JP2007509117A - ピリミジン−4−イル−3,4−チオン化合物及び治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
[式中、R1及びR5は、それぞれ独立して、H、C(ORJ’)又は1以上のR6基により置換されていてもよいヒドロカルビル基であり;R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル又はアルケニルであり、そのそれぞれが、1以上のR7基により置換されていてもよく;R6及びR7は、それぞれ独立して、ハロゲン、NO2、CN、(CH2)mORa、O(CH2)nORb、(CH2)pNRcRd、CF3、COORe、CONRfRg、CORh、SO3H、SO2Ri、SO2NRjRk、(CH2)qNRa’CORg’、Rf’、(CH2)rNRb’SO2Rh’、SO2NRd’Ri’、SO2NRe’(CH2)sORc’、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、アラルキル、スルホニル、Rm及びCORnから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;Rg’、Rh’、Ri’及びRj’は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれが、ハロゲン、OH、NO2、NH2CF3及びCOOHから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;m、p、q及びrは、それぞれ独立して、0、1、2又は3であり;n及びsは、それぞれ独立して、1、2又は3であり;Ra〜n及びRa’〜f’は、それぞれ独立して、H又はアルキルである。]の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。本発明のさらなる態様は、かかる化合物を含む医薬組成物、並びに、増殖性障害、ウィルス性障害、CNS障害、卒中、脱毛症及び糖尿病のうちの1以上を治療する薬剤の調製におけるその使用に関する。
Description
[式中、
R1及びR5は、それぞれ独立して、H、C(ORJ’)又は1以上のR6基により置換されていてもよいヒドロカルビル基であり;
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル又はアルケニルであり、そのそれぞれが、1以上のR7基により置換されていてもよく;
R6及びR7は、それぞれ独立して、ハロゲン、NO2、CN、(CH2)mORa、O(CH2)nORb、(CH2)pNRcRd、CF3、COORe、CONRfRg、CORh、SO3H、SO2Ri、SO2NRjRk、(CH2)qNRa’CORg’、Rf’、(CH2)rNRb’SO2Rh’、SO2NRd’Ri’、SO2NRe’(CH2)sORc’、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、アラルキル、スルホニル、Rm及びCORnから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Rg’、Rh’、Ri’及びRj’は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれが、ハロゲン、OH、NO2、NH2CF3及びCOOHから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
m、p、q及びrは、それぞれ独立して、0、1、2又は3であり;
n及びsは、それぞれ独立して、1、2又は3であり;及び
Ra〜n及びRa’〜f’は、それぞれ独立して、H又はアルキルである。]の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
R1及びR5は、それぞれ独立して、H又は1以上のR6基により置換されていてもよいヒドロカルビル基であり;
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル又はアルケニルであり、そのそれぞれが、1以上のR7基により置換されていてもよく;
R6及びR7は、それぞれ独立して、ハロゲン、NO2、CN、mが0、1、2又は3である(CH2)mORa、nが1、2又は3であるO(CH2)nORb、NRcRd、CF3、COORe、CONRfRg、CORh、SO3H、SO2Ri、SO2NRjRk、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、アラルキル、スルホニル、Rm及びCORnから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;及び
Ra〜nは、それぞれ独立して、H又はアルキルである。]の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩に関する。
3,4−ジメチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−5−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン。
R1は上記定義のとおりであり;
XはCであり;又はXはNであってR8は存在せず;
R8、R9、R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はR6及びR7に関する上記定義のとおりである。]の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩である。
R1は、H又はアルキルであり;
R8は、H、NO2、ORp、ハロゲン、CF3、CN、CORq、アルキル、NRrRs、O(CH2)tORtであり;
R9は、H、ORu、ハロゲン、アルキル、NRvRw、又はRm及びCORnから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;
tは、0、1、2又は3であり;
R10は、H、アルキル又はNRxRyであり;及び
Rp〜yは、それぞれ独立して、H又はアルキルである。
R8は、H、NO2、OH、Me、I、CF3、CN、CH2OH、CO2H、CO2Me又はNH2であり;
R9は、H、F、OH、I、Cl、Br、OMe、NMe2、モルホリン、Me、N−メチルピペラジン、N−アセチルピペラジン又はピペラジンであり;及び
R10は、H、Me又はNMe2である。
3,4−ジメチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル;
5−{2−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−[2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−[2−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−ジメチルアミノ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
2−クロロ−5−[4−(3−エチル−4−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸;
2−クロロ−5−[4−(3−エチル−4−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸メチルエステル;
5−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−4−メチル−5−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−4−メチル−5−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−ジメチルアミノ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
4−メチル−3−(3−メチル−ブチル)−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3−(3−メチル−ブチル)−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−5−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3−(3−メチル−ブチル)−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3−(3−メチル−ブチル)−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(2−ジメチルアミノ−5−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−[2−(4−ピペラジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(3−アミノ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
