JP2007230909A - Substituted isoxazole derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はファルネソイドXレセプター（以下、本明細書において「ＦＸＲ」と略す場合がある）にリガンドとして結合し、該レセプターの転写活性を調節する作用を有する置換イソキサゾール誘導体に関する。 The present invention relates to a substituted isoxazole derivative that binds to a farnesoid X receptor (hereinafter sometimes abbreviated as “FXR” in the present specification) as a ligand and has an action of regulating the transcription activity of the receptor.
生体内コレステロール量の恒常性は、コレステロール異化代謝反応である胆汁酸生合成においてシトクロムP450 7A1 (CYP7A1)が正又は負の律速酵素として作用することにより保たれている。このCYP7A1発現量を遺伝子レベルで調節する受容体として肝臓Xレセプターα (Liver X receptor α: LXRα)とファルネソイドXレセプター (farnesoid X receptor: FXR)が知られており、これらのレセプターはコレステロールの輸送にかかわるトランスポーターの発現や脂肪酸代謝を制御しているステロール調節エレメント結合タンパク質-1c (SREBP-1c)の発現も調節していることから、脂質代謝全般を制御している核内レセプターであると考えられている。 The homeostasis of the amount of cholesterol in the living body is maintained by the action of cytochrome P450 7A1 (CYP7A1) as a positive or negative rate-limiting enzyme in bile acid biosynthesis, which is a cholesterol catabolism reaction. Liver X receptor α (Liver X receptor α: LXRα) and farnesoid X receptor (FXR) are known as receptors that regulate the expression level of CYP7A1 at the gene level, and these receptors are used for cholesterol transport. Since it also regulates the expression of transporter involved and the expression of sterol regulatory element binding protein-1c (SREBP-1c) that controls fatty acid metabolism, it is considered to be a nuclear receptor that controls lipid metabolism in general It has been.
FXRは主として肝臓と小腸で発現されており、胆汁酸を内在性リガントとするレセプターである。FXRは肝細胞から胆管への胆汁酸の排出を行っている輸送担体のBsep(bile salt export pump, ABCB11)や小腸での胆汁酸の吸収に関与している回腸胆汁酸結合タンパク質(I-BABP)を誘導し、門脈血からの胆汁酸の取り込みを行うNtcp(sodium taurocholate cotransporter polypeptide)の発現を抑制することにより、胆汁酸の腸肝循環を制御している。また、FXRは核内オーファンレセプターのSHPを誘導し、核内オーファンレセプターのLRH-1と機能的に拮抗することによってCYP7A1の発現を抑制している（以上につき、総設としてMolecular Medicine, 39, pp.294-300, 2002を参照のこと）。 FXR is expressed mainly in the liver and small intestine, and is a receptor that uses bile acids as endogenous ligands. FXR is a transport carrier that discharges bile acids from hepatocytes to the bile duct (Bile salt export pump, ABCB11) and ileal bile acid binding protein (I-BABP) that is involved in bile acid absorption in the small intestine. ) And the expression of Ntcp (sodium taurocholate cotransporter polypeptide) that takes up bile acids from portal vein blood is suppressed to control the enterohepatic circulation of bile acids. In addition, FXR suppresses the expression of CYP7A1 by inducing the nuclear orphan receptor SHP and functionally antagonizing the nuclear orphan receptor LRH-1 (all of which are described in Molecular Medicine, 39, pp.294-300, 2002).
従来、FXRに対するリガンドとしては、例えば、下記特許文献１〜７及び下記非特許文献に記載された化合物が知られている。
本発明の課題はFXRに対してアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用などの活性調節作用を有する化合物を提供することにある。また、本発明の別の課題は、FRX活性調節作用を有する化合物を有効成分として含み、脂質代謝異常を伴う疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a compound having an activity regulating action such as an agonistic action or an antagonistic action on FXR. Another object of the present invention is to provide a medicament useful for the prevention and / or treatment of diseases associated with abnormal lipid metabolism, comprising a compound having FRX activity-modulating action as an active ingredient.
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の一般式(I)で表される置換イオキサゾール誘導体がFXRに対して優れた活性調節作用を有すること、及び該置換イソオキサゾール誘導体を有効成分として含む医薬が高脂血症などの脂質代謝異常を伴う疾患の予防及び／又は治療に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the substituted ioxazole derivatives represented by the following general formula (I) have an excellent activity-regulating action on FXR, and The present inventors have found that a medicine containing a substituted isoxazole derivative as an active ingredient is effective for the prevention and / or treatment of diseases associated with abnormal lipid metabolism such as hyperlipidemia.
すなわち、本発明により、下記の一般式(I)：
一般式(III)で表される基において、Ｒ4及びＲ5は上記と同義であり、Ｒ6は水素原子又は炭素数１から６のアルキル基を示し；
一般式(IV)で表される基において、Ｒ4及びＲ5は上記と同義であり、Ｄは窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子を示し；
一般式(V)で表される基において、Ｒ4は上記と同義である〕を示す]で表される化合物又はその塩が提供される。
That is, according to the present invention, the following general formula (I):
In the group represented by the general formula (III), R 4 and R 5 are as defined above, and R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
In the group represented by the general formula (IV), R 4 and R 5 are as defined above, and D represents a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom;
In the group represented by the general formula (V), R 4 is as defined above], or a salt thereof.
上記発明の好ましい態様によれば、Ｒ1が炭素数１から６のアルキル基、好ましくは炭素数２から４のアルキル基、特に好ましくはイソプロピル基である上記化合物又はその塩；Ｒ2が置換基を有していてもよいフェニル基、より好ましくは1ないし3個のハロゲン原子により置換されたフェニル基、特に好ましくは2,6-ジクロロフェニル基である上記化合物又はその塩；及びＸが酸素原子である上記化合物又はその塩が提供される。 According to a preferred embodiment of the invention, the alkyl group of R 1 is from 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, in particular the compound or a salt thereof is preferably an isopropyl group; R 2 is a substituted group A phenyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms, more preferably a phenyl group substituted by 1 to 3 halogen atoms, particularly preferably a 2,6-dichlorophenyl group, or a salt thereof; and X is an oxygen atom Certain of the above compounds or salts thereof are provided.
さらに好ましい態様によれば、Ｒ3が置換フェニル基であり、該置換基が塩素原子、カルボキシル基、及びアミノ基（該アミノ基はアシル基又はアラルキル基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる1又は２以上の置換基である上記の化合物又はその塩が提供される。また、Ｒ3が一般式(II)又は一般式(III)で表される基であり、Ｒ4が塩素原子である上記の化合物又はその塩、Ｒ3が一般式(II)で表される基であり、Ｒ4が塩素原子であり、Ａがカルボニル基である上記の化合物又はその塩、及びＲ3が一般式(III)で表される基であり、Ｒ4が塩素原子であり、Ａが−Ｎ(Ｒ7)−（Ｒ7は前記と同義である）で表される基である上記の化合物又はその塩が本発明により提供される。 According to a further preferred embodiment, R 3 is a substituted phenyl group, and the substituent comprises a chlorine atom, a carboxyl group, and an amino group (the amino group may be substituted with an acyl group or an aralkyl group). The above compound or a salt thereof, which is one or two or more substituents selected from: R 3 is a group represented by the general formula (II) or general formula (III), R 4 is a chlorine atom, or a salt thereof, and R 3 is represented by the general formula (II). Wherein R 4 is a chlorine atom, A is a carbonyl group or a salt thereof, and R 3 is a group represented by the general formula (III), R 4 is a chlorine atom, The present invention provides the above compound or a salt thereof, wherein A is a group represented by —N (R 7 ) — (R 7 is as defined above).
別の観点からは、本発明により、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は高脂血症などの脂質代謝異常を伴う疾患の予防及び／又は治療に有効である。
また、本発明により、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を含むFXRに対するリガンド、好ましくはFXRの転写活性の調節剤が提供される。転写活性調節剤としては、好ましくはアゴニスト又はアンタゴニストが挙げられ、それぞれFXRの転写活性を促進又は抑制することができる。
From another aspect, the present invention provides a medicament comprising the compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient. This medicament is effective for the prevention and / or treatment of diseases associated with abnormal lipid metabolism such as hyperlipidemia.
In addition, the present invention provides a ligand for FXR, preferably a regulator of FXR transcriptional activity, comprising the compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof. The transcription activity regulator preferably includes an agonist or an antagonist, and can promote or suppress the transcription activity of FXR, respectively.
さらに別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のための上記一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用；高脂血症などの脂質代謝異常を伴う疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてFXRの転写活性を調節する方法であって、上記の一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。 From still another aspect, according to the present invention, the use of a compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of the above medicament; lipid metabolism such as hyperlipidemia A method for preventing and / or treating a disease accompanied by an abnormality, wherein a mammal or a human including a human has an effective amount for preventing and / or treating a compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof A method for regulating the transcriptional activity of FXR in vivo in mammals including humans, wherein the compound is represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof Is provided to a mammal, including a human.
