JPH0977742A - New benzamide derivative - Google Patents

New benzamide derivative

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JPH0977742A
JPH0977742A JP7259319A JP25931995A JPH0977742A JP H0977742 A JPH0977742 A JP H0977742A JP 7259319 A JP7259319 A JP 7259319A JP 25931995 A JP25931995 A JP 25931995A JP H0977742 A JPH0977742 A JP H0977742A
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JP
Japan
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integer
group
lower alkyl
alkyl group
compound
Prior art date
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Pending
Application number
JP7259319A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
Masanori Takadoi
雅法 高土居
Fumiyoshi Kobayashi
文義 小林
Haruo Sekiguchi
治男 関口
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new benzamide derivative useful as an enterokinesis adjustor having both stimulating action on 5-HT4 and direct action on smooth muscle of digestive tract. SOLUTION: This derivative is shown by formula I (R1 is H, a lower alkyl, a lower acyl, etc.; R2 is a lower alkoxy or F; R3 is H or a lower alkyl; R4 is a lower alkyl; X is a single bond or O. NR<3> , etc.; A is phenyl or pyridyl; (m) and (q) are each 1-3; (n) and (r) are each 0-2; (p) is 0-3; (s) is 2-4) and its acid addition salt. The derivative is obtained by reacting a compound of formula II (reactive derivative) with a compound of formula III in a solvent such as benzene, etc., or in a solventless state optionally in the presence of a base at -20 to 150 deg.C for 1-12 hours. 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- 2-[4-(3,4,5- trimethoxybenzyloxy)-1-piperidyl]ethyl}benzamide may be cited as the derivative.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、５−ＨＴ4 刺激作
用と消化管平滑筋直接作用を併せ持つベンズアミド誘導
体及び薬理的に許容できる酸付加塩、及びその製造方法
並びにそれらを有効成分とする消化管運動調節剤に関す
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a benzamide derivative having a 5-HT 4 stimulating action and a direct action on gastrointestinal smooth muscle, a pharmacologically acceptable acid addition salt, a method for producing the same, and digestion containing them as an active ingredient. The present invention relates to a tube movement regulator.

【０００２】[0002]

【従来の技術】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（２−
ジエチルアミノ）エチル］−２−メトキシベンズアミド
（一般名メトクロプラミド：Merck Index, 10,6019 (19
83) 参照）が、1960年代半ばに制吐剤あるいは消化管運
動亢進剤として開発されて以来、種々の置換ベンズアミ
ド誘導体が合成され、その薬理学的性質が研究されると
共に臨床の場に供されてきた。2. Description of the Related Art 4-Amino-5-chloro-N-[(2-
Diethylamino) ethyl] -2-methoxybenzamide (generic name metoclopramide: Merck Index, 10,6019 (19
83) was developed as an antiemetic agent or a gastrointestinal motility enhancer in the mid-1960s, and various substituted benzamide derivatives have been synthesized, and their pharmacological properties have been studied and provided for clinical use. It was

【０００３】一方セロトニン（５−ＨＴ）受容体には、
近年複数のサブタイプが存在することが認識されてお
り、５−ＨＴ1 、５−ＨＴ2 、５−ＨＴ3 及び５−ＨＴ
4 受容体として分類されている。このうち５−ＨＴ4 受
容体は、中枢及び末梢神経系、更に消化器系などに広く
分布し、特にシサプリドやレンザプリドに代表される５
−ＨＴ4 刺激剤は、アセチルコリンを遊離する事により
間接的に消化管運動を促進させる事が知られている。On the other hand, the serotonin (5-HT) receptor is
In recent years, it has been recognized that there are multiple subtypes, such as 5-HT 1 , 5-HT 2 , 5-HT 3 and 5-HT.
Classified as 4 receptors. Of these, 5-HT 4 receptors are widely distributed in the central and peripheral nervous systems, as well as the digestive system, and are particularly represented by cisapride and renzapride.
-HT 4 stimulants are known to indirectly promote gastrointestinal motility by releasing acetylcholine.

【０００４】現在高齢化及び各種ストレス等で、潰瘍に
加え非潰瘍性の胃腸症状（腹部膨満感、腹痛、胃もたれ
等）、いわゆる不定愁訴が内外共に増加しつつある。こ
れらの症状を改善する薬剤が消化管運動調節剤であり、
上述のシサプリドやトリメブチンが繁用されている。し
かしながら特に高齢者の場合、消化管壁在神経の機能低
下という問題もあり、いずれの薬剤も改善率が低いのが
現状である。At present, due to aging and various stresses, nonulcerative gastrointestinal symptoms (abdominal bloating, abdominal pain, stomach upset, etc.), so-called indefinite complaints, are increasing both in Japan and abroad. Drugs that improve these symptoms are gastrointestinal motility regulators,
The above-mentioned cisapride and trimebutin are frequently used. However, especially in the elderly, there is also a problem that the function of the nerves in the digestive tract wall is deteriorated, and the improvement rate of all drugs is low at present.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、不十
分な臨床効果しか得られない消化管運動調節剤の現状を
考慮し、５−ＨＴ4 刺激作用及び消化管平滑筋直接作用
の相異なる２個以上の作用点を併せ持つ、安全性の高い
消化管運動調節剤を提供することにある。DISCLOSURE OF THE INVENTION The object of the present invention is to consider the current state of gastrointestinal motility regulators, which have insufficient clinical effects, and to consider the phase of 5-HT 4 stimulating action and direct action of gastrointestinal smooth muscle. It is to provide a highly safe gastrointestinal motility regulator having two or more different action points.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明のベンズアミド誘
導体とその酸付加塩に優れた消化管運動調節作用がある
ことを見出した。即ち、本発明によって一般式（Ｉ） （式中Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アシル基を表し、Ｒ2 は、低級
アルコキシ基、フッ素原子を表し、Ｒ3 は、水素原子、
低級アルキル基を表し、Ｒ4 は、同一又は相異なって低
級アルキル基を表し、Ｘは、単結合、又は で表される基を表し、Ａは、−（ＣＨ2 ）s −、 を表し、ｍは１〜３までの整数であり、ｎは０〜２まで
の整数であり、ｐは０〜３までの整数であり、ｑは１〜
３までの整数であり、ｒは０〜２までの整数であり、ｓ
は２〜４までの整数である）で表されるベンズアミド誘
導体又はその薬理的に許容される酸付加塩に、驚くべき
優れた消化管運動調節作用があることを見出し、本発明
を完成するに至ったものである。As a result of intensive studies in view of the above problems, the present inventors have found that the benzamide derivative of the present invention and its acid addition salt have an excellent gastrointestinal motility-regulating action. . That is, according to the present invention, the general formula (I) (Wherein R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group, R 2 represents a lower alkoxy group, a fluorine atom, R 3 represents a hydrogen atom,
Represents a lower alkyl group, R 4 is the same or different and represents a lower alkyl group, X is a single bond, or In represents a group represented by, A is, - (CH 2) s - , Represents, m is an integer from 1 to 3, n is an integer from 0 to 2, p is an integer from 0 to 3, and q is 1 to
3 is an integer, r is an integer of 0 to 2, s
Is an integer from 2 to 4), and found that a benzamide derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof has a surprisingly excellent action for regulating gastrointestinal tract motility, and to complete the present invention. It has come.

