JP2007190250A

JP2007190250A - 尿素濃度測定方法およびシステム

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Publication number: JP2007190250A
Application number: JP2006012164A
Authority: JP
Inventors: Toru Okabayashi; 徹岡林; Masahiro Ozaki; 真啓尾崎; Naoyuki Kato; 尚之加藤
Original assignee: Toray Medical Co Ltd
Current assignee: Toray Medical Co Ltd
Priority date: 2006-01-20
Filing date: 2006-01-20
Publication date: 2007-08-02
Anticipated expiration: 2026-01-20
Also published as: JP4545096B2

Abstract

【課題】透析排液に含まれる尿素の濃度を迅速に測定できるようにすることにより、測定結果を、透析中の尿素除去量、透析量の指標等のための有効な情報として与えることが可能な、尿素濃度測定方法およびシステムを提供する。
【解決手段】透析排液に含まれる尿素と透析排液に注入した酸化剤とを反応させ、該反応により生じた気体（とくに、窒素）の圧力の変化または／および該反応により生じた発熱による温度の変化を検出し、検出した変化から透析排液中の尿素濃度を求めることを特徴とする尿素濃度測定方法およびシステム。
【選択図】図４

Description

本発明は、血液透析装置や血液浄化装置等の血液体外循環装置において、血液透析要素で透析された排液から尿素濃度を迅速かつ精度良く測定できるようにした尿素濃度測定方法およびシステムに関する。

血液ポンプを用いて患者の体内との間で血液を循環させる血液回路を有する血液体外循環装置、とくに血液透析装置や血液浄化装置は広く知られている。たとえば血液透析においては、患者の動脈側から採血され、体外の血液透析装置で透析した後の浄化された血液が静脈側に戻される。このとき透析液は血液の老廃物、たとえば尿素、クレアチニン、尿酸、リンなどを除去する。このような血液透析装置は広く実用化されており、代表的なものとして特許文献１や特許文献２等に記載されたものが知られている。

血液透析装置では血液透析を行うための血液透析要素として、透析膜を内在させた血液透析要素が用いられ、患者の動脈側から送られてきた血液中から、血液透析要素内で血液回路側と透析液回路との間で透析膜を介して尿成分などが除去され、また余剰の水分が除水されて、透析後の血液が患者の静脈側へと戻される。

上記のように血液を浄化した後の透析液は透析排液として廃棄されている。しかしこの透析排液には、血液を浄化した老廃物、たとえば尿素、クレアチニン、尿酸、リン等が含まれているが、これら老廃物の定量的な測定は行われていない。これらの老廃物は生体には不要なものではあるが、生体情報を含む貴重な情報である。

前述の尿素においては、透析量の指標の一つとして、採血し検査が行われている。しかしこのような検査においては、結果が判明するまでに時間がかかることが多い。したがって、その結果情報を、血液透析に迅速にフィードバックすることは困難である。
特公昭５６−８２号公報特公昭６１−２５３８２号公報

そこで本発明の課題は、上記のような実情に鑑み、現在では測定されていない透析排液に含まれる尿素の濃度を迅速に測定できるようにすることにより、測定結果を、透析中の尿素除去量、透析量の指標等のための有効な情報として与えることが可能な、尿素濃度測定方法およびシステムを提供することにある。

上記課題を解決するために、本発明に係る尿素濃度測定方法は、透析排液に含まれる尿素と透析排液に注入した酸化剤とを反応させ、該反応により生じた気体（とくに、窒素）の圧力の変化または／および該反応により生じた発熱による温度の変化を検出し、検出した変化から透析排液中の尿素濃度を求めることを特徴とする方法からなる。検出する変化としては、反応により生じた気体の圧力の変化、反応により生じた発熱による温度の変化のいずれも可能であり、両変化に基づいて尿素濃度を求めることも可能である。

この尿素濃度測定方法においては、上記気体の圧力の変化または／および上記発熱による温度の変化と透析排液中の尿素濃度との関係を予め求めておき、該関係に基づいて、上記検出した変化から透析排液中の尿素濃度を求めることができる。

