JP2007515408A - ユビキノンの実用的な、費用効果的な合成 - Google Patents

ユビキノンの実用的な、費用効果的な合成 Download PDF

Info

Publication number
JP2007515408A
JP2007515408A JP2006542798A JP2006542798A JP2007515408A JP 2007515408 A JP2007515408 A JP 2007515408A JP 2006542798 A JP2006542798 A JP 2006542798A JP 2006542798 A JP2006542798 A JP 2006542798A JP 2007515408 A JP2007515408 A JP 2007515408A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
compound
formula
independently selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2006542798A
Other languages
English (en)
Inventor
ブルース エイチ． リップシュッツ，
ヴォルケー ベラル，
カーリン シャイン，
フランク ヴィッテリヒ，
Original Assignee
ザイムス， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ザイムス， インコーポレイテッド filed Critical ザイムス， インコーポレイテッド
Publication of JP2007515408A publication Critical patent/JP2007515408A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/10—Polyhydroxy benzenes; Alkylated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
    • C07C46/06—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures of at least one hydroxy group on a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C07C46/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/28—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with monocyclic quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3223—Esters of cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4434—Amides thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4446—Esters with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4434—Amides thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4453—Esters with arylalkanols
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/84—Metals of the iron group
    • B01J2531/847—Nickel

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本発明は、ユビキノン及びユビキノン類似体の合成のための収束的方法を提供する。また、本発明の方法において有用なユビキノンの前駆体及びそれらの類似体が提供される。本発明はさらに、アルキン基質のカルボアルミネーションのための改良された方法を提供する。本発明は、ユビキノン及びこれらの必須分子の構造的な類似体を調製するための有効で安価な方法を提供する。また、構造的に単純な新規化合物が提供され、本発明の方法に入る収束的で、効率的で安価な方法が提供される。

Description

（関連出願に対する相互参照）
これは、米国仮特許出願番号第６０／５２７，５１３号（２００３年１２月５日出願）の非仮出願であり、上記の開示は、本明細書中に全ての目的のためにその全体が参考として組み込まれる。
（発明の背景）
ユビキノン（通常、補酵素Ｑｎ（ｎ＝１〜１２）とも呼ばれる）は、多くの生命体の必須細胞成分を構成する。ヒトにおいて、ＣｏＱ１０は、この種のポリプレノイド天然生成物の主要なメンバーであり、呼吸連鎖におけるレドックスキャリアとして主に機能することが知られている（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。
補酵素Ｑは、呼吸のために必要な電子移動プロセスの編成において必須の役割を果たす。ほとんど全ての脊椎動物は、全ての細胞のミトコンドリア中に見出されるこの種の化合物の１つ以上の形態に依存する（すなわち、それらは汎存種であり、代替的な名称は「ユビキノン」である）。ｐ−キノンヘッドグループに結合した通常は１２までのプレノイド単位を有して生じるが、ＣｏＱ１０は、レドックスキャリアとしてヒトによって使用される化合物である。しばしば、通常のレベルより少ない量で存在する場合、身体は、食事から得られるより少ない形態からそのＣｏＱ１０を構築しなくてはならず、全ての寿命におけるいくつかの点で、稼動部分の効率を下げ始めるという事実は認識されていない（Ｂｌｉｚａｋｏｖ ｅｔ ａｌ、前出）。このインビボでの悪化の結果はかなりのものである場合があり；ＣｏＱ１０のレベルは感染に対する感度の増加（すなわち、免疫系の低下）、エネルギーレベル及び活力を制限する心筋の強度及び免疫速度と相関関係にある。しかし、アメリカ合衆国では、それらは食事のサプリメントとみなされ、健康食品店で典型的には販売されるか、又は合理的な値段でメールオーダーによって家庭に届けられる。ＣｏＱ１０の量は、十分に確立された、全合成と比較して明らかにコスト的に有効なルートである発酵及び抽出プロセスによって利用可能であることが非常に幸運である（例えば、非特許文献５；特許文献１；特許文献２；及び特許文献３）。しかし、より低級形態のＣｏＱを製造するために、このようなプロセスは効率的ではないか、又は知られていない。従って、研究目的のためのこれらの物質のコストは非常に高く、例えば、ＣｏＱ６は約２２，０００ドル／ｇであり、ＣｏＱ９は４０，０００ドルを超える。（非特許文献６）。
ユビキノンを合成するいくつかのアプローチは、過去３０〜４０年にわたって開発されてきており、これらの化合物の重要性を物語っている。近年の貢献は、Ｌｅｗｉｓ酸により誘導されるキノンへのプレノイドスズ付加（非特許文献７）、所望な芳香核を保護形態で有するアリルカーボネートを有する二重に活性化されたプレノイド鎖の反復性のＰｄ（０）触媒によるカップリング（非特許文献８及びそれらの引用文献）、及びキノン酸化状態を直接導くためのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ、レトロＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ経路（非特許文献９；及び非特許文献１０）のような、このようなさまざまなアプローチを援用してきた。それにもかかわらず、全ては非常に長く、収束的というよりは直線的であり、及び／又は非効率である。さらに、例えば、銅（Ｉ）触媒によるアリルＧｒｉｇｎａｒｄ−アリルハロゲン化物のカップリングを用いて二重結合の立体化学を制御するという問題は、所与の側鎖の炭化水素の性質を分離することが困難な幾何異性体の複雑な混合物を導く場合がある（非特許文献１１）。
ユビキノンを製造する別の方法は、非特許文献１２）によって開発された。この刊行物では、Ｎｅｇｉｓｈｉは、活性化されていないアルキンの従来のカルボアルミネーションを記載する。この方法は、産業的な用途のための適用性に制限を与えるいくつかの特徴を有する。例えば、Ｎｅｇｉｓｈｉにおける反応は、塩素化溶媒中で行なわれ、顕著な廃棄物除去費用を構成する場合がある。それに加えて、カルボアルミネーション反応における２５モル％以上の大量のジルコニウム種の使用は、ジルコニウム塩の存在下でビニルアランを作成し、鍵となるクロロメチル化キノンを基質として用いたその後に続くカップリング反応において効率が最適化されない。このように、ジルコノセン塩は、カップリングにおいて使用されるビニルアランからのコスト的に有利な分離を必要とし、このことはプロセスの経済的な費用に大きな影響を与える。
米国特許第４，４４７，３６２号明細書 米国特許第３，３１３，８３１号明細書 米国特許第３，３１３，８２６号明細書 Ｌｅｎａｚ，ＣＯＥＮＺＹＭＥ Ｑ．ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，ＢｌＯＥＮＥＲＧＥＴｌＣＳ，ＡＮＤ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ ＯＦ ＵＢＩＱＵＩＮＯＮＥ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５ Ｔｒｕｍｐｏｗｅｒ，ＦＵＮＣＴＩＯＮ ＯＦ ＵＢＩＱＵＩＮＯＮＥＳ ＩＮ ＥＮＥＲＧＹ ＣＯＮＳＥＲＶＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８２ Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．，ＮＡＴＵＲＡＬＬＹ ＯＣＣＵＲＲＩＮＧ ＱＵＩＮＯＮＥＳ，３ｒｄ ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７ Ｂｌｉｚｎａｋｏｖら，ＴＨＥ ＭＩＲＡＣＬＥ ＮＵＴＲＩＥＮＴ ＣＯＥＮＺＹＭＥ Ｑ１０，Ｂａｎｔｏｍ Ｂｏｏｋｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７ Ｓａｓｉｋａｌａら、Ａｄｖ． Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，１９９５，４１，１７３ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔａｌｏｇ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ：Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，１９９８，ｐｐ．３０６−３０７ Ｎａｒｕｔａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，４５：４０９７ Ｅｒｅｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８８，１１０：４３５６ Ｖａｎ Ｌｉｅｎｔら，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｙｓ １９９４，１１３：１５３ Ｒｕｔｔｉｍａｎら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９０，７３：７９０ Ｙａｎａｇｉｓａｗａ， ｅｔ ａｌ ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，１１３０ Ｎｅｇｉｓｈｉ（Ｎｅｇｉｓｈｉ， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ４（２）：２００２，２６１−２６４
上述の理由のために、単純なベンゼノイド前駆体から始まり、二重結合の立体化学が保持されて進行する、ユビキノン及びそれらの類似体を合成するための収束的な方法は、ユビキノン及びそれらの類似体の合成において非常に有利である。本発明は、このような方法及びこの方法におけるユビキノン前駆体の使用を提供する。
（発明の概要）
本発明は、ユビキノン及びこれらの必須分子の構造的な類似体を調製するための有効で安価な方法を提供する。また、構造的に単純な新規化合物が提供され、本発明の方法に入る収束的で、効率的で安価な方法が提供される。
このように、第１の局面では、本発明は、式（Ｉ）に従う化合物を提供する：
Figure 2007515408
 式（Ｉ）では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択され、例えば、メチル基である。Ｒ４は、水素、置換又は非置換アルキル（例えばメチル）、又は保護基をあらわす。Ｒ５は、分枝の不飽和アルキル、−ＣＨ（Ｏ）（ホルミル）、及び−ＣＨ２Ｙであり、ここで、Ｙは、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８又は脱離基である。Ｒ７及びＲ８はＨ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール及び置換又は非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。Ｒ６は、Ｈ、−ＯＣＨ（Ｏ）、又はキノンカルボニル部分に容易に変換される別の基である。
１つの例示的な実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ（Ｏ）であるか、又はＹが脱離基（例えばハロ）である場合、Ｒ６はＯＣＨ（Ｏ）である。
第２の局面では、本発明は、式（ＩＩ）に従う化合物を提供する：
Figure 2007515408
 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）に記載されるとおりであり、Ｒ５ａは−ＣＨ（Ｏ）又はＣＨ２ＯＲ７ａである。
第３の局面では、本発明は、式（ＩＩＩ）に従うユビキノンを調製するための方法を提供する：
Figure 2007515408
 式（ＩＩＩ）では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ式（Ｉ）に記載されるような置換基であり、添字ｎは０〜１９の整数である。
このように、本発明の例示的な方法は、式（Ｉ）に従う化合物：
Figure 2007515408
 〔式中、それぞれのＬは、有機リガンド又は置換基、例えば、置換又は非置換アルキルから独立して選択され；Ｍはアルミニウムであり；ｐは１又は２であり；及びｎは０〜１９の整数である〕
と式（ＩＶ）に従う化合物：
Figure 2007515408
 とを接触させる工程を含む。有機リガンド（置換基）Ｌはそれぞれ、同じであっても異なっていてもよい。Ｒ１〜Ｒ６は上に議論されるとおりである。
式（Ｉ）及び（ＩＶ）に従う化合物の混合物は、ベンゼン環の炭素原子（例えば式（Ｉ）の）と式（ＩＶ）の有機金属種との間の触媒カップリングに有効なカップリング触媒（例えば、Ｎｉ（０））と接触する。式（Ｉ）及び（ＩＶ）のカップリングは、式（Ｖ）の化合物を形成する：
Figure 2007515408
 Ｒ４は、好ましくは式（Ｖ）の化合物から除去され、式（ＶＩ）の化合物が得られ、ここで、ｎは０〜１９の整数である：
Figure 2007515408
 式（ＶＩ）の化合物と酸化剤とを接触させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
別の局面では、本発明は、アルケンを置換メチレンキノン（例えば、エーテル、スルホネートなど）に対して直接的にカップリングすることによりユビキノンを調製するための方法を提供する。このように、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2007515408
 を、カップリング触媒の存在下で式（ＩＶ）の化合物と接触させる。例示的なカップリング触媒はニッケル触媒である。
なおさらなる局面では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物と下式を有するハロメチルキノン：
Figure 2007515408
 〔式中、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ３は上に定義されるとおりである〕
との直接的なカップリングを含む反応経路を提供する。
なお別の局面では、本発明は、アルキン基質をカルボアルミネーションし、アルミニウムに結合したアルキル部分を有する種を形成する方法を提供し、当該方法は、前記アルキン基質と、前記アルキン基質に対して（Ｌ）ｐ＋１Ｍ及びｘモル当量の水又はＲ２０ＯＨとを、又はそれぞれのＬがメチルである場合には、ｘモル当量の水、Ｒ２０ＯＨ又はメチルアルミノオキサンとを接触させ、上記アルキン基質をカルボアルミネーションする工程を含み、ここで、
０＜ｘ＜１であり；
それぞれのＬは、１〜１０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、アルコキシ、アリール又はアリールオキシから独立して選択され；
Ｍはアルミニウムであり；
ｐは１又は２であり；及び
Ｒ２０は、１〜１５個の炭素原子を有する、場合により１〜５個のヒドロキシ置換基で置換された、分枝又は非分枝アルキルである。
本発明はさらに、ハロゲン化反応溶媒の使用を必要としない、ユビキノン及びそれらの類似体を調製する方法を提供する。
さらに、図１に示されるような式（ＶＩＩ）の化合物を調製する方法が提供される。本発明はさらに、図４に概略が示されるような、トリメトキシトルエンから２段階で調製され、カップリングステップにおいて直接使用してＣｏＱｎ＋１を製造するのに適切な、クロロメチル化キノン（ＶＩＩ、Ｘ＝Ｃｌ）を入手可能な調製の新規方法を提供する。
本発明の他の方法は、カルボアルミネーションするための、例えば、基質をカルボアルミネーションするための触媒プロセスにおいて、金属触媒、例えば、ジルコノセン又はチタノセンを利用する。この方法によって形成される例示的な化合物は式（ＩＶ）に記載される。
なおさらなる局面では、本発明は、以下のものを含む混合物を提供する：
Figure 2007515408
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択されるメンバーであり、ｍは０〜１９の整数である〕
本発明の他の目的及び利点は、以下の詳細な記載から当業者に明らかである。
（本発明の詳細な記載及び好ましい実施形態）
定義
用語「アルキル」は、それ自身又は別の置換基の一部分として、他に言及されない限り、完全に飽和、一価不飽和又は多価不飽和であってもよい直鎖又は分枝鎖、又は環状の炭化水素基、又はそれらの組み合わせを意味し、指定される数の炭素原子を有する二価の基及び多価の基を含むことができる（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）。飽和炭化水素基の例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチル、それらのホモログ及び異性体、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びそれらより高級のホモログ及び異性体が挙げられる。用語「アルキル」は、他に注記されない限り、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」及び「アルキレン」として以下にさらに詳細に定義されるアルキルの誘導体も含むことを意味する。用語「アルキレン」は、それ自身又は別の置換基の一部分として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるような、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、より短い鎖のアルキル又はアルキレン基であり、一般的に８個以下の炭素原子を有する。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」は、それぞれ酸素、窒素又は硫黄原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を有する基を指す。同様に、用語「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ基は同じ又は異なるアルキル基であることができる）を指す従来の意味で使用される。