4−メチル−5−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−アセトアミド;
3−エチル−5−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(3−クロロ−4−ピペラジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−5−[2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−{2−[3−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−5−[2−(3−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−4−メチル−5−[2−(4−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
4−[4−(3−エチル−4−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホン酸;
3−[4−(3−エチル−4−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホン酸;
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−メタン−スルホンアミド;
5−[2−(5−メトキシ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−ベンズアミド;
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
N−{4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−アセトアミド;
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−イソプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−エチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−[2−(5−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−フェニル}−アセトアミド;
4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−[2−(3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−{2−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル;
5−[2−(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3,4−ジメチル−5−[2−(3−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
N−ベンジル−3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;
3,4−ジメチル−5−{2−[4−メチル−3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−{2−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−アミノメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(6−クロロ−5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
ピリジン−2−カルボン酸4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジルアミド;
3,4−ジメチル−5−{2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−3H−チアゾール−2−オン;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
N−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アセトアミド。
3,4−ジメチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン[1];
5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[2];
5−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[3];
5−[2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[4];
5−[2−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[5];
5−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[6];
5−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[7];
5−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[8];
3,4−ジメチル−5−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン[9];
5−[2−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[10];
3,4−ジメチル−5−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン[11];
5−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[12];
3,4−ジメチル−5−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3H−チアゾール−2−オン[13];
5−[2−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[14];
5−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[15];
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル[16];
5−{2−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[17];
5−[2−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[18];
3,4−ジメチル−5−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン[19];
3,4−ジメチル−5−[2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン[20];
3,4−ジメチル−5−[2−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン[21];
5−[2−(4−ジメチルアミノ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[22];
3−エチル−4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン[23];
2−クロロ−5−[4−(3−エチル−4−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸[24];
2−クロロ−5−[4−(3−エチル−4−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸メチルエステル[25];
5−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン[26];
3−エチル−4−メチル−5−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン[27];
