.90(m，1H)，7.00(m，2H)，7.26-7.31(m，2H)
<1-29>5-(2，3-二氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 3.93(s，3H)，6.97(dd，1H)，7.18(m，2H)，7.28(d，1H)，7.75(m，1H)
<1-30>5-(2，5-二氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 3.93(s，3H)，6.95-7.17(m，3H)，7.27(d，1H)，7.68(m，1H)
<1-31>5-(3，5-二氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.93(s，3H)，6.78(d，1H)，6.81(m，1H)，7.25(d，1H)，7.29(m，2H)
<1-32>5-(2，5-二氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.93(s，3H)，7.21-7.28(m，2H)，7.26(d，1H)，7.39(d，1H)，7.98(d，1H)
<1-33>5-(2，6-二甲基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.35(s，3H)，2.37(s，3H)，3.91(s，3H)，6.56(d，1H)，7.18(m，2H)，7.27(d，1H)，7.48(dd，1H)
<1-34>5-(2，3-二甲基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，3.91(s，3H)，6.55(d，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.27(d，1H)，7.48(dd，1H)
<1-35>5-(2，5-二甲基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.36(s，3H)，2.47(s，3H)，3.92(s，3H)，6.61(d，1H)，7.08(d，1H)，7.15(d，1H)，7.27(d，1H)，7.59(s，1H)
<1-36>5-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.80(s，6H)，3.89(s，3H)，6.60(m，3H)，7.29(m，2H)
<1-37>5-(2，3-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，6.92(dd，1H)，7.08(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.57(dd，1H)
<1-38>5-(2-氯-6-氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.93(s，3H)，6.79(dd，1H)，7.10(m，1H)，7.25-7.34(m，3H)
<1-39>5-(2-甲氧基-5-溴苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.93(s，3H)，3.94(s，3H)，6.85(d，1H)，7.04(d，1H)，7.25(d，1H)，7.39(dd，1H)，8.11(d，1H)
<1-40>5-(2-羟基-5-氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
将5-(2-甲氧基-5-氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)溶于CH2Cl2(3ml)中，于0℃向其中加入1.65ml的BBr3(1M CH2Cl2溶液)(1.65mmol)，随后于室温搅拌3小时。
反应完成后，用20ml NaHCO3水溶液加入溶液中并用乙酸乙酯(30ml×2)进行抽提。用盐水洗涤有机层，通过无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(已烷:乙酸乙酯＝20:1)将残留物纯化，以得到121mg的标题化合物(产率：64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.93(s，3H)，6.91(m，2H)，7.03(br-s，1H)，7.18(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.68(d，1H)
<1-41>5-(2-乙氧基-5-氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
将5-(2-羟基-5-氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(100mg，0.4mmol)溶于DMF(1.5ml)，向其中加入K2CO3(82mg，0.59mmol)和碘乙烷(38μl，0.47mmol)，随后于室温搅拌3小时。
反应完成后，用水(20ml)稀释溶液，并用乙酸乙酯(20ml×2)进行抽提。用盐水洗涤有机层，通过无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(已烷:乙酸乙酯＝10:1)将残留物纯化，以得到84mg的标题化合物(产率：75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.54(t，3H)，3.93(s，3H)，4.15(q，2H)，6.88(d，1H)，7.09(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.98(d，1H)
<1-42>5-(2-异丙氧基-5-氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.41(s，3H)，1.43(s，3H)，3.92(s，3H)，4.67(m，1H)，6.89(d，1H)，7.09(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.89(d，1H)
<实施例1>[5-(2-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍甲磺酸盐的制备
将Na(4.6g，0.2mol)缓慢加入到甲醇(100ml)中。向其中加入盐酸胍(19.1g，0.2mol)，将混合物于室温搅拌1小时。通过过滤除去沉淀的白色固体，得到2M的游离胍基碱的甲醇溶液。
将5-(2-氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(200mg，0.91mmol)溶于甲醇(4ml)中，向其中加入2M胍(2.7ml，5.4mmol)甲醇溶液，于回流将混合物加热12小时。反应完成后，用饱和盐水(20ml)加入溶液中并用乙酸乙酯(30ml×3)进行抽提。用10％盐水洗涤有机层，通过无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中浓缩。将残余物溶于丙酮(4ml)中，向其中加入甲磺酸(0.2ml)并且随后冷却至0℃以沉淀固体。通过过滤收集沉淀的固体以得到169mg的标题化合物(产率：54％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 2.39(s，3H)，7.14(d，1H，J＝3Hz)，7.55-7.39(m，3H)，7.69(d，1H，J＝3Hz)，8.13-8.08(m，1H)，8.41(s-br，4H)，11.19(s-br，1H)
<实施例2>[5-(3-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
将5-(3-氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(250mg，1.14mmol)溶于DMF(3ml)中，向其中加入实施例1中制备的2M胍溶液(3.4ml，6.8mmol)，随后于室温搅拌2小时。反应完成后，用饱和盐水(20ml)加入溶液中并用乙酸乙酯(30ml×3)进行抽提。用10％盐水洗涤有机层，通过无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)将残留物纯化，以得到252mg的标题化合物(产率：89％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 6.95(d，1H)，7.07(m，1H)，7.19(d，1H)，7.43(m，1H)，7.67(m，2H)
<实施例3>[5-(4-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