また、上記尿素濃度測定方法においては、透析排液と該透析排液に注入する酸化剤の混合比を、予め定めた所定の混合比とすることが好ましい。

また、透析排液を密閉可能な測定部に導入し、該測定部に上記酸化剤を注入して透析排液中の尿素濃度を求めるようにすることが好ましい。

また、本発明に係る尿素濃度測定方法では、血液透析中に透析排液中の尿素濃度を求めることが可能であり、尿素濃度測定結果情報を極めて迅速に得ることが可能である。

透析排液中の尿素濃度は、連続的に求めることもできるし、間欠的に求めることもできる。

また、透析排液に含まれる尿素と透析排液に注入した酸化剤との反応を促進するために、該反応を、超音波印加条件下にて行わせることが好ましい。

上記酸化剤としては、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜フッ素酸、次亜ヨウ素酸等のハロゲン化物、過酸化水素等の過酸化物、またはこれらと同等以上の酸化力を有するその他の酸化剤を用いることができる。中でも、酸化剤として次亜塩素酸ナトリウムを用いることが好ましい。

本発明に係る尿素濃度測定システムは、透析排液に含まれる尿素と反応する酸化剤を透析排液に注入する酸化剤注入手段と、該反応により生じた気体の圧力の変化または／および該反応により生じた発熱による温度の変化を検出する変化検出手段と、検出した変化から透析排液中の尿素濃度を求める尿素濃度演算手段を有することを特徴とするものからなる。

この尿素濃度測定システムにおいては、上記尿素濃度演算手段としては、例えば、予め求められた、前記気体の圧力の変化または／および前記発熱による温度の変化と透析排液中の尿素濃度との関係に基づいて、透析排液中の尿素濃度を求める手段に構成できる。

また、上記酸化剤注入手段としては、透析排液と酸化剤の混合比が予め定めた所定の混合比となるように酸化剤を注入する手段からなることが好ましい。

また、本発明に係る尿素濃度測定システムは、透析排液を密閉可能な測定部を有し、該測定部に導入される透析排液に対して前記酸化剤が注入される構成とすることができる。この測定部は、例えば、透析排液ラインから分岐されて設けられている構造とすることができる。

また、本発明に係る尿素濃度測定システムは、透析排液に含まれる尿素と酸化剤との反応を促進する超音波印加手段を有することが好ましい。

上記酸化剤としては、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜フッ素酸、次亜ヨウ素酸等のハロゲン化物、過酸化水素等の過酸化物、またはこれらと同等以上の酸化力を有するその他の酸化剤が用いられる。中でも、次亜塩素酸ナトリウムが用いられることが好ましい。

本発明に係る尿素濃度測定方法およびシステムによれば、透析排液に含まれる尿素の濃度を、酸化剤を注入して反応させ、該反応により生じた気体の圧力の変化または／および該反応により生じた発熱による温度の変化を検出し、検出した変化から測定するようにしたので、極めて迅速に測定することが可能になり、透析中の尿素除去量、透析量の指標等のための有効な情報として、透析排液中の尿素濃度情報を的確にかつ効率よく得ることができる。

以下に、本発明を、望ましい実施の形態とともに、図面を参照しながら詳細に説明する。
まず、本発明の測定原理に関して、酸化剤として次亜塩素酸ナトリウムを使用する場合を例にとって説明する。(NH₂)₂CO（尿素）とNaClO（次亜塩素酸ナトリウム）の化学反応は下記のとおりである。
(NH₂)₂CO + 3NaClO → N₂+ CO₂+ 2H₂O + 3NaCl
この反応式から分かるように、尿素と次亜塩素酸ナトリウムに反応の過程で気体（N₂）が発生する。本発明では、発生したN₂による圧力変化を捉えることで、尿素濃度の同定を行う。なお、反応過程でCO₂も生じるが、水溶性のため実際には気体として発生しない。また、本発明では、検出する変化として、上記のように反応により生じた気体の圧力の変化の他に、反応により生じた発熱による温度の変化を捉えることも可能であり、両変化に基づいて尿素濃度を求めることも可能である。以下の説明は、気体の圧力変化を捉える場合について行う。

また、尿素の酸化剤としては、前述の如く、
（１）次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜フッ素酸、次亜ヨウ素酸等のハロゲン化物
（２）過酸化水素等の過酸化物
（３）その他酸化力のある物質
が挙げられる。

酸化剤の濃度としては、次亜塩素酸ナトリウムを例に挙げると、有効塩素12％以上、遊離塩素20％とすることが好ましく、あるいは、これと同等、またはそれ以上の酸化力を有する酸化剤の濃度とすることが好ましい。