3−エチル−4−メチル−5−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン[28];
5−[2−(4−ジメチルアミノ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン[29];
4−メチル−3−(3−メチル−ブチル)−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン[30];
5−[2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3−(3−メチル−ブチル)−3H−チアゾール−2−オン[31];
5−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[32];
3−エチル−5−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン[33];
5−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3−(3−メチル−ブチル)−3H−チアゾール−2−オン[34];
5−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3−(3−メチル−ブチル)−3H−チアゾール−2−オン[35];
5−[2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[36];
5−[2−(2−ジメチルアミノ−5−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[37];
3,4−ジメチル−5−[2−(4−ピペラジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン[38];
5−[2−(3−アミノ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン[39];
4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン[40];及び
4−メチル−5−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン[41]。
式Iの化合物は、抗増殖作用を有することがわかっており、そのため、癌、白血病などの増殖性障害、及び乾癬や再狭窄などの制御不可能な細胞増殖に付随するその他の障害の治療に有用であると考えられている。本明細書においては、本発明の範囲内の抗増殖作用を、例えば、A549、HT29又はSaos−2のいずれかの細胞株を用いたインビトロでの全細胞アッセイにおける細胞増殖阻害能力によって示す場合がある。ある化合物が本発明との関連において抗増殖作用を有するかどうかを、そうしたアッセイを用いて決定する場合がある。
5−[2−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン(14)、
3,4−ジメチル−5−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン(19)、
5−[2−(4−ジメチルアミノ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン(22)、
5−[2−(4−ジメチルアミノ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン(29)、
5−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン(32)、
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−メタン−スルホンアミド(55)、
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド(58)、
5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン(2)、
3,4−ジメチル−5−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン(11)、
5−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン(15)、
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル(16)、
3,4−ジメチル−5−[2−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン(21)、
3−エチル−4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン(23)、
3−エチル−5−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン(33)、
3,4−ジメチル−5−[2−(4−ピペラジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン(38)、
N−{4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−アセトアミド(59)、
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド(60)、
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−フェニル}−アセトアミド(64)、及び
4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(65)。
5−[2−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン(14)、
3,4−ジメチル−5−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン(19)、
5−[2−(4−ジメチルアミノ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン(22)、
5−[2−(4−ジメチルアミノ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン(29)、5−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン(32)、
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−メタン−スルホンアミド(55)、
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド(58)、及び
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−フェニル}−アセトアミド(64)。
本発明の別の態様は、上記定義の式Iの化合物と、1以上の薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は担体とを混合してなる医薬組成物に関する。本発明の化合物(薬学的に許容可能なその塩、エステル、及び薬学的に許容可能な溶媒和物を含む)は、単独投与が可能であっても、特にヒトの治療においては、通常は医薬用担体、賦形剤又は希釈剤と混合して投与される。かかる医薬組成物を、医学的及び獣医学的にヒト用又は動物用として用いてもよい。
式Iの化合物は、塩又はエステルとして、特に薬学的に許容可能な塩又はエステルとして存在することも可能である。
これまでに説明した本発明のすべての態様において、本発明は、適切な場合には、式Iの化合物のあらゆる鏡像異性体及び互変異性体を含むものである。当業者であれば、光学的性質(1以上の不斉炭素原子)又は互変的特質を保有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体及び/又は互変異性体を、当該技術において周知の方法により単離/調製してもよい。
本発明の化合物のなかには、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在するものがあってもよい。例えば、1以上の不斉中心及び/又は幾何中心を保有していてもよく、2以上の立体異性体及び/又は幾何異性体中に存在していてもよい。本発明は、これらの薬剤の立体異性体/幾何異性体の1つ1つすべての使用、及びその混合物の使用を企図するものである。特許請求の範囲で使用されている用語は、こうした形態が適切な機能活性を(同程度である必要はないが)保持しているかぎり、かかる形態を包含する。
本発明は、本発明の化合物の溶媒和物形態での使用をも包含する。特許請求の範囲で使用されている用語は、こうした形態を含むものである。