本発明の化合物又はその塩はFXRの転写活性を調節する作用を有しており、哺乳類動物に生体内において脂質代謝を調節する作用を有する。従って、本発明の化合物又はその塩は高脂血症などの脂質代謝異常を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。 The compound of the present invention or a salt thereof has an action of regulating the transcriptional activity of FXR, and has an action of regulating lipid metabolism in vivo in mammals. Therefore, the compound of the present invention or a salt thereof is useful as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of diseases associated with abnormal lipid metabolism such as hyperlipidemia.
本明細書において、アルキル基は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基のいずれであってもよい。炭素数１から６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、シクロプロピルメチル基、n-ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アルコキシ基は水酸基の水素原子が上記のアルキル基で置換された基を意味しており、例えば、メトキシ基又はエトキシ基などを挙げることができる。 In this specification, the alkyl group may be any of an alkyl group composed of a straight chain, a branched chain, a ring, or a combination thereof. Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclo Examples thereof include, but are not limited to, propylmethyl group, n-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group and the like. An alkoxy group means a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted with the above alkyl group, and examples thereof include a methoxy group and an ethoxy group.
本明細書において、アリール基は単環性又は縮合多環性の芳香族炭化水素基を意味する。アリール基としては、例えば、フェニル基又はナフチル基などを挙げることができる。
本明細書において、アリールオキシ基とは水酸基の水素原子が上記のアリール基で置換された基を意味しており、例えばフェノキシ基又はナフトキシ基などを挙げることができるが、フェノキシ基が好ましい。
In the present specification, an aryl group means a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group. Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
In the present specification, the aryloxy group means a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted with the above aryl group, and examples thereof include a phenoxy group and a naphthoxy group, and a phenoxy group is preferable.
本明細書において、アラルキル基とは上記のアルキル基に1個又は2個以上のアリール基が置換した基を意味しており、2個以上のアリール基が置換する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ジフェニルメチル基などを挙げることができるが、ベンジル基又はフェネチル基が好ましい。
本明細書において、ハロゲン原子とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
In the present specification, the aralkyl group means a group in which one or more aryl groups are substituted on the above alkyl group, and when two or more aryl groups are substituted, they are the same or different. It may be. Examples of the aralkyl group include a benzyl group, a phenethyl group, and a diphenylmethyl group, and a benzyl group or a phenethyl group is preferable.
In the present specification, the halogen atom means, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
本明細書においてある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合、その官能基は無置換であるか、あるいは1個又は2個以上の任意の置換基を有する官能基であることを意味する。置換基を有する場合、置換基の種類、個数、及び置換位置は特に限定されない。置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基（本明細書においてヘテロアリール基とは酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子などから選ばれる１個又は２個以上のヘテロ原子を環構成原子として含む単環性又は縮合多環性の芳香族基を意味する）、又はアラルキル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。 In the present specification, when “may have a substituent” with respect to a certain functional group, the functional group is unsubstituted or a functional group having one or more arbitrary substituents. Means that. When it has a substituent, the type, number, and substitution position of the substituent are not particularly limited. Examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, an alkoxycarbonyl group, an oxo group, an alkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, an aryl group, and a heteroaryl group (in this specification, a heteroaryl group). Is a monocyclic or condensed polycyclic aromatic group containing one or more heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, etc. as a ring constituent atom), or an aralkyl group However, it is not limited to these.
Ｒ1としては、炭素数１から６のアルキル基が好ましく、炭素数２から４のアルキル基がさらに好ましく、より好ましくはエチル基、n-プロピル基、イソプロピル基であり、特に好ましくはイソプロピル基である。
Ｒ2としては、置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基が好ましい。より好ましくは置換基を有していてもよいフェニル基であり、さらに好ましくは置換基を有するフェニル基であり、特に好ましくは1ないし3個のハロゲン原子により置換されたフェニル基であり、最も好ましくは2,6-ジクロロフェニル基である。
Ｘとしては酸素原子が好ましい。
R 1 is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, more preferably an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl group, and particularly preferably an isopropyl group. is there.
R 2 is preferably a phenyl group which may have a substituent or a naphthyl group which may have a substituent. More preferred is an optionally substituted phenyl group, still more preferred is a substituted phenyl group, and particularly preferred is a phenyl group substituted by 1 to 3 halogen atoms, most preferred. Is a 2,6-dichlorophenyl group.
X is preferably an oxygen atom.
Ｒ3としては、置換フェニル基、一般式(II)で表される基、又は一般式(III)で表される基が好ましい。Ｒ3が置換フェニル基である場合、該置換基は塩素原子、カルボキシル基、及びアミノ基（該アミノ基はアシル基又はアラルキル基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる1又は２以上の置換基であることが好ましい。該アミノ基上に置換可能なアシル基としては、置換基を有していてもよいアルカノイル基、好ましくはアセチル基などを例示することができる。置換アルカノイル基としては、例えばフェニル置換アセチル基などが好ましい。該アミノ基上に置換可能なアラルキル基としては、ベンジル基又はフェネチル基などが好ましい。 R 3 is preferably a substituted phenyl group, a group represented by the general formula (II), or a group represented by the general formula (III). When R 3 is a substituted phenyl group, the substituent is 1 or 2 selected from the group consisting of a chlorine atom, a carboxyl group, and an amino group (the amino group may be substituted with an acyl group or an aralkyl group). The above substituents are preferable. Examples of the acyl group which can be substituted on the amino group include an alkanoyl group which may have a substituent, preferably an acetyl group. As the substituted alkanoyl group, for example, a phenyl-substituted acetyl group is preferable. The aralkyl group that can be substituted on the amino group is preferably a benzyl group or a phenethyl group.
Ｒ3が一般式(II)又は一般式(III)で表される基である場合、Ｒ4が塩素原子であることが好ましい。Ｒ3が一般式(II)で表される基であり、Ｒ4が塩素原子である場合には、Ａがカルボニル基であるか、Ａが−Ｎ(Ｒ7)−（Ｒ7は前記と同義である）で表される基であることが好ましい。 When R 3 is a group represented by general formula (II) or general formula (III), R 4 is preferably a chlorine atom. When R 3 is a group represented by the general formula (II) and R 4 is a chlorine atom, A is a carbonyl group, or A is —N (R 7 ) — (R 7 is as defined above. A group represented by the same definition).
本発明の化合物は置換基の種類により酸付加塩又は塩基付加塩を形成する場合がある。本発明の化合物の塩としては、生理学的に許容される塩が好ましい。塩の種類は特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、若しくは硝酸塩などの鉱酸塩、又は酒石酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、若しくは酢酸塩などの有機酸塩などの酸付加塩、あるいはナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はメチルアミン塩若しくはトリエチルアミン塩などの有機アミン塩などを挙げることができる。もっとも、塩の種類はこれらに限定されることはない。また、本発明の化合物又はその塩は水和物又は溶媒和物を形成する場合があるが、任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。 The compound of the present invention may form an acid addition salt or a base addition salt depending on the type of substituent. The salt of the compound of the present invention is preferably a physiologically acceptable salt. The type of salt is not particularly limited. For example, mineral salts such as hydrochloride, sulfate, or nitrate, or organic salts such as tartrate, p-toluenesulfonate, malate, oxalate, or acetate. Examples thereof include acid addition salts such as acid salts, metal salts such as sodium salts, potassium salts, magnesium salts, and calcium salts, ammonium salts, and organic amine salts such as methylamine salts and triethylamine salts. But the kind of salt is not limited to these. Moreover, although the compound of this invention or its salt may form a hydrate or a solvate, arbitrary hydrates or solvates are also included in the scope of the present invention.
本発明の化合物は置換基の種類などに応じて1個又は2個以上の不斉炭素を有する場合があるが、1個又は2個以上の不斉炭素に基づく光学異性体やジアステレオ異性体などの純粋な形態の立体異性体、ラセミ体やジアステレオ異性体混合物などの立体異性体の任意の混合物なども本発明の範囲に包含される。また、一般式(III)又は一般式(V)で表される基において波線で示される結合は、上記の基が二重結合に基づくZ又はE異性体のいずれか、又は両者の混合物であることを意味する。 The compound of the present invention may have one or more asymmetric carbons depending on the type of substituent, etc., but optical isomers and diastereoisomers based on one or more asymmetric carbons Also included within the scope of the invention are pure forms of stereoisomers, any mixtures of stereoisomers such as racemates and diastereoisomer mixtures, and the like. Further, the bond represented by the wavy line in the group represented by the general formula (III) or the general formula (V) is either the Z or E isomer based on the above double bond or a mixture of both. Means that.