前述の化学反応式に示したように、尿素：酸化剤の混合比は理論上１：３となる。実際には、透析排液中の尿素濃度、酸化剤中の酸化力が明らかでないことから、透析排液：酸化剤の混合比は９：１程度とすることが好ましい。例えば、尿素窒素値で28 mg/dlの尿素濃度は、molに換算すると1.0×10^-2 Mとなる。この濃度の尿素水溶液が9 mlあるとき、その中に含まれる尿素は1.0×10^-2× 9/1000 = 9.0×10^-5 molである。一方、次亜塩素酸ナトリウム水溶液の有効塩素濃度が20％ということは、1000 ml 中にClが200 g含まれていることを意味する。よって、１ml中では0.2 gのClが含まれていることになる。0.2 gのClは5.6×10^-3 molなので、１mlの次亜塩素酸ナトリウム水溶液中にはNaClOも全体として5.6×10^-3 mol含まれていることになる。前述の化学反応式：(NH₂)₂CO + 3NaClO → N₂+ CO₂+ 2H₂O + 3NaClによると、反応に必要な次亜塩素酸ナトリウムのmol数は尿素の３倍である。上記のように有効塩素濃度が20％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液中に含まれるClは尿素の60倍程度存在し、十分リッチな状態である。よって、透析排液９mlに対して酸化剤（次亜塩素酸ナトリウム）水溶液の量は１mlで十分であると考えられる。

本発明においては、例えば、検体（透析排液）と薬液（酸化剤）が反応した結果得られた気体の圧力変化から、尿素濃度を求める尿素濃度演算手段を有する。尿素窒素の量に対し、十分な濃度の次亜塩素酸ナトリウムが存在するとき、発生する気体量の理論式は下記のようになる。
Ｖ（ml）= 8.1 × 10 ^-3×Ｘ×Ｙ
Ｖ（ml）：発生する気体の体積
Ｘ：尿素窒素値（mg/dl）
Ｙ：尿素水溶液（ml）

測定原理を確認するための実験装置としては、図１に示すように、透析排液および酸化剤を収容するシリンジ１内で反応により発生する気体の圧力変化を、トラップ２を介して圧力計３で測定できるようにし、反応を促進するための超音波印加手段として超音波洗浄器４を使用して構成したものである。具体的には、各機器に以下のものを使用した。
（１）圧力計：MANOSTAR Puncture Pressure WO80 （mmH₂O ）
（２）シリンジ：SGE Syringes、ルアーロックガスタイトシリンジ（10 ml）
（３）超音波洗浄器：Yamato BRANSONIC 221
（４）NaClO水溶液：ニプロ社製（有効塩素濃度：12％以上、遊離塩素濃度：20％）の消毒用原液

測定手順は以下のようにした。
（１）シリンジ内に検体（透析排液）、あるいは尿素水溶液を９mlとる。
（２）続けて、シリンジ内に次亜塩素酸ナトリウム水溶液を１mlとる。この時点でゆっくりと化学反応が始まる。
（３）シリンジのルアーロックを締め、図１のようにチューブ（”テフロン”チューブ）につなぎ、超音波洗浄器（水温：37℃）にシリンジを沈める。
（４）超音波洗浄器のスイッチを入れると、シリンジ内の尿素と次亜塩素酸ナトリウムの化学反応が促進され、シリンジ内に気泡が生じる。今回は超音波洗浄器のスイッチを５分間入れ、５分間に発生した気体の圧力を測定した。
（５）生じた気体は、トラップを介して圧力計に導かれる。ガスタイトシリンジであれば、プランジャーは発生した気泡で押し戻されることはない。よって、圧力計の指針は発生した気泡の体積をそのまま反映する。トラップはテフロンチューブ内に流入する液体を圧力計に流入させないため設置したものである。

結果を、図２に、尿素濃度（mg/dl）と圧力変化（mmH₂O ）の関係として示す。この図２に示した結果の信頼性を確認するために、通常の酵素法と、本発明による圧力法との尿素濃度の相関をとったところ、図３に示すように、極めて高い相関を示し、圧力変化に基づき測定された尿素濃度が信頼性の高いものであることが確認された。したがって、本発明により、透析排液に含まれる尿素と、注入した酸化剤を反応させ、該反応により生じた気体の圧力の変化を検出し、検出した圧力変化から尿素濃度を測定する方法は、十分に使用可能であることが確認された。これと同様のことが温度変化についても言えると考えられ、反応による発熱によって生じた温度変化によっても、同様に尿素濃度を測定可能であると考えられる。