さらに本発明は、多様な結晶形態、多形性形態及び(無)水形態の本発明の化合物に関する。化合物の合成による調製に用いた溶媒からの精製及び又は単離方法をわずかに変更することにより、化合物がそうした形態のいずれかに単離されることは、医薬品業界では充分に確立されている。
本発明はさらにプロドラッグ形態の本発明の化合物をも包含する。一般に、そうしたプロドラッグとは、1以上の適切な基が修飾されており、その修飾が、ヒト又は哺乳動物である対象への投与に際して逆行するようになっている式Iの化合物である。通常、そのような逆行は、そうした対象に天然に存在する酵素によって行われるが、そのような逆行をインビボで行うために、かかるプロドラッグと共に第二の薬剤を投与することも可能である。そうした修飾の例としては、エステル(例えば、上述のいずれかのエステル)であって、エステラーゼなどにより逆行が行われるものが挙げられる。他の同様のシステムは、当業者には周知であろう。
本発明の医薬組成物は、経口、経直腸、経膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻腔内、口腔内又は舌下などの投与経路に適している。
当業者は、本組成物の1つについて、対象に投与するための適切な投与量を、過度の実験なしに容易に決定することができる。通常は、医師が個々の患者に最適と思われる実際の投与量を判断し、そうした投与量は、使用する特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与モード及び時間、***速度、薬物併用、特定症状の重症度、並びに治療を受けている個人を含む多様な要因によって異なる。本明細書に開示している投与量は、標準的な症例を例示したものである。もちろん、個々の事例によっては、高め又は低めの用量域が適切な場合もありうる。それらもまた、本発明の範囲内である。
特に好ましい実施態様においては、本発明の1以上の化合物を、1以上の他の治療上有効な成分、例えば、市販されている既存の薬品と組み合わせて投与する。そのような場合では、本発明の化合物は、1以上の他の有効成分と連続して、同時に、又は順次に投与される。
本発明の別の態様は、1以上のプロテインキナーゼを阻害することが可能なさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける本発明の化合物の使用に関する。
本発明のある態様は、
(a)先に記載したアッセイ法を行うステップ;
(b)リガンド結合ドメインと結合可能な1以上のリガンドを同定するステップ;及び
(c)ある量の前記1以上のリガンドを調製するステップ
を含むプロセスに関する。
(a)先に記載したアッセイ法を行うステップ;
(b)リガンド結合ドメインと結合可能な1以上のリガンドを同定するステップ;及び
(c)前記1以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップ
を含むプロセスを提供する。
(a)先に記載したアッセイ法を行うステップ;
(b)リガンド結合ドメインと結合可能な1以上のリガンドを同定するステップ;
(c)リガンド結合ドメインと結合可能な前記1以上のリガンドを修飾するステップ;
(d)先に記載したアッセイ法を行うステップ;
(e)前記1以上のリガンドを含む医薬組成物を任意に調製するステップ
を含むプロセスを提供する。
チアゾールアミン、アルコール、及びチオール(スキーム1、IIa、それぞれ、X=NH、O、及びS)は、異なる互変異性体形態で存在することができる(D. Kikelj et al., 2002, Science of Synthesis, 11, 630)。3つの事例すべてにおいて、メソイオン形態のIIcは一般に重要ではない。溶液中のチアゾール−2−アミン(X=NH)は、イミノ形態のIIbよりもほぼ例外なくアミノ形態のIIaで存在している。一方、チアゾール−2−オール(X=O)(S.P. Cornwell et al., 1981, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2340)及びチアゾール−2−チオール(X=S)は、2−オキソ及び2−チオン形態のIIbに似ている。
(A) (i)式IIIの化合物を式VIIの化合物と反応させて、式VIIIの化合物を形成するステップ;
(ii)前記式VIIIの化合物を式Xの化合物に変換するステップ;
(B) (i)式IIIの化合物を式IVの化合物と反応させて、式VIの化合物を形成するステップ;
(ii)前記式VIの化合物を式VIIIの化合物に変換するステップ;及び
(iii)前記式VIIIの化合物を式Xの化合物に変換するステップ;
(C) (i)式IIIの化合物を式IVの化合物と反応させて、式VIの化合物を形成するステップ;
(ii)前記式VIの化合物を式Xの化合物に変換するステップ。
Varian INOVA-500装置を用いて、NMRスペクトルを得た。内部標準物質のテトラメチルシランに対し、100万分の1単位での化学シフトが報告されている。Waters ZQ2000一連四重極質量分析計とエレクトロスプレーイオン化法(ESI)を用いて、質量スペクトルを得た。Vydac 218TP54(250×4.6mm)カラム及び218TP1022(250×22mm)カラムをそれぞれ用いて、分析用及び分取用RP−HPLCを行った。H2O/MeCNシステム(0.1%のCF3COOHを含む)を用いた線状勾配溶出法を、流速1mL/分(分析用)及び9mL/分(分取用)で行った。クロマトグラムの結合により純度を査定した(λ=254nm)。フラッシュクロマトグラフィーには、シリカゲル(EM Kieselgel 60、0.040−0.063mm、Merck社製)及びISOLUTEプレパックカラム(Jones Chromatography Ltd.社製、英国)を使用した。
N−メチルチオ−カルバミン酸メチルアンモニウム(13.1g、0.105mol;Y. Gelernt et al. 1974, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2610に記載のとおりにメチルアミンおよび硫化カルボニルより調製)を部分的にMeOH(150mL)に溶解させた。3−クロロ−ペンタン−2,4−ジオン(14.9mL、0.125mol)を室温にて滴下して添加し、40℃まで徐々に発熱させた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をH2O(50mL)で処理し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。結合した有機画分を洗浄し(塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて琥珀色の油状物質とした。これをクロマトグラフィーで精製した(300gのSiO2、1:1のヘプタン/Et2Oで溶出して非環化付加化合物を得て、その後Et2Oで溶出してEtOHから再結晶化した無色の針状物質である表題の化合物を得た(14.2g))。1H−NMR(CDCl3):δ2.34(s,3H),2.59(s,3H),3.33(s,3H)。IR(ATR):1655及び1621cm−1(COstr)。
乾いたアルゴン流入フラスコ内で、5−アセチル−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン(4.64g、27.10mmol)とジメチルホルムアミドジメチルアセタール(8.4mL、59.62mmol)とを混合し、100℃で3時間加熱した。かかる混合物を冷却し、沈殿させた。その際、等量のEt2Oを添加して沈殿を増大させた。結果として生じたオレンジ色の固体を濾過し、Et2Oで洗浄して2.73gの表題産物を得た。1H−NMR(d6−DMSO):δ2.52(s,3H),2.82(bs,3H),3.11(bs,3H),3.22(s,3H),5.10(d,1H,J=12.2Hz),7.61(d,1H,J=11.7Hz)。IR(ATR):1669及び1630cm−1(COstr)。
チオシアン酸カリウム溶液(5.67g,58mmol)を含むMe2CO(45mL)をアイスバスで冷却し、3−クロロ−ペンタン−2,4−ジオン(6.95mL,58mmol)を滴下により添加した。かかる混合物を室温まで温めて、6時間攪拌した。蒸発乾固させた後、残渣をEtOH(30mL)に溶解させ、濃塩酸水溶液(15mL)を添加した。この混合物を14時間加熱環流した。冷却後、これを濃縮し、結果として生じた沈殿物を濾過し、冷却したMeOH及びEt2Oでの連続洗浄を行って、黄褐色固体の表題化合物を得た(9.1g,100%):mp208−211℃。Anal.RP−HPLC:tR6.5分(10〜70%のMeCNで20分間,純度100%)。1H−NMR(CDCl3):δ2.33(s,3H,CH3),2.38(s,3H,CH3),11.9(s,1H,NH)。13C−NMR(DMSO−d6):δ15.06,29.94,115.53,142.99,170.92,189.91。FTIR:3094,2850,1669,1622,1579cm−1。MS(ESI+)m/z155.77(M+H)+。Anal.(C6H7NO2S)C,H,N。
