JP2007510516A - 複数溶剤システムによって形成された有益な作用物質マトリクスを有する拡張可能医療デバイス - Google Patents

Abstract

複数溶剤薬剤送出マトリクス形成法は、ステントの槽内に段階的に層を設けるために使用され、水溶性薬剤、敏感な薬剤、又は送出困難な薬剤の長期にわたる送出を達成する。この複数溶剤マトリクス形成法は、層状形態を有する薬剤槽の形成を可能にし、薬剤槽において、層間の混合が限定され、薬剤送出の制御において、異なる層が異なる機能を実施することを可能にする。薬剤送出マトリクスを有するステントは、第１ポリマーと第１溶剤から成る第１溶液を沈着させることによってステントに付着される、第１の有益な作用物質層と、第２ポリマーと第２溶剤から成る第２溶液を沈着させることによって第１の有益な作用物質層に付着される、第２の有益な作用物質層とを備える。第２溶剤は、第２ポリマーの沈着中に第１ポリマーの分解を阻止するために、第１ポリマーが第２溶剤に実質的に不溶性であるように選択される。治療薬は、第１の有益な作用物質層又は第２の有益な作用物質層に設けられて、薬剤送出マトリクスを形成する。

Description

［関連出願の相互参照］
本願は、２００３年１１月１０日に出願された米国特許出願第１０／７０５，１５１号の一部継続出願であり、当該出願はその全文が参照により本明細書に援用される。

［背景］
埋め込み可能医療デバイスは、薬剤等の治療薬を体内の器官又は組織に、制御された送出速度で長期間にわたって送出するために用いられることが多い。これらのデバイスは、作用物質を体内の様々な系に送出して、様々な治療を提供するために使用することが可能であり得る。

治療薬の局所送出に用いられてきた埋め込み可能医療デバイスの１つとして、ステントがある。ステントは、通常、経皮的に導入し、体腔内の所望の場所に配置するまで経腔的に(transluminally)移送する。これらのデバイスは、次に、デバイスの内部に配置したマンドレル又はバルーンを拡張する等機械的に拡張するか、体内で起動すると保存していたエネルギーを解放することにより、自分で拡張する。体腔内で拡張すると、ステントは、体組織内に封入され、永久的なインプラントとなる。

ステントベースの治療薬の局所送出によって対処することができる多くの問題の中でも、最も重要な問題の１つは再狭窄である。再狭窄は、血管形成術及びステントの埋め込み等の血管介入の後に生じる可能性がある主な合併症である。簡単に定義すると、再狭窄は、細胞外マトリクスの沈着、新生内膜過形成、及び血管平滑筋細胞の増殖によって血管内腔直径を縮小させ、最終的には血管内腔を再び狭め、さらには再閉塞させる場合がある、創傷治癒プロセスである。向上した外科技術、デバイス、及び薬学的作用物質の導入にも関わらず、報告されている全再狭窄率は依然として、血管形成術後６〜１２カ月以内で２５％〜５０％の範囲である。この症状を治療するためには、さらなる血管再生術が必要となることが多く、それにより患者が受ける外傷及び危険性が増す。

再狭窄の問題に対処するために開発中である技法の１つは、ステント上に種々の治療薬の表面コーティングを用いることである。例えば、米国特許第５，７１６，９８１号は、ポリマー担体及びパクリタキセル（癌性腫瘍の処置に一般に用いられるよく知られている化合物）を含む組成物で表面コーティングされたステントを開示している。しかしながら、既知の表面コーティングは、治療薬の放出の動力学を実際にはほとんど制御することができない。これらのコーティングは一般に非常に薄く、通常は５〜８ミクロンの深さである。これと比較して、ステントの表面積は非常に大きいため、治療薬の総容量を周囲組織に放出する拡散経路は非常に短い。

さらに、種々の理由のために、表面コーティングによって一部の薬剤を送出することは、現在可能でない。場合によっては、薬剤は、水、他の化合物、又は薬剤を分解する(degrade)体内の状態に敏感である。例えば、一部の薬剤は、或る期間、水に曝されると全ての活性が実質的に失われる。所望の処置時間が水中での薬剤の半減期よりも実質的に長い場合、その薬剤は既知のコーティングによって送出することができない。タンパク質又はペプチド系の治療薬等の他の薬剤は、酵素、ｐＨの変化、又は他の環境条件に曝されると活性を失う。そして、最終的に、水溶性の薬剤は、望ましくないほどに速い速度でコーティングから送出される傾向があり、治療的に有効な期間の間、局所に留まらない。体内の化合物又は状態に敏感なこれらのタイプの薬剤は、表面コーティングを用いて送出することができない場合が多い。

水溶性薬剤が、ポリマーマトリクスによって保持されない理由の１つは、ブルーミングと呼ぶ現象による。ブルーミングは、マトリクス材、薬剤、及び溶剤を含有する溶液が沈着する時に起こる。溶剤の蒸発中に、薬剤は、蒸発する溶剤に伴ってマトリクス表面に移動する傾向がある。これは、蒸発表面の、又は、蒸発表面の近くの薬剤を高濃度にする。表面に近い薬剤は、体の流体の多い環境に入ると、急速に溶出する。そのため、ブルーミングは、薬剤の急速な放出及び大きな初期バーストをもたらす。水溶性薬剤は、体液に急速に伝達されるため、ブルーミングによって生じる大きなバーストを受け易い。

したがって、プログラムされた投与期間及び放出速度を達成するために、有益な作用物質の放出を調整する有益な作用物質マトリクス形態を有する医療デバイスを提供することが望ましいであろう。

［発明の概要］
本発明は、複数の独立した層を作成しながら、層間の混合を実質的に減らす複数溶剤形成法(multi solvent formation method)によって形成される複数の有益な作用物質層を有する埋め込み可能医療デバイスに関する。

本発明の一態様によれば、埋め込み可能医療デバイスは、複数の開口を有する埋め込み可能デバイス本体と、第１溶剤に可溶性である第１ポリマー材を含む、複数の開口内に含まれる少なくとも１つのベース層と、複数の開口内に含まれる少なくとも１つの治療層を備える。治療層は、第１治療薬剤と第２ポリマー材を備え、それらは共に共通の第２溶剤に可溶性であるが、第１ポリマー材は第２溶剤に実質的に不溶性である。

本発明の別の態様によれば、埋め込み可能医療デバイスは、複数の開口を有する埋め込み可能デバイス本体と、複数の開口内に含まれる少なくとも１つの治療薬層であって、第１ポリマー、第１溶剤、及び第１治療薬から形成される、少なくとも１つの治療薬層と、複数の開口内に少なくとも１つの治療薬層に隣接して含まれる少なくとも１つのキャップ層であって、少なくとも１つのキャップ層は第２ポリマー及び第２溶剤で形成され、第１治療薬は、第２溶剤に最大でも微々たる可溶性しか有しない、少なくとも１つのキャップ層とを備える。

本発明の付加的な一態様によれば、放出制御ポリマー薬剤マトリクスを埋め込み可能医療デバイスに装填する方法は、第１ポリマー、第１治療薬、並びに、第１ポリマー及び第１治療薬が共に可溶性である第１溶剤から成る第１溶液を沈着させ、その第１溶剤を蒸発させ、第２ポリマー及び第２ポリマーが可溶性である第２溶剤から成る第２溶液を沈着させ、ここで第１治療薬は第２溶剤に実質的に不溶性であり、そして、その第２溶剤を蒸発させる。

本発明のさらなる一態様によれば、放出制御ポリマー薬剤マトリクスを埋め込み可能医療デバイスに装填する方法は、第１ポリマー及び第１ポリマーが可溶性である第１溶剤から成る第１溶液を沈着させ、その第１溶剤を蒸発させ、第２ポリマー、第１治療薬、並びに、第２ポリマー及び第１治療薬が共に可溶性である第２溶剤から成る第２溶液を沈着させ、ここで第１ポリマーは第２溶剤に実質的に不溶性であり、そして、その第２溶剤を蒸発させる。

本発明のさらにもう１つの態様によれば、放出制御ポリマー薬剤マトリクスを複数の層で埋め込み可能医療デバイスに装填する方法は、第１ポリマー及び第１溶剤から成る第１溶液を送出し、第１溶剤を蒸発させることによって、第１層を作成し、第２ポリマー及び第２溶剤から成る第２溶液を送出することによって、第２層を作成し、ここで第２溶剤は第１層を実質的に溶解することはなく、そして、第１層及び第２層の少なくとも一方の層に治療薬を設ける。