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、Ａがカルボニル基であり、Ｂが−ＮＨ−であり、Ｒ5が水酸基である）である一般式(１a)で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
＜スキーム１＞
<Scheme 1>
すなわち、一般式(1a)で表される化合物は、Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp.2971-2974, 2000に記載された一般式(2)で表される化合物を酸化（第１工程）して得られる一般式(3)で表される化合物と、下記一般式(5)：
第一工程の酸化反応はソディウムクロライト、ピリジニウムクロロクロマート、ピリジニウムジクロマート等の酸化剤存在下、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、tert-ブタノール、水等の溶媒中又は混合溶媒中で行うことができる。反応温度は−２０℃から１００℃、好適には０℃から５０℃である。
第二工程の反応において、カルボキシル基をそのまま反応に供してもよいが、カルボキシル基を反応性の誘導体に変換して反応を行ってもよい。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、又はカルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として、例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下又は非存在下に行うことができる。
The oxidation reaction in the first step is carried out in a solvent such as dioxane, N, N-dimethylformamide, tert-butanol, water or a mixed solvent in the presence of an oxidizing agent such as sodium chromite, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate. be able to. The reaction temperature is -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
In the reaction in the second step, the carboxyl group may be subjected to the reaction as it is, but the reaction may be performed by converting the carboxyl group into a reactive derivative.
Examples of the “reactive induction group for carboxyl group” include acid chloride, acid bromide, acid anhydride, carbonylimidazole and the like. In the case of a reaction using a reactive derivative, for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride or an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide in a solvent such as dioxane or N, N-dimethylformamide as a base. Products, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, or in the presence or absence of organic bases such as pyridine and triethylamine.
カルボキシル基をそのまま反応に供する場合には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、縮合剤の存在下で塩基の存在下又は非存在下に反応を行うことができ、さらに添加剤の存在下又は非存在下に反応を行うことができる。
縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、又はカルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ-4-オキソー１，２，３-ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度は−２０℃から１００℃、好適には０℃から５０℃である。
When the carboxyl group is subjected to the reaction as it is, the reaction may be performed in a solvent such as methylene chloride, chloroform, dioxane, N, N-dimethylformamide in the presence or absence of a base in the presence of a condensing agent. In addition, the reaction can be carried out in the presence or absence of additives.
Examples of the condensing agent include N, N-dimethylimidazolinium chloride, dicyclohexylcarbodiimide, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphate azide, or carbonyldioxide. Examples include imidazole. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, or organic bases such as pyridine and triethylamine. Examples of the additive include N-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, and 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine. The reaction temperature is -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
第三工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件の調整には、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム等の塩基が用いられる。反応温度は０℃から８０℃、好適には室温から６０℃である。 The hydrolysis reaction in the third step can be performed under alkaline conditions. For adjusting the alkaline conditions, for example, a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide is used. The reaction temperature is 0 ° C to 80 ° C, preferably room temperature to 60 ° C.
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、Ａがカルボニル基であり、Ｂが−ＮＨ−であり、Ｒ5が−Ｎ(Ｒ7)(Ｒ8)（ただし、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１から６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基である）である）である一般式(1b)で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
＜スキーム ２＞
<Scheme 2>
すなわち、一般式(1b)で表される化合物は一般式(1a)で表される化合物と一般式(6)：ＨＮ(Ｒ10)(Ｒ11)（Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１から６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）表される化合物を反応させる（第４工程）ことにより製造することができる。
第４工程の反応において、カルボキシル基をそのまま反応に供してもよいが、反応性の誘導体に変換して反応を行ってもよい。
「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いた反応の場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として、例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下又は非存在下に反応を行うことができる。
That is, the compound represented by the general formula (1b) is a compound represented by the general formula (1a) and the general formula (6): HN (R 10 ) (R 11 ) (R 10 and R 11 are each independently hydrogen. It can be produced by reacting a compound represented by an atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aralkyl group which may have a substituent (step 4).
In the reaction of the fourth step, the carboxyl group may be directly subjected to the reaction, but the reaction may be carried out by converting it to a reactive derivative.
Examples of the “carboxyl group reactive inducing group” include acid chlorides, acid bromides, acid anhydrides, carbonylimidazoles and the like. In the case of a reaction using a reactive derivative, for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride or an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide in a solvent such as dioxane or N, N-dimethylformamide as a base. The reaction can be carried out in the presence or absence of a base, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, or an organic base such as pyridine or triethylamine.
カルボキシル基をそのまま反応に供する場合には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で縮合剤の存在下に塩基の存在下又は非存在下で、さらに添加剤の存在下又は非存在下で反応を行うことができる。
縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ-4-オキソー１，２，３-ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度は−２０℃から１００℃、好適には０℃から５０℃である。
When the carboxyl group is used for the reaction as it is, for example, in a solvent such as methylene chloride, chloroform, dioxane, N, N-dimethylformamide, in the presence or absence of a base in the presence of a condensing agent, the additive further The reaction can be carried out in the presence or absence.
Examples of the condensing agent include N, N-dimethylimidazolinium chloride, dicyclohexylcarbodiimide, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphate azide, and carbonyldiimidazole. Etc. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, or organic bases such as pyridine and triethylamine. Examples of the additive include N-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, and 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine. The reaction temperature is -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
本発明の一般式（１）で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、Ａがカルボニル基であり、Ｂが−Ｎ(Ｒ7)−（ただし、Ｒ7は、炭素数１から６のアルキル又は置換基を有していてもよいアラルキル基である）であり、Ｒ5が水酸基である一般式(1c)で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
＜スキーム３＞
<Scheme 3>
すなわち、一般式(1c)で表される化合物は、一般式(4)で表される化合物に一般式(8)：Ｒ7−Ｘ（式中、Ｒ7は前記と同義であり、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、又はトルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を示す］で表される化合物を反応（第５工程）させ、得られた一般式(7)で表される化合物のＣＯＲ9部位を加水分解（第６工程）することにより製造することができる。 That is, the compound represented by the general formula (1c) is the same as the compound represented by the general formula (4) in the general formula (8): R 7 -X (wherein R 7 is as defined above, and X is A leaving group such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, or a toluenesulfonyloxy group] is reacted (fifth step), and the COR of the compound represented by the general formula (7) obtained is reacted. It can be produced by hydrolyzing 9 sites (sixth step).
第５工程の反応は、例えば水素化ナトリウム、tert-ブトキシドカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中又は混合溶媒中で行うことができる。反応温度は−５０℃から１５０℃、好適には０℃から１００℃である。
第６工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件の調整には、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度は０℃から８０℃であり、好適には室温から６０℃である。
The reaction in the fifth step is carried out in the presence of a base such as sodium hydride, potassium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc., in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent. Can be done in. The reaction temperature is -50 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
The hydrolysis reaction in the sixth step can be performed under alkaline conditions. For adjusting the alkaline conditions, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like is used. The reaction temperature is 0 ° C to 80 ° C, preferably room temperature to 60 ° C.
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、Ａが−ＮＨ−であり、Ｂがカルボニル基であり、Ｒ5が水酸基である）である一般式(1d)で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
＜スキーム４＞
<Scheme 4>
すなわち、一般式(1d)で表される化合物は一般式(3)で表される化合物を転移反応に付し（第７工程）、得られた一般式(9)で表される化合物と一般式(11)：
第７工程の転移反応は、まずジフェニルホスホリルアジド存在下、tert-ブタノール中で中間体のtertブチルカルバメートを製造し、次にtertブチルカルバメートの脱保護により反応を行うことができる。tertブチルカルバメートの製造のための反応温度は−２０℃から１００℃、好適には０℃から５０℃である。tertブチルカルバメートの脱保護は酸性条件下で行うことができる。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃、好適には室温から６０℃である。 The transfer reaction in the seventh step can be carried out by first producing an intermediate tert-butyl carbamate in tert-butanol in the presence of diphenylphosphoryl azide and then deprotecting the tert-butyl carbamate. The reaction temperature for the production of tertbutylcarbamate is -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C. Deprotection of tertbutylcarbamate can be performed under acidic conditions. As the acid, for example, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid can be used. The reaction temperature is from 0 ° C to 150 ° C, preferably from room temperature to 60 ° C.
第８工程の反応において、カルボキシル基をそのまま反応に供してもよいが、反応性の誘導体に変換して反応を行ってもよい。「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いる反応の場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下又は非存在下に反応を行うことができる。
カルボキシル基をそのまま反応に付する場合には、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で縮合剤の存在下に塩基の存在下又は非存在下で、さらに添加剤の存在下又は非存在下で反応を行うことができる。
In the reaction of the eighth step, the carboxyl group may be subjected to the reaction as it is, but the reaction may be carried out by converting it into a reactive derivative. Examples of the “carboxyl group reactive inducing group” include acid chlorides, acid bromides, acid anhydrides, carbonylimidazoles and the like. In the case of a reaction using a reactive derivative, in a solvent such as dioxane or N, N-dimethylformamide, an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, as a base, The reaction can be carried out in the presence or absence of an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, or an organic base such as pyridine or triethylamine.
When the carboxyl group is directly subjected to the reaction, in the presence of a base in the presence of a condensing agent or in the presence of a condensing agent in a solvent such as methylene chloride, chloroform, dioxane, N, N-dimethylformamide, The reaction can be carried out in the presence or absence.
縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ-4-オキソー１，２，３-ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度は−２０℃から１００℃、好適には０℃から５０℃である。
第９工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件の調整には、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度は０℃から８０℃、好適には室温から６０℃である。
Examples of the condensing agent include N, N-dimethylimidazolinium chloride, dicyclohexylcarbodiimide, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphate azide, and carbonyldiimidazole. Etc. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, or organic bases such as pyridine and triethylamine. Examples of the additive include N-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, and 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine. The reaction temperature is -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
The hydrolysis reaction in the ninth step can be performed under alkaline conditions. For adjusting the alkaline conditions, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like is used. The reaction temperature is 0 ° C to 80 ° C, preferably room temperature to 60 ° C.