5−アセチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン(4.134g,26.31mmol)を含むDMSO(10mL)の溶液に、KOH(1.476g,26.31mmol)を添加して、室温で30分間攪拌した。ヨードエタン(2.525mL,31.57mmol)を添加し、結果として生じた混合物を72時間攪拌した。H2O(30mL)からCH2Cl2(5×30mL)へと反応混合物を抽出し、短いSiO2ゲルカラムを通過させる前に、結合有機層をMgSO4で乾燥させた。目的とする画分の貯留により、表題化合物が得られた(3.104g,64%)。
5−アセチル−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン(3.10g,16.75mmol)とジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.226mL)とを組み合わせ、85℃に8時間加熱した。真空下で過剰なアセタールを除去したところ、濃色の残渣が残った。1%のMeOHを含むEt2Oでこの残渣を処理すると、黄色の結晶状固体として表題化合物が得られた(1.131g,30%)。
5−アセチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン(0.5g,3.18mmol)とtert−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン(Bredereck’s試薬;2.226mL,0.477mmol)とを組み合わせ、80℃に4時間加熱した。減圧下で過剰な溶媒を除去したところ、濃色の残渣が得られた。この残渣をEtOAcで処理すると、固体状の表題化合物が得られ、この化合物を濾過により回収した(0.074g,11%)。Anal.RP−HPLC:tR10.5分(0〜60%のMeCNで20分間)。1H−NMR(DMSO−d6):δ2.33(3H,s,CH3),2.70(3H,s,NCH3),3.09(3H,s,NCH3),5.07(1H,d,CH,J=12.0),7.55(1H,d,J=12.0,CH),11.23(1H,s,NH)。MS(ESI+)m/z213.44(M+H)+。
黄色固体。Anal.RP−HPLC:tR=11.4分(0〜60%のMeCN,純度100%)。1H−NMR(D2O)δ:2.09(s,3H,CH3),2.69(s,6H,CH3),2.87(s,3H,CH3),3.28〜3.32(m,8H,CH2),6.58(m,1H,ピリミジニル−H),6.85(d,2H,J=8.0Hz,Ph−H),7.14(d,2H,J=8.5Hz,Ph−H),7.74(d,1H,J=6.5Hz,ピリミジニル−H)。13C−NMR(D2O)δ:15.28,30.46,43.44,46.83,108.06,110.17,117.39,122.51,132.30,141.99,146.53,154.51,157.02,160.79及び170.40。元素分析により、C43.55,H5.26,N14.50(C19H22N6OS.2CH4O3SはC43.89,H5.26,N14.62を必要とする)であることが判明した。
黄色固体。Anal.RP−HPLC:tR=11.6分(0〜60%のMeCN,純度100%)。1H−NMR(DMSO−D6)δ:2.54(s,3H,CH3),3.16(s,3H,CH3),3.27〜3.29(m,8H,CH2),6.88(d,1H,J=5.5Hz,ピリミジニル−H),6.95(d,2H,J=9.0Hz,Ph−H),7.64(d,2H,J=9.0Hz,Ph−H),8.38(d,1H,J=5.0Hz,ピリミジニル−H),9.42(s,1H,NH)。13C−NMR(D2O)δ:14.91,30.25,43.68,47.37,108.40,110.71,117.18,121.02,133.99,138.31,145.96,158.38,159.20,160.28,165.37,170.48。C19H22N6OS.2C2H4O8はC19.11,H4.66,N14.94を必要とする;C49.91,H5.14,N15.49であることが判明した。
化合物2(表1)を、最小量の煮沸2−メトキシエタノールに溶解させた。温溶液を濾過し、濾過物を冷まし、室温で3日間放置した。針状の結晶が形成され、その結晶のX線構造決定を行った。
不活性パーフルオロポリエーテル油下、結晶化母液中の塊の1つから結晶を切除し、絶対温度150度で操作するOxford Cryosystems社製の低温装置を装備したBruker社製のSmart Apex回折計に載置した。そのX線回折パターンから、かかる試料は単結晶ではないが、パターン中のあらゆるスポットには、2つの方向変換マトリックスを用いて三斜晶系単位格子(表3)上で指数付けを行えると思われることが明らかになった(R.A. Sparks, 2000. GEMINI, Bruker AXS社製、米国、ウィスコンシン州、マディソン)。これは、かかる試料が実際に2つのドメインからなる非欠面双晶であったことを暗示するものである;双晶則は、約[100]の180°回転であり、以下のマトリックスにより表される:
上記実施例の化合物について、各種プロテインキナーゼの触媒活性に対する阻害能を調べてみた。ATPから適切なポリペプチド基質への放射性リン酸の取り込みを測定することにより、この調査を行った。組換えプロテインキナーゼ及びキナーゼ複合体については、作製するか、又は市販品を入手した。96ウェルプレート、及び適切な基質と共に2〜4μgの活性酵素を添加した適切なアッセイ用緩衝液(一般的には、25mMのβ−グリセロリン酸、20mMのMOPS、5mMのEGTA、1mMのDTT、1mMのNa3VO3、pH7.4)を用いて、アッセイを行った。Mg/ATP混合物(15mMのMgCl2+1ウェル当たり30〜50kBqの[γ−32P]−ATPを添加した100μMのATP)の添加により反応を開始させ、混合物を必要に応じて30℃でインキュベートした。氷上で反応を停止させ、ついでp81フィルタープレート又はGF/Cフィルタープレート(Whatman Polyfiltronics社製、英国、ケント州)で濾過した。75mMのオルトリン酸水溶液で3回洗浄した後、プレートを乾燥させ、シンチレーション物質を添加し、放射活性の取り込みをシンチレーションカウンター(TopCount, Packard Instruments社製、英国、バークシャー州、パングボーン)で測定した。キナーゼアッセイ用の化合物を、10mMの原液を含むDMSOとして作製し、アッセイ用緩衝液で希釈して、10%のDMSOとした。曲線適合ソフトウェア(GraphPad Prism version 3.00 for Windows, GraphPad Software社製、米国、カリフォルニア州、サンディエゴ)でデータを分析し、IC50値(キナーゼ活性を50%阻害する被検化合物の濃度)を測定した。結果を表8にまとめておく。
臨床小児HIV株Rojo又はWejoを用いて、本発明の代表的な化合物の、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)におけるHIV−1に対する抗ウィルス活性をテストした。細胞生存及びHIV複製を促進する条件下で、PBMCを培養した。100μMの化合物原液を含むDMSOの、6〜9log10連続希釈液から、抗ウィルス活性をテストした。以下のパラメータを抽出した:IC50及びIC90(ウィルスの複製をそれぞれ50%及び90%阻害する濃度)、TC50値(細胞生存率を50%低下させる濃度)、及びTI(治療指数:TC50/IC50)。
マイクロタイタープレートによる逆転写酵素(RT)反応を利用した(Buckheit et al., AIDS Research and Human Retroviruses 7:295-302, 1991)。1mCi/mLで、1:1のdH2O:エタノール中でトリチウム化チミジン三リン酸(3H−TTP,80Ci/mmol,NEN)を得た。ポリrA:オリゴdTテンプレート:プライマー(Pharmacia社製)を原液として調製し、ついで等分し、−20℃で保存した。RT反応緩衝液は、毎日新鮮なものを調製した。3H−TTP、dH2O、ポリrA:オリゴdT原液及び反応緩衝液を組み合わせて、最終反応混合物を調製した。この反応混合物を、丸底マイクロタイタープレートに載置し、ウィルス含有上清液を添加し、混ぜ合わせた。37℃で60分間、プレートをインキュベートした。インキュベーション後、リン酸ナトリウム緩衝液又は2×SSC(Life Technologies社製)中で、DE81フィルターマット(Wallac社製)上に反応体積をスポットした。次に、それらを蒸留水で、及び70%のエタノールで洗浄し、乾燥させた。標準的な液体シンチレーション法を用いて、取り込まれた放射活性(1分当たりのカウント数、CPM)を定量した。