将5-(4-氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(220mg，1.0mmol)溶于甲醇(4ml)中，向其中加入实施例1中制备的2M胍溶液(3.0ml，6.0mmol)，于回流下将混合物加热12小时。反应完成后，用饱和盐水(20ml)加入溶液中并用乙酸乙酯(30ml×3)进行抽提。用10％盐水洗涤有机层，通过无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)将残留物纯化，以得到127mg的标题化合物(产率：51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ 6.99(d，1H)，7.07(d，1H)，7.29(dd，2H)，7.82(dd，2H)
<实施例4>[5-苯基呋喃-2-基羰基]胍甲磺酸盐的制备
按照实施例1中所用的方法通过使用5-苯基呋喃-2-甲酸甲酯(128mg，0.63mmol)和2M胍甲醇溶液(1.89ml，3.78mmol)获得66mg(产率：46％)的标题化合物。
1H NMR(200MHz，D2O)δ 2.81(s，3H)，6.97(d，1H，J＝3.7Hz)，7.45(d，1H，J＝3.7Hz)，7.52-7.46(m，3H)，7.85-7.80(m，2H)
<实施例5>[5-(2-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
按照实施例2中所用的方法，通过使用5-(2-氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(167mg，0.71mmol)和2M胍甲醇溶液(2.1ml，4.2mmol)获得176mg(产率：94％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.22(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.50(d，1H)，8.13(d，1H)
<实施例6>[5-(3-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例3中所用的方法，通过使用5-(3-氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(265mg，1.12mmol)和2M胍甲醇溶液(3.4ml，6.8mmol)获得139mg(产率：47％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 6.89(d，1H)，7.15(d，1H)，7.22-7.34(m，2H)，7.68(d，1H)，7.83(s，1H)
<实施例7>[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍甲磺酸盐的制备
将5-(4-氯苯基)呋喃-2-羧酸(208mg，0.93mmol)溶于THF(5ml)中，向其中加入1，1′-羰二咪唑(CDI)(182mg，1.12mmol)，并将混合物于室温搅拌30分钟。向其中加入实施例1中所制备的2M胍溶液(2.73ml，5.45mmol)，并将混合物于室温反应12小时。反应完成后，用饱和盐水(20ml)加入溶液中并用乙酸乙酯(30ml×3)进行抽提。用10％盐水洗涤有机层，通过无水硫酸镁(MgSO4)干燥，并在真空中浓缩。将残余物溶于丙酮(4ml)中，向其中加入甲烷磺酸(0.2ml)，并且随后冷却至0℃以沉淀固体。通过过滤收集沉淀的固体以得到234mg的标题化合物(产率：70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 6.81(d，2H)，7.08(d，1H)，7.33(d，2H)，7.75(d，2H)
<实施例8>[5-(2-甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍甲磺酸盐的制备
根据实施例7中所用的方法，通过使用5-(2-甲基苯基)呋喃-2-羧酸(200mg，1.0mmol)，CDI(193mg，1.19mmol)和2M胍甲醇溶液(2.97ml，5.94mmol)从而获得316mg(产率：94％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 2.21(s，3H)，2.50(s，3H)，6.57(d，1H，J＝3Hz)，7.07(d，1H，J＝3Hz)，7.07(m，3H)，7.80(m，1H)
<实施例9>[5-(3-甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例3中所用的方法，通过使用5-(3-甲基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(215mg，1.0mmol)和2M胍甲醇溶液(3ml，6.0mmol)获得96mg(产率：39％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 2.41(s，3H)，6.86(d，1H)，7.15(s，1H)，7.18(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.73(s，1H)
<实施例10>[5-(4-甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍甲磺酸盐的制备
根据实施例1中所用的方法，通过使用5-(4-甲基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(233mg，1.08mmol)和2M胍甲醇溶液(3.2ml，6.4mmol)获得52mg(产率：14％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ 2.54(s，6H)，7.41(d，1H)，7.52(d，2H)，7.80(d，1H)，8.03(d，2H)，8.53(br-s，4H)
<实施例11>[5-[2-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基羰基]胍甲磺酸盐的制备
根据实施例7中所用的方法，通过使用5-(2-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸(312mg，1.22mmol)，CDI(237mg，1.46mmol)和2M胍甲醇溶液(3.7ml，7.4mmol)获得190mg(产率：62％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 2.36(s，3H)，7.07(d，1H，J＝3Hz)，7.69(d，1H，J＝3Hz)，7.97-7.73(m，4H)，8.34(s-br，4H)，11.25(s-br，1H)
<实施例12>[5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基羰基]胍甲磺酸盐的制备
根据实施例7中所用的方法，通过使用5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-羧酸(200mg，0.78mmol)，CDI(152mg，0.93mmol)和2M胍甲醇溶液(2.3ml，4.6mmol)获得212mg(产率：69％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 2.34(s，3H)，7.54(d，1H，J＝3Hz)，7.67(d，1H，J＝3Hz)，7.84-7.76(m，2H)，8.28(m，2H)，8.34(s-br，4H)
<实施例13>[5-[4-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例3中所用的方法，通过使用5-[4-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-甲酸甲酯(252mg，0.93mmol)和2M胍甲醇溶液(2.8ml，5.6mmol)获得98mg(产率：35％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.22(s，1H)，7.27(d，1H)，7.82(d，2H)，8.03(d，2H)
<实施例14>[5-(2-甲氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍甲磺酸盐的制备
根据实施例3中所用的方法，通过使用5-(2-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(191mg，0.82mmol)和2M胍甲醇溶液(2.5ml，5.0mmol)获得104mg(产率：49％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 3.97(s，3H)，7.03-7.11(m，3H)，7.23(d，1H)，7.33(m，1H)，8.10(dd，1H)