本発明のさらにもう１つの態様によれば、埋め込み可能ステントは、拡張可能ステント本体と、第１ポリマー及び第１溶剤を含む第１溶液を沈着させることによってステントに付着される、第１の有益な作用物質層であって、第１ポリマーは第１溶剤に可溶性である、第１の有益な作用物質層と、第２ポリマー及び第２溶剤を含む第２溶液を沈着させることによって第１の有益な作用物質層に付着される、第２の有益な作用物質層であって、第２ポリマーは第２溶剤に可溶性であり、第１ポリマーは第２溶剤に実質的に不溶性である、第２の有益な作用物質層と、第１の有益な作用物質層又は第２の有益な作用物質層に設けられた治療薬であって、第１溶剤又は第２溶剤に可溶性である治療薬とを備える。

本発明のさらにもう１つの態様によれば、埋め込み可能医療デバイスは、複数の開口を有する埋め込み可能デバイス本体と、開口内のマトリクス材の少なくとも２つの疎水性層と、疎水性層の間に配置された開口内の少なくとも１つの親水性治療薬層とを備える。

本発明は、ここで、添付図面に示す好ましい実施形態を参照してより詳細に述べられるであろう。図面では、同様の要素は、同様の参照符号を持つ。

［詳細な説明］
複数溶剤法は、水溶性の薬剤か、敏感な(sensitive)薬剤か、又は送出困難な薬剤の、制御された送出を達成するために、ステントの槽内に段階的方法で層を設けるのに使用される。複数溶剤マトリクス形成法は、層状形態を有する薬剤槽の形成を可能にし、薬剤槽において、薬剤の送出を制御する時に、異なる層が異なる機能を実施することを可能にするために、層間の混合が制限される。複数溶剤マトリクス形成法は、層間の混合を実質的に減らし、薬剤の送出を制御するため、薬剤送出マトリクス内で、異なる層を沈着させるためには異なる溶剤を採用する。

［定義］
本明細書で用いられる以下の用語は以下の意味を有するものとする。

用語「有益な作用物質」は、本明細書で用いる場合、最大限に広義に解釈されることが意図され、任意の治療薬又は薬剤、及びバリア層、担体層、治療層、分離層、又は保護層等の不活性作用物質を含むように用いられる。

用語「薬剤」及び「治療薬」は、生物に送出されて、所望の、通例は有益な、効果をもたらす任意の治療活性物質を指すように交換可能に用いられる。

用語「マトリクス」又は「生体適合性マトリクス」は、被検者に埋め込まれることによって、マトリクスの拒絶を引き起こすほどの有害反応を誘導しない媒体又は材料を指すために交換可能に用いられる。マトリクスは、治療薬を含有するか、又は取り囲み、及び／又は、治療薬の体内への放出を調整する。マトリクスは、単に支持、構造的完全性、又は構造的バリアを与えることができる媒体でもある。マトリクスは、ポリマー性、非ポリマー性（例えば、炭水化物及び／又は糖類）、疎水性、親水性、親油性、両親媒性、その混合物等であってもよい。マトリクスは、生体再吸収性があってもよく、生体再吸収性がなくてもよい。

用語「生体再吸収性」は、本明細書で定義する場合、生理学的環境と相互作用すると化学的プロセス又は物理的プロセスによって分解され得るマトリクスを指す。マトリクスは侵食されるか、又は、溶解することができる。生体再吸収性マトリクスは、体内において一時的に薬剤送出等の機能を果たし、その後、数分から数年、好ましくは１年未満の期間にわたって代謝可能又は排出可能な構成要素に分解されるか又は分割されるが、その期間中にいかなる必要な構造的完全性も維持する。

用語「開口」は、穴、貫通開口、溝、チャネル、窪み等を含む。

用語「ポリマー」は、モノマーと呼ばれる２つ以上の反復単位の化学結合から形成される分子を指す。したがって、用語「ポリマー」には、たとえば、ダイマー、トリマー、オリゴマーが含まれ得る。ポリマーは、合成、天然、又は半合成であり得る。好ましい形態では、用語「ポリマー」は、通常は約３，０００よりも大きく、好ましくは約１０，０００よりも大きく、約１０，０００，０００よりも小さい、好ましくは約１，０００，０００よりも小さい、より好ましくは約２００，０００よりも小さいＭｗを有する分子を指す。ポリマーの例は、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ又はＤＬＰＬＡ）、ポリグリコール酸、乳酸−グリコール酸コポリマー(polylactic-co-glycolic acid)（ＰＬＧＡ）、乳酸−カプロラクタンコポリマー(polylactic acid-co-caprolactone)等のポリ−α−ヒドロキシ酸エステル；（ブロック−酸化エチレン−ブロック−ラクチド−グリコリド）コポリマー(poly (block-ethylene oxide-block-lactide-co-glycolide) polymers)（ＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡ及びＰＥＯ−ブロック−ＰＬＧＡ−ブロック−ＰＥＯ）；ポリエチレングリコール及び酸化ポリエチレン、ポリ（ブロック−酸化エチレン−ブロック−酸化プロピレン−ブロック−酸化エチレン）(poly (block-ethylene oxide-block-propylene oxide-block-ethylene oxide))；ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）；ポリオルトエステル；ポリヒアルロン酸、ポリ（グルコース）、ポリアルギン酸、キチン、キトサン、キトサン誘導体、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリン、及びβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテル等の置換シクロデキストリン等の多糖類並びに多糖類誘導体；ポリペプチド及びポリリシン、ポリグルタミン酸、アルブミン等の蛋白質；ポリ無水物；ポリヒドロキシ吉草酸、ポリヒドロキシ酪酸等のポリヒドロキシアルコノエート（alkonoates）等を含むが、それに限定されない。

指向性送出に関して、用語「主に」は、血管に供給される治療薬の総量の約５０％より多い量を指す。

用語「再狭窄」は、ステント埋め込みに続いて狭窄を含む場合がある、血管形成術に続く動脈が再び狭くなることを指す。

用語「ほぼ線形の放出プロファイル」は、放出が起こる時間に対する、放出された累積薬剤のプロットによって規定される放出プロファイルを指し、こうした放出プロファイルプロットについての線形最小２乗当てはめ(linear least squares fit)は、送出の第１日目以降のデータ時点について、０．９２より大きな相関係数値ｒ^２を有する。

用語「水溶性薬剤」は、約０．１ｍｇ／ｍｌ以上の水溶解度を有する薬剤を指す。

図１は、ステント１０の形態の埋め込み可能医療デバイスの一例を示す。図２は、延性蝶番２０によって相互接続される支柱１２を含むステント構造の一例を示す、図１のステントの一部の拡大平面図である。支柱１２は、治療薬を含む非変形性開口であることができる開口１４を含む。非変形性開口を有するステント構造の一例は、参照によりその全体が本明細書に援用される、米国特許第６５６２０６５号明細書に示される。

本発明の埋め込み可能医療デバイスは、埋め込み可能本体に付着したマトリクスから少なくとも１つの治療薬を放出するように構成される。マトリクスは、複数溶剤形成法によって形成され、複数溶剤形成法は、デバイスからの作用物質の溶出速度を正確に制御するための、層状形態の順次組み立てを可能にする。

各層について同じ溶剤が使用される時に、槽内に水溶性薬剤又は敏感薬剤を段階的に装填する時の問題は、各層が沈着する時に、下地層が溶剤によって部分的に溶解し、マトリクス全体にわたって薬剤の混合を生じることである。薬剤が槽マトリクス全体にわたって存在すると、薬剤は、ステントの埋め込みによってほぼ即座に、又は、ステントの配送(dlivery)中であっても送出される場合がある。ブルーミングが発生すると、薬剤の急速な放出がさらに加速される。水溶性薬剤が送出されると、ブルーミングによって生じた初期バーストが一層強くなる。約１日以上の期間にわたる送出等の、長い送出期間が望まれる時に、本発明の複数溶剤マトリクス形成法が解決策を提供する。複数溶剤法はまた、初期バ−ストを効率的に制御する。

