JP2006527727A - スタウロスポリン誘導体の新規医薬的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1およびR2は、互いに独立して、非置換または置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはN−モノ−またはN,N−ジ−置換アミノスルホニルであり;
nおよびmは、互いに独立して、0(0を含む)から4(4を含む)の数字であり;
n'およびm'は、互いに独立して、0(0を含む)から4(4を含む)の数字であり;
R3、R4、R8およびR10は、互いに独立して、水素、−O−、30個までの炭素原子を有するアシル、いずれの場合も29個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、いずれの場合も20個までの炭素原子を有しかついずれの場合も9個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、30個までの炭素原子を有するアシルであり、ここでR4は存在しなくてもよく;
またはR3が30個までの炭素原子を有するアシルであるとき、R4はアシルではなく;
R4が存在しないとき、pは0であるか、またはR3およびR4の両方が存在し、かついずれの場合も上記ラジカルの1個であるとき、pは1であり;
R5は水素、いずれの場合も29個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、またはいずれの場合も20個までの炭素原子を有しかついずれの場合も9個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または30個までの炭素原子を有するアシルであり;
Xは2個の水素原子;1個の水素原子およびヒドロキシ;O;または水素および低級アルコキシを意味し;
Zは水素または低級アルキルを意味し;
そして波線により特徴付けられる2個の結合は環Aでは存在せず4個の水素原子で置換され、そして環Bの2個の波線は、各々の平行した結合と共に、二重結合を意味するか;
または波線により特徴付けられる2個の結合は環Bでは存在せず4個の水素原子で置換され、そして環Aの2個の波線は、各々の平行した結合と共に、二重結合を意味するか;
または環Aおよび環Bの両方の全4個の波線が存在せず、合計8個の水素原子で置換されている。〕
のスタウロスポリン誘導体、または少なくとも1個の塩形成基が存在するときそれらの塩の、FIP1L1−PDGFRα−誘発骨髄増殖性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、使用に関する。
接頭語“低級”は、関連するラジカルが、好ましくは最大7個(7個を含む)の炭素原子、とりわけ最大4個(4個を含む)の炭素原子を有することを示す。
エーテル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルコキシ、C6−C14アリールオキシ、例えばフェニルオキシ、またはC6−C14アリール−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシである。
モノ−またはジ置換アミノは、とりわけ低級アルキル、C6−C14アリール、C6−C14アリール−低級アルキル、低級アルカノイル、またはC6−C12アリールカルボニルでモノ置換またはジ置換されたアミノである。
エステル化カルボキシは、とりわけ低級アルコキシカルボニル、C6−C14アリール−低級アルコキシ−カルボニルまたはC6−C14アリールオキシカルボニルである。
置換スルホニルは、とりわけC6−C14アリールスルホニル、例えばトルエンスルホニル、C6−C14アリール−低級アルカンスルホニルまたは低級アルカンスルホニルである。
低級アルキレンジオキシはとりわけメチレンジオキシである。
Zはとりわけ低級アルキル、最もとりわけメチルまたは水素である。
R1およびR2が互いに独立して低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、C6−C14アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−(フェニル−低級アルキル)アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキルカルバモイル、N,N−ジ−低級アルキル−カルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノ−スルホニル、N−低級−アルキルアミノ−スルホニルまたはN,N−ジ−低級アルキルアミノスルホニル;ハロゲン;低級−アルコキシ;C6−C14アリールオキシ;C6−C14アリール−低級アルコキシ;低級アルカノイルオキシ;C6−C14アリールカルボニルオキシ;低級アルキル、C6−C14アリール、C6−C14アリール−低級アルキル、低級アルカノイルまたはC6−C12−アリール−カルボニルでモノ置換またはジ置換されているアミノ;シアノ;ニトロ;メルカプト;低級アルキルチオ;C6−C14アリールチオ;C6−C14アリール−低級アルキルチオ;低級アルカノイルチオ;C6−C14アリール−低級アルカノイルチオ;カルボキシ;低級アルコキシカルボニル、C6−C14アリール−低級アルコキシ−カルボニル;C6−C14アリールオキシカルボニル;カルバモイル;低級アルキル、C6−C14アリールまたはC6−C14アリール−低級アルキルでN−モノ−またはN,N−ジ置換されているカルバモイル;スルホ;C6−C14アリール−スルホニル;C6−C14アリール−低級アルカンスルホニル;低級−アルカンスルホニル;または低級アルキル、C6−C14アリールまたはC6−C14アリール−低級アルキルでN−モノ−またはN,N−ジ置換されているアミノスルホニル〔ここで、C6−C14アリールは、6個から12個の炭素原子を環系に有し、非置換であるか、またはハロゲン、フェニルまたはナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級−アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ−(フェニル−低級アルキル)−アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−低級アルキル−カルバモイル、N,N−ジ−低級アルキル−カルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級−アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、N−低級アルキル−アミノスルホニルまたはN,N−ジ−低級アルキルアミノ−スルホニルで置換されているアリールラジカルである〕であり;