用語「アシル」又は「アルカノイル」は、それ自身又は別の用語と組み合わせて、他に言及されない限り、アルカン基の少なくとも１つの末端に、示される数の炭素原子及びアシル基からなる、安定な直鎖又は分枝鎖、又は環状の炭化水素基、又はそれらの組み合わせを意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自身又は別の用語と組み合わせて、他に言及されない限り、示される数の炭素原子、及びＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素原子及び硫黄原子が場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい、安定な直鎖又は分枝鎖、又は環状の炭化水素基、又はそれらの組み合わせを意味する。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りに結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてもよい。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。２個までのヘテロ原子が連続していてもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３。さらに、「ヘテロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキル」として以下にさらに詳細に記載される基も用語「ヘテロアルキル」に含まれる。用語「ヘテロアルキレン」は、それ自身又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるような、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はさらに、鎖末端の片側又は両側を占めることができる。さらになお、アルキレン結合基及びヘテロアルキレン結合基について、結合基の向きは表されない。
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それら自身又は他の用語と組み合わせて、他に言及されない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状態様をあらわす。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残りに結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自身又は別の置換基の一部分として、他に言及されない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「フルオロアルキル」のような用語は、モノフルオロアルキル及びポリフルオロアルキルを含むことを意味する。
用語「アリール」は、単独又は他の用語と組み合わせて使用され（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、他に言及されない限り、１個の環又は複数の環（３個までの環）であることができ、ともに縮合するか又は共有結合する芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバーを有するアリール基である。典型的には、環は、それぞれ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有し、窒素及び硫黄原子は場合により酸化されており、窒素原子は場合により四級化されている。「ヘテロアリール」基は、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピローリル、２−ピローリル、３−ピローリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが挙げられる。上述のアリール環系のそれぞれについての置換基は、以下に記載される受容可能な置換基の群から選択される。用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合した基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）又はヘテロアルキル基に結合した基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）を含むことを意味する。
上記の用語のそれぞれ（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」及び「アリール」）は、示された基の置換及び非置換の形態を含むことを意味する。それぞれの種類の基の好ましい置換基は、以下に提供される。
アルキル及びヘテロアルキル基についての置換基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルとしばしば称されるものを含む）は、例えば、以下から選択される種々の基であることができる：０〜（２Ｎ＋１）（ここで、Ｎはこのような基中の全炭素原子の数である）の範囲の数における、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮ及び−ＮＯ２。Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”はそれぞれ、独立して、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換アルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合する場合、これらは窒素原子と組み合わさって５−、６−、又は７−員環を形成する。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。置換基の上述の議論から、用語「アルキル」が、例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）の基を含むことを意味することを当業者は理解する。
同様に、アリール基についての置換基は変動し、以下から選択される：０個〜芳香族環系の開いた全価数までの範囲の数における、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロＣ１〜Ｃ４アルコキシ、及びペルフルオロＣ１〜Ｃ４アルキル；ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’”は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール、（非置換アリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。
アリール環の隣接原子上の置換基の２つは、場合により、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（ここで、Ｔ及びＵは独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２又は単結合であり、添字ｑは０〜２の整数である）の置換基で交換されてもよい。あるいは、アリール環の隣接原子上の置換基の２つは、場合により、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（ここで、Ａ及びＢは独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは１〜３の整数である）の置換基で交換されてもよい。そのようにして形成された新規な環の単結合の１つは、場合により二重結合と交換されてもよい。あるいは、アリール環の隣接原子上の置換基の２つは、場合により、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｒ（ここで、ｓ及びｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で交換されてもよい。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素又は非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体は、本発明の範囲内にすべて包含される。
本発明の化合物はさらに、このような化合物を構成する１つ以上の原子に非天然な比率の原子同位体を含有してもよい。例えば、上記化合物は、放射性同位体、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）で放射能標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体の種類は、放射能活性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本明細書中で使用される場合、用語「脱離基」は、反応中に基質から開裂する基質の一部分を指す。脱離基は、その結合電子を伴って安定な種として交換される原子（又は原子のグループ）である。典型的には、脱離基は、アニオン（例えば、Ｃｌ−）又は中性分子（例えば、Ｈ２Ｏ）である。例示的な脱離基としては、ハロゲン、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＯＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０、ＯＳ（Ｏ）Ｒ９、及びＯＳＯ２Ｒ９が挙げられる。Ｒ９及びＲ１０は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール及び置換又は非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである。有用な脱離基としては、限定されないが、他のハロゲン化物、スルホン酸エステル、オキソニウムイオン、アルキル過塩素酸塩、スルホネート、例えば、アリールスルホネート、アンモニオアルカンスルホネートエステル、及びアルキルフルオロスルホネート、ホスフェート、カルボン酸エステル、カーボネート、エーテル、及びフッ素化化合物（例えば、トリフラート、ノナフラート、トレシラート）、ＳＲ９、（Ｒ９）３Ｐ＋、（Ｒ９）２Ｓ＋、Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２（Ｒ９）２、Ｐ（Ｏ）ＸＲ９Ｘ’Ｒ９（ここで、それぞれのＲ９は、この項において提供されるメンバーから独立して選択され、Ｘ及びＸ’はＳ又はＯである）。特定の一連の反応条件のために適切なこれらの脱離基及び他の脱離基の選択は、当業者の能力の範囲内である（例えば、Ｍａｒｃｈ Ｊ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９２； Ｓａｎｄｉｅｒ ＳＲ， Ｋａｒｏ Ｗ， ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．， １９８３ ；及び Ｗａｄｅ ＬＧ， ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＭＥＴＨＯＤＳ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９８０を参照）。
「保護基」は、本明細書中で使用される場合、特定の反応条件下で実質的に安定であるが、異なる反応条件下で基質から開裂する、基質の一部分を指す。保護基はさらに、本発明の化合物の芳香族環成分の直接酸化の際に活躍するように選択することができる。有用な保護基の例は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ， ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９を参照。
「吸着剤」は、本明細書中で使用される場合、化学変化又は物理変化を生じさせずに流体の分子を保持する性質を有する物質を指す。例は、高い表面／体積比によって特徴付けられる、シリカゲル、アルミナ、活性炭、イオン交換樹脂及びその他である。
導入
本発明は、ユビキノン及びそれらの類似体への効果的で費用的に有効な経路を提供する。本発明の方法は、非常に一般的であり、ＣｏＱｎ＋１及びアナログ、及びビタミンＫ１及びＫ２及びそれらの類似体中に見出されるシステムを得るのに使用することができる。本発明はさらに、本発明の方法において有用な化合物を提供する。
本明細書中で記載されるように、本発明はさらに、ハロキノンから置換メチレンキノンを精製する方法における有用な改良、及びアルキン基質をカルボアルミネーションするための改良された有効性を有する方法を提供する。
化合物
第１の局面では、本発明は、式（Ｉ）に従う化合物を提供する：
Figure 2007515408
 式（Ｉ）では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択され、例えば、メチル基である。Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換アルキル（例えばメチル）、金属イオン又は保護基をあらわす。Ｒ５は、分枝の不飽和アルキル、−ＣＨ（Ｏ）、及び−ＣＨ２Ｙから選択することができ、ここで、Ｙは、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８又は脱離基である。例示的な実施形態では、ＹはＯＲ７ａであり、ここで、Ｒ７ａは、それらに結合した酸素とともに脱離基を形成する。
Ｒ７及びＲ８はＨ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール及び置換又は非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択することができる。Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、又は−ＯＣＨ（Ｏ）、又はキノンケトン部分又はフェニルのＨ原子に容易に変換される別の基である。
例示的な置換基Ｒ７ａとしては、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ９ＯＲ１０、−Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２（Ｒ１０）２、及び−Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０が挙げられる。Ｒ９及びＲ１０は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換へテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであることができる。
１つの例示的な実施形態では、Ｒ５が−ＣＨ（Ｏ）であるか、又はＹが脱離基（例えばハロ）である場合、Ｒ６は−ＯＣＨ（Ｏ）である。別の例示的な実施形態では、Ｒ５は式（ＶＩＩＩ）に従う構造を有する：
Figure 2007515408
 式中、記号ｎは０〜１９の整数から選択することができる。例示的な実施形態では、記号ｎは０〜１３の整数から選択することができる。別の例示的な実施形態では、記号ｎは４〜１０の整数から選択することができる。
第２の局面では、本発明は、式（ＩＩ）に従う化合物を提供する：
Figure 2007515408
 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、及びＲ５は式（Ｉ）について記載されるとおりである。別の例示的な実施形態では、Ｒ５は式（ＶＩＩＩ）に従う構造を有する：
Figure 2007515408
 式中、記号ｎは０〜１９の整数から選択することができる。例示的な実施形態では、記号ｎは０〜１３の整数から選択することができる。別の例示的な実施形態では、記号ｎは４〜１０の整数から選択することができる。
式Ｉ及びＩＩに従う本発明の例示的な化合物としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2007515408
 ここで、置換基の観念は上に議論されるとおりである。
本発明に従うなおさらなる例示的な化合物において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はメチルであることができ；及び、Ｒ４はメチル又はＨである。別の例示的な実施形態では、Ｒ７ａは、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｐ（Ｏ）ＯＲ９ＯＲ１０、Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２（Ｒ１０）２、及びＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０であることができる。Ｒ９及びＲ１０は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換へテロシクロアルキルから独立して選択されることができる。
本発明のさらなる例示的な化合物としては、以下のものが挙げられる：
Figure 2007515408
 本発明はさらに、式（ＩＩＩ）及び（ＩＸ）に従う位置異性体を含む混合物を提供する：
Figure 2007515408
 式中、記号Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基をあらわし；記号ｎは０〜１９の整数である。好ましい実施形態では、式（ＩＩＩ）及び（ＩＸ）においてＲ１、Ｒ２及びＲ３はメチルである。さらに好ましいのは、式（ＩＩＩ）の化合物：式（ＩＸ）の化合物のモル比が少なくとも８：１である、式（ＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物の混合物である。
本発明の化合物の合成及び方法
本発明の化合物の合成において有用な技術は、当業者に容易に明らかであり、利用可能である。以下の議論は、本発明の化合物を組み立てるのに使用するために利用可能な特定の逆方法を例示するために与えられ、本発明の化合物の調製において有用な反応又は反応順序の範囲を規定することを意図するものではない。
出発物質の合成
置換メチレン部分の合成
本発明の置換メチレン部分は、当該技術分野で認識される方法又はそれらの改変によって調製される。例えば、ハロメチル基で官能基化されたキノンの合成は、Ｌｉｐｓｈｕｔｚ （Ｌｉｐｓｈｕｔｚ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２１： １ １６６４−１１６７３ （１９９９））によって記載されるような方法を用いて達成することができ、この開示内容はさらに、本明細書中に参考として組み込まれる。それに加えて、置換メチレン芳香族部分（例えば、フェノール）の合成は、Ｌｉｐｓｈｕｔｚ ｅｔ ａｌに対する米国特許第６，５４５，１８４号に記載される方法を用いて達成することができ、この開示内容は、本明細書中に参考として組み込まれる。
１つの局面では、本発明は、以下の変化を行なうことによって、キノン（ＸＸＶＩＩＩ）中に存在する置換メチレン部分を調製する方法を提供する：
Figure 2007515408
 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択することができる。Ｘ’はＯＨ又は脱離基である。１つの例示的な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はメチルである。別の例示的な実施形態では、本方法はさらに、置換メチレン部分の合成を含む。この置換メチレン部分及び本発明の他の選択された化合物を調製するための代表的な変化は図１に示される。市販の１はホルミル化され、アルデヒド２を与える。このアルデヒドは脱メチル化され、フェノール３を与え、このアルデヒド基はベンジルアルコール４へと還元される。
多くの当該技術分野で認識された還元剤を、アルデヒド３をアルコール４へ変化させるために使用することができる。例えば、Ｔｒｏｓｔ ｅｔ ａｌ．， ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ： ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９９２を参照。例示的な実施形態では、還元剤は、金属ヒドリド、及び触媒水素化からなる群から選択されるメンバーである水素の供給源である試薬である。別の例示的な実施形態では、還元は電気化学的還元である。
別の例示的な実施形態では、４と酸化剤とを接触させ、４を対応するキノン５へと容易に変換する。４から５への参加的変換は、場合により、周囲圧力よりも大きい圧力下で行なわれる。圧力下で反応を行なうための方法は、当該技術分野で認識されている（例えば、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ａｎｄ Ａｃｈｅｓｏｎ， ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＡＴ ＨＩＧＨ ＰＲＥＳＳＵＲＥ， Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＮＹ， １９９１を参照）。