<实施例15>[5-(3-甲氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍甲磺酸盐的制备
根据实施例1中所用的方法，通过使用5-(3-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(200mg，0.86mmol)和2M胍甲醇溶液(2.6ml，5.2mmol)获得12mg(产率：4％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 2.34(s，3H)，3.85(s，3H)，7.07(d，1H，J＝9Hz)，7.36(d，1H，J＝3Hz)，7.56-7.43(m，3H)，7.66(d，1H，J＝3Hz)，8.36(s-br，4H)，11.07(s-br，1H)
<实施例16>[5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍甲磺酸盐的制备
根据实施例7中所用的方法，通过使用5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-羧酸(97mg，0.44mmol)，CDI(86mg，0.53mmol)和2M胍甲醇溶液(1.3ml，2.6mmol)获得111mg(产率：71％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 2.20(s，3H)，3.68(s，3H)，6.96(d，2H，J＝9Hz)，7.02(d，1H，J＝3Hz)，7.54(d，1H，J＝3Hz)，7.77(d，2H，J＝9Hz)，8.19(s-br，4H)，11.51(s-br，1H)
<实施例17>[5-(2-硝基苯基)呋喃-2-基羰基]胍甲磺酸盐的制备
根据实施例7中所用的方法，通过使用5-(2-硝基苯基)呋喃-2-羧酸(200mg，0.86mmol)，CDI(167mg，1.03mmol)和2M胍甲醇溶液(2.6ml，5.2mmol)获得146mg(产率：62％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 2.38(s，3H)，7.13(d，1H，J＝3Hz)，7.70(d，1H，J＝3Hz)，7.79(t，1H，J＝9Hz，6Hz)，7.96(t，1H，J＝9Hz，6Hz)，7.99(d，1H，J＝9Hz)，8.09(d，1H，J＝9Hz)，8.36(s-br，4H)，11.84(s-br，1H)，
<实施例18>[5-(3-硝基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例3中所用的方法，通过使用5-(3-硝基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(100mg，0.4mmol)和2M胍甲醇溶液(1.2ml，2.4mmol)获得49mg(产率；45％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.38(d，1H，J＝3.3Hz)，7.45(d，1H，J＝3.6Hz)，7.79(t，1H)，8.24(t，2H)，8.55(s，1H)
<实施例19>[5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例7中所用的方法，通过使用5-(4-硝基苯基)呋喃-2-羧酸(300mg，1.29mmol)，CDI(250mg，1.54mmol)和2M胍甲醇溶液(3.9ml，7.8mmol)获得205mg(产率：58％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.02(br-s，2H)，7.08(d，1H)，7.65(br-s，1H)，8.00(d，2H)，8.31(d，2H)
<实施例20>[5-(2-氨基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2-氨基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(223mg，1.03mmol)和2M胍甲醇溶液(3.1ml，6.2mmol)获得235mg(产率：94％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 6.70-6.75(m，2H)，6.83(dd，1H)，7.09(m，1H)，7.21(d，1H)，7.56(dd，1H)
<实施例21>[5-(3-氨基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(3-氨基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(83mg，0.38mmol)和2M胍甲醇溶液(1.15ml，2.3mmol)获得75mg(产率：81％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 6.69(m，1H)，6.78(d，1H)，7.11-7.22(m，4H)
<实施例22>[5-(4-氨基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(4-氨基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(159mg，0.73mmol)和2M胍甲醇溶液(2.2ml，4.4mmol)获得150mg(产率：84％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 6.59(d，1H)，6.73(dd，2H)，7.15(d，1H)，7.60(dd，2H)
<实施例23>[5-(2-乙基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例3中所用的方法，通过使用5-(2-乙基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(188mg，0.82mmol)和2M胍甲醇溶液(2.5ml，5.0mmol)获得68mg(产率：32％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.22(t，3H)，2.90(q，2H)，6.68(d，1H)，7.23(d，1H)，7.29(m，3H)，7.73(d，1H)
<实施例24>[5-(2-乙氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例3中所用的方法，通过使用5-(2-乙氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(207mg，0.84mmol)和2M胍甲醇溶液(2.5ml，5.0mmol)获得93mg(产率：40％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.53(t，3H)，4.20(q，2H)，7.01-7.09(m，3H)，7.21(d，1H)，7.29(dd，1H)，8.11(dd，1H)
<实施例25>[5-(2-异丙氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2-异丙氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(215mg，0.83mmol)和2M胍甲醇溶液(2.5ml，5.0mmol)获得231mg(产率：95％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.42(d，6H)，4.79(m，1H)，7.04(dd，1H)，7.08(m，2H)，7.20(d，1H)，7.28(dd，1H)，8.11(dd，1H)
<实施例26>[5-(2-苯氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2-苯氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(256mg，0.87mmol)和2M胍甲醇溶液(2.6ml，5.2mmol)获得251mg(产率：88％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 6.94-7.02(m，4H)，7.13(m，2H)，7.26-7.38(m，4H)，8.22(dd，1H)