【発明の実施の形態】BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

【０００７】本発明において、「低級アルキル」とは、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル等の直
鎖若しくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、
「低級アルコキシカルボニル」とは、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル等の炭素数１〜４のものが挙げ
られ、「低級アシル」とは、アセチル、プロピオニル等
の炭素数１〜４のものが挙げられ、「低級アルコキシ」
とはメトキシ、エトキシ等の直鎖若しくは分岐した炭素
数１〜４のものが挙げられる。「アミノ基の保護基」と
は、例えば、アセチル、プロピオニルのような低級アシ
ル基、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等が
挙げられ、「Ｒ3 とＲ5 が一緒になってアミノ基の保護
基を形成」とは、例えば、フタロイル基等が挙げられ
る。「酸付加塩」とは、例えば塩酸、酢酸、硫酸等の無
機酸塩、及びクエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸、酒石酸等の有機酸塩の様な、薬理的に許容できる塩
である。尚、本発明化合物が不斉炭素あるいは不斉硫黄
原子を有する場合光学異性体が存在し得るが、これらの
光学異性体、及びこれらの混合物は本発明化合物に包含
されるものである。In the present invention, "lower alkyl" means
Examples thereof include linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl.
The "lower alkoxycarbonyl" includes those having 1 to 4 carbon atoms such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, and the "lower acyl" includes those having 1 to 4 carbon atoms such as acetyl and propionyl. Lower alkoxy "
Is a linear or branched one having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy and ethoxy. Examples of the “amino group-protecting group” include lower acyl groups such as acetyl and propionyl, ethoxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl groups such as tert-butoxycarbonyl, and benzyl group, and “R 3 and R 5 And “to form an amino-protecting group together” include, for example, a phthaloyl group and the like. The "acid addition salt" is a pharmacologically acceptable salt such as an inorganic acid salt of hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, etc., and an organic acid salt of citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc. is there. When the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom or an asymmetric sulfur atom, optical isomers may exist, and these optical isomers and mixtures thereof are included in the compound of the present invention.

【０００８】本発明化合物は、例えば次に示す製法によ
り合成できる。一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式(I
II) （式中Ｒ1 、Ｒ2 は前述の通り）で表される化合物
又はその反応性誘導体と、下記一般式（II）（式中
Ｒ3 、Ｒ4、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓは前述の
通り）で表される化合物とを、ベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等の適当な
溶媒中あるいは無溶媒中で、必要ならば重炭酸ナトリウ
ムや炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは水素化ナト
リウム等のような無機塩基や、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のよ
うな有機塩基の存在下、−20〜 150℃で１〜12時間反応
させることにより得ることができる。The compound of the present invention can be synthesized, for example, by the following production method. The compound of the general formula (I) has the following general formula (I
II) (wherein R 1 and R 2 are as described above) or a reactive derivative thereof, and the following general formula (II) (wherein R 3 , R 4 , X, A, m, n, p, q, r and s are as described above) and benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride,
Inorganic base such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methyl, etc. in a suitable solvent such as chloroform, ethyl acetate, acetonitrile or the like or without solvent. It can be obtained by reacting at -20 to 150 ° C for 1 to 12 hours in the presence of an organic base such as morpholine.

【０００９】 [0009]

【００１０】式(III) の化合物の「反応性誘導体」と
は、例えば低級アルキルエステル、活性エステル、酸無
水物、酸ハロゲン化物（特に酸塩化物）等を挙げること
ができる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチル
エステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエステ
ル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシ
フェニルエステル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロ
フェニルエステル、２−ヒドロキシピリジンエステル、
２−ピリジンチオールエステル等が挙げられる。酸無水
物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が挙げら
れ、混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチ
ル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸ベンジルのよう
なクロロ炭酸アルキルエステルあるいはクロロ炭酸アラ
ルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニル
のようなクロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水
物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混
合酸無水物が挙げられる。Examples of the "reactive derivative" of the compound of formula (III) include lower alkyl ester, active ester, acid anhydride, acid halide (especially acid chloride) and the like. Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, cyanomethyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N.
-Hydroxyphthalimide ester, N-hydroxy-
5-norbornene-2,3-dicarboximide ester, 8-hydroxyquinoline ester, 2-hydroxyphenyl ester, 2-hydroxy-4,5-dichlorophenyl ester, 2-hydroxypyridine ester,
2-pyridine thiol ester etc. are mentioned. Examples of the acid anhydride include symmetrical acid anhydrides and mixed acid anhydrides, and specific examples of the mixed acid anhydrides include ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, chlorocarbonic acid alkyl ester such as benzyl chlorocarbonate or chlorocarbonic acid. Examples thereof include mixed acid anhydrides with aralkyl esters, mixed acid anhydrides with chlorocarbonic acid aryl esters such as phenyl chlorocarbonate, and mixed acid anhydrides with alkanoic acids such as isovaleric acid and pivalic acid.

【００１１】式(III) の化合物を用いる場合には、Ｎ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド・塩酸塩（ＥＤＣｌ）、Ｎ，Ｎ′−カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤の存在下に反応さ
せることができる。この場合、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの反応
促進剤を添加して反応させてもよい。When a compound of formula (III) is used, N,
N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1
The reaction can be performed in the presence of a condensing agent such as-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCl) or N, N'-carbonyldiimidazole (CDI). In this case, a reaction accelerator such as N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole may be added for the reaction.

【００１２】また、一般式（II′）、（IV）の化合物
は、例えば次のスキームに従い合成できる。 The compounds of the general formulas (II ') and (IV) can be synthesized, for example, according to the following scheme.