５のヒドロキシル部分をハロゲン化剤（例えば塩化チオニル）と接触させ、ハロゲン化物８を得て、これを、Ｎｅｇｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ４： ２６１ （２００２）の手順に従ってビニルアランに直接カップリングさせることができる。あるいは、５のヒドロキシル部分をアルキル化してキノンエーテル７を得るか、又は直接アシル化、ホスホリル化、スルフィン酸化又はスルホン化する。
対応するキノンへと酸化されるよりも、４は、ベンジル炭素に脱離基（酸素含有部分）を有するベンジル誘導体に容易に変換することができる。例示的な実施形態では、この部分はベンジルエーテル６であり、これは、４とアルキル化剤とを接触させることによって調製される。ベンジルエーテルは、キノン７へと酸化される。脱離基は、式（ＩＶ）に従う試薬及びキノンを触媒の存在下でカップリングすることによって交換される。
本明細書中に記載される合成スキームは、本発明の化合物の例示的な合成法であることが意図される。本発明の範囲内にある化合物を導く多くの他の合成ストラテジーが利用可能であることを当業者は認識する。例えば、上記の出発物質をわずかに改変することによって、メトキシ基よりもエトキシを有する化合物が製造される。さらに、本明細書中で議論される脱離基及び保護基は、同様の機能を有する他の有用な基と交換することができる。
図１及び図２に記載される反応経路は、メチレン８でクロロ以外の脱離基を用いることによって改変することができる。有用な脱離基の例は、本明細書中に提供される。
さらに、フェノール酸素原子を保護するために使用されるメチル基は、多くの他の当該技術分野で認識される保護基と交換することができる。有用なフェノール保護基としては、限定されないが、フェノール酸素原子と置換又は非置換アルキル基との間で形成されるエーテル（例えば、スルホン酸エステル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチル、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエチル、テトラヒドロピラニル、フェンアシル、ｐ−ブロモフェンアシル、シクロプロピルメチル、アリル、イソプロピル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ベンジル、２，６−ジメチルベンジル、４−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジル、９−アントリメチル、４−ピコリル、ヘプタフルオロ−ｐ−トリル、テトラフルオロ−４−ピリジル）；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）；エステル（例えば、アセテート、レブリネート、ピバロエート、ベンゾエート、９−フルオレンカルボキシレート）；カーボネート（例えば、メチル、２，２，２−トリクロロエチル、ビニル、ベンジル）；ホスフィネート（例えば、ジメチルホスフィニル、ジメチルチオホスフィニル）；スルホネート（例えば、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、２−ホルミルベンゼンスルホネート）等が挙げられる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ ， ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９を参照）。
別の例示的な実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）のＲ６置換基としてＯＣＨ（Ｏ）部分を含む。図３に示されるように、ＯＣＨ（Ｏ）部分は、１０のホルミル基を９のクロロメチル基に変換し、そのアルキル化によって３２を生成する間に変化しない保護基である。ＯＣＨ（Ｏ）基は、加水分解による開裂によって除去され、得られたヒドロキシル誘導体３３は対応するユビキノンへと容易に酸化される。
別の局面では、本発明は、図４に記載される経路に従って調製されるハロメチルキノンのための単純で、安価で、効果的な精製ストラテジーを提供する。
図４に概略が記載される経路において、キノン１２は、トリアルコキシ（例えばトリメトキシ）出発物質の酸化によって調製される。キノンは、選択されたハロゲン化水素酸の存在下で、ホルムアルデヒドの作用によって対応するハロメチル誘導体１３に変換される。この経路は簡略化及び単純化に貢献可能にコスト及び時間を節約するが、１３の生成により、所望でない副生成物１４を与え、これは、生成物の混合物の再結晶又はクロマトグラフィーによって除去することは困難である。
それ故に、本発明は、混合物の成分を分離する方法を提供する。混合物の成分は、置換メチレンキノン１３及びキノン１４を含む。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択することができる。Ｚは、ハロゲン、好ましくは塩素である。本方法は、混合物と、上記置換メチレンキノンのメチレン炭素に対してヘテロ原子を介して選択的に結合する反応種とを接触させる工程、上記脱離基を置き換える工程、荷電した置換メチレンキノンを生成する工程、及び荷電した置換メチレンキノンをキノンから分離して、混合物を分離する工程を含む。
１つの例示的な実施形態では、本方法はさらに、ユビキノンを形成するのに適切な条件下で置換メチレンキノンとビニルアランとを接触させる工程を含む。
別の例示的な実施形態では、本発明は、混合物の成分を分離する方法を提供する。混合物の成分は、置換メチレンキノン及び下式：
Figure 2007515408
 を有するキノンをそれぞれ含む。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択することができる。Ｚは、ハロゲン、好ましくは塩素である。本方法は、混合物と、上記置換メチレンキノンのメチレン炭素に対してヘテロ原子を介して選択的に結合してハロゲンを交換する反応種とを接触させる工程を含む。その後のステップで、置換メチレンキノンはキノンから分離され、混合物が分離される。
１つの例示的な実施形態では、反応種は置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０カルボキシレートである。別の例示的な実施形態では、分離する工程はクロマトグラフィーによるものである。別の例示的な実施形態では、本方法はさらに、ユビキノンを形成するのに適した条件下で前記置換メチレンキノンとビニルアランとを接触させる工程を含む。
別の例示的な実施形態では、本発明は、置換メチレンキノン上のハロゲンを分子の極性を変更する脱離基に選択的に変化させ、場合により、キノンから置換メチレンキノンを結晶化させることによって、反応性置換メチレンキノンを類似体の置換キノンから分離するための代替経路を提供する。このように、１つの実施形態では、ハロゲン脱離基は、荷電した種、例えば、（Ｒ９）２Ｓ＋又は（Ｒ９）３Ｐ＋と交換される。これらの種が前駆体及びキノンと比較して極性が顕著に増加していることにより、生成物をキノンから容易に分離することを可能にする。例示的な場合では、荷電した種は固体であり、結晶化によって精製することができる。
本実施形態に従う別の方法は、ハロゲンをある種（例えば、エステル、例えば、脂肪酸、安息香酸のカルボキシレートなど）に変換することによって、置換メチレンキノンの極性を下げるか、又は疎水性を高めることに依存する。所望の生成物の疎水性の増加により、認識される分離技術（例えばクロマトグラフィー）によるキノンからの分離が容易になる。
別の局面では、本発明は、混合物の成分を分離する方法を提供する。混合物の成分は、置換メチレンキノン及び下式：
Figure 2007515408
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択することができる。Ｚはハロゲンである〕
を有するハロキノンを含む。本方法は、混合物と、ハロキノンをハロヒドロキノンに選択的に還元する還元剤とを接触させる工程を含む。次いで、ハロヒドロキノンを塩基と接触させ、ハロヒドロキノンのアニオンを形成する。次いで、ハロヒドロキノンのアニオンをキノンから分離し、それによって混合物を分離する。
１つの例示的な実施形態では、本方法はさらに、ユビキノンを形成するのに適切な条件下でハロメチル化キノンとビニルアランとを接触させる工程を含む。ユビキノンを形成する他の方法は、「生成物の合成」の章にあらわされる。
１つの例示的な実施形態では、混合物を、一般的に、１４を対応するヒドロキノンに優先的に還元する塩又は錯体の形態で使用される金属イオンと接触させる。例示的な金属イオンは、遷移金属イオン、例えば、Ｆｅ（ＩＩ）である。塩基による抽出によって１３から酸性のヒドロキノンが除去される。
還元剤（例えば金属イオン）は、任意の有用な量で存在する。特定の目的のための還元剤の概念（例えば、金属含有化合物）、及び適切な量の両方を決定することは、十分に当業者の能力の範囲内である。例えば、有機化合物及び還元剤の還元能力及び酸化能力にそれぞれ関連する非常に多くのデータは、本発明に従う精製ストラテジーを設計するために利用可能である。
１つの例示的な実施形態では、還元剤は、所望のキノンの副生成物を含む含有する溶媒中に十分に溶解性の金属イオン塩又は錯体であり、少なくとも０．０１モル％、好ましくは少なくとも０．０５モル％、さらに好ましくは少なくとも０．１モル％、さらになお好ましくは少なくとも０．５モル％の金属イオンの溶液として提供することができる。本発明において使用される例示的な種は、Ｍｏｈｒ塩、（ＮＨ４）２Ｆｅ（ＳＯ４）２である。ハロキノンに電子を選択的に移動する他の鉄塩及び金属種は、本発明において使用される。
あるいは、１３及び１４の混合物（図４）は、本発明に従うカップリング反応において直接使用することができる。対応するクロロキノン副生成物１４によって汚染されたクロロメチル化キノン１３は、好ましくは、所望でない成分を除去するために塩基性アルミナのショートプラグを介して素早くろ過した後に、粗物質の混合物として使用することができる。混合物は、例えば、約５０重量％まで、好ましくは約０．５〜約３０重量％の１４を含有することができ、１４は、カップリングの適切な条件下では反応しない。
上述のストラテジーによって精製される種を、次いで、さらなる改変の必要なく、カルボアルミネーション化された種を用いたカップリング反応に進めることができる。
カルボアルミネーション化された種の合成
別の局面では、本発明は、アルキン基質、好ましくは末端アルキンをカルボアルミネーションして、アルミニウムに結合したアルキル部分を有するカルボアルミネーション化された種を形成する方法を提供する。本方法は、上記アルキン基質と化合物（Ｌ）ｐ＋１Ｍ（ここでＭはアルミニウムである）、及び上記アルキン基質に対してｘモル当量の水又はアルコールＲ２０ＯＨ、又はメチルアルミノオキサン（ＭＡＯ）とを接触させ、上記アルキン基質をカルボアルミネーションする工程を含む。記号ｘは、０〜１の間の値であることができる（０＜ｘ＜１）。Ｌは、１〜１０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、アルコキシ、アリール又はアリールオキシから独立して選択されるリガンドであることができる。記号ｐは１又は２であることができる。好ましい実施形態では、少なくとも１つのリガンドＬはメチルである。特に好ましい実施形態では、（Ｌ）ｐ＋１Ｍは（Ｍｅ）３Ａｌである。Ｒ２０は、１〜１５個の炭素原子を有する、場合により１〜５個のヒドロキシ置換基で置換された、分枝又は非分枝アルキル基である。好ましいアルコールＲ２０ＯＨとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。
１つの例示的な実施形態では、本方法のカルボアルミネーション化された種（例えば、式ＩＶの化合物）は、その後に続く置換メチレン部分（例えば、式ＩＩの化合物、例えば、Ｒ５ａがＣＨ２ＯＲ７、すなわち１３である）へのカップリング反応に使用される。１つの例示的な実施形態では、アルキン基質は、プレノイド部分を含む。１つの例示的な実施形態では、アルキン基質は下式を有し、
Figure 2007515408
 ここで、ｎは０〜１９の整数であることができる。
本発明に従うカルボアルミネーションのための方法の別の例示的な実施形態では、水、アルコール又はメチルアルミノオキサン（ＭＡＯ）は、上記アルキン基質に対して約２〜５０モル％の量で存在することができる。
別の例示的な実施形態では、本方法はさらに、アルキン基質と、アルキン基質に対して１当量より少ない量のカルボアルミネーション触媒とを接触させる工程を含む。１つの例示的な実施形態では、カルボアルミネーション触媒は、ジルコニウム含有種及びチタン含有種から選択されるメンバーであることができる。
別の例示的な実施形態では、カルボアルミネーションは、塩素化溶媒及び非塩素化溶媒の溶媒混合物中で行なうことができる。別の例示的な実施形態では、カルボアルミネーションは、非塩素化溶媒中で行なうことができる。好適な非塩素化溶媒としては、炭化水素、例えば、ヘキサン、リグロイン、トルエン、石油エーテルが挙げられる。好ましい実施形態では、カルボアルミネーションは、トルエン又はトリフルオロメチルベンゼン又はそれらの混合物中で行なうことができる。
１つの例示的な実施形態では、アルキン基質は、（ａ）プロピンと塩基とを接触させることによってプロピンジアニオンを形成し；及び（ｂ）上記プロピンジアニオンと式（Ｘ）
Figure 2007515408
 〔式中、Ｙ１は脱離基、好ましくはハロゲン、例えば、塩素、臭素又はヨウ素、又はスルホン酸エステル、例えば、トシレート又はメシレートであることができる。ｓは１〜１９の整数である〕
の化合物とを混合することによって生成することができる。例示的な実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物
Figure 2007515408
 は、式（Ｘ）の化合物と、塩基の存在下で（Ｒ１１）３ＳｉＣ≡Ｃ−ＣＨ３から生成する式（ＸＩ）のアニオン：
Figure 2007515408
 とを接触させる工程を含む方法によって生成することができる。
アニオン（ＸＩ）は系中で形成されるか、又は式（Ｘ）の化合物と混合する前に形成される。このアニオンは、適切な塩基、例えば、有機リチウム塩基を用いて形成される。
式（ＸＩＩ）の化合物は、例えば、適切な脱シリル化剤（例えば、塩基水溶液、アルコキシド等）を用いてその後に脱シリル化され、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
Figure 2007515408
 を生成する。
次いで、式（ＸＩＩＩ）の化合物をカルボアルミネーションして、式（ＩＶ）の化合物を生成することができる。
式（ＸＩ）では、Ｒ１１によってあらわされる基としては、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、又はヘテロ原子の価数の要求を満足する基に結合したヘテロ原子が挙げられる。それぞれのＲ１１基は、他とは独立して選択され；他のＲ１１基と同じであってもよく、同じでなくてもよい。
別の例示的な実施形態では、本発明は、式（ＸＩＩＩ）を有するアルキン基質をカルボアルミネーションする方法を提供し、この方法は、（ａ）アルキン基質を含む反応混合物と吸着媒体とを接触させる工程；及び（ｂ）上記アルキン基質を上記吸着媒体から溶出させ、前記アルキン基質を１個のフラクションとして集める工程；及び（ｃ）本質的にさらなる精製をすることなく、ステップ（ｂ）からの生成物をカルボアルミネーション反応させ、上記アルキン基質をカルボアルミネーションする工程を含む。
１つの例示的な実施形態では、アルキン基質は、ソラネソールの誘導体及びプロピンシントンに付加する試薬（例えば、金属化形態におけるシリル化プロピン、プロパルギルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬、又はプロピンのジアニオン）を用いて調製される。本発明はさらに、本明細書中に開示される方法によって生成されるようなアルキンを精製する迅速で効果的な方法を提供する。精製方法としては、有機溶媒（例えば石油エーテル）中で反応物から粗生成物を溶解させ、得られた溶液を吸着物質（例えばクロマトグラフィー媒体、例えば、シリカ、アルミナ等）のショートカラムに通すことが挙げられる。このようにして精製されたアルキン基質は、その後の合成プロセス（例えば、カルボアルミネーション）において使用するのに十分に純粋であり、その後のステップの収率、又はその後のステップによって生成される生成物の質を顕著に下げることはない。
なおさらなる例示的な実施形態では、本発明は、式（ＸＩＩＩ）のアルキン基質を調製する方法を提供する。本方法では、プロピンジアニオンは、プロピンと塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、通常は２〜１５当量の量で使用される）とを接触させることによって形成される。１つの例示的な実施形態では、この量は、プロピンに対して２〜８当量である。反応は、−６０〜３０℃の温度で行なわれる。次いで、ジアニオンを式（Ｘ）に従う化合物と混合する。
Figure 2007515408
 プロピンガスを用いる本発明の方法は、いくつかの有利な特徴を有する。例えば、プロピンガスは、ＴＭＳ−プロピンよりも高価ではない。さらに、プロピンの使用は、プロピンからソラネシルアルキンへの２ステッププロトコルを与える脱シリル化ステップの必要性を排除する。ジアニオンの使用はさらに、ＴＭＳ−プロピンモノ−アニオン（ＸＩ）の使用から通常得られる副生成物を減らす。
別の例示的な実施形態では、本発明は、金属種（例えば、ジルコニウム錯体又はチタン錯体）を触媒量で（アルキン基質に対して１モル当量未満の量でを意味する）利用するカルボアルミネーション方法を提供する。この反応のための触媒は、本明細書中で「カルボアルミネーション触媒」と称される。例えば、触媒は、アルキンに対して、０．１〜２０モル％、好ましくは約０．５〜約５．０モル％の量で存在することができる。ジルコニウム種の量を最小限にすることによって、カルボアルミネーションの効率に対する悪い影響を有さないことを発見した。このように、本発明は、カルボアルミネーション化された種を高い収率で与える、触媒量の金属種（例えば、ジルコニウム種又はチタン種）を用いるカルボアルミネーション方法を提供する。
本発明において使用する例示的なカルボアルミネーション触媒はＣｐ２ＺｒＣｌ２である。多くの他の金属系触媒、例えば、チタノセン及びジルコノセンが本発明においてカルボアルミネーション触媒として使用されることを当業者は理解する。
この実施形態では、本発明は、潜在的な有機不純物よりも、残った有機金属カルボアルミネーション触媒（例えば、ジルコニウム塩）が、カルボアルミネーション化されたアルキン（ＩＶ）及びキノン（例えば１３）をカップリングして式（ＩＩＩ）の化合物を形成することにおいて問題であり、カルボアルミネーション触媒の量の最少化は、標的ユビキノンへの短い（「ワンポット」）経路を可能にするという認識に基づく。このように、最少化された量のジルコニウム種又はチタン種が使用され（例えば、≦１０モル％）、カルボアルミネーション化された生成物は、キノンとのカップリング反応において使用される前に分離しておく必要はない。驚くべきことに、精製ステップの効果をなくするカップリング生成物の純度又は量における顕著な分解は、おこらない。
本発明はさらに、アルキン基質に対して、触媒量のカルボアルミネーション触媒（例えば、ジルコニウム種又はチタン種）、及び触媒量の水、アルコール（上に定義されるようなＲ２０ＯＨ）又はメチルアルミノオキサン（ＭＡＯ）の両方を使用する、アルキン基質をカルボアルミネーションする改良された方法を提供する。
１つの例示的な実施形態では、本発明のカルボアルミネーション方法は、最少のカルボアルミネーション（例えば、ジルコノセン）触媒（例えば、アルキンに対して１〜１０モル％）と組み合わせて、量論量よりも少ない水、アルコール（上に定義されるようなＲ２０ＯＨ）又はメチルアルミノオキサン（例えば、アルキンに対して１〜２５モル％）を使用し、これについて、先行する文献は存在しない。好ましくは１当量未満、０．７５当量未満、０．５当量未満、０．４当量未満、０．３当量未満、０．２当量未満、又は０．０１当量未満の水、アルコール又はメチルアルミノオキサンが使用される。これらの新しい条件下では、カルボアルミネーションは通常は終了するまで進行する。カルボアルミネーションの認識された方法は、アルキン基質に対して、化学量論量の水を利用する。例えば、Ｗｉｐｆ ｅｔ ａｌ， Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．， ２： １７１３−１７１６ （２０００）又はＮｅｇｉｓｔｅ ｅｔ ａｌ， ＰｕｒｅＡｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． ７４： １５１−１５７ （２００２）を参照。