<实施例27>[5-(2，6-二氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2，6-二氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(40mg，0.17mmol)和2M胍甲醇溶液(0.5ml，1.0mmol)获得35mg(产率：79％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 6.86(d，1H)，7.09(m，2H)，7.21(d，1H)，7.39(m，1H)
<实施例28>[5-(3，5-二氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(3，5-二氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(245mg，1.03mmol)和2M胍甲醇溶液(3.1ml，6.2mmol)获得243mg(产率：89％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.04(d，1H)，7.21(m，2H)，7.49(d，2H)
<实施例29>[5-(2，4-二氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍甲磺酸盐的制备
根据实施例1中所用的方法，通过使用5-(2，4-二氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(300mg，1.26mmol)和2M胍甲醇溶液(3.8ml，7.6mmol)获得369mg(产率：81％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 2.37(s，3H)，7.18(t，1H)，7.34(ddd，1H)，7.51(ddd，1H)，7.67(d，1H)，8.37(br-s，4H)，11.17(br-s，1H)
<实施例30>[5-(2，5-二氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2，5-二氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(200mg，0.84mmol)和2M胍甲醇溶液(2.5ml，5.0mmol)获得190mg(产率：85％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 6.96(dd，1H)，7.07(m，1H)，7.20(m，2H)，7.88(m，1H)
<实施例31>[5-(2，3-二氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2，3-二氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(100mg，0.42mmol)和2M胍甲醇溶液(1.3ml，2.6mmol)获得104mg(产率：93％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 6.96(dd，1H)，7.24(m，3H)，7.89(m，1H)
<实施例32>[5-(2-氯-6-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2-氯-6-氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(48mg，0.19mmol)和2M胍甲醇溶液(0.6ml，1.2mmol)获得41mg(产率：77％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 6.75(d，1H)，7.20(m，2H)，7.42(m，2H)
<实施例33>[5-(2-氟-5-甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2-氟-5-甲基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(166mg，0.71mmol)和2M胍甲醇溶液(2.1ml，4.2mmol)获得161mg(产率：87％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 2.38(s，3H)，6.87(t，1H)，7.02-7.14(m，2H)，7.19(d，1H)，7.94(dd，1H)
<实施例34>[5-(2-甲基-5-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2-甲基-5-氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(296mg，1.26mmol)和2M胍甲醇溶液(3.8ml，7.6mmol)获得299mg(产率：91％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 2.48(s，3H)，6.79(d，1H)，6.98(m，1H)，7.20(d，1H)，7.27(m，1H)，7.68(dd，1H)
<实施例35>[5-(2-甲氧基-5-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2-甲氧基-5-氟苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(196mg，0.78mmol)和2M胍甲醇溶液(2.4ml，4.8mmol)获得187mg(产率：87％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 3.94(s，3H)，7.04(m，2H)，7.08(d，1H)，7.17(d，1H)，7.87(dd，1H)
<实施例36>[5-(3，5-二氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(3，5-二氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(240mg，0.89mmol)和2M胍甲醇溶液(2.7ml，5.4mmol)获得200mg(产率：75％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.05(d，1H)，7.23(d，1H)，7.52(d，1H)，7.80(d，2H)
<实施例37>[5-(2，3-二氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2，3-二氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(131mg，0.48mmol)和2M胍甲醇溶液(1.5ml，3.0mmol)获得120mg(产率：84％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.21(d，1H)，7.34(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.98(dd，1H)
<实施例38>[5-(2，5-二氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2，5-二氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(135mg，0.5mmol)和2M胍甲醇溶液(1.5ml，3.0mmol)获得125mg(产率：84％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.09(d，1H)，7.27(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.94(d，1H)
<实施例39>[5-(2-甲氧基-5-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2-甲氧基-5-氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(182mg，0.68mmol)和2M胍甲醇溶液(2.1ml，4.2mmol)获得184mg(产率：92％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 3.95(s，3H)，7.06(m，2H)，7.16(d，1H)，7.27(dd，1H)，8.13(d，1H)
<实施例40>[5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍甲磺酸盐的制备
根据实施例7中所用的方法，通过使用5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)呋喃-2-羧酸(242mg，0.83mmol)，CDI(148mg，0.91mmol)和2M胍甲醇溶液(2.5ml，5.0mmol)获得320mg(产率：90％)的标题化合物。