先に定義したTI値に基づき、以下の本発明の化合物に抗HIV活性があることが判明した。
5−[2−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン(14)、
3,4−ジメチル−5−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン(19)、
5−[2−(4−ジメチルアミノ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン(22)、
5−[2−(4−ジメチルアミノ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン(29)、
5−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン(32)、
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−メタンスルホンアミド(55)、
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド(58)、及び
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−フェニル}−アセトアミド(64)。
5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン(2)、
3,4−ジメチル−5−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン(11)、
5−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン(15)、
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル(16)、
3,4−ジメチル−5−[2−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン(21)、
3−エチル−4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン(23)、
3−エチル−5−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン(33)、
3,4−ジメチル−5−[2−(4−ピペラジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン(38)、
N−{4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−アセトアミド(59)、
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド(60)、
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−フェニル}−アセトアミド(64)、及び
4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド(65)。
GSKの同位体(α及びβ)は共に、グリコーゲン代謝の重要な酵素であるグリコーゲンシンターゼ活性の制御に関与している。組換えヒトGSK3−α及びGSK3−βを用いたインビトロキナーゼアッセイを利用して、例示化合物の阻害能力を測定した;測定したIC50値を、表9に示す。
二重特異性チロシンリン酸化制御キナーゼ1A(DYRK1A)は、他の機能の中でも、GSK3に類似した形でグリコーゲン代謝制御の一翼を担っていることがこれまでに提案されている。本発明の例示化合物のいくつかについては、組換えヒトDYRK1Aに対するインビトロでのスクリーニングを行っており、測定したIC50値を表9に示す。現時点での本発明者らの知識によると、DYRK1Aの阻害は、グリコーゲンシンターゼの刺激に付加的な効能を及ぼすものと思われる。
3T3−L1マウス前脂肪細胞を、10%のウシ胎仔血清(FCS)とペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEM培地で、充分にコンフルエントに達するまで成長させた。0.5mMのIBMX(2−イソブチル−1−メチルキサンチン)、0.25μMのデキサメタゾン及び1μg/mLのインシュリンを成長培地に添加して、細胞分化を開始させた。4日後及び7日後に、分化培地を交換した。分化開始後、DMEM、10%のFCS、及び抗生物質中で、細胞をさらに3日間成長させた。
10cmのペトリ皿の中で、HEK293細胞、マウス脂肪細胞又はラット筋管を、異なる濃度のGSK3阻害剤例示化合物で90分間処理した。処理時間の最後に、20mMのNaFを補充した氷冷PBS緩衝液中で細胞を洗浄し、こすり落とした。細胞を遠心分離によりペレット化し、300μLの緩衝液(50mMのHEPES、pH7.5、10mMのEDTA、100mMのNaF、5mMのDTT、プロテアーゼインヒビターカクテル(Sigma社製))に溶解させた。氷上での30分間のインキュベーション後、試料を遠心分離で清澄化した。2つの異なるグルコース−6−ホスファターゼ濃度――低濃度(0.1mM)及び高濃度(10mM)――の可溶性画分中で、グリコーゲンシンターゼ活性を測定した。かかる反応は、30分間行われた(緩衝液:50mMのTris、pH7.8、20mMのEDTA、25mMのNaF、5mMのDTT)。反応混合物(総容積90μL)には、1%のグリコーゲン、0.3mMのUDP−グルコース及び0.06μCiの14C−UDP−グルコースが含まれていた。140μLの100%のエタノールを含むGFC96ウェルフィルタープレートに、70μLを移すことで反応を停止させ、4℃で1時間グリコーゲンを沈殿させた。200μLの66%のエタノールでウェルを2回洗浄した後、乾燥させた。ついで、100μLのシンチレーション液を添加して、プレートを密封し、Packard Topcounterで計数した。UDP−グルコースが低濃度の場合と高濃度の場合とを比較した、グリコーゲンにおける標識14C−UDP−グルコースの取り込み量の比率として、グリコーゲンシンターゼ活性化を計算した(分別速度(fractional velocity))。
6ウェルプレートに1ウェル当たり1×107個で播種したHEPG2(肝細胞癌)細胞における、PEPCK遺伝子発現を調べてみた。細胞を20時間血清飢餓状態にしておいた後、インシュリン又はGSK3阻害剤例示化合物の存在下又は不在下で、デキサメタゾン/cAMP(PEPCK遺伝子発現刺激剤)での処理を行った。処理の3時間後に細胞を回収し、溶解させ、RNeasyミニスピンカラム(Quiagen社製)を用いてRNAを抽出した。PEPCK遺伝子のプライマーセットには、COD2063/COD2064(350bp)を使用した。Lightcycler-RNA Master SYBR Green 1 Kitを用いて、ワンステップRT−PCRを行った。PCR産物の増幅が対数期に達するのに必要なPCRサイクル数を、qPCR分析にて計算した。ハウスキーピング遺伝子――28S――のqPCRを標準化に使用した。
本発明の例示化合物の、グルコース代謝改善能力を、週齢12〜13の雄ZDFfa/faラットでテストした。実験動物(空腹時血糖値10〜15mmol/L)に、30mg/kgで2回の投与を行い、グルコースチャレンジテストを時間0で行った。−270〜180分、及び0〜180分でAUCを測定し、血中の被検化合物濃度をグルコース負荷後30分及び60分で測定した。結果を表12に挙げておく。血糖値の低下傾向が観察された(化合物66及び68についてのみ、統計学的に有意である)。4つの化合物にある程度の経口バイオアベラビリティが認められ(64、66、67及び68)、グルコースAUCの適度な減少と相関していた。これらの血中濃度はその大半が、細胞アッセイで測定したEC50値を下回っていた。
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Claims (38)
- 式I
R1及びR5は、それぞれ独立して、H、C(ORJ’)又は1以上のR6基により置換されていてもよいヒドロカルビル基であり;
R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル又はアルケニルであり、そのそれぞれが、1以上のR7基により置換されていてもよく;
R6及びR7は、それぞれ独立して、ハロゲン、NO2、CN、(CH2)mORa、O(CH2)nORb、(CH2)pNRcRd、CF3、COORe、CONRfRg、CORh、SO3H、SO2Ri、SO2NRjRk、(CH2)qNRa’CORg’、Rf’、(CH2)rNRb’SO2Rh’、SO2NRd’Ri’、SO2NRe’(CH2)sORc’、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、アラルキル、スルホニル、Rm及びCORnから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