【００１３】即ち、上記化合物（１）（式中Ｘ、Ｒ4 、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）と上記化合物（２）（式
中Ａは前述の通りであり、Ｙは脱離基を表す）をテトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼ
ン、塩化メチレン、クロロホルム等の適当な溶媒中ある
いは無溶媒にて、必要ならば重炭酸ナトリウムや炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウム等の
ような無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基の存
在下、20〜 200℃で１〜20時間反応させて一般式（IV）
（式中Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通りで
あり、Ｒ5 は、水素原子、アミノ基の保護基を表し、あ
るいはＲ3とＲ5 が一緒になってアミノ基の保護基を形
成してもよい）の化合物とし、次いでメタノール、エタ
ール、酢酸エチル等の適当な溶媒下ヒドラジン水和物あ
るいは塩酸、硫酸等の無機酸と０〜 150℃で１〜10時間
反応させて一般式（II′）（式中Ｒ4 、Ｘ、Ａ、ｍ、
ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化合物が合成できる。That is, the above compound (1) (in the formula, X, R 4 ,
m, n, p and q are as described above and the above compound (2) (wherein A is as described above and Y represents a leaving group) in tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-. In a suitable solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, ethyl acetate, benzene, methylene chloride, chloroform or without solvent, if necessary, an inorganic base such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydride, After reacting at 20 to 200 ° C. for 1 to 20 hours in the presence of an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine and N-methylmorpholine, the compound of the general formula (IV)
(Wherein R 3 , R 4 , X, m, n, p and q are as described above, R 5 represents a hydrogen atom or an amino-protecting group, or R 3 and R 5 are combined. May form an amino-protecting group), and then hydrazine hydrate or an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid in a suitable solvent such as methanol, etal, ethyl acetate, etc. After reacting for 10 hours, the compound of the general formula (II ′) (in the formula, R 4 , X, A, m,
The compounds (n, p and q are as described above) can be synthesized.

【００１４】また、一般式（II′）（式中Ｒ4 、Ｘ、
Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化合物を下記化合
物（３）（式中Ｒ6 は低級アルキル基を表し、Ｙは脱離
基を表す）とテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
酢酸エチル、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等
の適当な溶媒中あるいは無溶媒にて、必要ならば重炭酸
ナトリウムや炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは水
素化ナトリウム等のような無機塩基や、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン等の有機塩基の存在下−20〜 150℃で１〜10時間反応
させて（II″）（式中Ｒ4 、Ｒ6 、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、
ｐ、ｑは前述の通り）へ変換する事ができる。ここでい
う「脱離基」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素のようなハロゲン原子、Ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基、メタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。Further, in the general formula (II ') (wherein R 4 , X,
A, m, n, p, and q are as described above, and the following compound (3) (in the formula, R 6 represents a lower alkyl group and Y represents a leaving group), tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. , N, N-dimethylformamide, acetonitrile,
In a suitable solvent such as ethyl acetate, benzene, methylene chloride, chloroform or without solvent, if necessary, an inorganic base such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, The reaction is carried out in the presence of an organic base such as N-methylmorpholine at −20 to 150 ° C. for 1 to 10 hours (II ″) (in the formula, R 4 , R 6 , X, A, m, n,
p and q can be converted to (as described above). Examples of the "leaving group" here include a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine, a P-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, and the like.

【００１５】 [0015]

【００１６】あるいは、下記のスキームの様に、通常の
還元的アルキル化の条件、即ち一般式（II′）（式中Ｒ
4 、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化合物と
アルデヒド体（４）（式中Ｒ6 は低級アルキル基を示
す）を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メ
タノール、トルエン等の溶媒中で水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在
下、20℃〜溶媒の沸点で１〜６時間反応させるか、また
はエタノール、酢酸エチル、水等の適当な溶媒中、パラ
ジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の適当な触媒
存在下で、常圧〜高圧条件下接触還元にて１〜６時間反
応させて一般式（II″）（式中Ｒ4 、Ｒ6 、Ｘ、Ａ、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化合物とすることがで
きる。Alternatively, as in the following scheme, the general conditions for reductive alkylation, that is, the general formula (II ') (wherein R is
4 , X, A, m, n, p and q are as described above and the aldehyde (4) (wherein R 6 represents a lower alkyl group), tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, The reaction is carried out in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride in a solvent such as toluene at 20 ° C to the boiling point of the solvent for 1 to 6 hours, or a suitable solvent such as ethanol, ethyl acetate or water. In a solvent, in the presence of a suitable catalyst such as palladium carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc., the reaction is carried out by catalytic reduction under normal pressure to high pressure for 1 to 6 hours, and then the compound of the general formula (II ″) (in the formulas R 4 , R 6 , X, A,
m, n, p, and q can be the compounds described above).

【００１７】 [0017]

【００１８】また、下記のように化合物（１）（式中
Ｘ、Ｒ4 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）と化合物
（５）（式中Ｒ3 、Ａ、Ｙは前述の通り）をテトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム等の適当な溶媒中あるいは無
溶媒にて、必要ならば重炭酸ナトリウムや炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウム等のような
無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基の存在下０
〜 150℃で１〜10時間反応させて一般式（II）（式中Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化
合物を合成する事ができる。Compound (1) (wherein X, R 4 , m, n, p and q are as described above) and compound (5) (wherein R 3 , A and Y are as described above) as described below. A) in tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, ethyl acetate, benzene, methylene chloride, chloroform or the like in a suitable solvent or without solvent, and sodium bicarbonate or sodium carbonate if necessary. In the presence of an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydride or an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylmorpholine.
General formula (II) (where R
The compounds of 3 , R 4 , X, A, m, n, p and q are as described above) can be synthesized.

【００１９】 [0019]