1H NMR(200MHz，D2O)δ 2.74(s，3H)，7.50(d，1H，J＝3.7Hz)，7.64(d，1H，J＝3.9Hz)，7.72(d，1H)，7.74-7.72(m，2H)，8.38(s，1H)
<实施例41>[5-(2，6-二甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2，6-二甲基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(185mg，0.8mmol)和2M胍甲醇溶液(2.4ml，4.8mmol)获得181mg(产率：88％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，6.60(d，1H)，7.14(m，2H)，7.19(d，1H)，7.52(dd，1H)
<实施例42>[5-(3，5-二甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(3，5-二甲基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(190mg，0.83mmol)和2M胍甲醇溶液(2.5ml，5.0mmol)获得197mg(产率：92％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 2.32(s，6H)，6.80(d，1H)，6.96(s，1H)，7.14(d，1H)，7.47(s，2H)
<实施例43>[5-(2，5-二甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2，5-二甲基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(220mg，0.95mmol)和2M胍甲醇溶液(2.9ml，5.8mmol)获得230mg(产率：94％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 2.35(s，3H)，2.46(s，3H)，6.68(d，1H)，7.07(d，1H)，7.15(d，1H)，7.19(d，1H)，7.71(s，1H)
<实施例44>[5-(2，3-二甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2，3-二甲基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(191mg，0.83mmol)和2M胍甲醇溶液(2.5ml，5.0mmol)获得195mg(产率：92％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 2.34(s，3H)，2.38(s，3H)，6.60(d，1H)，7.11-7.20(m，3H)，7.52(dd，1H)
<实施例45>[5-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(90mg，0.34mmol)和2M胍甲醇溶液(1.0ml，2.0mmol)获得51mg(产率：53％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 3.77(s，6H)，6.49(d，1H)，6.69(d，2H)，7.19(d，1H)，7.35(d，1H)
<实施例46>[5-(2，3-二甲氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2，3-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(346mg，1.32mmol)和2M胍甲醇溶液(4.0ml，8.0mmol)获得317mg(产率：83％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 3.84(s，3H)，3.88(s，3H)，7.00(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.66(dd，1H)
<实施例47>[5-(2，5-二甲氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2，5-二甲氧基苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(172mg，0.65mmol)和2M胍甲醇溶液(2.0ml，4.0mmol)获得143mg(产率：76％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 3.84(s，3H)，3.89(s，3H)，6.87(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.04(d，1H)，7.18(d，1H)，7.71(d，1H)
<实施例48>[5-(2-甲氧基-5-溴苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2-甲氧基-5-溴苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(143mg，0.46mmol)和2M胍甲醇溶液(1.4ml，2.8mmol)获得138mg(产率：89％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 3.96(s，3H)，7.04(m，2H)，7.16(m，2H)，7.41(d，1H)，8.27(s，1H)
<实施例49>[5-(2-羟基-5-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍甲磺酸盐的制备
根据实施例1中所用的方法，通过使用5-(2-羟基-5-氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(167mg，0.66mmol)和2M胍甲醇溶液(2ml，4.0mmol)获得73mg(产率：30％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 2.68(s，3H)，6.91(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.55(d，1H)，7.99(d，1H)
<实施例50>[5-(2-乙氧基-5-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2-乙氧基-5-氯苯基)呋喃-2-甲酸甲酯(72mg，0.26mmol)和2M胍甲醇溶液(0.77ml，1.54mmol)获得74mg(产率：93％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.54(t，3H)，4.20(q，2H)，7.06(d，1H)，7.12(d，1H)，7.19(d，1H)，7.27(dd，1H)，8.15(d，1H)
<实施例51>[5-(2-异丙氧基-5-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍的制备
根据实施例2中所用的方法，通过使用5-(2-异丙氧基-5-氯苯基)呋喃-2-羧酸甲酯(123mg，0.42mmol)和2M胍甲醇溶液(1.26ml，2.52mmol)获得122mg(产率：91％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.42(s，3H)，1.44(s，3H)，4.78(m，1H)，7.07(d，1H)，7.12(d，1H)，7.19(d，1H)，7.26(dd，1H)，8.15(d，1H)
进行下列实验以研究本发明的式1的化合物的药理学作用。
<实验实施例1>NHE-1抑制作用
进行下列实验以研究测试样品在细胞中的NHE-1抑制作用。
具体地，将人NHE-1在源自CCL39的PS120细胞中表达。将细胞培养于DMEM(Dulbecco′s modified Eagle′s medium)培养基中，所述DMEM培养基添加了10％胎牛血清，1％青霉素/链霉素(100X溶液)和1％L-谷氨酰胺(200mM水溶液)。用胰蛋白酶处理80-90％生长于100mm皿上的PS120/NHE-1细胞。随后，用PBS(磷酸盐缓冲盐水)将细胞洗涤一次并用无Na缓冲液(138.2mM氯化胆碱，4.9mM KCl，1.5mM CaCl2·2H2O，1.2mM MgSO4·7H2O，1.2mM KH2PO4，15mM D-葡萄糖，20mM HEPES，于pH7.4)再洗涤一次。离心后，将沉淀物悬浮于包含20mM NH4Cl和10μM BCECF-AM(2′，7′-二(2-羧基乙基)-5，6-羧基-荧光素乙酰氧基甲酯)的无Na缓冲液中，将其在37℃，CO2培养箱中培养30分钟。为了除去NH4Cl并洗出保留在细胞外侧的BCECF-AM，将PS120/NHE-1细胞离心并用无Na缓冲液洗涤一次。将混悬液的细胞浓度调节至2.5x104细胞/10μl并将混悬液于4℃暗室保存。将180μl的HBS缓冲液(137mM NaCl，4.9mM KCl，1.5mM CaCl2·2H2O，1.2mMMgSO4·7H2O，1.2mM KH2PO4，15mM D-葡萄糖，20mM HEPES，于pH7.4)和10μl的DMSO或相同量的DMSO中的化合物(0.03-10μM)分装在96孔板中的每个孔中并充分混合。向其中加入10μl的酸化PS120/NHE-1细胞，随后进行搅拌。加入细胞4分钟后，以荧光分光光度计(XEMINI-XS；Molecular Device)测量96孔板的荧光(激发485/444nm，发射535nm)。通过使用高-K+/尼日利亚菌素技术将测量的荧光值转变成pH。通过NHE-1的作用恢复由NH4Cl预脉冲酸化的细胞。这时，测定化合物抑制50％的由细胞内酸化作用恢复的浓度(IC50)，以便测量NHE-1抑制作用。同时，将卡立泊来德用作对照。