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、Ａが−ＮＨ−であり、Ｂがカルボニル基であり、Ｒ5が−Ｎ(Ｒ10)(Ｒ11基)(式中、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１から６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）である一般式(1e)で表される化合物は、例えば以下の方法により、一般式(1d)で表される化合物と上記一般式(6)で表される化合物とを反応させる（第１０工程）ことにより製造することができる。この反応は上記第４工程と同様にして行うことができる。
＜スキーム５＞
<Scheme 5>
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、Ａが−Ｎ(Ｒ7)−（ただし、Ｒ7は炭素数１から６のアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル基を示す）であり、Ｂがカルボニル基であり、Ｒ5が水酸基である一般式(1f)で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
＜スキーム６＞
<Scheme 6>
すなわち、一般式(1ｆ)で表される化合物は一般式(10)で表される化合物と一般式(8)：Ｒ7−Ｘ（式中、Ｒ7は前記と同義であり、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を示す］で表される化合物とを反応させ（第１１工程）、得られた一般式(11)で表される化合物のＣＯＲ9部位を加水分解（第１２工程）することにより製造することができる。
第１１工程の反応は、例えば水素化ナトリウム、tert-ブトキシドカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中又は混合溶媒中で行うことができる。反応温度は−５０℃から１５０℃、好適には０℃から１００℃である。
第１２工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件を調整するためには、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度は０℃から８０℃、好適には室温から６０℃である。
That is, the compound represented by the general formula (1f) is the same as the compound represented by the general formula (10) and the general formula (8): R 7 -X (wherein R 7 is as defined above, and X is halogen) A compound having a leaving group such as an atom, a methanesulfonyloxy group, or a toluenesulfonyloxy group] is reacted (step 11), and COR 9 of the compound represented by the general formula (11) obtained is reacted. It can be produced by hydrolyzing the site (12th step).
The reaction in the eleventh step is carried out in the presence of a base such as sodium hydride, potassium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc. in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent. Can be done in. The reaction temperature is -50 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
The hydrolysis reaction in the twelfth step can be performed under alkaline conditions. In order to adjust the alkaline conditions, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are used. The reaction temperature is 0 ° C to 80 ° C, preferably room temperature to 60 ° C.
本発明の一般式（I）で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(III)で表される基であり、Ｒ5が水酸基である一般式(1g)で表される化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
＜スキーム７＞
<Scheme 7>
すなわち、一般式(1g)で表される化合物は、一般式(2)で表される化合物と一般式(13)：Ｒ6−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯ−Ｒ9（式中、Ｒ6は前記と同義であり、Ｒ9は炭素数1から３の低級アルコキシ基であり、ＹはPPh3基又はPO(OC2H5)2基を示す］で表される化合物とを塩基の存在下に反応させ（Wittig反応又はHorner-Emmons反応：第１３工程）、得られた一般式(12)で表される化合物のＣＯＲ9部位を加水分解（第１４工程）することにより製造することができる。 That is, the compound represented by the general formula (1g) includes the compound represented by the general formula (2) and the general formula (13): R 6 —CH (Y) —CO—R 9 (wherein R 6 represents And R 9 is a lower alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and Y represents a PPh 3 group or PO (OC 2 H 5 ) 2 group] in the presence of a base. (Wittig reaction or Horner-Emmons reaction: 13th step) and hydrolyzing the COR 9 site of the compound represented by the general formula (12) obtained (14th step). .
第１３工程のWittig反応又はHorner-Emmons反応は、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として、例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ブチルリチウムのような有機金属化合物、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、ナトリウムメトキシドやカリウム t-ブトキシドのような金属アルコキシドを用いて行うことができる。反応温度は−２０℃から１５０℃、好適には０℃から５０℃である。
第１４工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件の調整には、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度は０℃から８０℃、好適には室温から６０℃である。
The Wittig reaction or Horner-Emmons reaction in the thirteenth step is performed in a solvent such as tetrahydrofuran, toluene, dioxane, N, N-dimethylformamide as a base, for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride, or butyllithium. A novel organometallic compound, a metal amide such as lithium diisopropylamide, and a metal alkoxide such as sodium methoxide or potassium t-butoxide. The reaction temperature is -20 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
The hydrolysis reaction in the 14th step can be performed under alkaline conditions. For adjusting the alkaline conditions, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like is used. The reaction temperature is 0 ° C to 80 ° C, preferably room temperature to 60 ° C.
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、Ａが−Ｎ(Ｒ7)−（ただし、Ｒ7は、炭素数１から６のアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル基である）であり、Ｂがカルボニル基であり、Ｒ5が水酸基である一般式(1f)で表される化合物は、例えば以下の方法によっても製造することができる。
＜スキーム８＞
<Scheme 8>
すなわち、一般式(1f)で表される化合物は、一般式(9)で表される化合物と一般式(17)：Ｒ12−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ12は低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す］で表される化合物とを反応させ（第１５工程）、得られた一般式(14)で表される化合物を還元し（第１６工程）、上記還元により得られた一般式(15)で表される化合物と上記一般式(11)で表される化合物とを反応させ（第１７工程）、さらに得られた一般式(16)で表される化合物のＣＯＲ9部位を加水分解（第１８工程）することにより製造することができる。 That is, the compound represented by the general formula (1f) includes the compound represented by the general formula (9) and the general formula (17): R 12 —COOH (wherein R 12 has a lower alkyl group and a substituent). An aryl group that may be substituted, or an aralkyl group that may have a substituent] is reacted with the compound represented by (15th step), and is represented by the general formula (14) obtained. The compound is reduced (step 16), the compound represented by the general formula (15) obtained by the reduction is reacted with the compound represented by the general formula (11) (step 17), and further obtained. It can be produced by hydrolyzing the COR 9 site of the compound represented by the general formula (16) (18th step).
第１５工程の反応において、カルボキシル基をそのまま反応に供してもよいが、反応性の誘導体に変換して反応を行ってもよい。「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いる場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下又は非存在下に反応を行うことができる。
カルボキシル基をそのまま反応に付する場合には、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下に塩基の存在下又は非存在下で、さらに添加剤の存在下又は非存在下で反応を行うことができる。
In the reaction of the fifteenth step, the carboxyl group may be subjected to the reaction as it is, but the reaction may be carried out after converting it to a reactive derivative. Examples of the “carboxyl group reactive inducing group” include acid chlorides, acid bromides, acid anhydrides, carbonylimidazoles and the like. When a reactive derivative is used, in a solvent such as dioxane or N, N-dimethylformamide, for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium carbonate as a base The reaction can be carried out in the presence or absence of an alkali metal carbonate such as pyridine, or an organic base such as pyridine or triethylamine.
When the carboxyl group is subjected to the reaction as it is, the presence of an additive in the presence or absence of a base in the presence of a condensing agent in a solvent such as methylene chloride, chloroform, dioxane, N, N-dimethylformamide, and the like The reaction can be carried out under or in the absence.
縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ-4-オキソー１，２，３-ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度は−２０℃から１００℃、好適には０℃から５０℃である。 Examples of the condensing agent include N, N-dimethylimidazolinium chloride, dicyclohexylcarbodiimide, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphate azide, and carbonyldiimidazole. Etc. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, or organic bases such as pyridine and triethylamine. Examples of the additive include N-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, and 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine. The reaction temperature is -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
第１６工程の反応はボラン・テトラヒドロフラン錯体、リチウムアルミニウムヒドリド、ビットライド等の還元剤の存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の溶媒中で行うことができる。反応温度は−２０℃から１５０℃、好適には０℃から溶媒の還流温度である。 The reaction in the 16th step can be carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, toluene and the like in the presence of a reducing agent such as borane / tetrahydrofuran complex, lithium aluminum hydride and bitride. The reaction temperature is -20 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
第１７工程の反応において、カルボキシル基をそのまま反応に供してもよいが、反応性の誘導体に変換して反応を行ってもよい。「カルボキシル基の反応性誘導基」としては酸塩化物、酸臭化物、酸無水物、カルボニルイミダゾール等が挙げられる。反応性誘導体を用いる場合には、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下又は非存在下に反応を行うことができる。
カルボキシル基をそのまま反応に付する場合には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、縮合剤の存在下に塩基の存在下又は非存在下で、さらに添加剤の存在下又は非存在下で反応を行うことができる。
In the reaction of the seventeenth step, the carboxyl group may be subjected to the reaction as it is, but the reaction may be carried out after converting it to a reactive derivative. Examples of the “carboxyl group reactive inducing group” include acid chlorides, acid bromides, acid anhydrides, carbonylimidazoles and the like. When a reactive derivative is used, in a solvent such as dioxane or N, N-dimethylformamide, for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium carbonate as a base The reaction can be carried out in the presence or absence of an alkali metal carbonate such as pyridine, or an organic base such as pyridine or triethylamine.