上記圧力変化から尿素濃度を測定する方法を実現するためのシステムとして、例えば図４、図５に示すような実施態様が挙げられる。図４、図５に示す尿素濃度測定システムは、透析装置の排液ラインに取り付けて実質的に連続測定が可能なシステム例として示してある。

図４に示す実施態様においては、透析排液ライン１１から分岐して、尿素濃度測定用の透析排液導入管１２を設ける。透析排液導入管１２の一部は、電磁弁２（１３）、電磁弁３（１４）に密閉可能な測定部１５に構成され、この測定部１５に対して、透析排液中の尿素と酸化剤との反応を促進する超音波印加手段としての超音波振動子１６が設けられるとともに、反応により発生した気体の圧力の変化を検出する変化検出手段としての圧力計１７が、液体除去フィルタ１８を介して接続されている。測定部１５の直前には、アスピレーター１９が設けられており、電磁弁１（２０）を介して酸化剤（次亜塩素酸ナトリウム液）の注入ライン２１が接続されている。

図４において、電磁弁１（２０）を開けることにより、アスピレーター１９の作用で透析排液と酸化剤の薬液（次亜塩素酸ナトリウム液）がある割合（例えば、予め設定された混合比）で混合される。このときわずかではあるが反応は開始している。混合された反応液は超音波振動子１６が設置されている密閉部位（測定部１５）へ導かれる。

電磁弁１（２０）、電磁弁２（１３）、電磁弁３（１４）を同時に閉め、超音波振動子１６を起動すると、反応が促進され気泡が発生する。発生した気体は液体除去フィルタ１８を介して、圧力計１７に導かれ、圧力の変化が測定される。検出した圧力変化に基づき、前述の測定原理の如く、透析排液に含まれる尿素の濃度が求められる。

圧力測定が終了すると、電磁弁２２（１３）、電磁弁３（１４）を開き、密閉部位（測定部１５）を薬液が混合していない透析排液で置換する。以降、これら一連の動作を繰り返す。

図５に示す実施態様においては、図４に示した実施態様に比べ、密閉部位（測定部１５）に、ポンプ２２を介して酸化剤（次亜塩素酸ナトリウム液）の注入ライン２１が接続されており、ポンプ２２の制御により、一定量の薬液（次亜塩素酸ナトリウム液）が注入されるようになっている。

図５においては、電磁弁２（１３）、電磁弁３（１４）が開けられて、密閉部位（測定部１５）に透析排液が導入される。ポンプ２２で一定量の薬液（次亜塩素酸ナトリウム液）が注入されると同時に上記電磁弁２（１３）、電磁弁３（１４）が閉められ、一定量の透析排液と薬液が密閉部位（測定部１５）内に密閉される。超音波振動子１６を起動すると、反応が促進され気泡が発生する。発生した気体は液体除去フィルタ１８を介して、圧圧力計１７に導かれ、圧力の変化が測定される。検出した圧力変化に基づき、前述の測定原理の如く、透析排液に含まれる尿素の濃度が求められる。圧力測定が終了すると電磁弁２２（１３）、電磁弁３（１４）を開き、密閉部位（測定部１５）を薬液が混合していない透析排液で置換する。以降、これら一連の動作を繰り返す。

図４、図５に示したようなシステム構成により尿素濃度の測定が可能になるが、本発明に係る尿素濃度測定システムにおいては、尿素濃度の自動演算まで行わせることが可能である。例えば、図４、図５に示したシステムにおける圧力計１７を検出圧力信号を発することが可能な圧力測定手段とし、その信号によって圧力変化を測定し、測定圧力変化に基づき、予め記憶されている図２に示したような関係あるいは関係式に照らし合わせて、透析排液に含まれる尿素の濃度を自動演算させ、演算結果を出力あるいは表示させることが可能である。このような尿素濃度測定システムの構成の一例を図６に示す。図６に示した構成では、透析排液、薬液注入手段３１が透析排液と酸化剤の混合比が所定の混合比となるように制御され、圧力測定手段３２の信号から反応による圧力変化が求められて、その圧力変化に基づいて尿素濃度演算手段３３により透析排液に含まれる尿素の濃度が自動演算され、演算結果が演算結果表示手段３４により表示されるようになっている。

本発明に係る尿素濃度測定方法およびシステムは、とくに血液透析装置や血液浄化装置等の血液体外循環装置に適用でき、透析中にも運転でき、透析排液中の尿素濃度を迅速かつ精度良く測定できるようになる。