结果显示于表1中。
【表1】
NHE-1抑制性作用
 
化合物 IC<sub>50</sub>(μM) 化合物 IC<sub>50</sub>(μM) 化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
卡立泊来德 1.0 实施例18 >30 实施例36 0.3
实施例1 5.1 实施例19 >30 实施例37 1.5
实施例2 1.9 实施例20 13.0 实施例38 0.09
实施例3 17.0 实施例21 >30 实施例39 0.06
实施例4 4.4 实施例22 >30 实施例40 >30
实施例5 0.4 实施例23 0.5 实施例41 2.8
 
实施例6 0.6 实施例24 0.9 实施例42 2.3
实施例7 52.7 实施例25 1.1 实施例43 0.5
实施例8 0.5 实施例26 0.5 实施例44 3.4
实施例9 2.6 实施例27 >30 实施例45 >30
实施例10 >30 实施例28 0.6 实施例46 >30
实施例11 2.9 实施例29 21.3 实施例47 3.4
实施例12 13.8 实施例30 0.6 实施例48 0.1
实施例13 >30 实施例31 6.1 实施例49 0.06
实施例14 1.0 实施例32 >30 实施例50 0.06
实施例15 10.9 实施例33 0.8 实施例51 0.07
实施例16 >30 实施例34 0.2
实施例17 8.1 实施例35 0.2
如上表1中所示，对照化合物卡立泊来德的IC50为1.0μM，提示其极好的NHE-1抑制活性。实施例2，4，5，6，8，9，11，14，23，24，25，26，28，30，33，34，35，36，37，38，39，41，42，43，44，47，48，49，50和51的化合物的IC50值都低于5μM，表明它们具有NHE-1抑制活性。具体地，实施例5，6，8，14，23，24，26，28，30，33，34，35，36，38，39，43，48，49，50和51的那些化合物显示1μM以下的IC50值，表明它们与卡立泊来德具有类似的或比其显著更大的NHE-1抑制性活性。而实施例38，39，48，49，50和51的化合物显示10倍于卡立泊来德的对于NHE-1抑制的极佳作用，其IC50值都在0.1μM以下。
由于其强烈的NHE-1抑制性作用，本发明的化合物可以有效地被用作对抗局部缺血/再灌注损伤的心脏保护剂。
<实验实施例2>NHE-3抑制性作用
为了研究每种化合物对于NHE-1的选择性，进行下列实验以测量它们的NHE-3抑制性作用。
制备表达NHE-3的PS120细胞系。通过如在实验实施例1中所述的相同方法确定每种化合物的NHE-3抑制性作用。
【表2】
NHE-3抑制性作用
 
化合物 于30μM的抑制作用          化合物 于30μM的抑制作用         
实施例1 16.8％ 实施例6 0％
实施例2 0％ 实施例12 19.6％
实施例4 0％ 实施例17 37.6％
尽管本发明的化合物显示强烈的NHE-1抑制性作用，它们即使在30
μM的高浓度上对于NHE-3仍具有极弱的效力。具体地，实施例2，4和6的化合物即使在30μM的高浓度上也不显示NHE-3抑制性作用，尽管它们具有极佳的NHE-1抑制性作用(它们的IC50值分别是1.9，4.4和0.6μM)。以上结果表明本发明的化合物具有对于NHE-1的高度选择性。
<实验实施例3>对于分离的局部缺血大鼠心脏模型的心脏保护性作用
在下面完成了确认式1的化合物是否对于分离的局部缺血大鼠心脏具有保护性作用(抗局部缺血作用)的实验。
将100mg/kg戊巴比妥钠注射入白色雄性大鼠(300～450g，获自韩国化学技术研究所实验动物组)的腹腔以麻醉它们。随后，在分离它们的心脏之前进行1000U/kg的肝素静脉内注射。特别地，将套管(PE240)插在气管中，通过使用啮齿动物呼吸器对大鼠尝试进行人工呼吸。在该条件下，将主动脉套管***主动脉中并在逆行灌注之下将心脏切离。将切离的心肝迅速悬于Langendorff装置上并除去心脏上不必要的组织。在静压(85mmHg)下用以95％ O2/5％ CO2饱和的37℃改良Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲液(组成<mM/L>：116 NaCl，4.7KCl，1.1 MgSO4，1.17 KH2PO4，24.9 NaHCO3，2.52 CaCl2，8.32葡萄糖，2.0丙酮酸盐)诱导灌注。将连接了充满乙醇-蒸馏水混合物(1:1体积/体积)的乳胶气囊的金属套管穿过肺静脉***左心室。随后通过使用压力转导器来传导穿过气囊传导的左心室压，并通过使用Plugsys桥式放大器等容地进行放大。随后，将压力记录在记录器中(Linearcorder mark 8 WR 3500)。其后，将心脏稳定15分钟。随后，给予5mmHg的左心室舒张期末压(LVEDP)并且在全部整个实验中保持气囊的这种体积。
测量基线左心室展开压(LVDP)，心率(HR)，和冠状动脉流(CF)。通过由LVEDP(左心室末期舒张压)减去LVSP(左心室峰值收缩压)计算LVDP。通过将HR乘以LVDP来计算二重积RPP(心率-血压乘积)，另一种对于间接评估Langendorff心脏中心脏收缩功能的重要参数，所述Langendorff心脏的心输出不能进行一般测量。在整个实验中，通过使用安装在具有电磁流量计的主动脉套管中的冠状动脉流探测器(直径：1.0mm)测量全部冠状动脉血流。通过将心脏于37℃浸入生理盐水溶液中来稳定维持心脏的温度，向所述生理盐溶液中不断提供95％ O2/5％CO2。在稳定15分钟后，用赋形剂(0.04％ DMSO)或本发明的化合物或对照物质将心脏预处理10分钟。其后，重复测量LVDP，HR(心率)和CF(冠状动脉流)。通过完全切断灌注液30分钟来诱导全面的局部缺血。随后，再灌注心脏，并且在30分钟后，重复测量心脏功能参数(LVDP，HR和CF)。对于阴性对照，只用赋形剂处理，而卡立泊来德被用作对照。
【表3】
Figure C200480039196D00401
Figure C200480039196D00411
如表3中所示，在阴性对照中，再灌注RPP(二重积参数，LVDP XHR)，收缩性功能的一种指数，降到预处理RPP的15.5％，而LVEDP，心脏保护性活性的另一种指数，由5mmHg显著提高到55.3mmHg。
在10μM卡立泊来德处理组中，再灌注收缩功能(RPP，LVDP x HR)为全面局部缺血诱导之前的基础值的73.5％，其与阴性对照组相比显著提高。LVEDP为22.4mmHg，显著低于对照组。在1μM和3μM卡立泊来德处理组中，再灌注收缩功能与阴性对照组相比得以剂量依赖型地显著提高。
本发明的化合物对于由白色大鼠分离的局部缺血心脏显示极佳的心脏保护活性。尤其是，实施例2，4，6，8，9和49的化合物比卡立泊来德显示更好的剂量依赖方式的心脏功能(RPP，LVEDP)的提高。实施例5，11，14，23，24，25，28，30，39和42的化合物与阴性对照(15.5％)相比，显著恢复了作为RPP的心脏收缩性超过40％。除了心脏收缩性之外，根据LVEDP指数，本发明的化合物还显示明显的心脏保护活性。总之，本发明的化合物增强了心脏功能从由局部缺血/再灌注损伤引发的心脏功能障碍的恢复，表明它们对于局部缺血性心脏具有极好的保护性作用。所以，本发明的化合物能够有效地用作局部缺血性心血管疾病的预防和治疗剂。
<实验实施例4>对于体内局部缺血性大鼠心脏模型的心脏保护作用
为了研究本发明式1的化合物是否能够在体内保护局部缺血性心脏，如下检查了对于白色大鼠心脏的抗局部缺血作用。