複数溶剤法によって形成される典型的な層状形態は、送出される第１層であるベース層、送出される最後の層であるキャップ層、及びそれらの間にある治療薬層を含む。この治療薬層は、薬剤を安定化し、生体活性を維持する機能を果たす、１つ又は複数のマトリクス材と組み合わされた治療薬を含むことができる。ベース及びキャップ層は、薬剤の放出速度及び放出方向を調整する機能を果たす。複数溶剤システムによって形成されるベース及びキャップ層は実質的に治療薬を含まない。

複数溶剤マトリクス形成法は、薬剤送出マトリクス内で、異なる層を沈着させるためには異なる溶剤を採用し、それによって、層間の混合を実質的に減らし、薬剤の送出を制御する。複数溶剤法は、２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）、インシュリン、他の蛋白質、ペプチド、又は水溶性小分子等の、水溶性又はそれ以外の敏感薬剤、及び、薬剤のプログラムされた送出を達成するための、薬剤を含まない１つ又は複数のマトリクス層を含むポリマー充填物（inlay）を形成するのに使用することができる。

以下でさらに詳細に述べる複数溶剤法の一例では、ベース層とキャップ層は、治療薬層と異なる溶剤に可溶性の材料によって形成し、これらの層の相互混合を阻止することができる。ベース層とキャップ層に加えて、他の治療薬層、バリア層、保護層、又は分離層もまた、こうして溶剤を選択することによって、混合しない組み合わせで形成されてもよい。

一実施形態では、マトリクスは、ステント内又はステント上に作用物質を保持し、かつ／又は、ステントからの作用物質の放出を調整するための、結合剤又は担体の役目を果たすポリマー材である。ポリマー材は、生体再吸収性があるか又は生体再吸収性がない材料であることができる。マトリクスはまた、炭水化物及び／又は糖類(sacarides)（ショ糖、トレハロース、マンニトール）を含む１つ又は複数の非ポリマーマトリクス材と組み合わせたポリマーを含むことができる。例えば、ＰＶＰとショ糖の組み合わせである。

マトリクスを含む治療薬は、作用物質の槽として、開口、穴、スルーホール、窪み、溝、又は凹状表面等の、ステントが規定する容積内を含む、種々の構成でステント内又はステント表面上に配設されるか、又は、ステント構造内、或いは、ステント構造の表面の全て又は一部に配置することができる。治療薬マトリクスが、槽を形成するステントの支柱構造の開口内に配設されると、開口は、治療薬を含むマトリクスで、部分的に、又は、完全に充填されてもよい。

図３は、血管壁１００に隣接して配置した支柱開口１４の一例を示すステント１０の断面図であり、ステントの壁表面２６が血管壁に接し、管腔表面２４が壁表面の反対側にある。図３の開口１４は、生体再吸収性ポリマーマトリクス等の生体適合性マトリクス内に治療薬を含む治療薬層４０を含む。治療薬は、マトリクス内の○で示される。ステント開口１４の管腔側２４は、ベース層３０を備える。開口はまた、壁側にキャップ層５０を備える。ベース層３０とキャップ層５０は、放出方向及び放出速度を制御する。ベース層３０及びキャップ層５０の一方は、ステントの特定の側への薬剤の送出を実質的に阻止するバリア層の役をする。バリア層は、治療薬を含む治療薬層４０よりゆっくりと侵食され、したがって、治療薬が、主にステントの反対側に送出されるようにする。別法として、バリア層は、非生分解性であることができる。

図３の例では、ベース層３０は、血管内腔内への治療薬の送出を制御する。ベース層３０はまた、血管へのステントの送出中に、治療の放出を阻止するか又は遅延させる。ベース層３０は、治療薬層４０と同じ速度か、又は、より速く侵食可能であることができる。別法として、ベース層３０は、非生分解性か、又は、ゆっくり分解する材料であることができ、治療薬が通過する分子拡散バリアを形成することができる。図３の例のキャップ層５０は、バリア層として機能する、ゆっくり侵食される生体適合性材料又は非生分解性材料である。

ベース層３０、治療薬層４０、及びキャップ層５０は、複数溶剤法の使用によって、形成中に、実質的に混合を阻止され、これらの層３０、４０、５０の各々の沈着に使用される溶剤は、マトリクス材料又はポリマー、任意の治療薬、及び任意の添加剤を含む下の層の構成要素をそれほど溶解しないように選択される。図３に示す層の配置は、以下の例１に述べるインシュリンの例等の、単一薬剤の管腔内の送出に有用である。

複数溶剤システムは、薬剤を含むまたは含まないポリマー層が、実質的に層を混合することなく形成されることを可能にする。層の混合を実質的に減らすか又は阻止する能力は、層が、指向性送出を提供すること、送出を制御すること、又は送出を遅延させること等の異なる機能を果たすことを可能にする。層に特定の機能を与える能力は、制御される、又は、期間延長した薬剤送出を要求する処置において敏感な薬剤又は水溶性薬剤を送出する時に特に有用である。

ステント及び他の薬剤送出デバイスが埋め込まれる体内の環境の水含有量が高いため、比較的低い水溶解度を有する薬剤は、やはり、非常に急速に放出される可能性がある。水溶性が高い薬剤を送出することは難しく、ほんのわずか、又は、微々たる水溶性しかないと考えられる多くの薬剤を送出することも難しい。例えば、２−ＣｄＡ（水溶解度、約４．５ｍｇ／ｍｌ）、アルギニン（水溶解度、約１４ｇ／ｍｌ）、インシュリン（水溶解度、約２０ｍｇ／ｍｌ）等の水溶性薬剤について、送出期間を延長することは難しい。これらの薬剤は、埋め込み可能デバイスにおいてポリマーマトリクスに組み込まれると、体の流体の多い環境と、送出される比較的少量の薬物との組み合わせのために、体の周囲流体環境に急速に溶解する傾向がある。本明細書で説明した水溶性薬剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌ以上の水溶解度を有する薬剤を含む。

疎水性治療薬層４０の両側の親油性／疎水性ベース層３０と親油性／疎水性キャップ層５０とを含む、層構造の使用はさらに、水溶性薬剤又は敏感薬剤の送出を制御することができる。疎水性層は、治療薬の再吸収を遅延させるのに使用することができる。疎水性層はそれぞれ、マトリクス構造の総厚の約１０％〜約３０％の総厚を有することができる。治療薬層は、疎水性層間に大量の薬剤を収容するために、疎水性層より厚さが大きい。例えば、治療薬層は、マトリクス構造の総厚の約３０％〜約８０％の総厚を有することができる。一例では、ベース層及びキャップ層は、約５〜約５０μｍ、好ましくは、約１５〜約４５μｍの厚みを有し、治療薬層は、約２０〜約１５０μｍ、好ましくは、約２０〜約１００μｍの厚みを有する。

本発明で使用できる水溶性薬剤の一部は、インシュリン、蛋白質、ペプチド、アルギニン、及び２−ＣｄＡを含む。水溶性薬剤及び敏感薬剤は、再狭窄を減らし、心筋梗塞後の組織損傷を減らし、血管形成を促進し、血栓形成を低減し、又は脆弱なプラークを安定化させるのに十分な投与量でステント内に含まれることができる。水溶性薬剤はまた、癌を処置し、血管形成を促進し、又は、体内に他の局所的に投与される薬剤を送出するために、他のタイプの挿入物内に設けることができる。

図４は、２つの治療薬を含む開口を有するステント１０の代替の一実施形態を示す。図４によれば、ベース層３０は、ステント１０の管腔側２４に設けられ、次に、第１治療薬層６０、第２治療薬層７０、及びキャップ層５０が続く。この配置では、層の１つ又は複数は、層状の薬剤及びポリマー充填物内の１つ又は複数の敏感な薬剤又は水溶性薬剤を保護するために、直下の層を実質的に侵食しない溶剤を使用して形成してもよい。この例では、４つの異なる層について、４つまでの異なる溶剤を使用することができる。代替例として、下の２つの層３０、６０で使用される溶剤の１つを、のちの層で繰り返すか、又は、溶剤の繰り返しの他の配置を使用することができる。２つの治療薬は、異なる層内に示されるが、１）両方の薬剤を含有する溶液によって、又は、２）混合される層に沈着した２つの異なる薬剤溶液によって、同じ層内に形成されてもよい。