【００２０】また下記のように一般式（II′）（式中Ｒ
4 、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化合物
は、化合物（１）（式中Ｘ、Ｒ4 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前
述の通り）と化合物（６）（式中Ａ、Ｙは前述の通り）
をテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、
ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等の適当な溶媒
中あるいは無溶媒にて、必要ならば重炭酸ナトリウムや
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウ
ム等のような無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩
基の存在下−20〜 150℃で１〜10時間反応させて化合物
（７）（式中Ｒ4 、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通
り）とし、次いでこれをエタノール、酢酸エチル、水等
の適当な溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニ
ッケル等の適当な触媒存在下で常圧〜高圧条件下接触還
元にて、あるいはエーテル、テトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサン、ベンゼン等の適当な触媒中で水素化リ
チウムアルミニウム、ボラン錯体（例えばボラン−テト
ラヒドロフラン錯体など）等の還元剤の存在下０℃〜溶
媒の沸点にて１〜10時間反応させて合成する事もでき
る。Further, the following general formula (II ') (wherein R
The compounds of 4 , X, A, m, n, p and q are the same as those of the compound (1) (wherein X, R 4 , m, n, p and q are as described above) and the compound (6 ) (Where A and Y are as described above)
Is tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-
Dimethylformamide, acetonitrile, ethyl acetate,
Inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methyl, etc. in a suitable solvent such as benzene, methylene chloride, chloroform or the like without solvent. Compound (7) (wherein R 4 , A, X, m, n, p and q are as described above) is obtained by reacting at -20 to 150 ° C for 1 to 10 hours in the presence of an organic base such as morpholine. This is subjected to catalytic reduction under normal pressure to high pressure in a suitable solvent such as ethanol, ethyl acetate and water in the presence of a suitable catalyst such as palladium carbon, platinum oxide and Raney nickel, or ether, tetrahydrofuran, 1,
Synthesized by reacting in a suitable catalyst such as 4-dioxane or benzene in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride or borane complex (for example, borane-tetrahydrofuran complex) at 0 ° C to the boiling point of the solvent for 1 to 10 hours. You can also do it.

【００２１】 [0021]

【００２２】更に、一般式（IV）（式中Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通りであり、Ｘ′はＸ（但
し単結合を除く）を表す）の化合物は以下の様にしても
合成できる。 Further, the compound represented by the general formula (IV) (wherein R 3 , R 4 , R
5 , m, n, p, and q are as described above, and the compound of X'represents X (excluding a single bond) can be synthesized as follows.

【００２３】即ち、まず化合物（２）（式中Ａは前述の
通りであり、Ｙは脱離基を表す）を化合物（８）（式中
Ｚは、ＯＨ，ＮＨＲ3 ，ＣＯ2 Ｈを表す）とテトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム等の適当な溶媒中あるいは無
溶媒にて、必要ならば重炭酸ナトリウムや炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウム等のような
無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基の存在下０
〜 200℃で８〜25時間反応させて化合物（９）（式中
Ａ、Ｚ、ｍ、ｎは前述の通り）とし、次いでＸ′に応じ
た反応条件（例えば、Ｘ′がエステル結合ならば通常の
エステル化の条件であり、Ｘ′がエーテル結合ならば通
常のエーテル化の条件であり、Ｘ′がアミド結合ならば
通常のアミド化の条件である）にて化合物（10）、ある
いは化合物（11）と反応させて、一般式（IV）（式中Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ′、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）
の化合物を合成する。That is, first, the compound (2) (wherein A is as described above and Y represents a leaving group) is converted into the compound (8) (wherein Z represents OH, NHR 3 , CO 2 H). ) And tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, ethyl acetate, benzene, methylene chloride, chloroform or the like in a suitable solvent or without solvent, if necessary, sodium bicarbonate or sodium carbonate, In the presence of an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydride or an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, etc.
Compound (9) (where A, Z, m and n are as described above) is reacted at ~ 200 ° C for 8 to 25 hours, and then the reaction conditions corresponding to X '(for example, if X'is an ester bond). Under normal esterification conditions, if X'is an ether bond, then under normal etherification conditions, and if X'is an amide bond, then under normal amidation conditions) The compound of formula (IV) (wherein R
(3 , R 4 , R 5 , X ', m, n, p and q are as described above)
Is synthesized.

【００２４】ここでいう「通常のエステル化」「通常の
アミド化」とは、例えば、化合物（10）（式中Ｒ4 、
Ｘ′、ｐ、ｑは前述の通り）で表される化合物又はその
反応性誘導体と、化合物（９）（式中Ａ、Ｚ、ｍ、ｎは
前述の通り）で表される化合物とを、ベンゼン、トルエ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、
酢酸エチル、アセトニトリル等の適当な溶媒中あるいは
無溶媒中で、必要ならば重炭酸ナトリウムや炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウム等のよう
な無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のような有機塩基の
存在下、−20〜 150℃で１〜12時間反応させることを意
味する。The "ordinary esterification" and "ordinary amidation" referred to herein are, for example, compound (10) (in the formula, R 4 ,
X ′, p and q are as described above) or a reactive derivative thereof, and a compound represented by the compound (9) (wherein A, Z, m and n are as described above), Benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran, N, N-
Dimethylformamide, methylene chloride, chloroform,
Inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, etc. It means that the reaction is carried out at -20 to 150 ° C for 1 to 12 hours in the presence of an organic base such as.

【００２５】化合物（10）の「反応性誘導体」とは、例
えば低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、
酸ハロゲン化物（特に酸塩化物）等を挙げることができ
る。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチルエス
テル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエステル、
８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェ
ニルエステル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェ
ニルエステル、２−ヒドロキシピリジンエステル、２−
ピリジンチオールエステル等が挙げられる。酸無水物と
しては、対称酸無水物又は混合酸無水物が挙げられ、混
合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロ
ロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸ベンジルのようなクロロ
炭酸アルキルエステルあるいはクロロ炭酸アラルキルエ
ステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニルのような
クロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉
草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物
が挙げられる。The "reactive derivative" of the compound (10) is, for example, a lower alkyl ester, an active ester, an acid anhydride,
Examples thereof include acid halides (particularly acid chlorides). Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, cyanomethyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, N-hydroxy-ester. 5-
Norbornene-2,3-dicarboximide ester,
8-hydroxyquinoline ester, 2-hydroxyphenyl ester, 2-hydroxy-4,5-dichlorophenyl ester, 2-hydroxypyridine ester, 2-
Examples thereof include pyridine thiol ester. Examples of the acid anhydride include symmetrical acid anhydrides and mixed acid anhydrides, and specific examples of the mixed acid anhydrides include ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, chlorocarbonic acid alkyl ester such as benzyl chlorocarbonate or chlorocarbonic acid. Examples thereof include mixed acid anhydrides with aralkyl esters, mixed acid anhydrides with chlorocarbonic acid aryl esters such as phenyl chlorocarbonate, and mixed acid anhydrides with alkanoic acids such as isovaleric acid and pivalic acid.