nおよびmが互いに独立して0または1または2、好ましくは0であり;
または
部分式Ro−SO2−のアシルであり、
そのため、R4は式(II)の化合物で存在しなくてもよいか;
R4は式(II)の化合物では存在せず、式(I)の化合物では水素またはCH3であり、そして
R3は、部分式Y−C(=W)−〔式中、Wは酸素であり、そしてYは水素、Ro、Ro−O−、RoHN−、またはRoRoN−(ここで、ラジカルRoは同一または異なってよい)である〕のアシルであるか、
または
部分式Ro−SO2−のアシルであり、
R5が水素または低級アルキル、とりわけ水素であり、
Xが2個の水素原子、O、または1個の水素原子およびヒドロキシを意味するか;または1個の水素原子および低級アルコキシを意味し;
Zが水素またはとりわけ低級アルキル、最もとりわけメチルであり;
式(II)の化合物に関して、波線により特徴付けられる2個の結合は好ましくは環Aでいずれも存在せず、4個の水素原子で置換されており、そして環Bの2個の各々の波線はそれぞれの平行した結合と一体となって二重結合を意味するか;
または波線により特徴付けられる2個の結合は環Bでいずれも存在せず、4個の水素原子で置換されており、そして環Aの2個の各々の波線はそれぞれの平行した結合と一体となって二重結合を意味するか;
または環Aおよび環Bの両方の全4個の波線が存在せず、合計8個の水素原子で置換されている;
ものである、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)の化合物、または少なくとも1個の塩形成基が存在するときそれらの塩が好ましい。
mおよびnが各々0であり;
R3およびR4が互いに独立して
水素、
非置換であるかまたは、互いに独立してカルボキシから選択されるラジカルでモノ−またはジ−置換、とりわけモノ置換されている低級アルキル;低級アルコキシカルボニル;およびシアノであるか;
または
R4が水素または−CH3であり、そして
R3が上記で定義の通り、または好ましくはR3が、
部分式Ro−CO(式中、Roは低級アルキルである)のアシル;アミノ−低級アルキル(ここで、アミノ基は非保護形であるか、または低級アルコキシカルボニルで保護されている);テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル;フェニル;イミダゾリル−低級アルコキシフェニル;カルボキシフェニル;低級アルコキシカルボニルフェニル;ハロゲン−低級アルキルフェニル;イミダゾール−1−イルフェニル;ピロリジノ−低級アルキルフェニル;ピペラジノ−低級アルキルフェニル;(4−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル;モルホリノ−低級アルキルフェニル;ピペラジノカルボニルフェニル;または(4−低級アルキルピペラジノ)フェニルであるか;
または部分式Ro−O−CO−(式中、Roは低級アルキルである)のアシルであるか;
または部分式RoHN−C(=W)−(式中、Wは酸素であり、そしてRoは下記の意味を有する:モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシ−フェニル、または低級アルコキシ−カルボニル−フェニル)のアシルであるか;
またはR3が低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に4−トルエンスルホニルであり;
好ましいR3基のさらなる具体例は、好ましい式(II)の化合物について下記であり、
R5は水素または低級アルキル、とりわけ水素であり、
Xが2個の水素原子またはOを意味し;
Zがメチルまたは水素である;
ものである式(I)の化合物、または少なくとも1個の塩形成基が存在するときそれらの塩である。
mおよびnが各々0であり;
R3およびR4が互いに独立して
水素、
非置換であるかまたは、互いに独立してカルボキシから選択されるラジカルでモノ−またはジ−置換、とりわけモノ置換されている低級アルキル;低級アルコキシカルボニル;およびシアノであり;それによりR4は存在しなくてもよく;
または
R4が存在せず、そして
R3が部分式Ro−CO〔式中、Roは低級−アルキル、とりわけメチルまたはエチルである)のアシル;アミノ−低級アルキル(ここで、アミノ基は非保護形であるか、または低級アルコキシ−カルボニル、典型的にtert−低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニルで置換されており、例えばアミノメチル、R,S−、R−、または好ましくはS−1−アミノエチル、tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチルまたはR,S−、R−、または好ましくはS−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルである〕のアシル;テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、典型的に4−(テトラヒドロピラニル)オキシメチル;フェニル;イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、典型的に4−[2−(イミダゾール−1−イル)エチル)オキシフェニル;カルボキシフェニル、典型的に4−カルボキシフェニル;低級アルコキシカルボニルフェニル、典型的に4−メトキシ−または4−エトキシカルボニルフェニル;ハロゲン−低級アルキルフェニル、典型的に4−クロロメチルフェニル;イミダゾール−1−イルフェニル、典型的に4−(イミダゾリル−1−イル)−フェニル;ピロリジノ−低級−アルキルフェニル、典型的に4−ピロリジノメチル−フェニル;ピペラジノ−低級アルキル−フェニル、典型的に4−ピペラジノメチルフェニル;(4−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル、典型的に4−(4−メチルピペラジノメチル)フェニル;モルホリノ−低級アルキル−フェニル、典型的に4−モルホリノメチル−フェニル;ピペラジノカルボニルフェニル、典型的に4−ピペラジノカルボニルフェニル;または(4−低級アルキルピペラジノ)−フェニル、典型的に4−(4−メチルピペラジノ)フェニルであるか;