将75mg/kg戊巴比妥钠注射入白色雄性大鼠(300-450g，获自韩国化学技术研究所，实验动物部)的腹腔以麻醉它们。在实施气管切开术后，通过10ml/kg每搏量和60次/min的心率进行人工呼吸。将套管***每个股静脉和股主动脉，穿过所述套管施用药物，并测量血压。同时，由于局部缺氧性心肌损伤模型中的体温是非常重要的因素，其直接影响结果，所以总是通过使用***在直肠中的测量体温的探测器和恒温套控制装置将大鼠的温度保持于37℃。在全部整个实验过程中测量大鼠的平均动脉血压和心率(HR)。使用Statham P23XL压力转导器(Grass Ins.，MA，USA)测量血压并利用ECG/RATE Coupler(Hugo Sachs Electronic，Germany)测量HR。此外，通过graphtec linearcorder图表记录器(GraphtecLinearcorder WR 3310，Hugo Sachs Electronic)成功地记录了所有的变化。
按照Selye H的方法，如下将左冠状主动脉进行闭塞。实施左胸廓切开术。即，将大鼠的胸腔打开一点。通过左手中指压迫麻醉大鼠的右胸腔，从而将心脏推出。通过左手的拇指和食指将心脏轻轻固定住。通过缝合针用手术线(5-0丝结扎线)将缝线小心地置于包括左前下冠状动脉(LAD)的部分上，并且迅速将心脏再次置于胸腔中。随后，将手术线的两端都暴露于外侧。将手术线的两端都穿过PE管(PE100，2.5cm)并放置20分钟进行稳定。通过插在股静脉中的套管施用赋形剂或药物，将其放置30分钟以便药物完全发挥作用。将卡立泊来德用作对照组。
将穿在线上的PE管推在心脏中并通过止血钳拉管边缘附近的线以便将PE管垂直附着于冠状动脉上，对其进行加压。45分钟后，将冠状动脉闭塞。移去止血钳并再灌注持续90分钟。
按照以上方法将冠状动脉再次闭塞并通过静脉内注射给药2ml的1％ Evans blue溶液。通过静脉内注射过度剂量的戊巴比妥杀死白色大鼠。取心脏并除去右心室和两个心房。将左心室由顶端水平切出5-6个切片，并称重每个切片。通过利用Hi-scope，一种紧凑的微视觉***，和Imagepro plus程序将每个切片的表面输入计算机，由此测量每个切片上由蓝色染色的正常血流组织面积和未染色面积。计算每个切片的未染色面积与总面积的比率，通过其乘以每个切片的重量以计算每个切片的AAR(危险区域)。将所有的AARs加起来，随后将其除以左心室的总重量，得到在下面数学式1中所表示的AAR的百分比(％)。
【数学式1】
AAR(％)＝(每个切片的AAR之和)/(左心室的总重量) x 100
将心脏切片在1％氯化2，3，5-三苯基四唑(TTC)磷酸盐缓冲液(37℃，pH7.4)中培养15分钟，随后在10％甲醛溶液中固定20-24小时。通过心肌中的脱氢酶和辅因子‘NADH’还原氯化2，3，5-三苯基四唑进行甲染色。所以，正常组织由此具有砖红色。相反地，无脱氢酶或辅因子的梗塞区不是砖红色，因为氯化2，3，5-三苯基四唑未被还原。
通过使用用于AAR测量的方法研究由氯化2，3，5-三苯基四唑导致的组织着色，来确定每个切片的正常区域和梗塞区。将每个切片的所有梗塞区加起来，将其除以AAR的总重或整个左心室的重量，得到下面数学式2中所表示的IS(％)。在本发明的测试模型中，IS(％)越低，测试化合物的抗局部缺血作用越强。结果显示于表4中。
【数学式2】
IS(％)＝(每个切片的侵害大小之和)/(左心室或AAR的总重) x 100
【表4】
抗局部缺血活性(使用大鼠的体内测试)
Figure C200480039196D00441
如在表4中所显示，在制备自白色大鼠的局部缺血性心肌损伤模型中，本发明的化合物将心肌梗死(infration)大小显著减少。特别地，在赋形剂施用组中，对于AAR的心肌梗死大小(IS/AAR，％)是58.6％，显示由局部缺血造成的心肌损伤是非常严重的。而以0.1，0.3，1.0和3.0mg/Kg的不同浓度的卡立泊来德处理的对照组的心肌梗死率分别是40.5，37.9，35.4和27.4％，显示由局部缺血造成的损伤被剂量依赖型地显著减少。实施例2，5，14，23，28，30，34，35，36，38和39的化合物显示通过0.1mg/kg的给药导致的40％的心肌梗死率，这与卡立泊来德(35.4％)的心脏保护作用相似或比其更大。具体而言，实施例42的化合物通过0.1mg/kg的给药显示28.4％的梗塞率，这是极佳的局部缺血心脏保护作用，并且实施例49的化合物通过0.1和0.3mg/kg的给药也显示非常显著的局部缺血心脏保护作用。实施例6，9，24和25的化合物通过1.0mg/kg的给药，显示40.4，40.3，41.2和43.0％的心肌梗死率，显示与阴性对照的梗塞率比较而言，梗塞率的显著减少。实施例6的化合物在实验实施例3的分离的局部缺血心脏模型中，显示比卡立泊来德更好地改善了心脏功能，其表现是在体内模型中与卡立泊来德相比，大大减少的心肌梗死，但是其仍然是显著的和剂量依赖型的。在实验实施例3的分离的局部缺血性心脏模型中，与卡立泊来德相比，实施例2的化合物显示剂量依赖型的高度改善的心脏功能，并且在上面的表4中显示的体内局部缺血性心脏模型的情形中，其在0.1mg/kg时与卡立泊来德一样有效地减少心肌梗死，而在0.3，1.0和3.0mg/kg时，比卡立泊来德在减少心肌梗死上的效果要好。对NHE-110倍有效于卡立泊来德(IC50：1.0μM)的实施例38的化合物(IC50：0.09μM)和39的化合物(IC50：0.06μM)，通过1.0mg/kg的施用，显示27.5％和27.2％的心肌梗死率，这与卡立泊来德的效果(35.4％)相比，具有显著更大的效果。特别地，实施例39的化合物甚至在0.1和0.3mg/kg的低剂量上，减少心肌梗死到35.4和32.9％，提示由局部缺血导致的心肌梗死与卡立泊来德相比，明显减少。实施例2，34，35，39，42和49的化合物显示甚至在0.1mg/kg的低剂量下，与阴性对照相比，显示显著的抑制心肌梗死的效果。总之，本发明化合物在体内局部缺血模型中，减小了心肌梗死率，显示它们具有优良的心脏保护效果。因此，本发明的化合物可以有效地用于预防和治疗缺血性心脏病诸如心肌梗死，心律失常，心绞痛等，并还是用于心脏保护剂的有前景的候选物，所述心脏保护剂被施用于再灌注疗法或心脏外科手术中，所述心脏外科手术包括冠状动脉旁路移植术，经皮腔内冠状动脉成形术等。
<实验实施例5>通过口服施用的在大鼠中的急性毒性测试
进行下面的实验来观察是否本发明的式1的化合物在大鼠中具有急性毒性。
将6周龄的SPF SD系大鼠用在急性毒性的测试中。将实施例1～47的化合物悬浮在0.5％的甲基纤维素溶液中，并以10mg/kg/15ml的剂量口服施用于每组2只大鼠1次。
在大鼠中观察死亡，临床症状，和重量变化，进行血液学检验和生化检验，并且在尸体解剖过程中，以肉眼观察在胸腔和腹部的胃肠器官中任何异常的体征。
结果显示测试化合物没有在大鼠中导致任何具体临床症状，重量变化，或死亡。在血液的血液学检验，生化检验，和尸体解剖中没有观察到任何变化。将用在该实验中的化合物评价为安全物质，因为在大鼠中，它们在高达10mg/kg的水平上，它们没有导致任何毒性变化，并且在大鼠中它们估计的LD50值比100mg/kg大得多。
按照使用的目的，本发明的化合物可以以各种制剂进行制备。下面是包含本发明的化合物作为有效成分的制剂的实例，但是所述制剂并不受其限制。
<制剂实施例1>片剂(直接压片)
将5.0mg的活性化合物通过筛子(cieve)，向其中加入14.1mg的乳糖，0.8mg的聚乙烯聚吡咯烷酮USNF和0.1mg的硬脂酸镁。将它们全部混合后，对该混合物进行压片，得到片剂。
<制剂实施例2>片剂(湿法制粒)
将5.0mg的活性化合物通过筛子(cieve)，并且接着混合以16.0mg的乳糖和4.0mg的淀粉。将0.3mg的聚山梨醇酯80溶于蒸馏水中并将适量的溶液加入上述混合物中，随后成粒。将所述颗粒进行干燥和筛分，并接着将2.7mg的胶体二氧化硅和2.0mg的硬脂酸镁进行混合。将所述颗粒压片从而制备片剂。
<制剂实施例3>粉末和胶囊
将5.0mg的活性化合物通过筛子，并接着混合以14.8mg的乳糖，10.0mg的聚乙烯吡咯烷酮和0.2mg的硬脂酸镁。通过使用适当的装置将该混合物置于固体5号明胶胶囊中。
<制剂实施例4>注射剂溶液
通过将100mg的活性化合物，180mg的甘露醇(manitol)，26mg的Na2HPO4·12H2O和2974mg的蒸馏水混合在一起来制备注射剂溶液。
【工业应用性】
如前面所阐述，本发明的式1的化合物被证实具有有效的NHE-1抑制作用，从而在分离的局部缺血性心脏模型中改善从由局部缺血/再灌注所导致的损伤中的恢复，并且在体内局部缺血心脏模型中，通过心肌梗死大小的显著减少显示优良的心脏保护作用。因此，由本发明的式1所表示的包含呋喃羰基胍衍生物的药物组合物及其药用盐作为有效成分可以用于预防和治疗局部缺血性心脏并诸如心肌梗死，心律失常，心绞痛等，并且也是用于心脏保护剂的有前景的候选物，所述心脏保护剂被应用于再灌注疗法，所述疗法包括血栓溶解剂或心脏外科手术，所述心脏外科手术包括冠状动脉旁路移植术，经皮腔内冠状动脉成形术等。

Claims (10)

1.由下列式1表示的呋喃羰基胍衍生物及其药用盐：
【式1】
Figure C200480039196C00021
其中，R1和R2每个独立地是H，F，Cl，Br，I，CF3，NO2，NH2，C1～C5直链或支链烷基，或ORa，并且，Ra是H，C1～C5直链或支链烷基，或苯基。
2.权利要求1所述的呋喃羰基胍衍生物及其药用盐，其中式1的化合物选自：
1)[5-(2-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