【００２６】化合物（10）を用いる場合には、Ｎ，Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤の存在下に反応させ
ることができる。この場合、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの反応促
進剤を添加して反応させてもよい。また、「通常のエー
テル化の条件」とは、例えば、化合物（９）（式中Ａ、
Ｚ、ｍ、ｎは前述の通り）と化合物（11）（式中Ｒ4 、
Ｙ、ｐ、ｑは前述の通り）を、ベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等の適当な
溶媒中あるいは無溶媒中で、必要ならば重炭酸ナトリウ
ムや炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは水素化ナト
リウム等のような無機塩基や、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のよ
うな有機塩基の存在下、−20〜 150℃で１〜12時間反応
させることを意味する。When the compound (10) is used, N, N '
-Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-
The reaction can be carried out in the presence of a condensing agent such as (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) or N, N'-carbonyldiimidazole (CDI). In this case, a reaction accelerator such as N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole may be added for the reaction. Further, the "ordinary etherification conditions" include, for example, compound (9) (in the formula, A,
Z, m and n are as described above and the compound (11) (in the formula, R 4 ,
Y, p and q are as described above), benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride,
Inorganic base such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methyl, etc. in a suitable solvent such as chloroform, ethyl acetate, acetonitrile or the like or without solvent. It means to react at -20 to 150 ° C for 1 to 12 hours in the presence of an organic base such as morpholine.

【００２７】ここでいう一般式（１）の化合物の一部は
公知であり、J. Med. Chem., 14(4), 357(1971) 、Che
m. Pharm. Bull., 42(3), 541(1994)、仏国特許2350341
、特開平6-340626号公報、特開平6-211839号公報、特
開昭60-146872 号公報、特開平5-58999 号公報、J. Me
d. Chem., 11(5), 1034(1968)等に従って合成できる。Some of the compounds of the general formula (1) mentioned here are known, and J. Med. Chem., 14 (4), 357 (1971), Che.
m. Pharm. Bull., 42 (3), 541 (1994), French Patent 2350341
JP-A-6-340626, JP-A-6-211839, JP-A-60-146872, JP-A-5-58999, J. Me.
d. Chem., 11 (5), 1034 (1968) and the like.

【００２８】また、Ｙが であり、ｍが２であり、ｎが１であり、ｐが０の場合、
例えば次に示す製法に従って合成できる。即ち、特開昭
60-58981号公報等に従って合成した化合物（12）（式中
Ｒ4 、ｑは前述の通り）をエタノール、酢酸エチル、水
等の溶媒中、パラジウム−炭素、酸化白金、ロジウム−
アルミナ、ラネーニッケル等の適当な触媒存在下、常圧
〜高圧条件で接触還元を行い化合物（１′）（式中
Ｒ4 、ｑは前述の通り）へ変換できる。Further, Y is , M is 2, n is 1, and p is 0,
For example, it can be synthesized according to the following production method. That is,
Compound (12) (wherein R 4 and q are as described above) synthesized according to 60-58981, etc., in a solvent such as ethanol, ethyl acetate, water, etc. in palladium-carbon, platinum oxide, rhodium-
In the presence of a suitable catalyst such as alumina or Raney nickel, catalytic reduction can be carried out under normal pressure to high pressure conditions to convert to compound (1 ′) (in the formula, R 4 and q are as described above).

【００２９】 [0029]

【００３０】あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、以下
に示す経路によっても合成できる。即ち、まず一般式(I
II) （式中Ｒ1 、Ｒ2 は前述の通り）で表される化合物
又はその反応性誘導体と化合物（13）（式中Ａは前述の
通りであり、Ｒ8 、Ｒ9 はアルデヒド基の保護基を表
す）とを、通常のアミド化の方法に従ってアミド（14）
とする。次いでアセタール基をベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノー
ル、エタノール等の適当な溶媒中あるいは無溶媒中で、
塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸ある
いはその他の触媒を用いてアルデヒド（15）とする。こ
れを化合物（１）と通常の還元的アルキル化の条件、即
ち、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノ
ール、トルエン等の溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、
水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、20
℃〜溶媒の沸点で１〜６時間反応させるか、またはエタ
ノール、酢酸エチル、水等の適当な溶媒中、パラジウム
−炭素、酸化白金、ロジウム−アルミナ、ラネーニッケ
ル等の適当な触媒存在下で、常圧〜高圧条件下接触還元
にて１〜６時間反応させて一般式（Ｉ）の化合物とする
ことができる。ここでいう「アルデヒド基の保護基」と
は、例えば、環状又は非環状アセタール、環状又は非環
状ジチオアセタール等が挙げられる。Alternatively, the compound of the general formula (I) can be synthesized by the route shown below. That is, first the general formula (I
II) (wherein R 1 and R 2 are as described above) or a reactive derivative thereof and compound (13) (wherein A is as described above, R 8 and R 9 are aldehyde groups) (Representing a protecting group) and an amide (14) according to a conventional amidation method.
And Next, the acetal group is replaced with benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride,
In a suitable solvent such as chloroform, ethyl acetate, acetonitrile, methanol, ethanol or without solvent,
The aldehyde (15) is prepared using an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, or other catalyst. This is combined with compound (1) under the conditions for usual reductive alkylation, that is, sodium borohydride, in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, toluene and the like,
In the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride, 20
The reaction is carried out for 1 to 6 hours at a boiling point of ℃ ~ solvent, or in the presence of a suitable catalyst such as palladium-carbon, platinum oxide, rhodium-alumina, Raney nickel in a suitable solvent such as ethanol, ethyl acetate, water and the like. The compound of the general formula (I) can be obtained by reacting by catalytic reduction under pressure to high pressure for 1 to 6 hours. Examples of the “aldehyde-protecting group” used herein include cyclic or acyclic acetal, cyclic or acyclic dithioacetal, and the like.

【００３１】 [0031]

【００３２】次に一般式(III) （式中Ｒ1 、Ｒ2 は前述
の通り）の化合物は、例えばJ. Med. Chem., 34(2), 61
6(1991) 等に従って合成できる。この場合、Ｒ1 が水素
原子であり、Ｒ2 がフッ素原子である化合物は新規化合
物である。Next, the compound of the general formula (III) (wherein R 1 and R 2 are as described above) can be prepared, for example, by J. Med. Chem., 34 (2), 61.
6 (1991) and the like. In this case, the compound in which R 1 is a hydrogen atom and R 2 is a fluorine atom is a novel compound.