または部分式Ro−O−CO−(式中、Roは低級アルキルである)のアシルであるか;
または部分式RoHN−C(=W)−(式中、Wは酸素であり、そしてRoは下記の好ましい意味を有する:モルホリノ−低級アルキル、典型的に2−モルホリノエチル、フェニル、低級アルコキシフェニル、典型的に4−メトキシ−フェニルまたは4−エトキシ−フェニル、カルボキシ−フェニル、典型的に4−カルボキシフェニル、または低級アルコキシ−カルボニル−フェニル、典型的に4−エトキシカルボニルフェニル)のアシルであるか;
または低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に4−トルエンスルホニルであり;
R5が水素または低級アルキル、とりわけ水素であり、
Xが2個の水素原子またはOを意味し;
Zがメチルまたは水素であり;
そして波線により特徴付けられる2個の結合は、好ましくは環Aでは存在せず、4個の水素原子で置換されており、そして環Bの2個の波線は、各々の平行した結合と共に、二重結合を意味するか;
または波線により特徴付けられる2個の結合は環Bでは存在せず4個の水素原子で置換され、そして環Aの2個の波線は、各々の平行した結合と共に、二重結合を意味するか;
または環Aおよび環Bの両方の全4個の波線が存在せず、合計8個の水素原子で置換されている;
ものである、式(II)の化合物、または少なくとも1個の塩形成基が存在するときそれらの塩。
8,9,10,11−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(4−クロロメチルベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(4−(モルホリン−4−イルメチル)ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−トシル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−メトキシカルボニルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−カルボキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−テレフタロイルメチルエステル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−テレフタロイル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(4−エチルピペラジニルカルボニルベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(2−シアノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N,N−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリニウムアイオダイド;
N−BOC−グリシル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−グリシル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(3−(tert−ブトキシカルボニル)プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(3−カルボキシプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(4−イミダゾール−1−イル)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−[(テトラヒドロ−2h−ピラン−4−イルオキシ)アセチル]−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−BOC−l−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−l−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリンヒドロクロライド;
N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メチルスタウロスポリン;
N−(4−カルボキシフェニルアミノカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(4−エチルフェニルアミノカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(N−フェニルアミノカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(N−[2−(1−モルホリノ)エチル]アミノカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−(N−[4−メトキシフェニル]アミノカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メチルスタウロスポリン;
N−BOC−1,2,3,4−テトラヒドロスタウロスポリン;
N−BOC−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メチルスタウロスポリン;
N−BOC−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メチル−7−オキソ−スタウロスポリン;
1,2,3,4,8,9,10,11−オクタヒドロスタウロスポリン;
または、少なくとも1個の塩形成基が存在するとき、それらの薬学的に許容される塩から選択される。
A)X=O;R1、R2、R5=H;Q=−(CH2)2−O−CH(CH2)OH−(CH2)2−