2)[5-(3-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
3)[5-(4-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
4)[5-苯基呋喃-2-基羰基]胍，
5)[5-(2-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
6)[5-(3-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
7)[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
8)[5-(2-甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
9)[5-(3-甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
10)[5-(4-甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
11)[5-[2-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基羰基]胍，
12)[5-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基羰基]胍，
13)[5-[4-(三氟甲基)苯基]呋喃-2-基羰基]胍，
14)[5-(2-甲氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
15)[5-(3-甲氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
16)[5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
17)[5-(2-硝基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
18)[5-(3-硝基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
19)[5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
20)[5-(2-氨基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
21)[5-(3-氨基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
22)[5-(4-氨基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
23)[5-(2-乙基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
24)[5-(2-乙氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
25)[5-(2-异丙氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
26)[5-(2-苯氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
27)[5-(2，6-二氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
28)[5-(3，5-二氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
29)[5-(2，4-二氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
30)[5-(2，5-二氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
31)[5-(2，3-二氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
32)[5-(2-氯-6-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
33)[5-(2-氟-5-甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
34)[5-(2-甲基-5-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
35)[5-(2-甲氧基-5-氟苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
36)[5-(3，5-二氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
37)[5-(2，3-二氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
38)[5-(2，5-二氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
39)[5-(2-甲氧基-5-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
40)[5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
41)[5-(2，6-二甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
42)[5-(3，5-二甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
43)[5-(2，5-二甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
44)[5-(2，3-二甲基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
45)[5-(2，6-二甲氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
46)[5-(2，3-二甲氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
47)[5-(2，5-二甲氧基苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
48)[5-(2-甲氧基-5-溴苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
49)[5-(2-羟基-5-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，
50)[5-(2-乙氧基-5-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍，和
51)[5-(2-异丙氧基-5-氯苯基)呋喃-2-基羰基]胍。
3.一种权利要求1的呋喃羰基胍衍生物的制备方法，如在下面的反应路线1中显示，其中化合物II的羧酸衍生物在存在碱的情况下与胍反应：
【反应路线1】
Figure C200480039196C00041
其中，R1和R2如对于权利要求1的定义，并且L是易于被胍取代的离去基团。
4.如权利要求3所述的制备方法，其中L是OCH3。
5.一种权利要求1的呋喃羰基胍衍生物的制备方法，如在下面的反应路线2中显示，其中化合物III的羧酸在缩合剂存在时与胍反应：
【反应路线2】
其中R1和R2如权利要求1中所定义，
其中所述缩合剂选自由N，N-羰二咪唑，二环已基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和二苯基膦酰叠氮组成的组。
6.一种包含权利要求1的呋喃羰基胍衍生物及其药用盐作为有效成分的药物组合物，其用于预防和治疗缺血性心脏病。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述缺血性心脏病是心肌梗死，心律失常或心绞痛。
8.一种包含权利要求1的呋喃羰基胍衍生物及其药用盐作为有效成分的药物组合物，其用于保护心脏免于局部缺血损伤，或再灌注疗法导致的再灌注损伤。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述再灌注疗法是心脏外科手术或包括使用血栓溶解剂的药物治疗。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述心脏外科手术是冠状动脉旁路移植术或经皮腔内冠状动脉成形术。
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