送出することが難しい敏感な水溶性薬剤の一例は、クラドリビンとも呼ばれる２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）である。２−ＣｄＡは、図４のデバイス等の複数溶剤法による薬剤送出デバイスの形成によって長い期間にわたって送出されることができる。複数溶剤法又は別の保護システムの無い状態では、２−ＣｄＡは、ステントの埋め込みによってほぼ即座に、又は、埋め込み中であっても起こる大きなバーストで送出されるであろう。複数溶剤法によって、２−ＣｄＡ送出の投与期間は、数時間、２４時間、１０日、又は３０日に延長されることができる。

２−ＣｄＡは、第１溶剤ＤＭＳＯに非常に可溶性があり、第２溶剤アニソールに微々たる溶解度を有する。そのため、第２溶剤アニソールの使用、すなわち、２−ＣｄＡ層の上部に層を形成することは、２−ＣｄＡが、ブルーミングと呼ばれる作用で、充填物の上部に移動することを阻止する。アニソールに可溶性である、パクリタキセル等の第２薬剤を、上部層に設けることができる。したがって、図４に示す配置は、第１治療薬層６０内に２−ＣｄＡを、第２治療薬層７０にパクリタキセルを含むことができる。

ベース又はバリア層３０はまた、２−ＣｄＡの壁側への指向性送出を可能にするために、１つ又は複数のポリマー層で形成することができる。バリア層は、可溶性でないか、又は、第１溶剤（ＤＭＳＯ）に微々たる可溶性がある、ＰＬＬＡ等のポリマーで形成することができる。そのため、２−ＣｄＡ層の付加は、バリア層をそれほど再溶解せず、２−ＣｄＡは、実質的にバリア層内に分布しないことになる。

図５は、複数溶剤形成法を利用して、２方向に送出されるようになっている２つの治療薬を充填された開口を有するステント１０の別の代替の実施形態を示す。図５では、第１層８０は、ステントの管腔側のベース層として設けられ、次に、△で表される第１治療薬を含有する第２層８２、分離又はバリア層の形態の第３層８４、○で表される第２治療薬を含有する第４層８６、及び壁側のキャップ層の形態の第５層８８が続く。分離層８４は、ゆっくり分解するポリマー材又は非生分解性材料から形成されることができ、治療薬が分離層を通過することを実質的に阻止する。この配置は、第２層８２内の作用物質の主に管腔内への指向性送出、及び第４層８６内の作用物質の主に壁への送出を達成することができる。２つの治療薬が、例えば、ほぼ同じ投与期間にわたって送出される場合、分離層８４をなくすことができる。層がステント開口内に形成される時に層間での混合を阻止するか又は減らすために、１つ又は複数の層は、層状の薬剤及びポリマー充填物内の１つ又は複数の敏感な又は水溶性薬剤を保護するために、直下の層を実質的に侵食しない溶剤を使用して形成されてもよい。

図５の例を見てわかるように、治療薬層８６内の治療薬（○）の濃度は、ステント１０のバリア層８４に近い部分で最も高く、キャップ層８８に近い部分で最も低い。薬剤を、マトリクス内に正確に配置することができるこの構成は、特定の用途に対して、放出速度及び投与期間がプログラムされるようにする。バリア層８４とキャップ層８８の一緒の使用に加えて、治療薬層８６内の治療薬の分布は、プログラム可能な放出速度及び投与期間を提供する。図５に示すような一配置は、壁方向に対するステント１０からの第２治療薬の実質的に線形の放出速度を達成するのに使用することができる。治療薬層内の治療薬の他の配置は、他の放出プロファイル及び／又は放出方向を生み出すのに使用することができる。

一般に、本明細書で述べる治療薬層は、ポリマー／作用物質／溶剤溶液の送出と、それに続く乾燥及び繰り返しの複数のステップで作られる。治療薬層内で複数の相互混合層を形成する、複数の独立したステップで、治療薬層が形成されるため、個々の化学組成物及び薬物動態学的特性を各層に与えることができる。治療薬層内のこうした層の多くの有用な配置を形成することができる。層はそれぞれ、層ごとに同じか又は異なる比率で１つ又は複数の作用物質を含んでもよい。層間での作用物質濃度の変化は、所望の送出プロファイルを達成するのに使用することができる。数時間〜数ヶ月の期間にわたって実質的に一定か又は線形の放出速度を達成することができる。

段階的な沈着プロセスによって、治療薬層のマトリクス内部で開口内に薬剤を正確に配置することができる方法は、参照によりその全体が本明細書の援用される、２００４年２月１１日に出願された米国特許出願第１０／７７７２８３号明細書にさらに記載される。

層は、開口内に小滴を正確に沈着させる圧電式分配デバイスによって形成されることができる。こうしたデバイスの例は、参照によりその全体が本明細書の援用される、２００３年９月２２日に出願された米国特許出願第１０／６６８１２５号に記載される。

図６は、治療薬のタイミングをとった放出を達成するために、治療薬層とポリマーのみの層とが交互に充填された開口を有するステント１０の代替の実施形態を示す。図６の例では、開口の管腔側上のベース層３０は、バリア層の役をし、その次に、治療薬層７０と、実質的な量の治療薬を含まない分離／キャップ層５０とが交互に続く。２つの薬剤層７０が示されるが、さらなる薬剤層を使用することもできる。薬剤層７０を分離又はキャップ層５０と交互にすることは、期間延長した送出及び／又は拍動性(pulsatile)送出を可能にする。

図３〜６は、本発明に従って形成することができる層状組み合わせの多くの例の一部を示す。異なる作用物質についての任意の数の放出速度と投与期間で、１つまたは複数の方向に、１つ又は複数の作用物質を送出するのに、層の多くの他の組み合わせ及び配置を使用することができる。バリア層（ゆっくり分解される層又は非分解層）、保護層、分離層、及びキャップ層を一緒に又は個々に使用することによって、治療薬の作用物質放出速度と投与期間が制御される。

１つの代替の実施形態では、バリア層は、ベース層から実質的に全ての溶剤を除去するためにアニーリング（長期間の加熱処理）することができる、ゆっくり侵食される層である。本明細書で使用されるアニーリングは、ベース層を、Ｔｇ（ガラス遷移温度）より高いが、Ｔｍ（溶解温度）より低い温度に加熱することを意味する。アニーリングによって、マトリクスを通して薬剤が比較的急速に通過することになる、いかなるチャネルも最小になるか、又は、なくなるように、ポリマー鎖が、動き回り、自らを再配置することが可能になる。これによって、ベース層が水溶性薬剤をより通さなくなる。アニーリングは、バリア層から付加的な溶剤を除去し、その後の治療薬層の沈着の際の侵食に対するバリア層の耐性を改善する。アニーリングによって、材料のよりコンパクトな結晶構造がもたらされ、ベース層を通る薬剤の通過を遅延させる。一例では、１０％ＴＦＥバリア層の３％ＰＬＬＡが、１００℃で３０分間アニーリングされた。アニーリングは、ベース層内のそれぞれの個々の層に関して、又は、ベース層全体に関して使用することができる。場合によっては、アニーリングは、ベース層及び治療薬層において異なる溶剤を使用する必要性をなくすことができる。

モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸カルシウム、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７、モノステアリン酸ソルビタン、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ、レシチン等のような湿潤剤は、第１層の整合性(consistency)を改善するために、特に、バリア層又は他の第１層において使用されることができる。

各層について使用される溶剤は、より下の層の溶解を阻止するように選択することができる。特定の溶剤特性は、溶剤を組み合わせて溶剤混合物にすることによって、特定の溶解度プロファイルを得るように調整することができる。多くの例において、溶剤は、直下の層のポリマーも薬剤も溶解しないように選択される。或いは、溶剤特性を選択することによって、構成要素の１つ又は複数が、部分的に溶解することが可能になることが望ましい場合もある。

本明細書に述べる複数溶剤プロセスは、ステントの開口内に順次沈着される複数の層を形成するのに使用される。複数溶剤システムは、コイル、織物、蛇紋、ダイアモンド形状、山形紋形状、又は他の支柱構成を含む異なる支柱構成を有するステントに関して使用することができる。複数溶剤システムはまた、コイル、メッシュ、フィラメント、ディスク、シリンダ、又は他の形状の薬剤送出デバイスを含む埋め込み可能薬剤送出デバイス等の、他の埋め込み可能医療デバイスに関して使用することができる。さらに、複数溶剤システムはまた、埋め込み可能医療デバイスの表面又はその内部で、層状ポリマー／薬剤マトリクスを作るのに使用することができる。本発明の一例の開口の容積は、約０．１ナノリットル〜約５０ナノリットルである。