得られたビニルアランは、炭素求電子体に対する反応性が、化学量論量の水を使用する場合には非常に大きい測定値になるが、これらの新規な条件下ではその反応性は保持され、−２０℃で高収率で（通常は７０〜９５％で）キノン（例えば１３）と非常にきれいに反応する所望の生成物（例えば、（ＩＩＩ））を作成するために使用することができる。
カルボアルミネーションした種（例えば、式（ＩＶ）のもの）中に存在するアルミニウムは、形式的に中性であることができる（アラン）か、又は荷電状態であることができる（アルミネート）。遷移金属化学は、触媒的又は化学量論的であることができる。例えば、アルキン基質は、触媒的なカルボアルミネーションによってアルミネート化され、ユビキノンの合成に直接使用される付加物を形成するか、又は金属化された種は、異なる試薬にトランスメタル化される。
Ｍの配位数は、必須な数の有機リガンド又は置換基（例えば、Ｌｅｗｉｓ塩基ドナー（例えば、ハロゲンドナー、酸素ドナー、メルカプチドリガンド、窒素ドナー、リンドナー、及びヘテロアリール基）；σ−結合によって主に結合する炭素リガンド（例えば、アルキル、アリール、ビニル、アシル及び関連するリガンド）；σ−結合及びπ−結合によって結合する炭素リガンド（例えば、カルボニル錯体、チオカルボニル、セレノカルボニル、テルロカルボニル、カルベン、カルビン、σ−結合したアセチリド、シアニド錯体、及びイソシアニド錯体）；１つより多い原子を介して結合するリガンド（例えば、オレフィン錯体、ケトン錯体、アセチレン錯体、アレン錯体、シクロペンタジエニル錯体、π−アリル錯体）；不飽和窒素リガンド（例えば、大環状イミン、二窒素錯体、硝酸錯体、ジアゾニウム錯体）；及び二酸素錯体）の金属中心への結合又は配位によって満足される。金属イオン及びリガンドの他の有用な組み合わせは、当業者に明らかである。例えば、Ｃｏｌｌｍａｎ ｅｔ ａｌ ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＡＮＤ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ ＯＦ ＯＲＧＡＮＯＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ ＭＥＴＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， １９８７を参照。
別の例示的な実施形態では、本発明は、アルキン基質（例えば、末端アルキン）をカルボアルミネーションする方法を提供する。本方法は、アルキン基質と、式（Ｌ）ｐ＋１Ｍの化合物（Ｌ、ｐ及びＭは上に定義されるとおりである）（例えば、（Ｍｅ）３Ａｌ）とを、アルキン基質に対して１当量未満の水、アルコールＲ２０ＯＨ、又はアルキルアルミノオキサン（例えば、メチルアルミノオキサン（メチルアルミニウムオキシド）［−Ａｌ（ＣＨ３）Ｏ−］ｎ）の存在下で、アルキン基質に対して１〜１０当量の量で、好ましくは１〜５当量の量で、特に１〜２．５当量の量で、最も好ましくは１．３〜１．８当量の量で接触させる工程を含む。
本発明のカルボアルミネーション方法を行なうための反応物の添加順序はさらに、変動させることができる。１つの例示的な実施形態では、カルボアルミネーション触媒及び金属化合物（Ｌ）ｐ＋１Ｍを最初に接触させ、アルキン基質をその後に添加し、その後に水、アルコール（Ｒ２０ＯＨ）、又はアルキルアルミノオキサン（ＭＡＯ）を添加する。１つの例示的な実施形態では、カルボアルミネーション触媒及びアルキン基質を最初に接触させ、金属化合物を続けて添加し、その後に水、アルコール（Ｒ２０ＯＨ）、又はアルキルアルミノオキサン（ＭＡＯ）を添加する。１つの例示的な実施形態では、アルキン基質及び金属化合物を最初に接触させ、その後にカルボアルミネーション触媒を添加し、その後に水、アルコール（Ｒ２０ＯＨ）、又はアルキルアルミノオキサン（ＭＡＯ）を添加する。別の例示的な実施形態では、金属化合物及び水、アルコール（Ｒ２０ＯＨ）、又はアルキルアルミノオキサン（ＭＡＯ）を共に添加し、アルキン基質を続けて添加し、その後にカルボアルミネーション触媒を添加する。
本発明は、種々の条件下で行なうことができる。例えば、カルボアルミネーション反応は、約−４０℃〜約５０℃の温度で行なうことができる。１つの例示的な実施形態では、カルボアルミネーション反応の温度はほぼ室温であることができる。別の例示的な実施形態では、カルボアルミネーション反応の温度は約−２０℃〜約２０℃であることができる。別の例示的な実施形態では、カルボアルミネーション反応の温度は約−１０℃〜約１２℃であることができる。
カルボアルミネーション反応の時間の長さは３０分〜１００時間で変動させることができる。一般的に、反応が行なわれる温度が低いほど、反応を完結させるまでの時間が長くなる。例えば、温度が室温である場合、反応は９時間〜１２時間で完結することができる。温度が０℃である場合、反応は１９時間〜２５時間で完結することができる。
本発明はさらに、ハロゲン化溶媒（例えばジクロロエタン）を用いる当該技術分野で認識された方法よりもさらに「環境に優しい」溶媒を使用するカルボアルミネーションの先例のない方法を提供する。例えば、１つの実施形態では、本発明は、少なくとも１つの炭化水素（ヘキサン、リグロイン、トルエン、石油エーテル）、例えば、塩素化炭化水素以外の芳香族炭化水素を含む溶媒中で進行するカルボアルミネーション方法を提供する。溶媒は、塩素化炭化水素を含まないことが可能であるか、又は塩素化溶媒は、悪い性質を持たない溶媒との混合物中で使用することができる。ハロゲン化溶媒の使用を減らすこと又は排除することは、当該技術分野において非常に有利である。
本発明の方法はさらに、アルキン基質前駆体をＣｏＱｎ＋１側鎖に加工するための進化したアプローチを提供する。本方法は、米国特許第６，５４５，１８４号に記載される末端アルキンを調製する方法に類似している。本発明の方法は、標準的な作業に従って、粗物質を少量のクロマトグラフィー媒体を介して、低い極性の有機溶媒（例えば、石油エーテル、ヘキサン等）を用いて、アルキン基質を媒体から溶出させ、得られた粗アルキン基質（ＸＩＩＩ）の精製を単純化する。重要なことに、本方法は、アルキン基質をフラクション化する必要性はなく、媒体から溶出し、低分子の有機種を本質的に全て含有する１個のフラクションとして集められる。例示的な媒体は、同じ体積の吸着剤（例えばシリカゲル）を含むスモールプラグの砂である。溶媒の除去により、約７０〜８０％純度の淡黄色の物質が残り、これは、カルボアルミネーションに関与する次のステップに直接使用することができる。アルキン基質を調製するために使用される物質の純度は重要ではなく、約１０〜９９重量％の広範囲にわたって変動させることができる。より低い純度の物質は、より低い純度のアルキン基質を与える。粗アルキン基質の調製物のカルボアルミネーションにおいて使用することは以前には認識されておらず、無機物質のみ、及び非常に極性の有機物質のみが除去され、非常に精製された（例えば、クロマトグラフィーにより精製された）アルキン基質の用途として、純粋及び良好な収率で物質を与える。あるいは、精製されたアルキン基質は、カルボアルミネーションに使用することができる。
生成物の合成
１つの局面では、本発明の方法は、１０族の遷移金属カップリング反応におけるオレフィン幾何学の周知の維持に基づくレトロ合成による切断に基づく（Ｈｅｇｅｄｕｓ， ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ ＭＥＴＡＬＳ ＩＮ ＴＨＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＯＦ ＣＯＭＰＬＥＸ ＯＲＧＡＮＩＣ ＭＯＬＥＣＵＬＥＳ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｍｉｌｌ Ｖａｌｌｅｙ， ＣＡ， １９９４）。カップリングパートナーがビニル有機金属及び置換メチレンキノンであり、メチレン基が脱離基（例えば、ハロメチルキノン、エーテル、スルホネート等）で置換されているという議論は、反応に焦点を当てたものである。これらの反応が、米国特許第６，５４５，１８４号（本明細書中で参考として組み込まれる）に記載されるように、ビニルアランと保護された置換メチレンフェノールとのカップリング反応に類似していることを注記する。議論の焦点は説明の明確化のためであり、これらの方法において使用するのに適切な他の方法及びカップリングパートナーは、当業者に明らかであり、本発明の範囲内である。
このように、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法を提供する。
Figure 2007515408
 式（ＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎはそれぞれ上に記載されるとおりである。
１つの局面では、本発明の方法は、以下の置換メチレン部分（置換基は上に議論されるとおりである）の１つ以上
Figure 2007515408
 と式（ＩＶ）のカルボアルミネートされた種
Figure 2007515408
 とを接触させる工程を含む。式（ＩＶ）において、Ｌ、ｐ、ｎ及びＭは上に定義されるとおりである。カップリングは、芳香族基上のメチレン炭素原子又は上述のキノン部分のメチレン炭素原子と、式（ＩＶ）の化合物上でＭに結合したビニル炭素との間のカップリングを有効に触媒するカップリング触媒の存在下で起こる。
本発明の１つの実施形態では、化合物７又は８及び式（ＩＶ）の化合物は、置換メチレン部分のメチレン炭素（例えば、化合物７及び８）のカップリングを触媒するのに有効なカップリング触媒、及び式（ＩＶ）のようなカルボアルミネーション化した種の存在下で行なうことができる。化合物７又は８と式（ＩＶ）の化合物とのカップリングにより、式（ＩＩＩ）の化合物を与える。キノン７又は８（図１）から出発するユビキノンを調製するための代表的な例は、図２に記載される。
特に好ましい実施形態では、式１３の化合物（例えば、化合物８）を、上述のカルボアルミネーション方法から誘導された式（ＩＶ）の化合物と接触させる。
特に好ましいのは、化学量論量よりも少ない水、アルコール（Ｒ２０ＯＨ）又はメチルアルミノオキサン（ＭＡＯ）の存在下で、及び約０．５〜０モル％のカップリング触媒（例えば、上述のジルコニウム種又はチタン種）の存在下で行なわれるカルボアルミネーションプロセスである。好ましくは、その後のカップリング反応は、事前にカルボアルミネーション 触媒又はそれらから誘導された種を得られたビニルアランから除去することなく行なわれる。このことは、カルボアルミネーション及びその後のカップリングを「ワンポット反応」（すなわち、１個の容器中で行なわれる反応）として行なうことを可能にする。本方法論は、本発明の方法の特に好ましい生成物である補酵素Ｑ１０を得るための簡便な方法を与える。この方法論は、技術的スケールに対する適用可能性の利点を与える。
別の例示的な実施形態では、カップリング触媒は、遷移金属を含む種を利用する。カップリング触媒として使用される例示的な遷移金属種としては、限定されないが、ＩＸ族、Ｘ族、及びＸＩ族の金属が挙げられる。これらの族内の例示的な金属としては、Ｃｕ（Ｉ）、Ｐｄ（０）、Ｃｏ（０）及びＮｉ（０）が挙げられる。近年の報告は、適切な反応パートナーを用い、金属触媒に基づく触媒カップリングが非常に一般的であり、既知の前駆体を直接与えるために使用可能であることを示した（Ｎａｒｕｔａ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４５：４０９７ （１９８０）； Ｅｒｅｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１０：４３５６ （１９８８）及びそれらの参考文献； Ｖａｎ Ｌｉｅｎｔ ｅｔ ａｌ， Ｒｅｃ． Ｔｒａｖ． Ｃｈｉｍ． Ｐａｙｓ−Ｂａｙｓ １１３： １５３ （１９９４）；Ｒｉｌｔｔｉｍａｎ ｅｔ ａｌ， Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ， ７３：７９０ （１９９０）； Ｔｅｒａｏ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１：１１０１ （１９７８），Ｌｉｐｓｈｕｔｚ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２１： １１６６４−１１６７３ （１９９９）；Ｌｉｐｓｈｕｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１８： ５５１２−５３１３ （１９９９））。別の例示的な実施形態では、金属はＮｉ（０）である。
カップリング触媒は、当該技術分野で認識された種々の方法のいずれかによって形成することができる。金属がＮｉ（０）である例示的な実施形態では、カップリング触媒は、Ｎｉ（ＩＩ）化合物と約２当量の還元剤とを接触させ、Ｎｉ（ＩＩ）をＮｉ（０）に還元することによって形成される。１つの例示的な実施形態では、Ｎｉ（ＩＩ）化合物はＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２である。なお別の例示的な実施形態では、還元剤はｎ−ブチルリチウムである。なお別の例示的な実施形態では、本発明の方法は、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２又は同様にＮｉ種と約２当量の還元剤（例えば、ｎ−ブチルリチウム）とを接触させ、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２をＮｉ（０）に還元する工程を含む。あるいは、Ｎｉ（０）の他の容易に利用可能な形態（例えば、Ｎｉ（ＣＯＤ）２）を使用することができる。
カップリング触媒は、均一触媒又は不均一触媒であることができる（Ｃｏｒｎｉｌｓ Ｂ， Ｈｅｒｒｍａｎｎ ＷＡ， ＡＰＰＬＩＥＤ ＨＯＭＯＧＥＮＥＯＵＳ ＣＡＴＡＬＹＳＩＳ ＷＩＴＨ ＯＲＧＡＮＯＭＥＴＡＬＬＩＣ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ：Ａ ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＩＮ Ｔｗｏ ＶＯＬＵＭＥＳ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９６； Ｃｌａｒｋ ＪＨ， ＣＡＴＡＬＹＳＩＳ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣ ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ ＢＹ ＳＵＰＰＯＲＴＥＤ ＩＮＯＲＧＡＮＩＣ ＲＥＡＧＥＮＴＳ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １ ９９４； Ｓｔｉｌｅｓ ＡＢ， ＣＡＴＡＬＹＳＴ ＳＵＰＰＯＲＴＳ ＡＮＤ ＳＵＰＰＯＲＴＥＤ ＣＡＴＡＬＹＳＴＳ： ＴＨＥＯＲＥＴＩＣＡＬ ＡＮＤ ＡＰＰＬＩＥＤ ＣＯＮＣＥＰＴＳ， Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ， １ ８７）。１つの例示的な実施形態では、カップリング触媒は、固体物質（例えば、活性炭、シリカ等）上に担持される。別の例示的な実施形態では、カップリング触媒は担持されたニッケル触媒である（例えば、Ｌｉｐｓｈｕｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２１ １０ （２００２）； Ｌｉｐｓｈｕｔｚ ｅｔ ａｌ， Ｔｅｔａｈｅｄｒｏｎ ５６：２１３９−２１４４ （２０００）；Ｌｉｐｓｈｕｔｚ ａｎｄ Ｂｌｏｍｇｒｅｎ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １２１： ５８１９−５８２０ （１９９９）； ａｎｄ Ｌｉｐｓｈｕｔｚ ｅｔ ａｌ｝ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ２９６： １６４−１６９ （１９９９）を参照。
本発明の方法は、芳香族基上のメチレン炭素原子又は上述のキノン部分のメチレン炭素原子と、式（ＩＶ）の化合物上でＭに結合したビニル炭素との間のカップリングを有効に触媒する任意の有用な量のカップリング触媒を用いて実行される。１つの例示的な実施形態では、カップリング触媒は、約０．１モル％〜約１０モル％の量で存在する。１つの例示的な実施形態では、カップリング触媒は、約０．５モル％〜約５モル％の量で存在する。１つの例示的な実施形態では、カップリング触媒は、約２モル％〜約５モル％の量で存在する。
上述のカップリング反応は、遷移金属触媒によるカップリング反応のための溶媒として好適な、当業者に既知の全ての溶媒、例えば、エーテル（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル及びジオキサン）、アミン（例えば、トリエチルアミン、ピリジン及びＮＭＩ）、及び他の溶媒（例えば、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ及びＤＭＦ）中で行なうことができる。好ましい実施形態では、溶媒を完全に除去することは必要ではなく、カップリングの前にカルボアルミネーションが行なわれる。
図２では、キノンエーテル７又はクロロメチルキノン８は、Ｎｉ（０）触媒の存在下でビニルアランと接触する。式（ＩＶ）においてＭに結合したビニル炭素及びキノンのメチレン炭素がカップリングし、対応するユビキノンが得られる。
カップリング反応の条件は変動させることができる。例えば、反応物の添加順序を変動させることができる。１つの例示的な実施形態では、置換メチレン部分及びカルボあるメーションした種を接触させ、次いで、カップリング触媒を添加する。１つの例示的な実施形態では、置換メチレン部分及びカップリング触媒を接触させ、次いでカルボアルミネーションした種を添加する。１つの例示的な実施形態では、カップリング触媒及びカルボアルミネーションした種を接触し、次いで、置換メチレン部分を添加する。
前のカルボアルミネーションにおいて使用されるアルキンに対する置換メチレン部分の量をさらに変動させることができる。１つの例示的な実施形態では、置換メチレン部分（例えば化合物８）は、上述のアルキンに対して０．９〜１０当量の範囲の量で反応させることができる。別の例示的な実施形態では、上述のアルキンに対して、置換メチレン部分を０．９〜５当量の範囲の量で反応させることができ、好ましくは０．９〜２当量、最も好ましくは１．１〜１．６当量の量で反応させることができる。
本発明のカップリング反応は、種々の条件下で行なうことができる。例えば、カップリング反応は、−４０℃〜５０℃の温度で行なうことができる。１つの例示的な実施形態では、カップリング反応の温度は室温であることができる。別の例示的な実施形態では、カルボアルミネーション反応の温度は約−３０℃〜約０℃であることができる。別の例示的な実施形態では、カルボアルミネーション反応の温度は約−２５℃〜約−１５℃であることができる。
カップリング反応のための時間の長さは１０分〜１０時間で変動させることができる。一般的に、反応が行なわれる温度が低いほど、反応を完結させるまでの反応のための時間が長くなる。例えば、温度が０℃である場合、反応は３０分〜３時間で完結することができる。
カルボアルミネーション反応は、位置異性体ビニルアラン２６及び２６ｂの混合物を得ることができ、これらは、以下に示されるようにクロロメチル化キノン８のメチレン炭素とのその後のカップリングにおいて、順にＣｏＱ１０（３１）及びその位置異性体（３１ｂ）の混合物に導かれる。カルボアルミネーションの位置選択性に影響を与える因子は当業者に周知である。これらの因子としては、例えば、温度、溶媒の性質及びカルボアルミネーション触媒の性質が挙げられる。
Figure 2007515408
 カップリング後のさらなる加工
本発明の方法によって合成される置換メチレン部分は、その部分がすでにキノンではない場合、一般的に対応するキノンへと酸化される。フェノールは、直接キノンへと酸化されるか、又は、最初に対応するヒドロキノンへと変換され、キノンへと酸化することができる。フェノールをキノンへと酸化する多くの試薬及び反応条件が知られており、例えば、Ｔｒｏｓｔ ＢＭ ｅｔ ａｌ ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ： ＯＸＩＤＡＴＩＯＮ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９９２を参照。
１つの例示的な実施形態では、酸化剤は、遷移金属キレートを含む。キレートは、好ましくは約０．１モル％〜約１０モル％の量で反応混合物中に存在する。別の例示的な実施形態では、遷移金属キレートは、有機塩基（例えばアミン）と組み合わせて使用される。例示的なアミンは、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。別の例示的な実施形態では、遷移金属キレートはＣｏ（サレン）である。キレートは、不均一又は均一の酸化剤であることができる。１つの例示的な実施形態では、キレートは担持された試薬である。