When the carboxyl group is subjected to the reaction as it is, for example, in a solvent such as methylene chloride, chloroform, dioxane, N, N-dimethylformamide, in the presence or absence of a base in the presence of a condensing agent, further additives The reaction can be carried out in the presence or absence of.
縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４-ジヒドロ−３−ヒドロキシ-4-オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度は−２０℃から１００℃、好適には０℃から５０℃である。
第１８工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行うことができる。アルカリ性条件の調整には、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度は０℃から８０℃、好適には室温から６０℃である。
Examples of the condensing agent include N, N-dimethylimidazolinium chloride, dicyclohexylcarbodiimide, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphate azide, and carbonyldiimidazole. Etc. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, or organic bases such as pyridine and triethylamine. Examples of the additive include N-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, and 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine. The reaction temperature is -20 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
The hydrolysis reaction in the 18th step can be performed under alkaline conditions. For adjusting the alkaline conditions, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like is used. The reaction temperature is 0 ° C to 80 ° C, preferably room temperature to 60 ° C.
本発明の一般式(I)で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子であり、Ｒ3が一般式(II)で表される基（ただし、ＡＢが二重結合であり、Ｒ5が−Ｎ(Ｒ7)(Ｒ8)（ただし、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基である）である一般式(1h)で表される化合物は、Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp.2971-2974, 2000)に記載された一般式(18)で表される化合物から第１０工程と同様にして製造することができる。
＜スキーム９＞
<Scheme 9>
上記の一般式(I) で表される化合物又はその塩はFXRに対して相互作用することができ、アゴニストとしてFXRの転写活性を促進する作用を有するか、あるいはアンタゴニストとしてFXRの転写活性を抑制する作用を有する。従って、上記化合物又はその塩はFXRに対して作用調節剤として使用することができる。本発明の化合物(I)で表される化合物又はその塩がFXRに対してアゴニスト又はアンタゴニストのいずれの作用を有するかは、本明細書の実施例の試験例に具体的に説明した方法により当業者が容易に確認できる。また、FXR活性を調節することによりヒトを含む哺乳類動物において脂質代謝を調節することが知られているので、上記の一般式(I)で表される化合物又はその塩は脂質代謝の異常を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。 The compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof can interact with FXR, has an action of promoting FXR transcription activity as an agonist, or suppresses FXR transcription activity as an antagonist. Has the effect of Therefore, the above compound or a salt thereof can be used as an action regulator for FXR. Whether the compound represented by the compound (I) of the present invention or a salt thereof has an agonistic or antagonistic effect on FXR is determined by the method specifically described in the test examples of the examples of the present specification. The contractor can easily confirm. In addition, since it is known to regulate lipid metabolism in mammals including humans by regulating FXR activity, the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof is accompanied by abnormal lipid metabolism. It is useful as an active ingredient of a medicine for prevention and / or treatment of diseases.
本発明の医薬は、脂質代謝異常を伴う疾患の予防及び／又は治療に用いることができる。例えば、FXRの転写活性を抑制する作用を有する物質を有効成分として含む医薬は、コレステロールの異化反応のフィードバックを阻害することにより、体内コレステロール含量を低下させ、高コレステロール血症を改善することができる。一方、FXRの活性化により小腸でのABCA1などの誘導及びCYP7A1の発現抑制を解する胆汁酸プールサイズの縮小の２つの作用により、FXRの転写活性を促進する作用を有する物質は食事由来のコレステロールの吸収を抑制し、その結果、血中コレステロール値を低下させる（Molecular Medicine, 39, pp.294-300, 2002、特にp.298右欄「コレステロールや胆汁酸代謝異常に起因する疾患に対する治療薬の標的としてのLXR, FXR」の項を参照のこと）。従って、疾患の種類や原因に応じてFXRの転写活性に対するアゴニスト又はアンタゴニストを脂質代謝改善のために用いることができ、その選択は当業者が適宜行うことが可能である。脂質代謝異常を伴う疾患としては、高コレステロール血症や高中性脂質血症を含む高脂血症などのほか、胆汁酸代謝異常を伴う疾患なども含まれる。また、本発明の医薬は脂質代謝異常を伴う高血圧症において、高血圧の病態の進行予防のための医薬として使用することもできる。 The medicament of the present invention can be used for prevention and / or treatment of diseases associated with abnormal lipid metabolism. For example, a drug containing a substance having an action of suppressing the transcriptional activity of FXR as an active ingredient can reduce cholesterol content in the body and improve hypercholesterolemia by inhibiting feedback of cholesterol catabolism. . On the other hand, FXR activation induces ABCA1 in the small intestine and CYP7A1 suppresses CYP7A1 expression, which reduces the bile acid pool size. As a result, the blood cholesterol level is reduced (Molecular Medicine, 39, pp.294-300, 2002, especially p.298, right column “Therapeutic agent for diseases caused by abnormal cholesterol and bile acid metabolism” (See LXR, FXR as targets). Therefore, an agonist or antagonist for FXR transcriptional activity can be used to improve lipid metabolism depending on the type and cause of the disease, and selection thereof can be made by those skilled in the art as appropriate. Diseases associated with abnormal lipid metabolism include hyperlipidemia including hypercholesterolemia and hyperneutral lipemia, as well as diseases associated with abnormal bile acid metabolism. The medicament of the present invention can also be used as a medicament for preventing the progression of the pathology of hypertension in hypertension associated with abnormal lipid metabolism.
本発明により提供される医薬の有効成分としては、上記の一般式(I)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物から選ばれる物質を用いることができる。本発明の医薬としては上記物質それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、及び貼付剤等を挙げることができる。 The active ingredient of the medicament provided by the present invention is selected from the compounds represented by the above general formula (I) and physiologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof. Substances can be used. Although the above substance itself may be administered as the medicament of the present invention, it can be preferably administered as an oral or parenteral pharmaceutical composition that can be produced by methods well known to those skilled in the art. Examples of the pharmaceutical composition suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, and syrups. The pharmaceutical composition suitable for parenteral administration includes Examples include injections, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, ointments, creams, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, patches, and the like.
上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる。 The above pharmaceutical composition can be produced by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives. Examples of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives include, for example, excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, and dissolution. Examples include agents or solubilizers, isotonic agents, pH adjusters, stabilizers, propellants, and pressure-sensitive adhesives.
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、その作用の種類や作用の強弱などに応じて適宜選択することができ、さらに患者の体重や年齢、疾患の種類や症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。一般的には、経口投与の場合には成人一日あたり 0.01 〜1,000 mg程度の範囲で用いることができる。 The dose of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the type of action and the intensity of action, and further usually considers the weight and age of the patient, the type and symptom of the disease, the route of administration, etc. It can be increased or decreased as appropriate according to various factors to be performed. Generally, in the case of oral administration, it can be used in the range of about 0.01 to 1,000 mg per adult day.
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１：２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]安息香酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.95 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.41 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.33 (t, 1H, J=8.2 Hz), 6.85 (s, 1H), 6.72 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.78 (s, 2H), 3.33 (sept, 1H, J=7.3 Hz ), 1.44 (d, 6H, J=6.7 Hz)
FAB MS m/z 440 (M+H)+
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further more concretely, the scope of the present invention is not limited to the following Example.