複数溶剤プロセスによって形成される層の配置はまた、１〜２４時間の短い放出、約１〜約７日の中程度の放出、又は約７日以上の長い放出であってよい、放出継続時間又は投与期間を制御する。マトリクスのエリアはそれぞれ、エリアごとに同じか又は異なる比率の１つ又は複数の作用物質を含んでもよい。作用物質は、マトリクスの異なるエリアに均一に配設されるか、又は、異なるエリアには均一でないように配設されてもよい。

本明細書で述べる層は、中実であってもよく、多孔性であってもよく、或いは他の薬剤又は賦形剤が充填されていてもよい。本明細書で述べる例では、層はそれぞれ、薬剤送出デバイスが体に配送される時に中実状態にあるが、層の１つ又は複数は、配送時に液体か又はゲル形態であることができる。例えば、液体又はゲル治療薬層を、中実のバリア層とキャップ層の間に配置することができる。或いは、キャップ層等の急速分解層を、ゲルとして形成することができる。

本発明は、ベース層とキャップ層を採用するものとして述べられたが、これらの層の１つの層又は他の層が省略されてもよい。例えば、治療薬マトリクスが、井戸状のへこんだ穴(well)、窪み、又は底部を有する溝内に沈着する時、ベース層は使用されない。或いは、狭い底部を有するテーパ付き開口は、ベース層無しでの送出を制御するのに使用することができる。

例１：インシュリンを含むステントの調製
図１に示す一般的な構成のステントは、マンドレル上に取り付けられ、２溶媒システムを使用して達成可能なバーストの減少を示すために、個々の穴は、複数溶剤システムを用いて充填され、また、複数溶剤を用いないで充填された。

高速放出−可溶性ベース層
高速放出例では、ベース層は、アニソールの５％（ラクチド−グリコリド）コポリマー(poly(lactide-co-glycolide))（ＰＬＧＡ）の溶液を充填する複数のステップによって形成され、溶液は、充填ステップの間に乾燥させられた。薬剤層は、その後、ＤＭＳＯの１０％インシュリン、１０％ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）の溶液を充填する複数のステップで形成され、溶液は、充填ステップの間に乾燥させられた。ＰＬＧＡはＤＭＳＯに可溶性であるため、ＤＭＳＯはＰＬＧＡを部分的に溶解することになる。キャップ層は、その後、アニソールの５％（ラクチド−カプロラクタン）コポリマー(poly(lactide-co-caprolactone))（ＰＬＡ−ＰＣＬ）の溶液を充填する複数のステップで形成され、溶液は、充填ステップの間に乾燥させられた。ＰＶＰは、アニソールに可溶性でなく、そのため、キャップ層は、薬剤層とそれほど混合しない。

低速放出−不溶性ベース層
低速放出例では、ベース層は、アニソール、トリフルオロエタノール、塩化メチレン、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ヘプタフルオロブタノール（ＨＦＢ）、及びクロロホルムの１つ又は複数から成る溶剤混合物の３％ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）の溶液を充填する複数のステップで形成され、溶液は、充填ステップの間に乾燥させられた。薬剤層は、その後、ＤＭＳＯの１０％インシュリン、１０％ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）の溶液を充填する複数のステップで形成され、溶液は、充填ステップの間に乾燥させられた。ＰＬＬＡはＤＭＳＯに不溶性であるため、ＤＭＳＯはＰＬＬＡベース層をそれほど溶解しないことになる。キャップ層は、その後、アニソールの５％ＰＬＧＡの溶液を充填する複数のステップで形成され、溶液は、充填ステップの間に乾燥させられた。ＰＶＰは、アニソールに可溶性でなく、そのため、キャップ層は、薬剤層とそれほど混合しない。

それぞれのケースにおいて、各溶液を充填する複数のステップは、所望の組成物の厚み又は薬剤量を達成するために使用された。充填ステップが全て完了すると、全部で約２００マイクログラムのインシュリンが、約１７ｍｍの長さを有するステントの槽内に設置された。

一連のプラスチックバイアルは、１．０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液を詰め込まれ、次に、３７℃に保持された水浴内に設置され、いわゆる、「無限シンク」条件下において２０ｃｐｍで振られた(shake)。先に調製されたステントロットからのサンプルが、最初の放出バイアル内に設置され、４時間の間保持され、その後、取り除かれ、次の新しい放出溶液バイアルに移された。２４時間にわたって放出サンプルを収集するために、プロセスが繰り返された。２４時間のデータポイント後に、ステント上に残っているすべてのインシュリンを収集するために、ステントは、１．０ｍｌＤＭＳＯ溶剤内に抽出された。各バイアルは、ＨＰＬＣ分析によってインシュリン含有量を分析された。高速及び低速放出処方について放出されたインシュリンの累積パーセンテージ量が図７のグラフに示される。グラフを見てわかるように、ＤＭＳＯ可溶性材料で形成されたベース層による高速放出は、最初の２時間以内にインシュリンの７０％を超える初期バーストをもたらした。ＤＭＳＯ不溶性材料で形成されたベース層による低速放出処方は、バーストの大幅な減少及び最初の２４時間にわたるはるかに制御されたインシュリンの放出をもたらす。

例２：ｄＡを含むステントの調製
図１に示す一般的な構成のステントは、マンドレル上に取り付けられ、２溶媒システムを使用して達成可能なバーストの減少を示すために、個々の穴は、複数溶剤システムを用いて充填され、また、複数溶剤システムを用いないで充填された。これらの処方で使用されるデオキシアデノシン（ｄＡ）は、２−ＣｄＡの代用物として使用され、２−ＣｄＡと矛盾しない結果を提供する。

高速放出−可溶性ベース層
高速放出例では、ベース層は、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）の４％ポリ（ラクチド−グリコリド共重合体）（ＰＬＧＡ）の溶液を充填する複数のステップによって形成され、溶液は、充填ステップの間に乾燥させられた。薬剤層は、その後、ＤＭＳＯの２２．５％ｄＡ、７．５％ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）の溶液を充填する複数のステップで形成され、溶液は、充填ステップの間に乾燥させられた。ＰＬＧＡはＤＭＳＯに可溶性であるため、ＤＭＳＯはＰＬＧＡを部分的に溶解することになる。キャップ層は、その後、アニソールの５％ＰＬＧＡの溶液を充填する複数のステップで形成され、溶液は、充填ステップの間に乾燥させられた。ＰＶＰは、アニソールに可溶性でなく、そのため、キャップ層は、薬剤層とそれほど混合しない。

低速放出−不溶性ベース層
低速放出例では、ベース層は、アニソール、トリフルオロエタノール、塩化メチレン、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ヘプタフルオロブタノール（ＨＦＢ）、及びクロロホルムのうちの１つ又は複数から成る溶剤混合物の３％ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）の溶液を充填する複数のステップで形成され、溶液は、充填ステップの間に乾燥させられた。薬剤層は、その後、ＤＭＳＯの１０％ｄＡ、１０％ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）の溶液を充填する複数のステップで形成され、溶液は、充填ステップの間に乾燥させられた。ＰＬＬＡはＤＭＳＯに不溶性であるため、ＤＭＳＯはＰＬＬＡベース層をそれほど溶解しないことになる。キャップ層は、その後、アニソールの５％ＰＬＧＡの溶液を充填する複数のステップで形成され、溶液は、充填ステップの間に乾燥させられた。ＰＶＰは、アニソールに可溶性でなく、そのため、キャップ層は、薬剤層とそれほど混合しない。

各場合に、各溶液を充填する複数のステップは、所望の組成物の厚み又は薬剤量を達成するために使用された。充填ステップが全て完了すると、全部で約１７５マイクログラムのｄＡが、約１７ｍｍの長さを有するステントの槽内に設置された。

高速及び低速放出処方について放出されたｄＡの累積パーセンテージ量が、例１のようにして求められ、図８のグラフに示される。グラフを見てわかるように、ＤＭＳＯ可溶性材料で形成されたベース層による高速放出は、最初の４時間以内にｄＡの７０％を超える初期バーストをもたらした。ＤＭＳＯ不溶性材料で形成されたベース層による低速放出処方は、バーストの大幅な減少及び５日にわたるはるかに制御されたｄＡの放出をもたらす。