【００３３】上記製法により生成する一般式（Ｉ）の化
合物は、一般的な精製法、例えばクロマトグラフィー、
再結晶、再沈殿等の常法により、単離精製される。一般
式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定・反応・処理条
件等により遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸
付加塩は、常法例えば、炭酸アルカリ、水酸化アルカリ
の様な塩基で処理することにより、遊離塩基に換えるこ
とができる。一方、薬理的に許容される酸付加塩が必要
とされる場合、遊離塩基は常法に従って、塩酸等の無機
酸やコハク酸等の有機酸と処理することにより酸付加塩
に導くことができる。The compound of the general formula (I) produced by the above production method can be purified by a general purification method such as chromatography,
It is isolated and purified by a conventional method such as recrystallization or reprecipitation. The compound of general formula (I) can be obtained in the form of a free base or an acid addition salt depending on the selection of starting compounds, reaction, treatment conditions and the like. The acid addition salt can be converted to the free base by a conventional method, for example, by treating with a base such as alkali carbonate or alkali hydroxide. On the other hand, when a pharmacologically acceptable acid addition salt is required, the free base can be converted into an acid addition salt by treating with an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid such as succinic acid according to a conventional method. .

【００３４】[0034]

【実施例】以下に本発明化合物の実施例を記載し、本発
明を更に詳細に説明する。EXAMPLES The present invention will be described in more detail below with reference to Examples of the compound of the present invention.

【００３５】（実施例１） ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［２−
［４−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−
１−ピペリジル］エチル］ベンズアミド(Example 1) 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [2-
[4- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy)-
1-piperidyl] ethyl] benzamide

【００３６】300ml ナスコル中の１−（２−フタロイル
エチル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジルオ
キシ）ピペリジン6.34ｇ（13.95mmol)のエタノール 200
ml溶液に、ヒドラジン１水和物を約10ml加えて室温で３
時間攪拌した。反応混合物を吸引濾過し、濾液を減圧濃
縮し、希水酸化ナトリウム水溶液を 150ml加えて塩化メ
チレン30mlで５回抽出した。有機層をあわせて無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して4.57ｇの１
−（２−アミノエチル）−４−（３，４，５−トリメト
キシベンジルオキシ）ピペリジンを得た。 300ml３頚コ
ルベン中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息
香酸2.84ｇ（14.1mmol）の塩化メチレン100ml 懸濁液
に、０℃アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン1.96ml
（１eq.)次いでクロロギ酸エチル1.35ml（１eq.)を滴下
し30分攪拌した。同条件下、先の１−（２−アミノエチ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキ
シ）ピペリジン4.57ｇ（13.95mmol)の塩化メチレン50ml
溶液を滴下し、アルゴンフラッシュして室温で一晩放置
した。反応混合物を飽和食塩水洗浄(150ml) し、水層を
塩化メチレン20mlで３回抽出し、有機層をあわせて無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣を２回再結晶して、標題化合物の１番晶を1.68ｇ
（収率24％）得た。母液はあわせて減圧留去し、得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エ
チル、次いで酢酸エチル：エタノール＝20：１）で精製
し、更に再結晶して２番晶を1.95ｇ（収率28％）得た。1- (2-phthaloylethyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) piperidine 6.34 g (13.95 mmol) ethanol 200 in 300 ml nascol
Add about 10 ml of hydrazine monohydrate to the 3 ml solution and mix at room temperature for 3
Stir for hours. The reaction mixture was suction filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, 150 ml of a dilute aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted 5 times with 30 ml of methylene chloride. The organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.57 g of 1
-(2-Aminoethyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) piperidine was obtained. To a suspension of 2.84 g (14.1 mmol) of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid in 100 ml of methylene chloride in 300 ml of 3-necked Kolben, 1.96 ml of triethylamine under argon atmosphere at 0 ° C.
(1 eq.) Next, 1.35 ml (1 eq.) Of ethyl chloroformate was added dropwise and the mixture was stirred for 30 minutes. Under the same conditions, 1- (2-aminoethyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) piperidine (4.57 g, 13.95 mmol) in methylene chloride (50 ml) was used.
The solution was added dropwise, flushed with argon and left at room temperature overnight. The reaction mixture was washed with saturated brine (150 ml), the aqueous layer was extracted 3 times with 20 ml of methylene chloride, the organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized twice to give 1.68 g of the first crystal of the title compound.
(Yield 24%) was obtained. The mother liquor was combined and evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (alumina, ethyl acetate, then ethyl acetate: ethanol = 20: 1) and recrystallized to give 1.95 g of 2nd crystal (yield: The rate was 28%).

【００３７】１番晶；mp.143〜144 ℃（ヘキサン−酢酸
エチル） 無色粉末状晶 元素分析（％） Ｃ25Ｈ34ＣｌＮ3 Ｏ6 として 計算値；Ｃ：59.11 Ｈ：6.75 Ｎ：8.27 実測値；Ｃ：58.84 Ｈ：6.81 Ｎ：8.42No. 1 crystal; mp.143-144 ° C (hexane-ethyl acetate) Colorless powdery crystal Elemental analysis (%) Calculated as C 25 H 34 ClN 3 O 6 ; C: 59.11 H: 6.75 N: 8.27 Actual measurement Value; C: 58.84 H: 6.81 N: 8.42

【００３８】２番晶；mp.132〜134 ℃（ヘキサン−酢酸
エチル） 無色粉末状晶 元素分析（％） Ｃ25Ｈ34ＣｌＮ3 Ｏ6 として 計算値；Ｃ：59.11 Ｈ：6.75 Ｎ：8.27 実測値；Ｃ：59.21 Ｈ：6.45 Ｎ：8.01No. 2 crystal; mp. 132-134 ° C (hexane-ethyl acetate) Colorless powdery crystal Elemental analysis (%) Calculated as C 25 H 34 ClN 3 O 6 ; C: 59.11 H: 6.75 N: 8.27 Actual measurement Value; C: 59.21 H: 6.45 N: 8.01

【００３９】以下同様にして、実施例２〜58を表１〜表
７に示すように合成した。In the same manner, Examples 2 to 58 were synthesized as shown in Tables 1 to 7.

【００４０】 [0040]

【表１】 [Table 1]

【００４１】 [0041]

【表２】 [Table 2]

【００４２】 [0042]

【表３】 [Table 3]

【００４３】 [0043]

【表４】 [Table 4]

【００４４】 [0044]

【表５】 [Table 5]

【００４５】 [0045]

【表６】 [Table 6]

【００４６】 [0046]

【表７】 [Table 7]

【００４７】（実施例59） １−（２−フタロイルエチル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシベンジルオキシ）ピペリジン 300ml ３頚コルベン中の４−（３，４，５−トリメトキ
シベンジルオキシ）ピペリジン7.01ｇ（24.92mmol)のア
セトニトリル 150ml溶液に、Ｎ−（２−ブロモエチル）
フタルイミド5.07ｇ（0.8eq.）と炭酸カリウム3.45ｇ
（１eq.)を加え、８時間加熱還流した。反応液を室温に
戻し、反応混合物をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグフィー（シリカ
ゲル、酢酸エチル）で精製し、黄色油状の１−（２−フ
タロイルエチル）−４−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジルオキシ）ピペリジン7.27ｇ（収率64％）を得た。Example 59 1- (2-phthaloylethyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) piperidine 300 ml 4- (3,4,5-trimethoxy in 3-necked Kolben N- (2-bromoethyl) was added to a solution of 7.01 g (24.92 mmol) of benzyloxy) piperidine in 150 ml of acetonitrile.
Phthalimide 5.07g (0.8eq.) And potassium carbonate 3.45g
(1 eq.) Was added and the mixture was heated under reflux for 8 hours. The reaction solution was returned to room temperature, and the reaction mixture was filtered through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate), and yellow oily 1- (2-phthaloylethyl) -4- (3,4,5-trimethoxybenzyl) was obtained. Oxy) piperidine 7.27 g (yield 64%) was obtained.