本発明における測定原理を確認するための実験装置の概略構成図である。図２の実験装置で得られた結果を示す、尿素濃度と圧力変化との関係図である。図２の結果の信頼性を確認するための、酵素法による尿素濃度と圧力法による尿素濃度との相関関係図である。本発明の一実施態様に係る尿素濃度測定システムの概略構成図である。本発明の別の実施態様に係る尿素濃度測定システムの概略構成図である。本発明において尿素濃度を自動演算させる場合の尿素濃度測定システムの構成例を示すブロック図である。

符号の説明

１シリンジ
２トラップ
３圧力計
４超音波印加手段として超音波洗浄器
１１透析排液ライン
１２透析排液導入管
１３電磁弁２
１４電磁弁３
１５測定部
１６超音波印加手段としての超音波振動子
１７変化検出手段としての圧力計
１８液体除去フィルタ
１９アスピレーター
２０電磁弁１
２１酸化剤（次亜塩素酸ナトリウム液）の注入ライン
２２ポンプ
３１透析排液、薬液注入手段
３２圧力測定手段
３３尿素濃度演算手段
３４演算結果表示手段

Claims

透析排液に含まれる尿素と透析排液に注入した酸化剤とを反応させ、該反応により生じた気体の圧力の変化または／および該反応により生じた発熱による温度の変化を検出し、検出した変化から透析排液中の尿素濃度を求めることを特徴とする尿素濃度測定方法。
前記気体の圧力の変化または／および前記発熱による温度の変化と透析排液中の尿素濃度との関係を予め求めておき、該関係に基づいて、前記検出した変化から透析排液中の尿素濃度を求める、請求項１に記載の尿素濃度測定方法。
透析排液と該透析排液に注入する酸化剤の混合比を、予め定めた所定の混合比とする、請求項１または２に記載の尿素濃度測定方法。
透析排液を密閉可能な測定部に導入し、該測定部に前記酸化剤を注入して透析排液中の尿素濃度を求める、請求項１〜３のいずれかに記載の尿素濃度測定方法。
血液透析中に透析排液中の尿素濃度を求める、請求項１〜４のいずれかに記載の尿素濃度測定方法。
連続的にまたは間欠的に透析排液中の尿素濃度を求める、請求項１〜５のいずれかに記載の尿素濃度測定方法。
前記反応を、超音波印加条件下にて行わせる、請求項１〜６のいずれかに記載の尿素濃度測定方法。
前記酸化剤として、ハロゲン化物、過酸化物、またはこれらと同等以上の酸化力を有する酸化剤を用いる、請求項１〜７のいずれかに記載の尿素濃度測定方法。
前記酸化剤として、次亜塩素酸ナトリウムを用いる、請求項８に記載の尿素濃度測定方法。
透析排液に含まれる尿素と反応する酸化剤を透析排液に注入する酸化剤注入手段と、該反応により生じた気体の圧力の変化または／および該反応により生じた発熱による温度の変化を検出する変化検出手段と、検出した変化から透析排液中の尿素濃度を求める尿素濃度演算手段を有することを特徴とする尿素濃度測定システム。
前記尿素濃度演算手段が、予め求められた、前記気体の圧力の変化または／および前記発熱による温度の変化と透析排液中の尿素濃度との関係に基づいて、透析排液中の尿素濃度を求める手段からなる、請求項１０に記載の尿素濃度測定システム。
前記酸化剤注入手段が、透析排液と酸化剤の混合比が予め定めた所定の混合比となるように酸化剤を注入する手段からなる、請求項１０または１１に記載の尿素濃度測定システム。
透析排液を密閉可能な測定部を有し、該測定部に導入される透析排液に対して前記酸化剤が注入される、請求項１０〜１２のいずれかに記載の尿素濃度測定システム。
前記測定部が、透析排液ラインから分岐されて設けられている、請求項１３に記載の尿素濃度測定システム。
透析排液に含まれる尿素と酸化剤との反応を促進する超音波印加手段を有する、請求項１０〜１４のいずれかに記載の尿素濃度測定システム。
前記酸化剤として、ハロゲン化物、過酸化物、またはこれらと同等以上の酸化力を有する酸化剤が用いられる、請求項１０〜１５のいずれかに記載の尿素濃度測定システム。
前記酸化剤として、次亜塩素酸ナトリウムが用いられる、請求項１６に記載の尿素濃度測定システム。