治療薬
単独で、又は、組み合わせて使用することができる本発明と共に使用するための他の治療薬は、たとえば、小分子、ペプチド、リポ蛋白質、ポリペプチド、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、脂質、蛋白質薬剤、蛋白質共役薬剤、酵素、オリゴヌクレオチドとその誘導体、リボザイム、他の遺伝物質、細胞、アンチセンスオリゴヌクレオチド、モノクローナル抗体、血小板、プリオン、ウィルス、細菌、内皮細胞等の真核細胞、幹細胞、ＡＣＥ阻害剤、単核細胞／大食細胞、及び血管平滑筋細胞の形態をとってもよい。こうした作用物質は、単独で、又は、互いに種々の組み合わせで使用することができる。例えば、抗炎症薬は、抗増殖薬に対する組織の反応を軽減するために抗増殖薬と組み合わせて使用されてもよい。治療薬はまた、宿主に投与されると、代謝して所望の薬剤になるプロドラッグであってよい。さらに、治療薬は、マトリクスに組み込まれる前に、マイクロカプセル、微小球体(micro spheres)、マイクロバブル、リポソーム、ニオソーム、エマルジョン、分散等として前もって処方されてもよい。治療薬はまた、放射性同位元素であってもよく、光又は超音波エネルギー等の他の形態のエネルギーによって活性化される(activated)作用物質であってもよく、又は、全身に(systemically)投与することができる他の循環分子によって活性化される作用物質であってもよい。

例示的な種類の治療薬は、抗増殖薬、抗トロンビン（すなわち、血栓溶解薬）、免疫抑制薬、抗脂質薬、抗炎症薬、代謝拮抗剤を含む抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、血管形成薬、抗血管形成薬、ビタミン、抗有糸***薬、メタロプロテイナーゼ阻害剤、ＮＯドナー、一酸化窒素放出刺激薬、硬化防止薬、血管作用薬、内皮成長因子、βブロッカー、ホルモン、スタチン、インシュリン成長因子、抗酸化薬、膜安定化薬、カルシウム拮抗薬（カルシウムチャネル拮抗薬）、レチノイド、抗大食細胞物質、抗リンパ球薬、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、免疫調節薬、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、抗白血球薬、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）と誘導体、インシュリンに対する細胞増感剤、プロスタグランジンと誘導体、抗ＴＮＦ化合物、高血圧薬、プロテインキナーゼ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、心臓保護薬、ペティドーズ阻害剤（糖代謝(blycolitic metabolism)増大）、エンドセリンレセプター作用薬、インターロイキン６拮抗薬、抗再狭窄薬、及び他の多種多様な化合物を含む。

抗増殖薬は、シロリムス、パクリタキセル、アクチノマイシンＤ、ラパマイシン、及びシクロスポリンを含むが、それに限定されない。

抗トロンビンは、ヘパリン、プラスミノゲン、α_２−抗プラスミン、ストレプトキナーゼ、ビバリルジン、及び組織プラスミノゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）を含むが、それに限定されない。

免疫抑制薬は、シクロスポリン、ラパマイシン、及びタクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロルムス、エベロリムス、エトポシド、及びミトキサントロンを含むが、それに限定されない。

抗脂質薬は、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ニコチン酸、プロブコール、及びフィブリン酸誘導体（たとえば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、及びベザフィブラート）を含むが、それに限定されない。

抗炎症薬は、サリチル酸誘導体（たとえば、アスピリン、インシュリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウム三サリチル酸、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジン）、パラアミノフェノール誘導体（たとえば、アセトアミノフェン）、インドール及びインデン酢酸（たとえば、インドメタシン、スリンダク、及びエトドラック）、ヘテロアリール酢酸（たとえば、トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラック）、アリールプロピオン酸（たとえば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、及びオキサプロジン）、アントラニル酸（たとえば、メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（たとえば、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、及びオキシフェンタトラゾン）、アルカノン（たとえば、ナブメトン）、グルココルチコイド（たとえば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、及びトリアムシノロン）、ピルフェニドン、及びトラニラストを含むが、それに限定されない。

抗悪性腫瘍薬は、窒素マスタード（たとえば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、及びクロラムブチル）、メチルニトロソウレア（たとえば、ストレプトゾシン）、２−クロロエチルニトロソウレア（たとえば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、及びクロロゾトシン）、アルカンスルホン酸（たとえば、ブスルファン）、エチレンイミンとメチルメラミン（たとえば、トリエチレンメラミン、チオテパ、及びアルトレタミン）、トリアジン（たとえば、ダカーバジン）、葉酸類似体（たとえば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シトシンアラビノシド、５−アザシチジン、及び２'，２'−ジフルオロデオキシシチジン）、プリン類似体（たとえば、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、クラドリビン、及びエリスロヒドロキシノニルアデニン）、抗有糸***薬（たとえば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、エピポドフィロトキシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、及びミトマイシン）、フェノキソジオール、エトポシド、及び白金配位複合体（たとえば、シスプラチン及びカルボプラチン）を含むが、それに限定されない。

抗血小板薬は、インシュリン、ジピリダモール、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシクシマブ、及びチクロピジンを含むが、それに限定されない。

血管形成薬は、リン脂質、セラミド、セレブロシド、中性脂質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドレシチン、スフィンゴシド、アンジオテンシン断片、ニコチン、ピルビン酸チオールエステル、グリセロール−ピルビン酸エステル、ジヒドロキシアセトン−ピルビン酸エステル、及びモノブチリンを含むが、それに限定されない。

抗血管形成薬は、エンドスタチン、アンジオスタチン、フマギリン、及びオバリシンを含むが、それに限定されない。

ビタミンは、水溶性ビタミン（たとえば、チアミン、ニコチン酸、ピリドキシン、及びアスコルビン酸）及び脂溶性ビタミン（たとえば、レチナール、レチノイン酸、レチナールデヒド、フィトナジオン、メナキノン、メナオジン及びαトコフェロール）を含むが、それに限定されない。

抗有糸***薬は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、エピポドフィロトキシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン、及びミトマイシンを含むが、それに限定されない。

メタロプロテイナーゼ阻害剤は、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、及びＳｍａＰＩを含むが、それに限定されない。

ＮＯドナーは、Ｌ−アルギニン、亜硝酸アミル、三硝酸グリセリン、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン、ジアゼニウムジオレエート(diazeniumdiolates)、Ｓ−ニトロソチオール、及びメソイオン性(mesoionic)オキサトリアゾール誘導体を含むが、それに限定されない。

ＮＯ放出刺激薬は、アデノシンを含むが、それに限定されない。

硬化防止薬は、コラゲナーゼ及びハロフジノンを含むが、それに限定されない。

血管作用薬は、一酸化窒素、アデノシン、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、ヒドララジン、フェントラミン、メトキサミン、メタラミノール、エフェドリン、トラパジル、ジピリダモール、血管作用性腸ポリペプチド（ＶＩＰ）、アルギニン、及びバソプレシンを含むが、それに限定されない。

内皮成長因子は、ＶＥＧＦ−１２１及びＶＥＧ−１６５を含むＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）、ＦＧＦ−１及びＦＧＦ−２を含むＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）、ＨＧＦ（肝細胞成長因子）、及びＡｎｇ１（アンジオポエチン１）を含むが、それに限定されない。

βブロッカーは、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロル、ラベタロール、メトプロロール、アテノロル、エスモロール、及びアセブトロールを含むが、それに限定されない。

ホルモンは、プロゲスチン、インシュリン、エストロゲンとエストラジオール（たとえば、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エチニルエストラジオール、メストラノール、キネストロール、エストロンド、硫酸エストロン、及びエキリン）を含むが、それに限定されない。

スタチンは、メバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、及びフルバスタチンを含むが、それに限定されない。

インシュリン成長因子は、ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含むが、それに限定されない。

抗酸化薬は、ビタミンＡ、カロテノイド、及びビタミンＥを含むが、それに限定されない。

膜安定化薬は、プロプラノロール、アセブトロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ピンドロル、及びアルプレノロール等のβブロッカーを含むが、それに限定されない。

カルシウム拮抗薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、及びベラパミルを含むが、それに限定されない。

レチノイドは、全てトランスのレチノール、全てトランスの１４−ヒドロキシレトロレチノール、全てトランスのレチナールデヒド、全てトランスのレチノイン酸、全てトランスの３，４−ジデヒドロレチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、１１−シス−レチナール、１３−シス−レチナール、及び１３−シス−レチノイン酸を含むが、それに限定されない。