本発明の化合物をユビキノンへ変換する用途のための代替の合成経路、及び有用な中間体を調製するための方法は、Ｌｉｐｓｈｕｔｚ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６，５４５，１８４号に提供され、この開示は本明細書中で参考として組み込まれる。
本発明の物質、方法及びデバイスは、以下に示す実施例によってさらに説明される。これらの例は、説明のために与えられるが、請求される本発明を限定するものではない。
一般論
以下の実施例では、他に言及されない限り、温度は摂氏（℃）で与えられ；操作は室温又は周囲温度「ｒｔ」又は「ＲＴ」（典型的には約１８〜２５℃）で行なわれ；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用いて減圧下（典型的には４．５〜３０ｍｍＨｇ）で６０℃までの浴温度で行なわれ；一連の反応は、典型的には薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追われ、反応時間は説明のためのみに与えられ；融点は較正されておらず；生成物は満足な１Ｈ−ＮＭＲ及び／又は微量分析データが示され；収率は説明のためのみに与えられ；以下の従来の省略語も使用される：ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ＲＢＦ（丸底フラスコ）。
以下の化学物質に対して、実施例において使用する前に以下の調製ステップを行なった。乾燥アルゴンをゆっくりとパージしながらＰＣｌ３を７６℃で３ｈ還流させてＨＣｌを追い出し、周囲圧力で蒸留し、必要になるまでアルゴン下で密閉容器に保存した。ＤＭＦ、２−プロパノール及びベンゼンをＦｉｓｈｅｒ ｃｈｅｍｉｃａｌｓから供給されるように使用した。ソラネソールを１０％ジエチルエーテル／石油エーテルを用いてＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、トルエン又はベンゼンと共に使用直前に共沸させて乾燥した。ＴＨＦを使用前にＮａ／ベンゾフェノンケチルから蒸留した。ｎ−ＢｕＬｉをＡｌｄｒｉｃｈから２．５Ｍヘキサン溶液として得て、使用直前に滴定によって標準化した。エタノールは２００プルーフの脱水のＵ．Ｓ．Ｐ．Ｐｕｎｃｔｉｌｉｏｕｓグレードであった。全ての他の試薬を供給業者から購入し、さらに精製することなく使用した。生成物は１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、ＩＲ、ＬＲＥＩＭＳ及びＨＲ−ＥＩ又はＨＲ−ＣＩマススペクトロメトリーによって確認した。ＴＬＣ及びクロマトグラフィー溶媒は、以下のような省略語であらわされる：ＥＡ：酢酸エチル；ＰＥ：石油エーテル；ＤＣＭ：ジクロロメタン。
（実施例１）
１．１ ２１の生成：ソラネソールの塩素化
Figure 2007515408
 ＰＣｌ３（１８０μＬ，２．１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１１０μＬ，２．１０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬナス型フラスコに添加し、溶液が白色固体へと固化するまでＲＴで１０ｍｉｎゆっくりと攪拌した。ソラネソール（２０）（２．２０ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を７．０ｍＬのＴＨＦに溶解し、カニューレを介してＰＣｌ３／ＤＭＦ試薬に添加した。不均一な反応物をＲＴで２ｈ攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で完全に除去し、黄色油状物を得た。無水エタノール（１０．０ｍＬ）を添加し、フラスコを振り混ぜた。白色沈殿をろ過し、塩化ソラネシル（２１）を２．１６ｇ（９５．１％）得た。
１．２ ２１の代替的な生成：ソラネソールの塩素化
４０ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）の水を含まないソラネソール（２０）（純度９２重量％）を５８ｍＬ（６４６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４に溶解し、３０．６ｇ（０．１１６８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを２０〜２５℃で添加した。溶液を還流で６ｈ加熱した。この添加の後、３．１ｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを添加した。溶液を１ｈ還流させ、ＲＴで１２ｈ攪拌した。
得られた懸濁液を１２５ｍＬのｎ−ヘプタンで希釈し、焼結ガラスフィルターを介してろ過した。得られた溶液を減圧下で濃縮して過剰なＣＣｌ４を除去し、得られた褐色の粘稠性残渣を１２５ｍＬのｎ−ヘプタンに溶解し、メタノール及び水の６０：４０（ｖ／ｖ）混合物で３回洗浄した（１回目は６２ｍＬ、次いで３１ｍＬで２回）。合わせたメタノール性抽出物に食塩水の溶液（６２ｍＬ）を添加し、ヘプタン（６２ｍＬ）で抽出した。ヘプタン層を分離し、メタノール及び水の６０：４０（ｖ／ｖ）混合物で２回洗浄した（３２ｍＬで２回）。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、塩化ソラネシル（２１）９３重量％を含有する褐色液体３１．２ｇを得た（収率：７６．２％）。
１．３ ２１の代替的な生成：ソラネソールの塩素化
２３．９ｇ（３０ｍｍｏｌ）の粗ソラネソール（２０）（純度：７９重量％）をアセトニトリル（７１ｍＬ）（二相混合物）と接触させ、９．２ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４及び１５．７ｇ（６０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを添加した。混合物を還流で１ｈ加熱し、その後、ＴＬＣ分析により変換が終了していることを示した。混合物を還流４ｈ維持した。次いで、反応混合物をｎ−ヘプタンで３回抽出した（それぞれ５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をメタノール及び水の６０：４０（ｖ／ｖ）混合物で２回洗浄し（それぞれ５０ｍＬ）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、６０．３重量％の塩化ソラネシル（２１）を含有する褐色液体２２．９ｇを得た（収率：７１．０％）。
１．４ ２１の代替的な生成：ソラネソールの塩素化
２３．９ｇ（３０ｍｍｏｌ）の粗ソラネソール（２０）（純度：７９重量％）をＴＨＦ（７１ｍＬ）に溶解し、９．２ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４及び１５．７ｇ（６０ｍｍｏｌ）のを添加した。透明溶液を還流で６ｈ加熱し、その後、ＴＬＣ分析により変換が終了していることを示した。ｎ−ヘプタン（６３ｍＬ）を反応混合物に添加し、懸濁液を焼結ガラスフリット（ポア３）でろ過した。ろ過ケーキをｎ−ヘプタン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機ろ液をメタノール及び水の６０：４０（ｖ／ｖ）混合物で３回洗浄し（それぞれ３０ｍＬ）、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、８０．６重量％の塩化ソラネシル（２１）を含有する褐色液体１７．８ｇを得た（収率：７３．９％）。
（実施例２）
２．１ リチオ化プロピンのアルキル化
Figure 2007515408
 ＴＨＦ（４．７ｍＬ）を、−４０℃で０．３６ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５１Ｍ，０．９０ｍｍｏｌ）と共に入れ、５分後、１７０μＬのＴＭＳ−プロピン（１２９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。−４０℃で０．７５ｈ後、反応物を−７８℃まで冷却した。５ｍＬのＴＨＦに溶解した粗２１（６２９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却し、冷カニューレを介してゆっくりと添加した。反応物を−７８℃で６ｈ攪拌し、１ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することによってクエンチし、褐色がかった黄色混合物をロータリーエバポレーションで黄色油状物になるまで濃縮した。残渣を１０ｍＬの水と１０ｍＬの石油エーテルとの間で分配し、層を分離した。水相を３×１０ｍＬの石油エーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を１０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル）により生成物２２を透明無色油状物として得て、これは放置すると固化した（６１１ｍｇ；８７％）。
２．２ アルキン２２の脱保護
Figure 2007515408
 エタノール（１５ｍＬ，１９０プルーフ）を、５３ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）の新しく切断したＮａ（０）で処理した。すべての固体Ｎａ（０）が溶解した後、２．７６ｍＬのナトリウムエトキシド溶液（ＮａＯＥｔ中０．１５４Ｍ，０．４３ｍｍｏｌ）を２５０ｍｇのＴＭＳ−保護されたアルキン基質（２２）（０．２４５ｍｍｏｌ）に添加した。還流コンデンサーを取り付け、反応混合物を６０℃で４ｈ加熱した。次いで、石油エーテル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層を３×１０ｍＬの石油エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を１０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで褐色油状物になるまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル）により、末端アルキン２３（２２８ｍｇ，９９％）を得た。
２．３ ２３の代替的な合成
ｎ−ブチルリチウム（３０ｍＬ，７５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ，３．７５ｅｑ）の溶液を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）にゆっくりと添加し、次いで−７℃まで冷却した。ガス性プロピン（６７０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を−７℃で添加した。プロピンガスを完全に添加した後、混合物を−５〜０℃で１ｈ攪拌し、ＲＴまで加温し、この温度でさらに８０ｍｉｎ攪拌した。
次いで、塩化ソラネシル（２１）（純度７５．５重量％，１７．３ｇ，２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を上述の溶液に０〜２℃の温度で滴下した。次いで、反応混合物を０℃で９０ｍｉｎ攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（６０ｍＬ）で１回洗浄し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、１７．６ｇの淡褐色油状物が得られ、これは、６０．０重量％のソラネシルアルキン基質（２３）を含有していた（収率：８０．９％）。
２．４ ２３の代替的な合成
ｎ−ブチルリチウム（２４ｍＬ，６０ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ，３．０ｅｑ）の溶液を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に−４０℃でゆっくりと添加した。ガス性プロピン（６７０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を−４０℃で添加した。プロピンガスを完全に添加した後、冷却浴をはずし、混合物を０℃まで加温し、この温度でさらに３ｈ攪拌した。
塩化黒ね汁（２１）（純度９２．８重量％，１４．０ｇ，２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を上述の溶液に０〜５℃の温度で滴下した。次いで、反応混合物を０℃で２．５ｈ攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で１回洗浄し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、１３．８ｇの淡褐色油状物が得られ、これは、７１．８重量％のソラネシルアルキン基質（２３）を含有していた（収率：７６．０％）。
２．５ ２３の代替的な合成
ｎ−ブチルリチウム（３０ｍＬ，７５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ，６．２５ｅｑ）の溶液を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に−４０℃でゆっくりと添加した。プロピンガス（６７０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を混合物に−４０℃で添加した。プロピンガスを完全に添加した後、冷却浴をはずし、混合物を０℃まで加温し、この温度で１ｈ攪拌した。次いで、懸濁液をＲＴまで３０ｍｉｎで加温し、ＲＴで１ｈ攪拌した。
上述の懸濁液を−２０℃〜−２５℃に再び冷却し、塩化ソラネシル（２１）（純度７５．５重量％，１０．２４ｇ，１１．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を上述の溶液に同じ温度間隔で滴下した。次いで、反応混合物を−２５℃〜−１０℃の温度で１．５ｈ攪拌した。−１０℃で、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で１回洗浄し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、１０．５ｇの褐色油状物が得られ、これは、７６．２重量％のソラネシルアルキン（２３）を含有していた（収率：８３．０％）。
（実施例３）
３．１ Ｎｉ（０）触媒２５の調製
Figure 2007515408
 オーブンで乾燥した５ｍＬ丸底フラスコ（攪拌棒含有）を冷却し、アルゴンでパージし、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２４）（１９．６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、容器をアルゴンで２ｍｉｎパージした。次いでＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加し、ゆっくりと攪拌を開始した。ｎ−ＢｕＬｉ（０．０２６ｍＬ，０．０５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加すると、２５を含有する赤色／黒色の不均一溶液が得られ、これを、カップリング反応において使用する前に２ｍｉｎ攪拌した。
（実施例４）
４．１ プレノイドフェノール３０のキノン３１への酸化
Figure 2007515408
 １ １０％Ｃｏ（サレン）、ＰｈＭｅ、ＣＨ３ＣＮ
透明な２５ｍＬ丸底フラスコ及び攪拌棒（注：オーブンでは乾燥せず、アルゴン下でもない）中で、フェノール３０（９９．４ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（３６．４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１μＬ，０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｃｏ（サレン）（１．９ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）赤紫色固体とｓていを添加し、反応容器を約０．５リットルのＯ２でパージし、反応時間全体にわたって酸素雰囲気下に維持した。次いで、コバルト錯体が可溶化するのを助けるためにＣＨ３ＣＮ（１５０μＬ）を添加した。１６ｈ後、反応混合物をろ過し、上清を減圧下で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）にかけ、６８．６ｍｇの赤色油状物を得て、これは放置すると橙色固体に固化した（６９％）。生成物（３１）の特徴を１Ｈ ＮＭＲ、ｍｐ、ＨＲＭＳで確認し、ＨＰＬＣによって基準サンプルと比較した。純度はＨＰＬＣにより９８％であると確立された。
（実施例５）
５．１ アルキン２３のカルボアルミネーション
Figure 2007515408
 Ｃｐ２ＺｒＣｌ２（７４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びＡｌＭｅ３（０．５ｍＬ，ヘキサン中２．０Ｍ，１．０ｍｍｏｌ）を合わせ、約９０％の溶媒を減圧下で除去した。次いで、灰色がかった白色残渣をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（ＤＣＥ）（０．５ｍＬ）に溶解し、淡黄色溶液を得た。ＤＣＥ（０．２５ｍＬ）中の２３（３２５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をカニューレを介して添加し（発熱性）、その後、ＤＣＥ（２×０．１２５ｍＬ）で洗浄し、完全に移した。ｒｔで１１ｈ後、溶媒を不均一黄色混合物から減圧下で完全に除去した。残渣をヘキサン（３×３ｍＬ）で磨砕し、ヘキサンを減圧下で除去し、ＤＣＥの全ての痕跡を除去した。不均一黄色混合物にヘキサン（２ｍｌ）を添加し、得られた上清を残りのＺｒ塩からカニューレで取り除いた。塩をヘキサンで２回洗浄した（２×１ｍＬ）。洗浄液をもともとの洗浄液と合わせた。次いで、ビニルアラン２６を含有する合わせた透明黄色ヘキサン溶液を減圧下で濃縮し、クロスカップリング反応のための調製において、残渣を０．５ｍＬのＴＨＦに溶解した（発熱性）。
５．２ クロロメチル化キノンとアランとのカップリング
８（８６ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、ビニルアラン２６の溶液にカニューレで移した。ＴＨＦ０．３ｍＬの洗浄液を２回用いて、８を完全に移した。Ｎｉ（０）触媒溶液（０．１８８ｍＬ，０．０１１ｍｍｏｌ，３ｍｏｌ％）をＲＴでシリンジを介して添加した。次いで、溶液を光から保護し、ＲＴで約４ｈよりも長く攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（２０滴）を添加することによってクエンチした。混合物をアルミニウム塩が破壊されるまで１０ｍｉｎ攪拌した（あるいは、０．３ｇのクエン酸／水１ｍＬを含有する溶液を使用して反応をクエンチした後、ＣＨＣｌ３で抽出した）。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）にかけ、２９１ｍｇのＣｏＱ１０（３１）を得て、これは基準サンプルと全ての点において同じであった。
（実施例６）
６．１ アルキン２３のカルボアルミネーション
Figure 2007515408
 フレームドライし、アルゴンパージした１０ｍＬのＲＢＦに、粗ソラネソールアルキン（２３）（７３％純度の物質７５３ｍｇ，０．８４３ｍｍｏｌ）及びＣｐ２ＺｒＣｌ２（１２ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）及びトルエン（０．２５ｍＬ）をＲＴで添加した。ＲＢＦを５℃まで冷却し、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ，１．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。わずかな曇りが観察され、黄色混合物はわずかに濃くなった。反応物を５℃で５ｍｉｎ攪拌し、次いで０℃に冷却した。均一混合物を０℃で５ｍｉｎ攪拌し、Ｈ２Ｏ（０．７５μＬ，０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物はわずかに曇り、すぐに黄色〜橙色になった。混合物を０〜１０℃で２２ｈ攪拌し（０℃までゆっくりと加温しながら）、その後、ＴＬＣ（５％ＤＣＭ／ＰＥ）によりアルキンが消費されていることを示した。通気針を挿入し、アルゴン気流下でトルエンが蒸発するようにし、反応物をＲＴまで３０ｍｉｎかけて加温し、その間に２６を含有する橙色〜黄色ペーストになった。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を−１５℃まで１０ｍｉｎ冷却した（わずかに塊状、黄色〜橙色）。
