JP2015531403A - ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、R1はBr及びCNから選択され、
R2はH及びBrから選択され、
R3はH及び
RはH、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H、及びCBrH2から選択され、
XはO及びSから選択される。
但し、R1がBrでR2がHの場合はRはCH3ではなく、
R1がCNの場合はR2はHであり、
R1がBrの場合はR3は
(式中、RはH、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H、及びCBrH2から選択され、
XはO及びSから選択される。)。
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XはO及びSから選択される。)。
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XはO及びSから選択される。)。
(i)保護剤で3,5−ジメトキシアニリンを保護して、保護された3,5−ジメトキシアニリンを生成すること、
(ii)保護された3,5−ジメトキシアニリンをハロゲン化剤でハロゲン化して、保護されたハロゲン化3,5−ジメトキシアニリンを生成すること、
(iii)保護されたハロゲン化3,5−ジメトキシアニリンをシアノ化剤でシアノ化して、保護されたシアノ化3,5−ジメトキシアニリンを生成すること、
(iv)保護されたシアノ化3,5−ジメトキシアニリンを脱保護してシアノ化3,5−ジメトキシアニリンを生成すること、
(v)シアノ化3,5−ジメトキシアニリンを結晶化させること、及び
(vi)シアノ化3,5−ジメトキシアニリンを水素化して2−アミノ−4,6−ジメトキシベンズアミドを生成すること、
によって製造される。
から選択される。
(式中、RはH、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H、及びCBrH2から選択され、
XはO及びSから選択される。)。
(式中、RはH、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H、及びCBrH2から選択され、
XはO及びSから選択される。)。
(式中、RはH、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H、及びCBrH2から選択され、
XはO及びSから選択される。)。
2−ブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド、
2,4−ジブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド、
2−シアノ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド、及び、
2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリル、
から選択される。
(式中、RはH、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CCIH2、CBr3、CBr2H、及びCBrH2から選択され、
XはOである。)。
(式中、RはH、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H、及びCBrH2から選択され、
XはOである。)。
(式中、RはH、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、CClH2、CBr3、CBr2H、及びCBrH2から選択され、
XはOである。)。
2Lのジャケット付フラスコに、3,5−ジメトキシアニリン(120g)、トルエン(1335g)、及びトリエチルアミン(87g)を入れた。全ての固体が溶解するまで混合物を18〜20℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸無水物(185g)を、反応温度を18〜25℃に維持しながら少なくとも1時間かけて添加した。反応を少なくとも1時間撹拌し、その後HPLCで反応の完結を確認した。バッチに水(250g)を入れ、反応を40〜45℃に加熱し、少なくとも10分間撹拌した。撹拌を停止して相を分離させた。底部の水相を除去し、トルエン生成物層に水(250g)を入れた。バッチを40〜45℃で少なくとも10分撹拌し、底部の水相を除去することによって分離した。その後、本方法のブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド工程に備えて、3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド生成物のトルエン溶液を0℃未満に冷却した。1H−NMR(アセトン−d6):d10.10(brs,1H),6.97(d,J=2.1Hz,2H),6.38(m,1H),3.77(s,6H)。GC−MS:249.15。
2Lのジャケット付フラスコに入った3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのトルエン溶液を−5〜0℃に冷却した。冷却した3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドスラリーに、N−ブロモコハク酸固体(145g)を5〜10gずつ少なくとも1時間かけて入れた。添加の間、温度を0℃未満に維持した。添加が完了した後、バッチを15〜23℃に暖め、少なくとも1時間撹拌した。反応の完結はHPLCで追跡した。反応が完結した後、バッチに水(235g)を入れ、反応を35〜45℃に加熱して少なくとも10分保持した。撹拌を停止し、相を分離させた。底部の水相を除去し、水(235g)をブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのトルエン溶液に入れた。バッチを35〜45℃で少なくとも10分撹拌し、下の水相を除去することによって相を分離した。2−ブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドのトルエン溶液を、蒸留装置と加熱マントルとを装着した2Lの四口丸底フラスコに移送した。溶液を還流まで加熱し、125〜140℃の釜温が得られるまで蒸留した。窒素下、バッチを80℃未満まで冷却し、N,N’−ジメチルホルムアミド(DMF、1215g)を釜に入れた。バッチを撹拌し、80℃未満まで冷却した。この溶液は本方法の2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリル工程で使用された。1H NMR(アセトン−d6)δ9.69(brs,1H),7.05(d,J=2.7Hz,1H),6.66(d,J=2.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.85(S,3H);13CNMR(アセトン−d6)δ161.2,158.2,156.0(q,J=37.3Hz),138.2,117.0(q,J=288Hz),104.1,99.2,98.6,57.0,56.2。
2Lの丸底フラスコの中の2−ブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド/DMF溶液に、89gのシアン化銅(CuCN)を入れた。バッチを98〜120℃まで加熱し、少なくとも6時間保持した。反応の完結はHPLC分析を用いてチェックした。完結後、反応を60℃未満に冷却し、容器を減圧にしてDMFを蒸留した。蒸留は釜容積が約570mLになるまで継続した。釜残を40℃未満に冷却した。1H NMR(DMSO−d6)δ11.63(brs,1H),6.69(s,2H),3.91(s,3H),3.85(s,3H)。GC−MS:274.15(m)。
2Lのセパレート型ジャケット付フラスコに、水(1065g)とエチレンジアミン(390g)を入れた。水溶液を50〜55℃に加熱し、保持した。前の工程からの2−シアノ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド/DMF釜残を、水性混合物に少なくとも15分かけて入れた。反応溶液を50〜55℃で少なくとも2時間撹拌した。反応完結の確認分析はHPLCを用いて行った。反応が完結した後、バッチを35〜37℃に調節してスラリーの形態で保持した。得られたスラリーを少なくとも2時間かけて5〜15℃までゆっくり冷却した。バッチを5〜15℃で2時間保持し、その後2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリル生成物を濾過によって単離した。2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリルケーキを水で洗浄して母液を除去した。最終的なウエットケーキを乾燥し、HPLCで分析した。この方法で、出発物質の3,5−ジメトキシアニリンから、123gの2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリル生成物[D]が収率88%で製造された。1H NMR(アセトン−d6)δ6.03(d,J=1.9Hz,1H),5.89(d,J=1.9,1H),5.44(brs,2H),3.83(s,3H),3.77(s,3H);13C NMR(アセトン−d6)δ166.0,164.1,154.5,116.3,92.3,88.8,79.8,26.2,55.8。GC−MS:178.15(m)。
2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリル[D]の再結晶
Claims (15)
- 2−ブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド、
2,4−ジブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド、
2−シアノ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリド、及び、
2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリル、
から選択される化合物。 - Xが酸素である、請求項2に記載の化合物。
- Xが酸素である、請求項3に記載の化合物。
- Xが酸素である、請求項4に記載の化合物。
- RがCF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、及びCClH2から選択される、請求項2に記載の化合物。
- RがCF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、及びCClH2から選択される、請求項3に記載の化合物。
- RがCF3、CF2H、CFH2、CCl3、CCl2H、及びCClH2から選択される、請求項4に記載の化合物。
- 前記化合物が2−ブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドである、請求項5に記載の化合物。
- 前記化合物が2,4−ジブロモ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドである、請求項5に記載の化合物。
- 前記化合物が2−シアノ−3,5−ジメトキシトリフルオロアセトアニリドである、請求項5に記載の化合物。
- 前記化合物が2−アミノ−4,6−ジメトキシベンゾニトリルである、請求項5に記載の化合物。
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