抗大食細胞物質は、ＮＯドナーを含むが、それに限定されない。

抗白血球薬は、２−ＣｄＡ、ＩＬ−１阻害剤、抗ＣＤ１１６／ＣＤ１８モノクローナル抗体、ＶＣＡＭに対するモノクローナル抗体、ＩＣＡＭに対するモノクローナル抗体、及び亜鉛プロトポルフィリンを含むが、それに限定されない。

シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、Ｃｏｘ−１阻害剤及びＣｏｘ−２阻害剤（たとえば、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）及びＶＩＯＸＸ（登録商標））を含むが、それに限定されない。

免疫調節薬は、免疫抑制薬（上記を参照されたい）及び免疫刺激薬（たとえば、レバミソール、イソプリノシン、インターフェロンアルファ、及びインターロイキン−２）を含むが、それに限定されない。

ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、及びスピラプリルを含むが、それに限定されない。

インシュリンに対する細胞増感剤は、グリタゾン、Ｐ ｐａｒ アゴニスト(P par agonists)、及びメトホルミンを含むが、それに限定されない。

アンチセンスオリゴヌクレオチドは、レステン−ＮＧを含むが、それに限定されない。

高血圧治療薬は、ＶＩＰ、下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、apoＡ−Ｉミラノ、アムロジピン、ニコランジル、シロスタキソン、及びチエノピリジンを含むが、それに限定されない。

ペティドーズ阻害剤は、オムニパトリラトを含むが、それに限定されない。

抗再狭窄薬は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノマイシン、エポチロン、パクリタキセル、及びパクリタキセル誘導体（たとえば、ドセタキセル）を含むが、それに限定されない。

多種多様な化合物は、アジポネクチンを含むが、それに限定されない。

本発明は、本発明の好ましい実施形態を参照して詳細に述べられたが、本発明から逸脱することなく、種々の変更及び修正を行うことができ、均等物を採用することができることが、当業者に明らかになるであろう。

本発明によるステントの一例の斜視図である。 図示の容易さのために平らに置かれた、図１のステントの部分側面図である。 ベース層、治療薬層、及び放出の期間を延長させるキャップ層を示す、ステントの穴の例の側断面図である。 ベース層、２つの治療薬層、及び２つの治療薬の放出のためのキャップ層を示す、ステントの穴の例の側断面図である。 ステントの両側から送出するための、分離層によって分離された２つの治療薬層を示す、ステントの穴の例の側断面図である。 遅延した作用物質送出のための、中間ポリマー層で分離された治療薬層を示す、ステントの穴の例の側断面図である。 ２溶剤形成法を用いた場合と、２溶剤形成法を用いない場合の、例１に述べるように形成されたステントからのインシュリンの累積放出のグラフである。 ２溶剤形成法を用いた場合と、２溶剤形成法を用いない場合の、例２に述べるように形成されたステントからのｄＡの累積放出のグラフである。

Claims (75)