６．２ アラン２６及びクロロメチルキノン８のカップリング
８（２３５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のあらかじめ冷却した（０℃）ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を、２６及び１６．５ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）のＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２を含有する溶液にゆっくりと滴下し、０．０５０ｍｍｏｌ（２当量）のｎ−ＢｕＬｉによって還元した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を使用して移すのを助けた。赤色がかった橙色溶液を−１５℃で３ｈ攪拌し、この間に橙色が強くなった。ＴＬＣ（１０％ＥＡ：ＰＥ）により、大きなＣｏＱスポットが示され、キノンのスポットは非常にかすかであった。反応物を０．２５ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏに注ぎ、３０ｍｉｎ攪拌した。水層をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１８％Ｅｔ２Ｏ：ＰＥ）によって精製し、ＣｏＱ１０（３１）（５５０ｍｇ，０．６３９ｍｍｏｌ，７６％収率，橙色固体）を得た。分析データは、以前の実験からのデータと一致した。
（実施例７）
７．１ アルキン２３のカルボアルミネーション
粗ソラネソールアルキン（２３）をシリカでろ過し、溶媒（ＰＥ）を蒸発させた。アルキン（７４％純度の物質４．３５ｇ，４．９３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びＣｐ２ＺｒＣｌ２（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を、フレームドライしアルゴンパージした５０ｍＬのＲＢＦにＲＴで添加した。ＲＢＦを０℃まで冷却し、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ，３．７５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を滴下した。わずかな曇りが観察され、５〜１０ｍｉｎ後に、透明黄色溶液が得られた。均一混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、Ｈ２Ｏ（１８μＬ，１ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。反応物はわずかに曇り、すぐに黄色〜橙色になった。混合物を０℃で２０ｈ攪拌し、その後、ＴＬＣ（５％ＤＣＭ／ＰＥ）によりアルキンが消費されたことを示した。反応物をＲＴまで加温し、トルエンを減圧下で５０ｍｉｎかけて蒸発させた。２６を含有する残りの橙色〜黄色粘稠性油状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を−２０℃に冷却した（橙色溶液）。
７．２ アラン２６及びクロロメチルキノン８のカップリング
あらかじめ冷却した（０℃）、あらかじめ作成しておいたＮｉ（０）溶液（ＴＨＦ｛３ｍＬ｝中でＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２｛９８．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ｝及びｎ−ＢｕＬｉ｛ヘキサン中２．５Ｍ，０．１２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ｝から）を、あらかじめ作成しておいた２６の溶液に−２０℃でゆっくりと滴下すると、添加するにつれて褐色になった。この混合物に、あらかじめ冷却した（０℃）８（１．５ｇ，９２．１ｗｔ％，６．０１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。赤色がかった橙色溶液を−１５℃（±５Ｋ）で２．５ｈ攪拌し、この間に橙色が強くなった。ＴＬＣ（１０％ＥＡ：ＰＥ）により大きなＣｏＱ１０スポットが示され、キノンのスポットは非常にかすかであった。反応物を０．２５ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（それぞれ８０ｍＬ）に注ぎ、２０ｍｉｎ攪拌した。水層をＥｔ２Ｏ（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、５．４１ｇの粗ＣｏＱ１０（３１）（５９．２ｗｔ％，７５．３％収率）が橙色油状物として得られた。
（実施例８）
８．１ アルキン２３のカルボアルミネーション
粗ソラネソールアルキン２３をシリカでろ過し、溶媒（ＰＥ）を蒸発させた。アルキン（７６．５％純度の物質３．７５ｇ，４．３９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びＣｐ２ＺｒＣｌ２（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ）を、フレームドライしアルゴンパージした５０ｍＬのＲＢＦにＲＴで添加した。ＲＢＦを０℃まで冷却し、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ，３．７５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，１．７ｅｑ）を滴下した。わずかな曇りが観察され、５〜１０ｍｉｎ後に、透明黄色溶液が得られた。均一混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、Ｈ２Ｏ（１３．５μＬ，０．７５ｍｍｏｌ，０．１７ｅｑ）を添加した。反応物はわずかに曇り、すぐに黄色〜橙色になった。混合物を０℃で２０ｈ攪拌し、その後、ＴＬＣ（５％ＤＣＭ／ＰＥ）によりアルキンが消費されたことを示した。反応物をＲＴまで加温し、トルエンを減圧下で５０ｍｉｎかけて蒸発させた。２６を含有する残りの橙色〜黄色粘稠性油状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を−２０℃に冷却した（橙色溶液）。
８．２ アラン２６及びクロロメチルキノン８のカップリング
あらかじめ冷却した（０℃）、あらかじめ作成しておいたＮｉ（０）溶液（ＴＨＦ｛３ｍＬ｝中でＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２｛９８．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．０３４ｅｑ｝及びｎ−ＢｕＬｉ｛ヘキサン中２．５Ｍ，０．１２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ，０．０６８ｅｑ｝から）を、あらかじめ作成しておいた２６の溶液に−２０℃でゆっくりと滴下すると、添加するにつれて褐色になった。この混合物に、あらかじめ冷却した（０℃）８（１．４６ｇ，９５ｗｔ％，６．０１ｍｍｏｌ，１．３６ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。赤色がかった橙色溶液を−１５℃（±５Ｋ）で２．５ｈ攪拌し、この間に橙色が強くなった。ＴＬＣ（１０％ＥＡ：ＰＥ）により大きなＣｏＱ１０スポットが示され、キノンのスポットは非常にかすかであった。反応物を０．２５ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（それぞれ８０ｍＬ）に注ぎ、２０ｍｉｎ攪拌した。水層をＥｔ２Ｏ（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、５．０５ｇのＣｏＱ１０（３１）（５０．５ｗｔ％，６７．２％収率）が橙色油状物として得られた。
（実施例９）
９．１ アルキン２３のカルボアルミネーション
粗ソラネソールアルキン２３をシリカでろ過し、溶媒（ＰＥ）を蒸発させた。アルキン（７５．９％純度の物質４．３０ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を、フレームドライしアルゴンパージした５０ｍＬのＲＢＦにＲＴで添加し、０℃に冷却した。Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ，３．７５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を滴下し、混合物を振り混ぜた。１０ｍｉｎ後、透明黄色溶液が得られ、これを０℃でさらに２５ｍｉｎ攪拌した。溶液を、Ｃｐ２ＺｒＣｌ２（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を含有するフラスコに移した。０℃で３０ｍｉｎ攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１８μＬ，１ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。反応物はわずかに曇り、すぐに黄色〜橙色になった。混合物を０℃で２０ｈ攪拌し、その後、ＴＬＣ（５％ＤＣＭ／ＰＥ）によりアルキンが消費されたことを示した。反応物をＲＴまで加温し、トルエンを減圧下で９０ｍｉｎかけて蒸発させた。２６を含有する残りの橙色〜黄色粘稠性油状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を−２０℃に冷却した（橙色溶液）。
９．２ アラン２６及びクロロメチルキノン８のカップリング
あらかじめ冷却した（０℃）、あらかじめ作成しておいたＮｉ（０）溶液（ＴＨＦ｛３ｍＬ｝中でＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２｛９８．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ｝及びｎ−ＢｕＬｉ｛ヘキサン中２．５Ｍ，０．１２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ｝から）を、あらかじめ調製しておいた２６の溶液に−２０℃でゆっくりと滴下すると、添加するにつれて褐色になった。この混合物に、あらかじめ冷却した（０℃）８（１．５０ｇ，９２．１ｗｔ％，６．０１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。赤色がかった橙色溶液を−１５℃（±５Ｋ）で２．５ｈ攪拌し、この間に橙色が強くなった。ＴＬＣ（１０％ＥＡ：ＰＥ）により大きなＣｏＱ１０スポットが示され、キノンのスポットは非常にかすかであった。反応物を０．２５ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（それぞれ１００ｍＬ）に注ぎ、１０ｍｉｎ攪拌した。水層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、５．２６ｇの粗ＣｏＱ１０（３１）（５７．０ｗｔ％，６９．５％収率）が橙色油状物として得られた。
（実施例１０）
１０．１ アルキン２３のカルボアルミネーション
粗ソラネソールアルキン２３をシリカでろ過し、溶媒（ＰＥ）を蒸発させた。アルキン（７４．１％純度の物質４．２５ｇ，４．８２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及び新しく再結晶させたＣｐ２ＺｒＣｌ２（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を、フレームドライしアルゴンパージした５０ｍＬのＲＢＦにＲＴで添加した。ＲＢＦを０℃に冷却し、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ，５．０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を滴下した。わずかな曇りが観察され、５〜１０ｍｉｎ後に、透明黄色溶液が得られた。均一混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、Ｈ２Ｏ（１８μＬ，１ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。反応物はわずかに曇り、すぐに黄色〜橙色になった。混合物を０℃で２０ｈ攪拌し、その後、ＴＬＣ（５％ＤＣＭ／ＰＥ）によりアルキンが消費されたことを示した。反応物をＲＴまで加温し、トルエンを減圧下で９０ｍｉｎかけて蒸発させた。２６を含有する残りの橙色〜黄色粘稠性油状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を−２０℃に冷却した（橙色溶液）。
１０．２ アラン２６及びクロロメチルキノン８のカップリング
あらかじめ冷却した（０℃）、あらかじめ作成しておいたＮｉ（０）溶液（ＴＨＦ｛３ｍＬ｝中でＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２｛９８．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ｝及びｎ−ＢｕＬｉ｛ヘキサン中２．５Ｍ，０．１２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ｝から）を、あらかじめ作成しておいた２６の溶液に−２０℃でゆっくりと滴下すると、添加するにつれて褐色になった。この混合物に、あらかじめ冷却した（０℃）８（１．５０ｇ，９２．１ｗｔ％，６．０１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。赤色がかった橙色溶液を−１５℃（±５Ｋ）で２．５ｈ攪拌し、この間に橙色が強くなった。ＴＬＣ（１０％ＥＡ：ＰＥ）により大きなＣｏＱ１０スポットが示され、キノンのスポットは非常にかすかであった。反応物を０．２５ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（それぞれ１００ｍＬ）に注ぎ、２０ｍｉｎ攪拌した。水層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、５．３１ｇの粗ＣｏＱ１０（３１）（５５．６ｗｔ％，７０．９％収率）が橙色油状物として得られた。
（実施例１１）
１１．１ アルキン２３のカルボアルミネーション
粗ソラネソールアルキン２３をシリカでろ過し、溶媒（ＰＥ）を蒸発させた。アルキン（７４．１％純度の物質４．２５ｇ，４．８２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びＣｐ２ＺｒＣｌ２（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を、フレームドライしアルゴンパージした５０ｍＬのＲＢＦにＲＴで添加した。ＲＢＦを０℃に冷却し、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ，３．０ｍＬ，６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を滴下した。わずかな曇りが観察され、５〜１０ｍｉｎ後に、透明黄色溶液が得られた。均一混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、Ｈ２Ｏ（１８μＬ，１ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。反応物はわずかに曇り、すぐに黄色〜橙色になった。混合物を０℃で２０ｈ攪拌し、その後、ＴＬＣ（５％ＤＣＭ／ＰＥ）によりアルキンが消費されたことを示した。反応物をＲＴまで加温し、トルエンを減圧下で９０ｍｉｎかけて蒸発させた。２６を含有する残りの橙色〜黄色粘稠性油状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を−２０℃に冷却した（橙色溶液）。
１１．２ アラン２６及びクロロメチルキノン８のカップリング
あらかじめ冷却した（０℃）、あらかじめ作成しておいたＮｉ（０）溶液（ＴＨＦ｛３ｍＬ｝中でＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２｛９８．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ｝及びｎ−ＢｕＬｉ｛ヘキサン中２．５Ｍ，０．１２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ｝から）を、あらかじめ作成しておいた２６の溶液に−２０℃でゆっくりと滴下すると、添加するにつれて褐色になった。この混合物に、あらかじめ冷却した（０℃）８（１．５０ｇ，９２．１ｗｔ％，６．０１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。赤色がかった橙色溶液を−１５℃（±５Ｋ）で２．５ｈ攪拌し、この間に橙色が強くなった。ＴＬＣ（１０％ＥＡ：ＰＥ）により大きなＣｏＱ１０スポットが示され、キノンのスポットは非常にかすかであった。反応物を０．２５ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（それぞれ１００ｍＬ）に注ぎ、２０ｍｉｎ攪拌した。水層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、５．３４ｇの粗ＣｏＱ１０（３１）（５１．３ｗｔ％，６５．９％収率）が橙色油状物として得られた。
（実施例１２）
１２．１ アルキン２３のカルボアルミネーション
フレームドライしアルゴンパージした５０ｍＬのＲＢＦに、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ，３．７５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加した。０℃まで冷却した後、水（１８μＬ，１ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を注意深く添加し、攪拌を０℃で３０ｍｉｎ続けた。アルキン２３（７５．９％純度の物質４．３０ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）をＭｅ３Ａｌ及び水の黄色溶液に０℃で添加した。さらに３０ｍｉｎ（０℃）攪拌した後、混合物を、Ｃｐ２ＺｒＣｌ２（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を含有するＲＢＦに移した。得られた黄色〜褐色混合物を０℃で２０ｈ攪拌した。反応物をＲＴまで加温し、トルエンを減圧下で９０ｍｉｎかけて蒸発させた。２６を含有する残りの橙色〜黄色粘稠性油状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を−２０℃に冷却した（橙色溶液）。
１２．２ アラン２６及びクロロメチルキノン８のカップリング
あらかじめ冷却した（０℃）、あらかじめ作成しておいたＮｉ（０）溶液（ＴＨＦ｛３ｍＬ｝中でＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２｛９８．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ｝及びｎ−ＢｕＬｉ｛ヘキサン中２．５Ｍ，０．１２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ｝から）を、あらかじめ作成しておいた２６の溶液に−２０℃でゆっくりと滴下すると、添加するにつれて褐色になった。この混合物に、あらかじめ冷却した（０℃）８（１．５０ｇ，９２．１ｗｔ％，６．０１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。赤色がかった橙色溶液を−１５℃（±５Ｋ）で２．５ｈ攪拌し、この間に橙色が強くなった。ＴＬＣ（１０％ＥＡ：ＰＥ）により大きなＣｏＱ１０スポットが示され、キノンのスポットは非常にかすかであった。反応物を０．２５ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（それぞれ１００ｍＬ）に注ぎ、２０ｍｉｎ攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、５．４８ｇの粗ＣｏＱ１０（３１）（４５．１ｗｔ％，５７．２％収率）が橙色油状物として得られた。
（実施例１３）
１３．１ アルキン２３のカルボアルミネーション