Rg’、Rh’、Ri’及びRj’は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、アラルキル及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれが、ハロゲン、OH、NO2、NH2CF3及びCOOHから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
m、p、q及びrは、それぞれ独立して、0、1、2又は3であり;
n及びsは、それぞれ独立して、1、2又は3であり;及び
Ra〜n及びRa’〜f’は、それぞれ独立して、H又はアルキルである。]の化合物であって、式I〜XVIIの化合物以外の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。 - R1及びR5が、それぞれ独立して、H、又は、N、O、及びSから選択されるヘテロ原子を最大6個まで含んでいてもよく、1、2又は3個のR6基により置換されていてもよいC1〜20ヒドロカルビル基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R5が、それぞれ1以上のR6基により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであることを特徴とする請求項1又は2記載の化合物。
- R5が、それぞれ1以上のR6基により置換されていてもよいフェニル又はピリジニルであることを特徴とする請求項3記載の化合物。
- R1が、H又はアルキルであることを特徴とする請求項1〜4のいずれか記載の化合物。
- R2、R3及びR4が、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル又はC2〜C6アルケニルであり、そのそれぞれが、1、2又は3個のR7基により置換されていてもよいことを特徴とする請求項1〜5のいずれか記載の化合物。
- R6及びR7が、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、NO2、CN、OH、OMe、OEt、CH2OH、O(CH2)2OMe、NH2、NHMe、NMe2、CF3、COOH、CONH2、CONHMe、CONMe2、COMe、SO3H、SO2Me、SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、N−アセチルピペラジン、N−メチルピペラジン、トリアゾール、又はテトラゾールであることを特徴とする請求項1〜6のいずれか記載の化合物。
- R3及びR4が共にHであり、R2がMeであることを特徴とする請求項1〜7のいずれか記載の化合物。
- 化合物が、式II
R1は、上記請求項1又は2にて定義したとおりであり;
XはCであり;又はXはNであってR8は存在せず;
R8、R9、R10及びR11は、それぞれ独立して、H又はR6及びR7について定義したとおりである。]の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩であることを特徴とする請求項1〜8のいずれか記載の化合物。 - R1が、H又はアルキルであり;
R8が、H、NO2、ORp、ハロゲン、CF3、CN、CORq、アルキル、NRrRs、O(CH2)nORtであり;
R9が、H、ORu、ハロゲン、アルキル、NRvRw、又はRm及びCORnから選択される1以上の置換基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;
tが、0、1、2又は3であり;
R10が、H、アルキル又はNRxRyであり;及び
Rp〜yが、それぞれ独立して、H又はアルキルであることを特徴とする請求項9記載の化合物。 - R1が、H、Me、Et又は3−メチルブチルであることを特徴とする請求項1〜10のいずれか記載の化合物。
- R8が、H、NO2、OH、Me、I、CF3、CN、CH2OH、CO2H、CO2Me又はNH2であり;
R9が、H、F、OH、I、Cl、Br、OMe、NMe2、モルホリン、Me、N−メチルピペラジン、N−アセチルピペラジン又はピペラジンであり;及び
R10が、H、Me又はNMe2であることを特徴とする請求項10又は11記載の化合物。 - XがNであり、R8が存在しないことを特徴とする請求項9記載の化合物。
- XがCであることを特徴とする請求項9記載の化合物。
- 3,4−ジメチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−フルオロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(3−ヨード−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル;
5−{2−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−[2−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−[2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−[2−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−ジメチルアミノ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
2−クロロ−5−[4−(3−エチル−4−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸;
2−クロロ−5−[4−(3−エチル−4−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−安息香酸メチルエステル;
5−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−4−メチル−5−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−4−メチル−5−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−ジメチルアミノ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
4−メチル−3−(3−メチル−ブチル)−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3−(3−メチル−ブチル)−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−5−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(6−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3−(3−メチル−ブチル)−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3−(3−メチル−ブチル)−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−ヨード−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(2−ジメチルアミノ−5−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−[2−(4−ピペラジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(3−アミノ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
4−メチル−5−[2−(3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
4−メチル−5−[2−(4−メチル−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−アセトアミド;