1. 埋め込み可能医療デバイスであって、
   複数の開口を有する埋め込み可能デバイス本体と、
   第１溶剤に可溶性である第１ポリマー材を含む、前記複数の開口内に含まれる少なくとも１つのベース層と、
   第１治療薬と第２ポリマー材を含む、前記複数の開口内に含まれる少なくとも１つの治療層であって、前記第１治療薬剤と前記第２ポリマー材は共に、前記第１ポリマー材が実質的に不溶性である共通の第２溶剤に可溶性である、少なくとも１つの治療層と
   を備える、埋め込み可能医療デバイス。
2. 前記少なくとも１つの治療薬は水溶性薬剤である、請求項１に記載のデバイス。
3. 前記少なくとも１つの治療薬は２−クロロデオキシアデノシンである、請求項２に記載のデバイス。
4. 前記少なくとも１つの治療薬はインシュリンである、請求項２に記載のデバイス。
5. 前記少なくとも１つの治療薬及び前記第２ポリマー材は、ジメチルスルフォキシドに可溶性であり、
   前記第１ポリマー材は、アニソール、トリフルオロエタノール、塩化メチレン、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ヘプタフルオロブタノール（ＨＦＢ）、及びクロロホルム、又はその混合物のうちの１つ又は複数に可溶性である、請求項１に記載のデバイス。
6. 前記少なくとも１つの治療薬が実質的に不溶性である第３溶剤に可溶性である第３ポリマー材から形成されるキャップ層をさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
7. 前記キャップ層は、前記第３溶剤に可溶性である第２治療薬を含む、請求項６に記載のデバイス。
8. 前記第２治療薬はパクリタキセルである、請求項７に記載のデバイス。
9. 前記第１溶剤及び前記第３溶剤は同じである、請求項６に記載のデバイス。
10. 前記第１ポリマー材、前記第２ポリマー材、及び第３ポリマー材は、生体侵食性ポリマーである、請求項１に記載のデバイス。
11. 前記第１ポリマー材又は前記第３ポリマー材は、前記第２ポリマー材に比べてより分解の遅いポリマーであって、それによって、前記少なくとも１つの治療薬の指向性送出を提供する、請求項１０に記載のデバイス。
12. 前記ベース層は、アニーリングされ、それによって、溶解に抗する、請求項１に記載のデバイス。
13. 前記埋め込み可能医療デバイスはステントである、請求項１に記載のデバイス。
14. 前記複数の開口は、半径方向に向いた、非変形性スルーホールである、請求項１３に記載のデバイス。
15. 前記複数の開口はそれぞれ、約０．１ナノリットル〜約５０ナノリットルの容積を有する、請求項１に記載のデバイス。
16. 前記少なくとも１つのベース層は、実質的な量の前記少なくとも１つの治療薬を含まない、請求項１に記載のデバイス。
17. 前記少なくとも１つの治療薬は、約７日以上の投与期間にわたって送出されるようになっている、請求項１に記載のデバイス。
18. 埋め込み可能医療デバイスであって、
    複数の開口を有する埋め込み可能デバイス本体と、
    前記複数の開口内に含まれる少なくとも１つの治療薬層であって、第１ポリマー、第１溶剤、及び第１治療薬から形成される、少なくとも１つの治療薬層と、
    前記少なくとも１つの治療薬層に隣接して前記複数の開口内に含まれる少なくとも１つのキャップ層であって、前記少なくとも１つのキャップ層は第２ポリマー及び第２溶剤で形成され、前記第１治療薬は、前記第２溶剤に最大でも微々たる可溶性しか有しない、少なくとも１つのキャップ層と
    を備える、埋め込み可能医療デバイス。
19. 前記少なくとも１つの治療薬は水溶性薬剤である、請求項１８に記載のデバイス。
20. 前記少なくとも１つの治療薬は２−クロロデオキシアデノシンである、請求項１９に記載のデバイス。
21. 前記少なくとも１つの治療薬はインシュリンである、請求項１９に記載のデバイス。
22. 前記キャップ層は、前記第２溶剤に可溶性である第２治療薬を含む、請求項１８に記載のデバイス。
23. 前記第２治療薬はパクリタキセルである、請求項２２に記載のデバイス。
24. 前記少なくとも１つの治療薬層に隣接する前記複数の穴に含まれる少なくとも１つのベース層をさらに備え、
    前記ベース層は第３ポリマーおよび第３溶剤から形成される、請求項１８に記載のデバイス。
25. 前記第２ポリマー溶剤及び前記第３ポリマー溶剤は同じである、請求項２４に記載のデバイス。
26. 前記第１ポリマー、前記第２ポリマー、及び前記第３ポリマーは、生体侵食性ポリマーである、請求項２４に記載のデバイス。
27. 前記埋め込み可能医療デバイスはステントである、請求項１８に記載のデバイス。
28. 前記複数の穴は、半径方向に向いた、非変形性スルーホールである、請求項２７に記載のデバイス。
29. 前記複数の開口はそれぞれ、約０．１ナノリットル〜約５０ナノリットルの容積を有する、請求項１８に記載のデバイス。
30. 前記少なくとも１つの治療薬は、約７日以上の投与期間にわたって送出されるようになっている、請求項１８に記載のデバイス。
31. 前記少なくとも１つのキャップ層は、実質的な量の前記少なくとも１つの治療薬を含まない、請求項１８に記載のデバイス。
32. 放出制御ポリマー薬剤マトリクスを埋め込み可能医療デバイスに装填する方法であって、
    第１ポリマー、第１治療薬、並びに、前記第１ポリマー及び前記第１治療薬が共に可溶性である第１溶剤から成る第１溶液を沈着させることと、
    前記第１溶剤を蒸発させることと、
    第２ポリマー、及び、前記第２ポリマーが可溶性である第２溶剤から成る第２溶液を沈着させることであって、前記第１治療薬は前記第２溶剤に実質的に不溶性である、沈着させることと、
    前記第２溶剤を蒸発させることと
    を含む、放出制御ポリマー薬剤マトリクスを埋め込み可能医療デバイスに装填する方法。
33. 前記第１溶液及び前記第２溶液は、前記医療デバイスの複数の開口に沈着される、請求項３２に記載の方法。
34. 前記複数の開口は、半径方向に向いた、非変形性スルーホールである、請求項３３に記載の方法。
35. 前記第１治療薬は水溶性薬剤である、請求項３２に記載の方法。
36. 前記第１治療薬は２−クロロデオキシアデノシンである、請求項３５に記載の方法。
37. 前記第１治療薬はインシュリンである、請求項３５に記載の方法。
38. 前記第２溶液は、前記第２溶剤に可溶性である第２治療薬を含む、請求項３２に記載の方法。
39. 前記第２治療薬はパクリタキセルである、請求項３８に記載の方法。
40. 前記第１ポリマー材及び前記第２ポリマー材は生体侵食性ポリマーである、請求項３２に記載の方法。
41. 前記埋め込み可能医療デバイスはステントである、請求項３２に記載の方法。
42. 放出制御ポリマー薬剤マトリクスを埋め込み可能医療デバイスに装填する方法であって、
    第１ポリマー、及び、前記第１ポリマーが可溶性である第１溶剤から成る第１溶液を沈着させること、
    前記第１溶剤を蒸発させること、
    第２ポリマー、第１治療薬、並びに、前記第２ポリマー及び前記第１治療薬が共に可溶性である第２溶剤から成る第２溶液を沈着させることであって、前記第１ポリマーは前記第２溶剤に実質的に不溶性である、沈着させること、及び
    前記第２溶剤を蒸発させること
    を含む、放出制御ポリマー薬剤マトリクスを埋め込み可能医療デバイスに装填する方法。
43. 前記第１溶液と前記第２溶液は、前記医療デバイスの複数の開口に沈着される、請求項４２に記載の方法。
44. 前記複数の開口は、半径方向に向いた、非変形性スルーホールである、請求項４３に記載の方法。
45. 前記第１治療薬は水溶性薬剤である、請求項４２に記載の方法。
46. 前記第１治療薬は２−クロロデオキシアデノシンである、請求項４２に記載の方法。
47. 前記第１治療薬はインシュリンである、請求項４２に記載の方法。
48. 前記第１溶液は、前記第１溶剤に可溶性である第２治療薬を含む、請求項４２に記載の方法。
49. 前記第２治療薬はパクリタキセルである、請求項４２に記載の方法。
50. 前記第１ポリマー材及び前記第２ポリマー材は生体侵食性ポリマーである、請求項４２に記載の方法。
51. 前記埋め込み可能医療デバイスはステントである、請求項４２に記載の方法。
52. 前記第１溶液を沈着させるステップ、及び少なくとも１つのベース層から前記第１溶剤を蒸発させるステップ、並びにその後の前記第２溶液の沈着は、前記ベース層内に実質的な量の前記第１治療薬をもたらさない、請求項４２に記載の方法。
53. 放出制御ポリマー薬剤マトリクスを複数の層で埋め込み可能医療デバイスに装填する方法であって、
    第１ポリマー及び第１溶剤から成る第１溶液を送出し、前記第１溶剤を蒸発させることによって、第１層を作成すること、
    第２ポリマー及び第２溶剤から成る第２溶液を送出することによって、第２層を作成することであって、前記第２溶剤は前記第１層を実質的に溶解しない、第２層を作成すること、及び
    前記第１層及び前記第２層の少なくとも一方の層に治療薬を設けること
    を含む、放出制御ポリマー薬剤マトリクスを複数の層で埋め込み可能医療デバイスに装填する方法。
54. 前記第１ポリマーは、ポリ−Ｌ−ラクチド及びＰＬＧＡから成る群から選択され、前記第２ポリマーはポリ（ビニルピロリドン）である、請求項５３に記載の方法。
55. 前記第１層及び前記第２層は、前記医療デバイスの複数の開口に沈着される、請求項５３に記載の方法。
56. 前記複数の開口は、半径方向に向いた、非変形性スルーホールである、請求項５５に記載の方法。
57. 前記治療薬は水溶性薬剤である、請求項５３に記載の方法。
58. 前記治療薬は２−クロロデオキシアデノシンである、請求項５７に記載の方法。
59. 前記治療薬はインシュリンである、請求項５７に記載の方法。
60. 前記第１ポリマー材及び前記第２ポリマー材は生体侵食性ポリマーである、請求項５３に記載の方法。
61. 前記埋め込み可能医療デバイスはステントである、請求項５３に記載の方法。
62. 埋め込み可能ステントであって、
    拡張可能ステント本体と、
    第１ポリマー及び第１溶剤を含む第１溶液を沈着させることによって前記ステントに付着される、第１の有益な作用物質層であって、前記第１ポリマーは前記第１溶剤に可溶性である、第１の有益な作用物質層と、
    第２ポリマーと第２溶剤を含む第２溶液を沈着させることによって前記第１の有益な作用物質層に付着される、第２の有益な作用物質層であって、前記第２ポリマーは前記第２溶剤に可溶性であり、前記第１ポリマーは前記第２溶剤に実質的に不溶性である、第２の有益な作用物質層と、
    前記第１の有益な作用物質層又は前記第２の有益な作用物質層に設けられた治療薬であって、前記第１溶剤又は前記第２溶剤に可溶性である、治療薬と
    を備える、埋め込み可能ステント。
63. 前記第１の有益な作用物質層及び前記第２の有益な作用物質層は、前記ステント本体の複数の開口に沈着される、請求項６２に記載の埋め込み可能ステント。
64. 前記複数の開口は、半径方向に向いた、非変形性スルーホールである、請求項６３に記載の埋め込み可能ステント。
65. 前記治療薬は水溶性薬剤である、請求項６２に記載の埋め込み可能ステント。
66. 前記治療薬は２−クロロデオキシアデノシンである、請求項６５に記載の埋め込み可能ステント。
67. 前記治療薬はインシュリンである、請求項６５に記載の制御された埋め込み可能ステント。
68. 前記治療薬は、前記第１溶剤に可溶性であり、前記第２溶剤に実質的に不溶性である、請求項６２に記載の埋め込み可能ステント。
69. 前記治療薬は、前記第２溶剤に可溶性であり、前記第１溶剤に実質的に不溶性である、請求項６２に記載の埋め込み可能ステント。
70. 前記複数の開口はそれぞれ、約０．１ナノリットル〜約５０ナノリットルの容積を有する、請求項６３に記載の埋め込み可能ステント。
71. 前記治療薬は、約７日以上の投与期間にわたって前記ステントから送出されるようになっている、請求項６５に記載の埋め込み可能ステント。
72. 埋め込み可能医療デバイスであって、
    複数の開口を有する埋め込み可能デバイス本体と、
    前記開口内のマトリクス材の少なくとも２つの疎水性層と、
    前記疎水性層の間に配置された前記開口内の少なくとも１つの疎水性治療薬層と
    を備える、埋め込み可能医療デバイス。
73. 放出制御ポリマー薬剤マトリクスを複数の層で埋め込み可能医療デバイスに装填する方法であって、
    第１ポリマーと第１溶剤から成る第１溶液を送出し、前記第１溶剤を蒸発させることによって、ベース層を作成すること、
    前記ベース層をアニーリングすること、及び
    第２ポリマー、治療薬、及び第２溶剤から成る第２溶液を送出することによって、治療薬層を作成すること
    を含む、放出制御ポリマー薬剤マトリクスを複数の層で埋め込み可能医療デバイスに装填する方法。
74. 前記ベース層は実質的に治療薬を含まない、請求項７３に記載の方法。
75. 前記第１溶液を送出するステップ、前記第１溶剤を蒸発させるステップ、及び前記アニーリングするステップは、前記ベース層の複数の層について繰り返される、請求項７３に記載の方法。
    

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