Example 1: 2-Chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoic acid
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 7.95 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 6.85 ( s, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.78 (s, 2H), 3.33 (sept, 1H, J = 7.3 Hz), 1.44 (d, 6H, J = 6.7 Hz)
FAB MS m / z 440 (M + H) +
例２：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイルアミノ｝安息香酸メチル
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.11 (d, 2H, J=9.8 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.5), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.33 (t, 1H, J=8.0 Hz ), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.78 (s, 2H), 3.93 (s, 3H) 3.34-3.32 (m, 1H), 1.44 (d, 6H, J=6.7 Hz)
FAB ：MS m/z 573 (M+H)+
Example 2: Methyl 3- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoylamino} benzoate
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 8.11 (d, 2H, J = 9.8 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.5), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.33 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.78 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) 3.34-3.32 (m, 1H), 1.44 (d, 6H, J = 6.7 Hz)
FAB: MS m / z 573 (M + H) +
例３：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイルアミノ｝安息香酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.17 (d, 2H, J=14.6 Hz), 8.09 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.50 (t, 1H, J=8.0 Hz ), 7.42 (d, 2H, J=7.9 Hz ), 7.35 (t,1H, J=7.9 Hz ), 6.83 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J=8.5 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.35-3.32 (m, 1H), 1.44 (d, 6H, J=6.7 Hz)
FAB MS m/z 559 (M+H)+
Example 3: 3- {2-Chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoylamino} benzoic acid
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 8.17 (d, 2H, J = 14.6 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 ( d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.50 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.79 (s, 2H), 3.35-3.32 (m, 1H), 1.44 (d, 6H, J = 6.7 Hz)
FAB MS m / z 559 (M + H) +
例４：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ｝安息香酸メチル
1H-NMR(500MHz, DMSO, 100℃) δ 7.77-7.41(m, 5H), 7.39(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.62(d, J=6.7 Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.42(m, 1H), 3.31(s, 3H), 1.31(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 587 (M+H)+
Example 4: Methyl 3- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoyl-N-methylamino} benzoate
1 H-NMR (500 MHz, DMSO, 100 ° C) δ 7.77-7.41 (m, 5H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 587 (M + H) +
例５：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル−Ｎ−プロピルアミノ｝安息香酸メチル
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.78(br, 2H), 7.37-7.22(m, 5H), 6.94(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.41(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 3.89(s, 5H), 3.24(br, 1H), 1.63(br, 2H), 1.36(d, J=6.7 Hz, 6H), 0.96(br, 3H)
FAB : MS m/z 615 (M+H)+
Example 5: Methyl 3- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoyl-N-propylamino} benzoate
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 7.78 (br, 2H), 7.37-7.22 (m, 5H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.89 (s, 5H), 3.24 (br, 1H), 1.63 (br, 2H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.96 (br, 3H)
FAB: MS m / z 615 (M + H) +
例６：３−（Ｎ−ベンジル｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル）−アミノ｝）安息香酸メチル
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.74-6.97(m, 13H), 6.56(s, 1H), 6.42(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12(m, 2H), 4.62(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.27-3.21(m, 1H), 1.36(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 663 (M+H)+
Example 6: 3- (N-benzyl {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoyl) -amino}) methyl benzoate
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 7.74-6.97 (m, 13H), 6.56 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.87 (s, 3H) , 3.27-3.21 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 663 (M + H) +
例７：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル−Ｎ−フェネチルアミノ｝安息香酸メチル
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.49-7.15(m, 9H), 6.97(br, 1H), 3.89(s, 3H), 3.46(t, J=6.7 Hz, 2H), 2.98(t, J=7.3 Hz, 2H)
FAB : MS m/z 256 (M+H)+
Example 7: Methyl 3- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoyl-N-phenethylamino} benzoate
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 7.49-7.15 (m, 9H), 6.97 (br, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H)
FAB: MS m / z 256 (M + H) +
例１２と同様にして、参考例１の化合物(25.5 mg, 0.1 mmol)と実施例１化合物(43.9 mg, 0.1 mmol)から表題化合物(24.6 mg, 36%)を得た。
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.76-6.40(m, 15H), 4.61(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.24(br, 1H), 3.00(s, 2H), 1.36(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 677 (M+H)+
In the same manner as in Example 12, the title compound (24.6 mg, 36%) was obtained from the compound of Reference Example 1 (25.5 mg, 0.1 mmol) and the compound of Example 1 (43.9 mg, 0.1 mmol).
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 7.76-6.40 (m, 15H), 4.61 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.24 (br, 1H), 3.00 (s, 2H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 677 (M + H) +
例８：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル−Ｎ−メチルアミ
ノ｝安息香酸
1H-NMR(500MHz, DMSO, 100 ℃) δ 7.76(s, 1H), 7.73(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54-7.47(m, 3H), 7.41(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36(t, J=7.5 Hz, 1H), ), 7.16(d, J=8.5 Hz, 1H),6.72(s, 1H), 6.61(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 3.42-3.36(m, 1H), 03.31(s, 3H), 1.31(d, J=7.5 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 573 (M+H)+
Example 8: 3- {2-Chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoyl-N-methylamino} benzoic acid
1 H-NMR (500 MHz, DMSO, 100 ° C) δ 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H),), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81 ( s, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 03.31 (s, 3H), 1.31 (d, J = 7.5 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 573 (M + H) +
例９：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル−Ｎ−プロピルアミノ｝安息香酸
1H-NMR(500MHz, DMSO, 100 ℃) δ 7.74-7.73(m, 3H), 7.53-7.47(m, 3H), 7.40-7.34(m, 2H), 7.11(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.57(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.79(s, 2H), 3.74(br, 2H), 3.41-3.35(m, 1H), 1.54-1.50(m, 2H), 1.30(d, J=6.5 Hz, 6H), 0.87(t, J=7.0 Hz, 3H)
FAB : MS m/z 601 (M+H)+
Example 9: 3- {2-Chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoyl-N-propylamino} benzoic acid
1 H-NMR (500 MHz, DMSO, 100 ° C) δ 7.74-7.73 (m, 3H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H ), 6.69 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.74 (br, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
FAB: MS m / z 601 (M + H) +
例１０：３−（Ｎ−ベンジル｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル）−アミノ｝）安息香酸メチル
1H-NMR(500MHz, DMSO, 100 ℃, δ) 7.65-7.22(m, 12H), 7.16(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.56(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 4.79(s, 2H), 3.40-3.35(m, 1H), 1.31(d, J=6.5 Hz, 6H)
Example 10: 3- (N-benzyl {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoyl) -amino}) methyl benzoate
1 H-NMR (500 MHz, DMSO, 100 ° C, δ) 7.65-7.22 (m, 12H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz , 1H), 5.03 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
例１１：３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイル−Ｎ−フェネチルアミノ｝安息香酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.84-6.42(m, 15H), 4.62(s, 2H), 4.18(s, 2H), 3.23(br, 1H), 3.02(s, 2H), 1.36(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 663 (M+H)+
Example 11: 3- {2-Chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoyl-N-phenethylamino} benzoic acid
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 7.84-6.42 (m, 15H), 4.62 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.23 (br, 1H), 3.02 (s, 2H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 663 (M + H) +
例１２：Ｎ−プロピル−（３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイ
ルアミノ｝）ベンズアニリド
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.15(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.79(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.44-7.42(m, 2H), 7.35(t, J=5.6 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.77(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.42(dd, J=6.1, 12.8 Hz, 2H), 3.36-3.30(m, 1H), 1.68-1.61(m, 2H), 1.44(d, J=7.4 Hz, 6H), 0.99(t, J=7.4 Hz, 3H)
FAB : MS m/z 600 (M+H)+
Example 12: N-propyl- (3- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoylamino}) benzanilide
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H ), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.42 (dd, J = 6.1, 12.8 Hz, 2H), 3.36-3.30 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.4 Hz, 6H), 0.99 (t, J = 7.4 (Hz, 3H)
FAB: MS m / z 600 (M + H) +
例１３：Ｎ−ベンジル−（３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイ
ルアミノ｝）ベンズアニリド
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.15(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.83(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44-7.29(m, 7H), 6.81(s, 1H), 6.77(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.50(br, 1H), 4.78(s, 2H), 4.65(d, J=6.5 Hz, 2H), 3.35-3.32(m, 1H), 1.44(d, J=7.3 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 648 (M+H)+
Example 13: N-benzyl- (3- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoylamino}) benzanilide
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 7H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.50 (br, 1H), 4.78 (s , 2H), 4.65 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35-3.32 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.3 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 648 (M + H) +
例１４：Ｎ−フェネチル−（３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイ
ルアミノ｝）ベンズアニリド
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.13(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.84(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46-7.24(m, 9H), 6.83(s, 1H), 6.78(d, J=6.1 Hz, 1H), 6.23(br, 1H), 4.78(s, 2H), 3.71(dd, J=6.7, 13 Hz, 2H), 3.36-3.30(m, 1H), 2.94(t, J=7.3 Hz, 2H), 1.44(d, J=7.4 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 662 (M+H)+
Example 14: N-phenethyl- (3- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoylamino}) benzanilide
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.24 (m, 9H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.23 (br, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.71 (dd, J = 6.7, 13 Hz, 2H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.4 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 662 (M + H) +
例１５：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイルアミノ｝）ベンズアニリド
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.07(s, 1H), 7.78-7.66(m, 3H), 7.43-7.16(m, 14H), 6.80(s, 1H), 6.76(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 4.69(br, 2H), 4.44(br, 2H), 3.35-3.30(m, 1H), 1.44(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 738 (M+H)+
Example 15: N, N-dibenzyl- (3- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoylamino}) benzanilide
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 8.07 (s, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.43-7.16 (m, 14H), 6.80 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.69 (br, 2H), 4.44 (br, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 738 (M + H) +
例１６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−（３−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]ベンゾイルアミノ｝）ベンズアニリド
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.12(s, 1H), 7.75-7.68(m, 3H), 7.42-7.32(m, 3H), 7.19(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.77(d, J=6.1 Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.36-3.30(m, 1H), 3.06(s, 6H), 1.44(d, J=7.3 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 586 (M+H)+
Example 16: N, N-dimethyl- (3- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] benzoylamino}) benzanilide
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 8.12 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.06 (s, 6H), 1.44 (d, J = 7.3 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 586 (M + H) +
例１７：２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル−５−イソプロピル）−イソキサゾ−ル−４−イルメトキシ]アニリン
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.39(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32(t, J=8.5 Hz, 2H), 6.87(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.74(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.59(dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 3.32-3.27(m, 1H), 1.41(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 411 (M+H)+
Example 17: 2-Chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl-5-isopropyl) -isoxazol-4-ylmethoxy] aniline
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 ( d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H )
FAB: MS m / z 411 (M + H) +
例１８：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝イソフタル酸メチル