3−エチル−5−[2−(3−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(3−クロロ−4−ピペラジン−1−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−5−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−5−[2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−{2−[3−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−5−[2−(3−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−クロロ−3−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−エチル−4−メチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−エチル−4−メチル−5−[2−(4−ニトロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
4−[4−(3−エチル−4−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホン酸;
3−[4−(3−エチル−4−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホン酸;
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−メタン−スルホンアミド;
5−[2−(5−メトキシ−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−ベンズアミド;
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド;
N−{4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジル}−アセトアミド;
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−イソプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−エチル−ベンゼンスルホンアミド;
5−[2−(5−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
N−{3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−トリフルオロメチル−フェニル}−アセトアミド;
4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−[2−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
5−[2−(3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−{2−[4−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル;
5−[2−(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
N−ベンジル−4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゼンスルホンアミド;
3,4−ジメチル−5−[2−(3−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−チアゾール−2−オン;
N−ベンジル−3−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;
3,4−ジメチル−5−{2−[4−メチル−3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3H−チアゾール−2−オン;
3,4−ジメチル−5−{2−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(4−アミノメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
5−[2−(6−クロロ−5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
ピリジン−2−カルボン酸4−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンジルアミド;
3,4−ジメチル−5−{2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−3H−チアゾール−2−オン;
5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3,4−ジメチル−3H−チアゾール−2−オン;
N−[4−(3,4−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−チアゾール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アセトアミド;
から選択されることを特徴とする請求項1〜14のいずれか記載の化合物。 - 請求項1〜15のいずれか記載の化合物と薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は担体とを混合してなる医薬組成物。
- 増殖性障害を治療する薬剤の調製における、請求項1〜15のいずれか記載の化合物の使用。
- 増殖性障害が、癌又は白血病であることを特徴とする請求項17記載の使用。
- 増殖性障害が、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺疾患であることを特徴とする請求項17記載の使用。
- ウィルス性障害を治療する薬剤の調製における、請求項1〜15のいずれか記載の化合物の使用。
- ウィルス性障害が、ヒトサイトメガロウィルス(HCMV)、単純ヘルペスウィルスI型(HSV−1)、ヒト免疫不全ウィルスI型(HIV−1)及び水痘帯状ヘルペスウィルス(VZV)から選択されることを特徴とする請求項20記載の使用。
- CNS障害を治療する薬剤の調製における、請求項1〜15のいずれか記載の化合物の使用。
- CNS障害が、アルツハイマー病又は双極性障害であることを特徴とする請求項20記載の使用。
- 脱毛症を治療する薬剤の調製における、請求項1〜15のいずれか記載の化合物の使用。
- 卒中を治療する薬剤の調製における、請求項1〜15のいずれか記載の化合物の使用。
- 化合物が、少なくとも1つのPLK酵素を阻害するのに充分な量で投与されることを特徴とする請求項17〜25のいずれか記載の使用。
- PLK酵素が、PLK1であることを特徴とする請求項26記載の使用。
- 化合物が、少なくとも1つのCDK酵素を阻害するのに充分な量で投与されることを特徴とする請求項17〜25のいずれか記載の使用。
- CDK酵素が、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8、及び/又はCDK9であることを特徴とする請求項28記載の使用。
- 化合物が、オーロラキナーゼを阻害するのに充分な量で投与されることを特徴とする請求項17〜25のいずれか記載の使用。
- 糖尿病を治療する薬剤の調製における、請求項1〜15のいずれか記載の化合物の使用。
- 糖尿病が、II型糖尿病であることを特徴とする請求項31記載の使用。
- 化合物が、GSKを阻害するのに充分な量で投与されることを特徴とする請求項31又は32記載の使用。
- 化合物が、GSK3βを阻害するのに充分な量で投与されることを特徴とする請求項33記載の使用。
- サイクリン依存性キナーゼ、GSK及びPLK酵素のうち、1つ以上を阻害することが可能なさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける、請求項1〜15のいずれか記載の化合物の使用。
- アッセイが結合タンパク質競合アッセイであることを特徴とする請求項35記載の使用。
- 請求項1で定義された式Iの化合物を調製するプロセスであって、式Xの化合物と式XIの化合物とを反応させて、式Iの化合物を形成するプロセス。
- 式Xの化合物が、以下のステップにより調製されることを特徴とする請求項37記載のプロセス:
(A) (i)式IIIの化合物を式VIIの化合物と反応させて、式VIIIの化合物を形成するステップ;
(ii)前記式VIIIの化合物を式Xの化合物に変換するステップ;
(B) (i)式IIIの化合物を式IVの化合物と反応させて、式VIの化合物を形成するステップ;
(ii)前記式VIの化合物を式VIIIの化合物に変換するステップ;及び
(iii)前記式VIIIの化合物を式Xの化合物に変換するステップ;
(C) (i)式IIIの化合物を式IVの化合物と反応させて、式VIの化合物を形成するステップ;
(ii)前記式VIの化合物を式Xの化合物に変換するステップ;
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