粗ソラネソールアルキン２３をシリカでろ過し、溶媒（ＰＥ）を蒸発させた。アルキン（７７．７％純度の物質４．２１ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及び新しく再結晶させたＣｐ２ＺｒＣｌ２（７３．１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）を、フレームドライしアルゴンパージした５０ｍＬのＲＢＦにＲＴで添加した。ＲＢＦを０℃に冷却し、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ，３．７５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を滴下した。わずかな曇りが観察され、５〜１０ｍｉｎ後に、透明黄色溶液が得られた。均一混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、Ｈ２Ｏ（１３．５μＬ，０．７５ｍｍｏｌ，０．１５ｅｑ）を添加した。反応物はわずかに曇り、すぐに黄色〜橙色になった。混合物を０℃で２０ｈ攪拌し、その後、ＴＬＣ（５％ＤＣＭ／ＰＥ）によりアルキンが消費されたことを示した。反応物をＲＴまで加温し、トルエンを減圧下で３ｈかけて蒸発させた。２６を含有する残りの橙色〜黄色粘稠性油状物をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、混合物を−２０℃に冷却した（橙色溶液）。
１３．２ アラン２６及びクロロメチルキノン８のカップリング
あらかじめ冷却した（０℃）、あらかじめ作成しておいたＮｉ（０）溶液（ＴＨＦ｛３ｍＬ｝中でＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２｛９８．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ｝及びｎ−ＢｕＬｉ｛ヘキサン中２．５Ｍ，０．１２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ｝から）を、あらかじめ調製しておいた２６の溶液に−２０℃でゆっくりと滴下すると、添加するにつれて褐色になった。５ｍｉｎ攪拌した後、あらかじめ冷却した（０℃）さらなる２５％ジメトキシクロロキノン（ＤＭＣＱ）を含有する８（１．４６ｇ，９５ｗｔ％，６．０１ｍｍｏｌ，１．３６ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。赤色がかった橙色溶液を−１５℃（±５Ｋ）で２．５ｈ攪拌し、この間に橙色が強くなった。ＴＬＣ（１０％ＥＡ：ＰＥ）により大きなＣｏＱ１０スポットが示され、キノンのスポットは非常にかすかであった。反応物を０．２５ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（それぞれ８０ｍＬ）に注ぎ、３０ｍｉｎ攪拌した。水層をＥｔ２Ｏ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、６．０７ｇの粗ＣｏＱ１０（３１）（４１．３ｗｔ％，５８％収率）が橙色油状物として得られた。
（実施例１４）
１４．１ アルキン２３のカルボアルミネーション
粗ソラネソールアルキン２３をシリカでろ過し、溶媒（ＰＥ）を蒸発させた。アルキン（８１．５％純度の物質４．００ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）及びＣｐ２ＺｒＣｌ２（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，０，０５ｅｑ）を、フレームドライしアルゴンパージした５０ｍＬのＲＢＦにＲＴで添加した。ＲＢＦを０℃に冷却し、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ，３．７５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を滴下した。わずかな曇りが観察され、５〜１０ｍｉｎ後に、透明黄色溶液が得られた。均一混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、Ｈ２Ｏ（２２．５μＬ，１．２５ｍｍｏｌ，０．２５ｅｑ）を添加した。反応物はわずかに曇り、すぐに黄色〜橙色になった。混合物を０℃で２０ｈ攪拌し、その後、ＴＬＣ（５％ＤＣＭ／ＰＥ）によりアルキンが消費されたことを示した。反応物をＲＴまで加温し、トルエンを減圧下で９０ｍｉｎかけて蒸発させた。２６を含有する残りの橙色〜黄色粘稠性油状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を−２０℃に冷却した（橙色溶液）。
１４．２ アラン２６及びクロロメチルキノン８のカップリング
あらかじめ冷却した（０℃）、あらかじめ作成しておいたＮｉ（０）溶液（ＴＨＦ｛３ｍＬ｝中でＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２｛９８．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ｝及びｎ−ＢｕＬｉ｛ヘキサン中２．５Ｍ，０．１２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ｝から）を、あらかじめ調製しておいた２６の溶液に−２０℃でゆっくりと滴下すると、添加するにつれて褐色になった。この混合物に、あらかじめ冷却した（０℃）さらなる２５％ジメトキシクロロキノン（ＤＭＣＱ）を含有する８（１．５ｇ，９２．１ｗｔ％，６．０１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。赤色がかった橙色溶液を−１５℃（±５Ｋ）で２．５ｈ攪拌し、この間に橙色が強くなった。反応物を０．２５ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（それぞれ１００ｍＬ）に注ぎ、１０ｍｉｎ攪拌した。水層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した後、５．２５ｇの粗ＣｏＱ１０（３１）（５８．２ｗｔ％，７０．８％収率）が橙色油状物として得られた。
本明細書中に記載される実施例及び実施形態が説明の目的のためのみであり、それらの観点における種々の改変又は変更が当業者に示唆され、本明細書の精神及び範囲及び添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書中に引用される全ての刊行物、特許、及び特許明細書は、全ての目的のために本明細書中に参考として組み込まれる。
図１は、本発明のプロセスにおける使用の代表的な中間体及び変化を記載する。 図２は、ユビキノンを製造する方法を記載する。 図３は、ユビキノンを製造する別の方法を記載する。 図４は、芳香族部分を置換メチレンキノン及びハロキノンに変換する方法を記載する。

Claims (47)

  1. 下式の化合物を調製する方法であって、
    Figure 2007515408
     当該方法は、以下の工程を含む：
    式（ＶＩＩａ）又は（ＸＸＩＶ）のキノンのメチレン炭素とＭに結合したビニル炭素との間のカップリングを触媒するのに有効なカップリング触媒の存在下で、下式
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択され；
    Ｒ７は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｐ（Ｏ）ＯＲ９ＯＲ１０、Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２（Ｒ１０）２、及びＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０から選択され、
    ここで、
    それぞれのＲ９及びＲ１０は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換へテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり、及び
    Ｚ’はハロゲン以外の脱離基である〕
    から選択されるメンバーである化合物と、以下の構造
    Figure 2007515408
     〔式中、
    それぞれのＬは、１〜１０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、アルコキシ、アリール又はアリールオキシから独立して選択され；
    Ｍはアルミニウムであり；
    ｐは１又は２であり
    ｎは０〜１９の整数である〕
    を有する化合物とを接触させ、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程を含む、方法。
  2. 下式の化合物を調製する方法であって、
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択されるメンバーであり；及び
    ｎは０〜１９の整数である〕
    当該方法は、以下の工程を含む：
    （ａ）以下の変換を行なう工程：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｘ’はＯＨ又は脱離基である〕；及び
    （ｂ）式ＸＸＶＩＩＩのキノンのメチレン炭素と、式（ＩＶ）においてＭに結合したビニル炭素との間の触媒カップリングを触媒するのに有効なカップリング触媒の存在下で、式（ａ）の生成物と以下の化合物：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    それぞれのＬは、１〜１０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、アルコキシ、アリール又はアリールオキシから独立して選択され；
    Ｍはアルミニウムであり；
    ｎは０〜１９の整数であり；
    ｐは１又は２である〕
    とを接触させ、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程を含む、方法。
  3. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がメチルである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. Ｌがメチルである、請求項１又は２に記載の方法。
  5. 工程（ａ）の前に、以下の工程：
    （ｃ）以下の化合物をホルミル化し、
    Figure 2007515408
     以下の化合物：
    Figure 2007515408
     を形成する工程；
    （ｄ）（ｃ）の生成物を脱メチル化し、以下の化合物：
    Figure 2007515408
     を形成する工程；
    （ｅ）（ｄ）の生成物を還元し、以下の化合物：
    Figure 2007515408
     を形成する工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
  6. 下式を有する化合物を調製する方法であって、
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択されるメンバーであり；及び
    ｎは０〜１９の整数である〕
    当該方法は、以下の工程を含む：
    （ａ）以下の変換を行なう工程：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択されるメンバーであり；
    Ｒ７は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｐ（Ｏ）ＯＲ９ＯＲ１０、Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２（Ｒ１０）２、及びＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０から選択され、
    ここで、それぞれのＲ９及びＲ１０は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換へテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである〕；
    （ｂ）（ａ）の生成物を下式を有する化合物：
    Figure 2007515408
     に酸化する工程；及び
    （ｃ）式（ＸＸＩＶ）の化合物のキノンメチレン炭素とＭに結合したビニル炭素との間のカップリングを触媒するのに有効なカップリング触媒の存在下で、（ｂ）の生成物を以下の化合物：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    それぞれのＬは、１〜１０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、アルコキシ、アリール又はアリールオキシから独立して選択され；
    Ｍはアルミニウムであり；
    ｐは１又は２であり
    ｎは０〜１９の整数である〕
    と接触させ、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する工程を含む、方法。
  7. 下式を有する化合物を調製する方法であって、
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択されるメンバーであり；及び
    ｎは０〜１９の整数である〕
    当該方法は、以下の工程を含む：
    （ａ）以下の変化を行なう工程：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択され；
    Ｒ４は、水素、置換又は非置換アルキル、及び保護基から選択されるメンバーであり；及び
    Ｘは脱離基である〕
    （ｂ）式（ＸＸＸＶＩ）の化合物の置換メチレン炭素原子とＭに結合したビニル炭素との間のカップリングを触媒するのに有効なカップリング触媒の存在下で、（ａ）の生成物と下式を有する化合物：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    それぞれのＬは、１〜１０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、アルコキシ、アリール又はアリールオキシから独立して選択され；
    Ｍはアルミニウムであり；
    ｐは１又は２であり
    ｎは０〜１９の整数である〕
    とを接触させて以下の化合物：
    Figure 2007515408
     を形成する工程；
    （ｃ）（ｂ）の生成物を脱プロトン化し、以下の化合物：
    Figure 2007515408
     を形成する工程；及び
    （ｄ）（ｃ）の生成物を酸化して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程を含む、方法。
  8. 前記カップリング触媒が遷移金属を含む、請求項１、２、６又は７に記載の方法。
  9. 前記遷移金属がＮｉ（０）である、請求項８に記載の方法。
  10. アルキン基質をカルボアルミネーションして、アルミニウムに結合したアルキル部分を有する種を形成する方法であって、当該方法は、以下の工程：
    （ａ）該アルキン基質に対して、該アルキン基質と（Ｌ）ｐ＋１Ｍ及びｘモル当量の水又はＲ２０ＯＨとを、又はそれぞれのＬがメチルである場合には、ｘモル当量の水、Ｒ２０ＯＨ又はメチルアルミノオキサンとを接触させ、該アルキン基質をカルボアルミネーションする工程
    〔ここで、
    ０＜ｘ＜１であり；
    それぞれのＬは、１〜１０個の炭素原子を有する置換又は非置換アルキル、アルコキシ、アリール又はアリールオキシから独立して選択され；
    Ｍはアルミニウムであり；
    ｐは１又は２であり；
    Ｒ２０は、１〜１５個の炭素原子を有する、場合により１〜５個のヒドロキシ置換基で置換された、分枝又は非分枝アルキルである〕
    を含む、方法。
  11. 前記アルキン基質が末端アルキンである、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記アルキン基質が下式：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    ｎは０〜１９の整数である〕
    を有する、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記水、Ｒ２０ＯＨ又はメチルアルミノオキサンが、前記アルキン基質に対して約２〜５０ｍｏｌ％の量で存在する、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記アルキン基質と、前記アルキン基質に対して１当量未満の量のカルボアルミネーション触媒とを接触させる工程をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
  15. 前記カルボアルミネーション触媒が、前記アルキン基質に対して０．２モル当量未満の量で使用される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記カルボアルミネーション触媒が、ジルコニウム含有種及びチタン含有種から選択されるメンバーである、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記カルボアルミネーションが、少なくとも１つの非塩素化溶媒を含む溶媒又は溶媒混合物中で行なわれる、請求項１０に記載の方法。
  18. 前記非塩素化溶媒がトリフルオロメチルベンゼンおよびトルエンから選択されるメンバーである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記カルボアルミネーションが、トリフルオロメチルベンゼン又はトルエン又はそれらの混合物中で行なわれる、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記アルキン基質が以下の工程：
    （ａ）プロピンと塩基とを接触させることによってプロピンジアニオンを形成する工程；及び
    （ｂ）前記プロピンジアニオンと下式：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｙ１は脱離基であり；及び
    ｓは１〜１９の整数である〕
    を有する化合物とを混合する工程によって製造される、請求項１２に記載の方法。
  21. 式Ｙ１の脱離基が塩素、臭素、ヨウ素、トシレート又はメシレートである、請求項２０に記載の方法。
  22. 以下の工程：
    （ｂ）請求項１０のステップ（ａ）のカルボアルミネーションした生成物と式（ＶＩＩ）又は（ＸＸＩＶ）の化合物のメチレン炭素原子とをカップリングするのに適切な条件下で、請求項１０のステップ（ａ）の生成物と、式（ＶＩＩ）又は（ＸＸＩＶ）の化合物とを接触させる工程；
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択され；
    Ｒ７は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｐ（Ｏ）ＯＲ９ＯＲ１０、Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２（Ｒ１０）２、及びＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０から選択され、
    ここで、
    それぞれのＲ９及びＲ１０は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換へテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；及び
    Ｘは脱離基である〕；
    をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
  23. ステップ（ｂ）は、本質的に請求項１０のステップ（ａ）の生成物の前精製なく行なわれる、請求項２２に記載の方法。
  24. ステップ（ｂ）において、式１３の化合物が請求項１０のステップ（ａ）の生成物と接触される、請求項２２に記載の方法。
  25. 化合物１３が、式１４の化合物をさらに含む混合物の形態で使用される、請求項２４に記載の方法。
  26. 化合物１３及び１４を含む前記混合物が吸着媒体を介してろ過した後に使用される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記吸着媒体がアルミナである、請求項２６に記載の方法。
  28. 以下の工程：
    （ａ）式（ＸＩＩＩ）のアルキン基質を含む反応混合物と吸着媒体とを接触させる工程；及び