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.53(s, 1H), 8.26(d, J=9.1 Hz, 1H), 8.23(d, J=7.3 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.10(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.60(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.87(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75(dd, J=3.0, 9.1 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.36-3.30(m, 1H), 1.43(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 573 (M+H)+
Example 18: Methyl N- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-isopropylisoxazol-4-ylmethoxy] phenyl} isophthalate
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 8.53 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 ( d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 3.0, 9.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 1H), 1.43 (d , J = 6.7 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 573 (M + H) +
実施例１９：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝イソフタル酸
1H-NMR(500MHz, DMSO, δ) 10.13(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.16(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.11(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.65-7.55(m, 4H), 7.55(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.00(d, J=3.0 Hz, 1H), 6.77(dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.87(s, 2H), 3.50-3.44(m, 1H), 1.34(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 559 (M+H)+
Example 19: N- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-isopropylisoxazol-4-ylmethoxy] phenyl} isophthalic acid
1 H-NMR (500MHz, DMSO, δ) 10.13 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 -7.55 (m, 4H), 7.55 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 559 (M + H) +
例２０：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝−Ｎ−メチルイソフタル酸メチル
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.01(s, 1H), 7.89(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.48-7.21(m, 5H), 6.96(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.50(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.30-3.24(m, 1H), 1.38(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 587 (M+H)+
Example 20: Methyl N- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-isopropylisoxazol-4-ylmethoxy] phenyl} -N-methylisophthalate
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 8.01 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48-7.21 (m, 5H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H ), 6.68 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 1H) , 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 587 (M + H) +
実施例２１：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝−Ｎ−プロピルイソフタル酸メチル
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.98(s, 1H), 7.87(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45-7.19(m, 5H), 6.96(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.50(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 4.06(br, 1H), 3.86(s, 3H), 3.41(br, 1H), 3.29-3.24(m, 1H), 1.60(br, 2H), 1.38(d, J=7.3 Hz, 6H), 0.94(t, J=7.3 Hz, 3H)
FAB : MS m/z 615 (M+H)+
Example 21: Methyl N- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-isopropylisoxazol-4-ylmethoxy] phenyl} -N-propylisophthalate
1 H-NMR (500MHz, CDCl 3 , δ) 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.19 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H ), 6.66 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.06 (br, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.41 (br, 1H), 3.29 -3.24 (m, 1H), 1.60 (br, 2H), 1.38 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
FAB: MS m / z 615 (M + H) +
例２２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝イソフタル酸メチル
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.01(s, 1H), 7.88(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.20(m, 10H), 6.64(s, 1H), 6.55(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.32-6.30(m, 1H), 5.64(d, J=14 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 4.31(d, J=14 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.27-3.22(m, 1H), 1.36(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 663 (M+H)+
Example 22: Methyl N-benzyl-N- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-isopropylisoxazol-4-ylmethoxy] phenyl} isophthalate
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.20 (m, 10H), 6.64 (s, 1H), 6.55 (d , J = 8.5 Hz, 1H), 6.32-6.30 (m, 1H), 5.64 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.31 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 663 (M + H) +
例２３：Ｎ−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝−２−フェニルアセトアミド
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.11(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42-7.29(m, 8H), 6.89(s, 1H), 6.65(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.31-3.26(m, 1H), 1.39(d, J=6.7 Hz, 6H).
FAB : MS m/z 529 (M+H)+
Example 23: N- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-isopropylisoxazol-4-ylmethoxy] phenyl} -2-phenylacetamide
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 8H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H ), 4.66 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.31-3.26 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
FAB: MS m / z 529 (M + H) +
例２４：Ｎ−｛２−クロロ−４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝フェネチルアミン
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.40-6.61(m, 11H),4.67(s, 2H), 3.38(br, 2H), 3.32-3.27(m, 1H), 2.96(br, 2H), 1.40(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 515 (M+H)+
Example 24: N- {2-Chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-isopropylisoxazol-4-ylmethoxy] phenyl} phenethylamine
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 7.40-6.61 (m, 11H), 4.67 (s, 2H), 3.38 (br, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.96 (br, 2H) , 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 515 (M + H) +
例２５：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝−Ｎ−フェネチルイソフタル酸メチル
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.99(s, 1H), 7.89(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45-7.21(m, 10H), 6.69-6.65(m, 2H), 6.45(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 4.35(br, 1H), 3.85(s, 3H), 3.62(br, 1H), 3.28-3.25(m, 1H), 3.00(br, 2H), 1.38(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 677 (M+H)+
Example 25: Methyl N- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-isopropylisoxazol-4-ylmethoxy] phenyl} -N-phenethylisophthalate
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.21 (m, 10H), 6.69-6.65 (m, 2H), 6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.35 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (br, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.00 ( br, 2H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 677 (M + H) +
例２６：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝−Ｎ−メチルイソフタル酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.04(s, 1H), 7.95(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.55-7.23(m, 5H), 6.98(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.51(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 3.34(s, 3H), 3.29-3.23(m, 1H), 1.36(d, J=7.3 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 573 (M+H)+
Example 26: N- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-isopropylisoxazol-4-ylmethoxy] phenyl} -N-methylisophthalic acid
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55-7.23 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H ), 6.69 (s, 1H), 6.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 1H), 1.36 (d, J = (7.3 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 573 (M + H) +
例２７：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝−Ｎ−プロピルイソフタル酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.99(s, 1H), 7.91(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36-7.21(m, 4H), 6.95(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.50(d, J=3.0 Hz, 2H), 4.64(s, 2H), 4.03(br, 1H), 3.40(br, 1H), 3.24(m, 1H), 1.61(br, 2H), 1.35(d, J=6.7 Hz, 6H), 0.93(t, J=7.3 Hz, 3H)
FAB : MS m/z 601 (M+H)+
Example 27: N- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-isopropylisoxazol-4-ylmethoxy] phenyl} -N-propylisophthalic acid
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36-7.21 (m, 4H ), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.50 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.03 (br, 1H), 3.40 (br , 1H), 3.24 (m, 1H), 1.61 (br, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
FAB: MS m / z 601 (M + H) +
例２８：Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝イソフタル酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.03(s, 1H), 7.55(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.26(m, 9H), 6.64(s, 1H), 6.57(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.33(m, 1H), 5.65(d, J=14 Hz, 1H), 4.63(s, 2H), 4.32(d, J=14 Hz, 1H), 3.27-3.21(m, 1H), 1.34(d, J=7.4 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 649 (M+H)+
Example 28: N-benzyl-N- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-isopropylisoxazol-4-ylmethoxy] phenyl} isophthalic acid
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 8.03 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 9H), 6.64 (s, 1H), 6.57 (d , J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 5.65 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.32 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.4 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 649 (M + H) +
例２９：Ｎ−｛２−クロロー４−[３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル｝−Ｎ−フェネチルイソフタル酸
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 8.02(s, 1H), 7.94(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39-7.22(m, 9H), 6.69(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.46(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 4.36(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.00(m, 2H), 1.37(d, J=6.7 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 663 (M+H)+
Example 29: N- {2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-isopropylisoxazol-4-ylmethoxy] phenyl} -N-phenethylisophthalic acid
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 9H ), 6.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.63 (m , 1H), 3.26 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 663 (M + H) +
例３０：３-((Ｅ)−２−[２−クロロー４−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5-イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル]ビニル)−Ｎ−プロピルベンズアミド
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.90(s, 1H), 7.61(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.46-7.40(m, 4H), 6.97(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.70(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.14(br, 1H), 4.74(s, 2H), 3.45(dd, J=6.7, 13 Hz, 2H), 3.36-3.30(m, 1H), 1.70-1.63(m, 2H), 1.43(d, J=7.4 Hz, 6H), 1.00(t, J=7.3 Hz, 3H)
FAB : MS m/z 583 (M+H)+
Example 30: 3-((E) -2- [2-Chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-isopropylisoxazol-4-ylmethoxy] phenyl] vinyl) -N-propylbenzamide
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 7.90 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (d , J = 9.1 Hz, 1H), 6.14 (br, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.45 (dd, J = 6.7, 13 Hz, 2H), 3.36-3.30 (m, 1H), 1.70-1.63 ( m, 2H), 1.43 (d, J = 7.4 Hz, 6H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
FAB: MS m / z 583 (M + H) +
例３１：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−3-((E)−２−[２−クロロー４−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5-イソプロピルイソキサゾール−４−イルメトキシ]フェニル]ビニル)ベンズアミド
1H-NMR(500MHz, CDCl3, δ) 7.62(s, 1H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.41-7.30(m, 17H), 6.90(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.69(d, J=6.1 Hz, 1H), 4.73(s, 4H), 3.35-3.30(m, 1H), 1.43(d, J=7.4 Hz, 6H)
FAB : MS m/z 721 (M+H)+
Example 31: N, N-dibenzyl-3-((E) -2- [2-chloro-4- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-isopropylisoxazol-4-ylmethoxy] phenyl] vinyl) Benzamide
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 , δ) 7.62 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 17H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H), 6.69 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 4H), 3.35-3.30 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.4 Hz, 6H)
FAB: MS m / z 721 (M + H) +
試験例１：ヒトＦＸＲ受容体に対する転写活性化試験
10%脱脂牛血清を含むダルベッコ変法イ-グル培地(FCS/DMEM)にて培養したヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、酵母の転写因子（ＧＡＬ４）のＤＮＡ結合領域とヒト型ＦＸＲのリガンド結合領域との融合蛋白質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド、さらに内部標準用のβガラクトシダーゼプラスミドをリン酸カルシウム法にて無血清状態にてコトランスフェクションした。その後、被検化合物を添加して１６時間後にルシフェラ-ゼ活性及びβガラクトシダーゼ活性を測定し、内部標準により補正してＦＸＲ転写活性化活性を求めた。
また、合成ＦＸＲリガンドであるＧＷ−４０６４（３０ｎＭ）共存下での転写活性の抑制度を求めることでＦＸＲ転写抑制活性を求めた。
結果を表１に示す。本発明の化合物はヒトＦＸＲに対して天然のＦＸＲアゴニストであるケノデオキシコール酸以上のＥＣ50値を示し、ヒトＦＸＲ受容体に対して強力な転写活性化作用を有することが示された。また、別の本発明化合物（実施例１５の化合物）はヒトＦＸＲに対して強い転写抑制作用を有することが示された。
Test Example 1: Transcriptional activation test for human FXR receptor
Human fetal kidney cells (HEK293) cultured in Dulbecco's modified Eagle's medium (FCS / DMEM) containing 10% defatted bovine serum, DNA binding region of yeast transcription factor (GAL4) and ligand binding of human FXR A receptor plasmid expressing the fusion protein with the region, its reporter plasmid, and β-galactosidase plasmid for internal standard were co-transfected in the serum-free state by the calcium phosphate method. Thereafter, the luciferase activity and β-galactosidase activity were measured 16 hours after the addition of the test compound, and the FXR transcription activation activity was determined by correcting with an internal standard.