【００４８】1Ｈ−ＮＭＲ（90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；
1.41-2.38(6H,m) 2.62(2H,t,J=6.6)2.51-3.08(2H,m) 3.
23-3.59(1H,m) 3.82,3.86(9H+2H,s) 4.45(2H,s) 6.56(2
H,s)7.59-7.95(4H,m) 1 H-NMR (90 MHz, CDCl 3 );
1.41-2.38 (6H, m) 2.62 (2H, t, J = 6.6) 2.51-3.08 (2H, m) 3.
23-3.59 (1H, m) 3.82,3.86 (9H + 2H, s) 4.45 (2H, s) 6.56 (2
H, s) 7.59-7.95 (4H, m)

【００４９】以下同様にして、一般式（IV）の化合物を
合成した。その中の数例を以下に示す。In the same manner, the compound of the general formula (IV) was synthesized. Some examples are shown below.

【００５０】 [0050]

【表８】 [Table 8]

【００５１】 [0051]

【表９】 [Table 9]

【００５２】試験方法 ○５−ＨＴ4 刺激作用 体重 200〜 500ｇのウィスター系雄性ラットを使用し
た。ラットの胸部より切り出した食道を、95％Ｏ2 −５
％ＣＯ2 を通じたタイロード液（37℃）中に移し、外側
の筋層部分を剥離してマグヌス装置に懸垂した。初期張
力を 0.5ｇとし、収縮力を等尺性に記録した。タイロー
ド液中にはクロミプラミン３×10-7Ｍ、パージリン10-5
Ｍを混入させた。被検薬物の弛緩作用は、カルバコール
10-6Ｍで収縮させた状態で発現させた。ＥＣ50（Ｍ）は
２例を平均し、用量反応曲線の50％をはさむ２点で直線
回帰を行って求めた。（参考文献：J. J. Reevesら、B
r. J. Pharmacol., 103, 1067(1991)., G. S.Baxter
ら、Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343, 4
39(1991).) Test method ○ 5-HT 4 stimulating action Male Wistar rats weighing 200 to 500 g were used. Esophageal cut from the chest of the rat, 95% O 2 -5
It was transferred to Tyrode's solution (37 ° C.) containing% CO 2 , and the outer muscular layer was peeled off and suspended in a Magnus apparatus. The initial tension was 0.5 g and the contraction force was recorded isometrically. Clomipramine 3 × 10 -7 M and purgerin 10 -5 in Tyrode's solution
M was mixed in. The relaxing effect of the test drug is carbachol
It was expressed in a state of contracting at 10 −6 M. The EC 50 (M) was calculated by averaging two cases and performing linear regression at two points sandwiching 50% of the dose-response curve. (Reference: JJ Reeves et al., B
r. J. Pharmacol., 103 , 1067 (1991)., GSBaxter
Et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343, 4
39 (1991).)

【００５３】○消化管平滑筋直接作用 体重 300〜 800ｇのハートレー系雄性モルモットを使用
した。モルモットの腹部より切り出した胃を、95％Ｏ2
−５％ＣＯ2 を通じた改変クレブス液中に移し、胃前庭
部を輪走筋方向に短冊状に切り取り、マグヌス装置に懸
垂した。初期張力を 0.5ｇとし、自動運動を等尺性に記
録した。効果は、自動運動に対する薬物添加後の頻度の
最大増加率を％で表し、２例を平均して求めた。実験
は、アトロピン（３×10-6Ｍ）、テトロドトキシン（10
-6Ｍ）の共存下（32℃）でコリン様及び神経系を介する
反応を除外して行った。（参考文献：竹永秀幸ら、日薬
誌、80, 163(1982).） 実施例の試験結果について、その一部を表10に示す。○ Direct action on smooth muscle of digestive tract A male Hartley guinea pig having a body weight of 300 to 800 g was used. The stomach cut out from the abdomen of the guinea pig was treated with 95% O 2
Transferred into modified Krebs solution through -5% CO 2, cut into strips the antrum in the wheel Hashisuji direction, appended to the Magnus apparatus. The initial tension was 0.5 g and the automatic movement was recorded isometrically. The effect was obtained by averaging two cases, in which the maximum rate of increase in frequency after drug addition to automatic exercise was expressed in%. Experiments were conducted with atropine (3 × 10 -6 M), tetrodotoxin (10
-6 M) in the coexistence (32 ° C.) with exclusion of choline-like and nervous system-mediated reactions. (Reference: Hideyuki Takenaga et al., Nikkei, 80 , 163 (1982).) Table 10 shows a part of the test results of Examples.

【００５４】[0054]

【表１０】 [Table 10]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/18 Ｃ０７Ｄ 211/18 211/22 211/22 211/26 211/26 211/32 211/32 211/36 211/36 211/40 211/40 211/42 211/42 211/56 211/56 211/60 211/60 223/12 223/12 401/04 ２０９ 401/04 ２０９ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Office reference number FI technical display location C07D 211/18 C07D 211/18 211/22 211/22 211/26 211/26 211/32 211 / 32 211/36 211/36 211/40 211/40 211/42 211/42 211/56 211/56 211/60 211/60 223/12 223/12 401/04 209 401/04 209