    （ｂ）該アルキン基質を該吸着媒体から溶出させ、該アルキン基質を１個のフラクションとして集める工程；
    （ｃ）本質的にさらなる精製をすることなく、ステップ（ｂ）からの生成物をカルボアルミネーション反応させ、該アルキン基質をカルボアルミネーションする工程を含む、請求項１２に記載の方法。
  29. 混合物の成分を分離する方法であって、当該成分は、下式：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択され；
    Ｘは脱離基である〕
    の置換メチレンキノン及びキノンをそれぞれ含み、
    当該方法は、以下の工程：
    （ａ）該混合物と、該置換メチレンキノンのメチレン炭素に対してヘテロ原子を介して選択的に結合する反応種とを接触させ、該脱離基を交換し、荷電した置換メチレンキノンを得る工程；
    （ｂ）該荷電した置換メチレンキノンを該キノンから分離し、該混合物を分離する工程を含む、方法。
  30. ユビキノンを形成するのに適した条件下で前記置換メチレンキノンとビニルアラン（ｖｉｎｙｌａｌａｎｅ）とを接触させる工程をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 下式：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択され；
    Ｚはハロゲンである〕
    を有する置換メチレンキノンとハロキノンとをそれぞれ分離する方法であって、
    当該方法は、以下の工程：
    （ａ）該混合物と、ハロキノンをハロヒドロキノンに選択的に還元する還元剤とを接触させる工程；
    （ｂ）ステップ（ａ）の生成物と塩基とを接触させ、該ハロヒドロキノンのアニオンを形成する工程；
    （ｃ）該アニオンを該置換メチレンキノンから分離し、該混合物を分離する工程を含む、方法。
  32. ユビキノンを形成するのに適した条件下で前記置換メチレンキノンとビニルアラン（ｖｉｎｙｌａｌａｎｅ）とを接触させる工程をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 下式：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択され；
    Ｘは脱離基である〕
    を有する置換メチレンキノンとキノンとの混合物をそれぞれ分離する方法であって、
    当該方法は、以下の工程：
    （ａ）該混合物と、該置換メチレンキノンのメチレン炭素に対してヘテロ原子を介して選択的に結合する反応種とを接触させ、該脱離基を交換する工程；
    （ｂ）（ａ）の生成物を該キノンから分離し、該混合物を分離する工程を含む、方法。
  34. 前記反応種が置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ２０カルボキシレートである、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記分離する工程がクロマトグラフィーによるものである、請求項３３に記載の方法。
  36. ユビキノンを形成するのに適した条件下で前記置換メチレンキノンとビニルアラン（ｖｉｎｙｌａｌａｎｅ）とを接触させる工程をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
  37. 下式：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、金属イオン及び保護基から選択されるメンバーであり；
    Ｒ７は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｐ（Ｏ）ＯＲ９ＯＲ１０、Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２（Ｒ１０）２、及びＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０から選択され、
    ここで、
    それぞれのＲ９及びＲ１０は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールおよび置換又は非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；及び
    Ｙは、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、又は脱離基であり；
    Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール及び置換又は非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；及び
    Ｒ７ａは、結合する酸素とともに、脱離基である〕
    から選択されるメンバーである構造を有する化合物。
  38. Ｒ７ａが、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｐ（Ｏ）ＯＲ９ＯＲ１０、Ｐ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２（Ｒ１０）２、及びＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０から選択されるメンバーであり、
    ここで、
    それぞれのＲ９及びＲ１０は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーである、請求項３７に記載の化合物。
  39. 下式：
    Figure 2007515408
     を有する、請求項３７に記載の化合物。
  40. 下式：
    Figure 2007515408
     を有する、請求項３７に記載の化合物。
  41. 下式：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択されるメンバーであり；
    Ｒ４は、水素、置換又は非置換アルキル、及び保護基から選択されるメンバーであり；
    Ｒ５は、分枝の不飽和アルキル、ＣＨ（Ｏ）、ＣＨ２Ｙから選択されるメンバーであり、
    ここで、
    Ｙは、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８又は脱離基であり、
    ここで、
    Ｒ７及びＲ８はＨ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール及び置換又は非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるメンバーであり；及び
    Ｒ６はＯＨ及びＯＣＨ（Ｏ）から選択されるメンバーである〕
    を有する化合物。
  42. Ｒ５が下式：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    ｎは０〜１９の整数である〕
    を有する部分である、請求項４１に記載の化合物。
  43. 下式：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択されるメンバーであり；
    Ｒ５ａはＣＨ（Ｏ）及びＣＨ２ＯＲ７ａから選択されるメンバーであり；及び
    ここで、
    Ｒ７ａはＨ及び置換又は非置換アルキルである〕
    を有する、請求項３７に記載の化合物。
  44. 以下の化合物：
    Figure 2007515408
     〔式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択されるメンバーであり；
    ｎは０〜１９の整数である〕
    を含む混合物。
  45. ｎが９である、請求項４４に記載の混合物。
  46. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がメチルである、請求項４４に記載の混合物。
  47. 式（ＩＩＩ）の化合物：式（ＩＸ）の化合物のモル比が少なくとも８：１である、請求項４４に記載の混合物。
JP2006542798A 2003-12-05 2004-12-03 ユビキノンの実用的な、費用効果的な合成 Withdrawn JP2007515408A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52751303P 2003-12-05 2003-12-05
PCT/US2004/040565 WO2005056812A2 (en) 2003-12-05 2004-12-03 Practical, cost-effective synthesis of ubiquinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007515408A true JP2007515408A (ja) 2007-06-14

Family

ID=34676754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006542798A Withdrawn JP2007515408A (ja) 2003-12-05 2004-12-03 ユビキノンの実用的な、費用効果的な合成

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20070260076A1 (ja)
EP (1) EP1694623A4 (ja)
JP (1) JP2007515408A (ja)
KR (1) KR20070020197A (ja)
CN (1) CN1960959A (ja)
AU (1) AU2004297602A1 (ja)
CA (1) CA2548250A1 (ja)
IL (1) IL176131A0 (ja)
WO (1) WO2005056812A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011525926A (ja) * 2008-06-25 2011-09-29 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス疾患を治療するための２−ヘテロシクリルアミノアルキル−（ｐ−キノン）誘導体

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1694623A4 (en) * 2003-12-05 2007-01-17 Zymes Inc PRACTICAL, COST-EFFECTIVE SYNTHESIS OF UBICHINONES
US20060167289A1 (en) * 2003-12-05 2006-07-27 Zymes, Llc Practical, cost-effective synthesis of ubiquinones
DE102004063006A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-13 Basf Ag Verfahren zur Isolierung von Coenzym Q10
US20060251690A1 (en) * 2005-04-01 2006-11-09 Zymes, Llc Skin enrichment using CoQ10 as the delivery system
US20080086013A1 (en) * 2006-06-15 2008-04-10 The Regents Of The University Of California Carbometallation of alkynes and improved synthesis of uniquinones
US20080254188A1 (en) * 2007-02-01 2008-10-16 National Research Council Of Canada Formulations of lipophilic bioactive molecules
US8263094B2 (en) * 2008-09-23 2012-09-11 Eastman Chemical Company Esters of 4,5-disubstituted-oxy-2-methyl-3,6-dioxo-cyclohexa-1,4-dienyl alkyl acids and preparation thereof
AU2012240222B2 (en) * 2011-04-04 2017-04-27 Berg Llc Methods of treating central nervous system tumors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB870638A (en) * 1958-11-07 1961-06-14 Hoffmann La Roche Derivatives of 2,3-dimethoxy-5-methyl benzohydroquinone-(1,4) and a process for the manufacture thereof
JPS53108934A (en) * 1977-03-07 1978-09-22 Eisai Co Ltd 2-methyl-3-prenul-4,5,6-trimethoxy-phenol and its preparation
JPS57131735A (en) * 1981-02-09 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of quinones
JPS58177934A (ja) * 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
ES2051841T3 (es) * 1987-04-27 1994-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Reduccion de esteres carboxilicos.
US6002037A (en) * 1996-10-15 1999-12-14 Purdue Research Foundation Chiral organoalanes and their organic derivatives via zirconium-catalyzed asymmetric carboalumination of terminal alkenes
US6545184B1 (en) * 2000-08-15 2003-04-08 The Regents Of The University Of California Practical, cost-effective synthesis of COQ10
EP1694623A4 (en) * 2003-12-05 2007-01-17 Zymes Inc PRACTICAL, COST-EFFECTIVE SYNTHESIS OF UBICHINONES

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011525926A (ja) * 2008-06-25 2011-09-29 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス疾患を治療するための２−ヘテロシクリルアミノアルキル−（ｐ−キノン）誘導体
US8716486B2 (en) 2008-06-25 2014-05-06 Edison Pharmaceuticals, Inc. 2-heterocyclylaminoalkyl-(p-quinone) derivatives for treatment of oxidative stress diseases
US9073873B2 (en) 2008-06-25 2015-07-07 Edison Pharmaceuticals, Inc. 2-heterocyclylaminoalkyl-(p-quinone) derivatives for treatment of oxidative stress diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US20070260076A1 (en) 2007-11-08
KR20070020197A (ko) 2007-02-20
CN1960959A (zh) 2007-05-09
AU2004297602A1 (en) 2005-06-23
EP1694623A4 (en) 2007-01-17
WO2005056812A3 (en) 2005-09-15
US20050148675A1 (en) 2005-07-07
CA2548250A1 (en) 2005-06-23
WO2005056812A2 (en) 2005-06-23
EP1694623A2 (en) 2006-08-30
IL176131A0 (en) 2006-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6545184B1 (en) Practical, cost-effective synthesis of COQ10
AU2001286494A1 (en) A practical, cost-effective synthesis of COQ10
CA2609331A1 (en) Conversion of amorpha-4,11- diene to artemisinin and artemisinin precursors
EP2917171B1 (en) Process for preparation of mk-7 type of vitamin k2
WO2012116493A1 (zh) 一种亚胺的不对称加氢催化剂及其合成方法和应用
US20090131705A1 (en) Practical, Cost-Effective Synthesis of Ubiquinones
JP2007515408A (ja) ユビキノンの実用的な、費用効果的な合成
CN108002966B (zh) 一种合成1,2-二芳基乙烷类化合物的方法
CN113402553A (zh) 一种2-烷基-吲哚骨架的膦配体及其制备方法和应用
Wong et al. Synthesis, structure and oxo-transfer properties of dioxotungsten (VI) complexes with pyridine-based NO-and NS-bidentate ligands
CN103724246A (zh) 一种芳基单硒醚化合物的合成方法
CN115697956A (zh) 一种醌类化合物的制备方法
CN115448942B (zh) 一种催化氢硅烷氧化合成硅醇的方法
US20080086013A1 (en) Carbometallation of alkynes and improved synthesis of uniquinones
Deng et al. Unusual C–O bond cleavage of aromatic ethers in ruthenium complexes bearing a 2-alkoxypyridyl fragment
KR100915095B1 (ko) 알파, 베타-알킨 에스터 화합물의 β-보론화 방법
JP2004083534A (ja) 新規な金属ヒドリドクラスターアニオン
Francos Arias et al. Gold (I) complexes with ferrocenylphosphino sulfonate ligands: Synthesis and application in the catalytic addition of carboxylic acids to internal alkynes in water
Li et al. Coordinate-polymerized organic ligand towards an efficient catalyst for selective hydrocarbon oxidation
CN116731059A (zh) 一种硅基取代螺[5,5]烯酮化合物的合成方法
CN117946181A (zh) 亚磺酸根修饰的氮杂环卡宾螯合钯配合物及其合成方法和应用
CN114096547A (zh) 光学活性双膦基甲烷、其制造方法以及过渡金属络合物和不对称催化剂
CN117700459A (zh) 一类苯并五元c-p环骨架单膦配体的合成方法及应用
CN114702517A (zh) 一种壳聚糖席夫碱负载二价铜材料在制备β-硼基酯中的应用
JPS63275531A (ja) ４−イソブチルスチレンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071029

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20100513