JP2007231019A - 8−アミノ−4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4h−1−ベンゾピランまたはその塩の製造方法、及びその製造用中間体 - Google Patents
8−アミノ−4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4h−1−ベンゾピランまたはその塩の製造方法、及びその製造用中間体 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】2分子の2−アミノ−6−[1,3−ジオキソ−3−(テトラゾール−5−イル)プロピル]フェノールのモイエティーがテレフタロイル基を媒介に連結されたN,N’−ビス{3−[1,3−ジオキソ−3−(テトラゾール−5−イル)]プロピル−2−ヒドロキシフェニル}テレフタルアミドを酸存在下で閉環させ、N,N’−ビス{4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピラン−8−イル]テレフタルアミドを製造する段階と、N,N’−ビス{4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピラン−8−イル]テレフタルアミドを加水分解する段階とを含む製造方法による。
【選択図】なし
Description
方法、及びその製造用中間体に関する。
造方法を開示している。
前記特許文献1は、8−アミノ−4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピランを製造する方法を開示しているが、取扱い難い有毒性試薬を使用し、かつ複雑な段階を経なければならず、その収率が非常に低いという短所がある(反応式1参照)。
また、本発明は、前記製造方法で製造された8−アミノ−4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピランまたはその塩を使用したプランルカスト、またはその塩の製造方法を提供することを目的とする。
−2−ヒドロキシフェニル)テレフタルアミドと化学式5の化合物(以下で定義する)とを反応させて得られる。前記N,N’−ビス(3−アセチル−2−ヒドロキシフェニル)テレフタルアミドは、塩化テレフタロイル及び3’−アミノ−2’−ヒドロキシアセトフェノンを反応させて得られる。
で、本発明の製造方法は、経済的な側面でも非常に優秀である。
本発明の製造方法は、2分子の2−アミノ−6−[1,3−ジオキソ−3−(テトラゾール−5−イル)プロピル]フェノールのモイエティー(moiety)がテレフタロイル基を媒介に連結されたN,N’−ビス{3−[1,3−ジオキソ−3−(テトラゾール−5−イル)]プロピル−2−ヒドロキシフェニル}テレフタルアミドを中間体として使用することにより、最終的に得られる8−アミノ−4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピランまたはその塩を非常に効率的に製造することができる。
)時間は3〜24時間、望ましくは12〜16時間でありうる。また、閉環は、C1〜C4アルコール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒中で行われうる。望ましくは、塩酸存在下で、エタノール中で行われうる。
である。
前記化学式5の化合物は、公知の製造方法、例えば、J. Med. Chem., 1976(19) 286に
よって製造されうる。すなわち、前記化学式5の化合物は、次の反応式4によって製造されうる。
である。
N,N’−ビス(3−アセチル−2−ヒドロキシフェニル)テレフタルアミドと化学式5の化合物との反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、C1〜C6アルコール、またはそれらの混合溶媒のうち、アルカリ金属アルコキシド(例えば、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド)、水素化ナトリウム、カリウムアミド、またはナトリウムアミドのような塩基存在下で行われうる。
前記反応式で確認することができるように、化学式2の化合物の閉環反応により、最終生成物(すなわち、8−アミノ−4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピランまたはその塩)と共に、テレフタル酸(6’の化合物)が得られる。テレフタル酸は、一般の方法によって酸塩化物(acid chloride)形態に転換させることに
より、出発物質である化学式6の化合物として回収できるので、本発明の製造方法は、経済的な側面で非常に優秀である。
またはその塩と、4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾ酸またはその活性化された誘導体との反応は、公知の方法(ヨーロッパ特許公開第EP0173516号公報)により、4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾ酸を活性化された誘導体(例えば、塩化アシル形態)に活性化させた後、8−アミノ−4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピランまたはその塩と反応させることによって行うことができる。また、公知の方法(国際特許公開第WO94/121492号パンフレット)により、生成物、すなわちプランルカストの形態を1/2水和物(hemihydrate)形態で分離できる。
ジクロロメタン600mL中の3’−アミノ−2’−ヒドロキシアセトフェノン(30.2g、200.0mmol)及びピリジン(33g、420mol)の溶液に、二塩化テレフタロイル(20.3g、100.0mol)を滴加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物にメタノール200mLを加えた後、濾過した。得られた固体をジクロロメタン100mLで洗浄した後、乾燥して標題化合物38.9g(収率:90%)を製造した。
ジメチルホルムアミド0.9L中のカリウムt−ブトキシド(141.4g、1.26mol)の溶液に実施例1で製造したN,N’−ビス−(3−アセチル−2−ヒドロキシフェニル)テレフタルアミド(38.9g、90.0mmol)及びエチル 1H−テト
ラゾール−5−カルボキシラート(30.7g、216.0mmol)を加えた。反応混合物を40〜50℃で5時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に1N−HCl水溶液を加えた後、濾過した。得られた固体を精製水78ml及びイソプロパノール78mlで洗浄した後、乾燥させて標題化合物45.5g(収率:81%)を製造した。
実施例2で製造したN,N’−ビス{3−[1,3−ジオキソ−3−(テトラゾール−5−イル)]プロピル−2−ヒドロキシフェニル}テレフタルアミド(45.5g、72.9mmol)にエタノール910mlと濃塩酸145.8ml(1.75mol)とを加えた。反応混合物を16時間還流させた後、室温に冷却して濾過した。得られた固体を精製水91ml及びエタノール91mlで洗浄した後、乾燥させて標題化合物36.9g(収率:86%)を製造した。