Moreover, the FXR transcription inhibitory activity was calculated | required by calculating | requiring the suppression degree of the transcriptional activity in GW-4064 (30nM) coexistence which is a synthetic FXR ligand.
The results are shown in Table 1. The compound of the present invention showed an EC 50 value higher than that of chenodeoxycholic acid, which is a natural FXR agonist, for human FXR, and was shown to have a strong transcriptional activation effect on human FXR receptor. Moreover, it was shown that another this invention compound (compound of Example 15) has a strong transcriptional inhibitory effect with respect to human FXR.
Claims (12)
一般式(III)で表される基において、Ｒ4及びＲ5は上記と同義であり、Ｒ6は水素原子又は炭素数１から６のアルキル基を示し；
一般式(IV)で表される基において、Ｒ4及びＲ5は上記と同義であり、Ｄは窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子を示し；
一般式(V)で表される基において、Ｒ4は上記と同義である〕を示す]で表される化合物又はその塩。 The following general formula (I):
In the group represented by the general formula (III), R 4 and R 5 are as defined above, and R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
In the group represented by the general formula (IV), R 4 and R 5 are as defined above, and D represents a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom;
In the group represented by the general formula (V), R 4 has the same meaning as defined above] or a salt thereof.
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|---|---|
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Cited By (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009021740A2 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Sanofis-Aventis | Substituted tetrahydronaphthalenes, process for the preparation thereof and the use thereof as medicaments |
| US7618973B2 (en) | 2007-12-04 | 2009-11-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazolo-pyrazine derivatives |
| US7902201B2 (en) | 2007-12-04 | 2011-03-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazolo-pyrazine derivatives |
| US7943619B2 (en) | 2007-12-04 | 2011-05-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazolo-pyridazine derivatives |
| WO2011107494A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Novel aromatic glycoside derivatives, medicaments containing said compounds, and the use thereof |
| WO2011157827A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
| JP2012506386A (en) * | 2008-10-21 | 2012-03-15 | メタボレックス， インコーポレイテッド | Aryl GPR120 receptor agonist and uses thereof |
| US8163728B2 (en) | 2009-05-05 | 2012-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazoles |
| US8173652B2 (en) | 2009-02-19 | 2012-05-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazole-isoxazoles and isoxazole-isothiazoles |
| US8178522B2 (en) | 2009-05-05 | 2012-05-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiazoles |
| US8222246B2 (en) | 2009-04-02 | 2012-07-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted isoxazoles |
| US8227461B2 (en) | 2009-04-30 | 2012-07-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazoles |
| WO2012120054A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivates, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| WO2012120052A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
| WO2012120056A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| WO2012120053A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| WO2012120055A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivates, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| US8357703B2 (en) | 2009-05-07 | 2013-01-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridines |
| US8389550B2 (en) | 2009-02-25 | 2013-03-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker |
| US8415379B2 (en) | 2009-05-05 | 2013-04-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridines |
| JP2014500317A (en) * | 2010-12-20 | 2014-01-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Compositions and methods for FXR modulation |
| US8785435B2 (en) | 2011-10-20 | 2014-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Solid forms |
| CN104513213A (en) * | 2013-09-28 | 2015-04-15 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | Fxr agonist |
| WO2018190643A1 (en) * | 2017-04-12 | 2018-10-18 | Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. | An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof |
| WO2019107533A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | サイエンスファーム株式会社 | Pyridine and benzene derivative |
| US10562910B2 (en) | 2016-08-05 | 2020-02-18 | North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited | Nitrogen-containing tricyclic compounds and uses thereof in medicine |
| US10988449B2 (en) | 2017-04-12 | 2021-04-27 | Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. | Isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and uses thereof |
| US11208418B2 (en) | 2018-02-02 | 2021-12-28 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Nitrogenous tricyclic compounds and uses thereof in medicine |
| RU2793266C2 (en) * | 2018-07-17 | 2023-03-30 | Бар Фармацевтикалс Сощиета А Респонсабилита Лимитата | Isoxazol as fxr receptor agonists |
| WO2023090858A1 (en) * | 2021-11-17 | 2023-05-25 | 일동제약(주) | Method for preparing isoxazole derivative, and intermediate thereof |
-
2006
- 2006-03-01 JP JP2006054501A patent/JP2007230909A/en active Pending
Cited By (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009021740A2 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Sanofis-Aventis | Substituted tetrahydronaphthalenes, process for the preparation thereof and the use thereof as medicaments |
| US7618973B2 (en) | 2007-12-04 | 2009-11-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazolo-pyrazine derivatives |
| US7902201B2 (en) | 2007-12-04 | 2011-03-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazolo-pyrazine derivatives |
| US7943619B2 (en) | 2007-12-04 | 2011-05-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazolo-pyridazine derivatives |
| JP2012506386A (en) * | 2008-10-21 | 2012-03-15 | メタボレックス， インコーポレイテッド | Aryl GPR120 receptor agonist and uses thereof |
| US8173652B2 (en) | 2009-02-19 | 2012-05-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazole-isoxazoles and isoxazole-isothiazoles |
| US8389550B2 (en) | 2009-02-25 | 2013-03-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker |
| US8222246B2 (en) | 2009-04-02 | 2012-07-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted isoxazoles |
| US8227461B2 (en) | 2009-04-30 | 2012-07-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoxazoles |
| US8415379B2 (en) | 2009-05-05 | 2013-04-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridines |
| US8163728B2 (en) | 2009-05-05 | 2012-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazoles |
| US8178522B2 (en) | 2009-05-05 | 2012-05-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiazoles |
| US8357703B2 (en) | 2009-05-07 | 2013-01-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridines |
| WO2011107494A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Novel aromatic glycoside derivatives, medicaments containing said compounds, and the use thereof |
| WO2011157827A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
| JP2014500317A (en) * | 2010-12-20 | 2014-01-09 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Compositions and methods for FXR modulation |
| WO2012120056A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| WO2012120053A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| WO2012120052A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
| WO2012120054A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivates, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| WO2012120055A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivates, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| US8785435B2 (en) | 2011-10-20 | 2014-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Solid forms |
| CN104513213A (en) * | 2013-09-28 | 2015-04-15 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | Fxr agonist |
| US10562910B2 (en) | 2016-08-05 | 2020-02-18 | North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited | Nitrogen-containing tricyclic compounds and uses thereof in medicine |
| WO2018190643A1 (en) * | 2017-04-12 | 2018-10-18 | Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. | An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof |
| US10988449B2 (en) | 2017-04-12 | 2021-04-27 | Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. | Isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and uses thereof |
| US11912674B2 (en) | 2017-04-12 | 2024-02-27 | Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. | Isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and uses thereof |
| WO2019107533A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | サイエンスファーム株式会社 | Pyridine and benzene derivative |
| US11208418B2 (en) | 2018-02-02 | 2021-12-28 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Nitrogenous tricyclic compounds and uses thereof in medicine |
| RU2793266C2 (en) * | 2018-07-17 | 2023-03-30 | Бар Фармацевтикалс Сощиета А Респонсабилита Лимитата | Isoxazol as fxr receptor agonists |
| WO2023090858A1 (en) * | 2021-11-17 | 2023-05-25 | 일동제약(주) | Method for preparing isoxazole derivative, and intermediate thereof |
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