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ） （式中Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アシル基を表し、Ｒ2 は、低級
アルコキシ基、フッ素原子を表し、Ｒ3 は、水素原子、
低級アルキル基を表し、Ｒ4 は、同一又は相異なって低
級アルキル基を表し、Ｘは、単結合、又は で表される基を表し、Ａは、−（ＣＨ2 ）s −、 を表し、ｍは１〜３までの整数であり、ｎは０〜２まで
の整数であり、ｐは０〜３までの整数であり、ｑは１〜
３までの整数であり、ｒは０〜２までの整数であり、ｓ
は２〜４までの整数である）で表されるベンズアミド誘
導体及びその酸付加塩類。1. The general formula (I) (Wherein R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group, R 2 represents a lower alkoxy group, a fluorine atom, R 3 represents a hydrogen atom,
Represents a lower alkyl group, R 4 is the same or different and represents a lower alkyl group, X is a single bond, or In represents a group represented by, A is, - (CH 2) s - , Represents, m is an integer from 1 to 3, n is an integer from 0 to 2, p is an integer from 0 to 3, and q is 1 to
3 is an integer, r is an integer of 0 to 2, s
Is an integer from 2 to 4), and acid addition salts thereof. 【請求項２】 一般式（II） （式中Ｒ3 は、水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ4
は、同一又は相異なって低級アルキル基を表し、Ｘは、
単結合、又は で表される基を表し、Ａは、−（ＣＨ2 ）s −、 を表し、ｍは１〜３までの整数であり、ｎは０〜２まで
の整数であり、ｐは０〜３までの整数であり、ｑは１〜
３までの整数であり、ｒは０〜２までの整数であり、ｓ
は２〜４までの整数である）で表される化合物と一般式
(III) （式中Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アシル基を表し、Ｒ2 は、低級
アルコキシ基、フッ素原子を表す）で表される化合物又
はその反応性誘導体とを適当な溶媒中で反応させること
を特徴とする一般式（Ｉ） （式中Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アシル基を表し、Ｒ2 は、低級
アルコキシ基、フッ素原子を表し、Ｒ3 は、水素原子、
低級アルキル基を表し、Ｒ4 は、同一又は相異なって低
級アルキル基を表し、Ｘは、単結合、又は で表される基を表し、Ａは、−（ＣＨ2 ）s −、 を表し、ｍは１〜３までの整数であり、ｎは０〜２まで
の整数であり、ｐは０〜３までの整数であり、ｑは１〜
３までの整数であり、ｒは０〜２までの整数であり、ｓ
は２〜４までの整数である）で表されるベンズアミド誘
導体及びその酸付加塩類の製造方法。2. Formula (II) (In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 4
Are the same or different and each represents a lower alkyl group, and X is
Single bond, or In represents a group represented by, A is, - (CH 2) s - , Represents, m is an integer from 1 to 3, n is an integer from 0 to 2, p is an integer from 0 to 3, and q is 1 to
3 is an integer, r is an integer of 0 to 2, s
Is an integer from 2 to 4) and a general formula
(III) (Wherein R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group, and R 2 represents a lower alkoxy group, a fluorine atom) or a reactive derivative thereof. General formula (I) characterized by reacting in a suitable solvent (Wherein R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group, R 2 represents a lower alkoxy group, a fluorine atom, R 3 represents a hydrogen atom,
Represents a lower alkyl group, R 4 is the same or different and represents a lower alkyl group, X is a single bond, or In represents a group represented by, A is, - (CH 2) s - , Represents, m is an integer from 1 to 3, n is an integer from 0 to 2, p is an integer from 0 to 3, and q is 1 to
3 is an integer, r is an integer of 0 to 2, s
Is an integer from 2 to 4) and a method for producing the acid addition salt thereof. 【請求項３】 一般式（IV） （式中Ｒ3 は、水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ5
は、水素原子、アミノ基の保護基を表し、あるいはＲ3
とＲ5 が一緒になってアミノ基の保護基を形成してもよ
く、Ｒ4 は、同一又は相異なって低級アルキル基を表
し、Ｘは、単結合、又は で表される基を表し、Ａは、−（ＣＨ2 ）s −、 を表し、ｍは１〜３までの整数であり、ｎは０〜２まで
の整数であり、ｐは０〜３までの整数であり、ｑは１〜
３までの整数であり、ｒは０〜２までの整数であり、ｓ
は２〜４までの整数である）で表される化合物及びその
酸付加塩類。3. The general formula (IV) (In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 5
Represents a hydrogen atom, a protecting group for an amino group, or R 3
And R 5 may combine to form an amino-protecting group, R 4 is the same or different and represents a lower alkyl group, X is a single bond, or In represents a group represented by, A is, - (CH 2) s - , Represents, m is an integer from 1 to 3, n is an integer from 0 to 2, p is an integer from 0 to 3, and q is 1 to
3 is an integer, r is an integer of 0 to 2, s
Is an integer from 2 to 4) and acid addition salts thereof. 【請求項４】 ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［２−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イルオキシメチル）−１−ピペリジル］エチル］ベンズ
アミドである請求項１記載の化合物及びその酸付加塩
類。4. A 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [2- [2- [2- (3,4,5-trimethoxybenzoyloxymethyl) -1-piperidyl] ethyl] benzamide. 1. The compound according to 1 and its acid addition salts. 【請求項５】 ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［２−［４−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ルオキシ）−１−ピペリジル］エチル］ベンズアミドで
ある請求項１記載の化合物及びその酸付加塩類。5. A 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [2- [4- (3,4,5-trimethoxybenzyloxy) -1-piperidyl] ethyl] benzamide. The compounds described and acid addition salts thereof. 【請求項６】 一般式（Ｉ） （式中Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アシル基を表し、Ｒ2 は、低級
アルコキシ基、フッ素原子を表し、Ｒ3 は、水素原子、
低級アルキル基を表し、Ｒ4 は、同一又は相異なって低
級アルキル基を表し、Ｘは、単結合、又は で表される基を表し、Ａは、−（ＣＨ2 ）s −、 を表し、ｍは１〜３までの整数であり、ｎは０〜２まで
の整数であり、ｐは０〜３までの整数であり、ｑは１〜
３までの整数であり、ｒは０〜２までの整数であり、ｓ
は２〜４までの整数である）で表されるベンズアミド誘
導体及びその酸付加塩類の一種以上を有効成分として含
有することを特徴とする消化管運動調節剤。6. The general formula (I) (Wherein R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group, R 2 represents a lower alkoxy group, a fluorine atom, R 3 represents a hydrogen atom,
Represents a lower alkyl group, R 4 is the same or different and represents a lower alkyl group, X is a single bond, or In represents a group represented by, A is, - (CH 2) s - , Represents, m is an integer from 1 to 3, n is an integer from 0 to 2, p is an integer from 0 to 3, and q is 1 to
3 is an integer, r is an integer of 0 to 2, s
Is an integer from 2 to 4), and one or more of a benzamide derivative and an acid addition salt thereof is contained as an active ingredient.
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