実施例3で製造したN,N’−ビス−[4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピラン−8−イル]テレフタルアミド(36.9g、62.7mmol)にエタノール738mlと濃塩酸313.5ml(3.76mol)とを加えた。反応混合物を48時間還流させた後、濾過した。得られた濾過液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。生成された固体をエタノール369mlに加えて2時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた固体を乾燥させ、標題化合物31.3g(収率:94%)を製造した。
実施例2で製造したN,N’−ビス{3−[1,3−ジオキソ−3−(テトラゾール−5−イル)]プロピル−2−ヒドロキシフェニル}テレフタルアミド(45.5g、72.9mmol)にエタノール910mlと濃塩酸145.8ml(1.75mol)とを加えた。反応混合物を16時間還流させた。反応混合物にエタノール738mlと濃塩酸313.5ml(3.76mol)とを追加で加えた。反応混合物を48時間還流させた後、濾過した。得られた濾過液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。生成された固体をエタノール369mlに加えて2時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた固体を乾燥させ、標題化合物32.1g(収率:83%)を製造した。
実施例2で製造したN,N’−ビス{3−[1,3−ジオキソ−3−(テトラゾール−5−イル)]プロピル−2−ヒドロキシフェニル}テレフタルアミド(45.5g、72.9mmol)にエタノール1648mlと濃塩酸459.3ml(5.51mol)とを加えた。反応混合物を64時間還流させた後、濾過した。得られた濾過液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。生成された固体をエタノール369mlに加えて2時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた固体を乾燥させ、標題化合物30.6g(収率:79%)を製造した。
ジクロロメタン107ml中の4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾ酸(10.7g、39.4mmol)溶液を0〜5℃に冷却させた後、塩化オキサリル(10.0g、78.8mmol)を滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残滓にジメチルホルムアミド55mlを加えて溶解させ、実施例6で製造した8−アミノ−4−オキソ−2−テトラゾール−5−イル−4H−1−ベンゾピラン塩酸塩(8.7g、32.8mmol)とピリジン(13.0g、164.0mmol)とを加えた。反応混合物を40〜45℃で3時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物に3N塩酸水溶液65mlを滴加し、濾過した。得られた固体を蒸溜水30ml及びアセトン30mlで洗浄した。得られた固体に90%アセトン水溶液111mlを加えて2時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した後で乾燥した。反応混合物を室温で5時間放置し、標題化合物11.6g(収率:71%)を製造した。
Claims (11)
- (a)N,N’−ビス{3−[1,3−ジオキソ−3−(テトラゾール−5−イル)]プロピル−2−ヒドロキシフェニル}テレフタルアミドを酸存在下で閉環させ、N,N’−ビス{4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピラン−8−イル]テレフタルアミドを製造する段階と、
(b)前記N,N’−ビス{4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピラン−8−イル]テレフタルアミドを加水分解する段階とを含む、
8−アミノ−4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピランまたはその塩の製造方法。 - (a)段階で得られたN,N’−ビス{4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピラン−8−イル]テレフタルアミドを分離せずに、同一反応器内で(b)段階を行うことを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- 前記酸が塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、C1〜C6アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはp−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の製造方法。
- (b)段階で前記加水分解がN,N’−ビス{4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピラン−8−イル]テレフタルアミドを酸存在下で還流させて行われることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の製造方法。
- 前記8−アミノ−4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピランの塩が塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、C1〜C6アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp−トルエンスルホン酸からなる群から選択された酸との酸付加塩であることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の製造方法。
- 前記N,N’−ビス(3−アセチル−2−ヒドロキシフェニル)テレフタルアミドが塩化テレフタロイル及び3’−アミノ−2’−ヒドロキシアセトフェノンを反応させて得られたものであることを特徴とする請求項6に記載の製造方法。
- 請求項1または請求項2に記載の製造方法で製造された8−アミノ−4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピランまたはその塩を、4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾ酸またはその活性化された誘導体と反応させる段階を含むプランルカストまたはその塩の製造方法。
- N,N’−ビス{3−[1,3−ジオキソ−3−(テトラゾール−5−イル)]プロピ
ル−2−ヒドロキシフェニル}テレフタルアミド。 - N,N’−ビス{4−オキソ−2−(テトラゾール−5−イル)−4H−1−ベンゾピラン−8−イル]テレフタルアミド。
- N,N’−ビス(3−アセチル−2−ヒドロキシフェニル)テレフタルアミド。
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