B)X=O;R1、R2、R5=H;Q=−(CH2)2−O−CH(CH2N(CH3)2)−(CH2)2−
C)X=2個の水素原子;R1、R2、R5=H;Q=
A)X=2個の水素原子;R1、R2、R3、R5=H;R4=CH3;Z=CH3(スタウロスポリン)
B)X=(R)または(S)異性体形の1個の水素および1個のヒドロキシ原子;R1、R2、R3、R5=H;R4=CH3;Z=CH3(UCN−01およびUCN−02)
C)X=2個の水素原子;R1、R2、R5=H;R4=CH3;R3=ベンゾイル;Z=CH3(CGP41251またはPKC412またはミドスタウリン)
D)X=O;R1、R2、R5=H;R3=CH3;R4=エチルオキシカルボニル;Z=CH3(NA382;CAS=143086−33−3)
E)X=1個の水素および1個のヒドロキシ原子;R1、R2、R5=H;R3=CH3;Z=CH3;そしてR4は−(CH2)2OH;−CH2CH(OH)CH2OH;−CO(CH2)2CO2Na;−(CH2)3CO2H;−COCH2N(CH3)2;
F)X=2個の水素原子;R1、R2、R5=H;R3=CH3;Z=CH3;そしてR4はN−[0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−D−ラクトイル];N−[2−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−プロピオニル;N−[0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−L−ラクトイル];N−[0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−D−ラクトイル];N−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−アセチル)]から選択される
G)X=O;R1、R2、R5=H;R3=CH3;Z=CH3;そしてR4はN−[0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−D−ラクトイル];N−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−アセチル)]から選択される
H)X=1個の水素および1個ヒドロキシ原子;R1、R2、R5=H;R3=CH3;Z=CH3;そしてR4はN−[0−(テトラヒドロピラン−4−イル)−D−ラクトイル];N−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−アセチル)]から選択される
(略語“CAS”は、CHEMICAL ABSTRACTS登録番号を意味する)
である式(I)の化合物の化合物である。
A)X=2個の水素原子;R1、R2、R5=H;R6=CH3;R7=メチルオキシカルボニル;Z=H(2−メチルK252a)
B)X=2個の水素原子;R1、R2、R5、R6=H;R7=メチルオキシカルボニル;Z=H(K−252a)
C)X=2個の水素原子;R1、R2、R5、R6=H;R7=メチルオキシカルボニル;Z=CH3(KT−5720)
である式(III)の化合物である。
A)X=O;R1、R2、R5=H;R9=CH2−NMe2;R8=CH3;m'=n'=2
B)X=O;R1、R2、R5=H;R9=CH2−NH2;R8=CH3;m'=2;n'=1(Ro−31−8425;CAS=151342−35−7)
である式(IV)の化合物である。
A)X=O;R1、R2、R5=H;R8=CH3;R10=−(CH2)3−NH2;(Ro−31−7549;CAS=138516−31)
B)X=O;R1、R2、R5=H;R8=CH3;R10=−(CH2)3−S−(C=NH)−NH2;(Ro−31−8220;CAS=125314−64−9))
C)X=O;R1、R2、R5=H;R8=CH3;R10=−CH3;
である式(V)の化合物である。
A)X=2個の水素原子;R1、R2、R5=H;R4=CH3;Z=CH3;メチルまたは(C1−C10)アルキル、アリールメチル、C6H2CH2−選択されるR3
である、式(VI)の化合物である。
Gelucire 44/14(82部)を60℃に加熱することにより融解する。粉末ミドスタウリン(18部)を該融解材料に添加する。得られた混合物を均質化し、得られた分散を異なるサイズの硬ゼラチンカプセルに挿入し、あるものが25mg量および別のものが75mg量のミドスタウリンを含むようにする。得られたカプセルは、経口投与に適している。
Gelucire 44/14(86部)を60℃に加熱することにより融解する。粉末ミドスタウリン(14部)を該融解材料に添加する。混合物を均質化し、得られた分散を異なるサイズの硬ゼラチンカプセルに挿入し、あるものが25mg量および別のものが75mg量のミドスタウリンを含むようにする。得られたカプセルは、経口投与に適している。
Gelucire (44/14):47g
ミドスタウリン:60mLねじ切りフラスコに入れられた3.0g
から成る。
Cornoilグリセライド 85.0mg
Polyethylenglykol 400 128.25mg
Cremophor RH 40 213.75mg
ミドスタウリン 25.0mg
DLアルファトコフェロール 0.5mg
無水エタノール 33.9mg
合計 486.4mg
しかしながら、これは説明のみのための目的であることは明らかに理解されるべきである。
この実施例は、スタウロスポリン誘導体の、Kinoshita T, Sawai N, et al in Blood 1999, 94, 496-508に記載の培養系を使用してCD34+臍帯血細胞から産生した培養ヒト肥満細胞増殖のSCF−依存性発育に対するインビトロ効果を証明する。単離細胞の90%以上が、フローサイトメトリー分析でCD34−陽性である。
スタウロスポリン誘導体を、DMSOに10−2Mの濃度で可溶化し、−80℃で貯蔵する。全−transレチノイン酸(Sigma)を、エタノールに10−2Mの濃度で溶解し、そして遮光バイアル中、−80℃で貯蔵する。トリプターゼに対する精製mAb(MAB1222)は、Chemicon International Inc., CAから購入できる。フローサイトメトリー分析に関して、CD34(8G12, FITC)およびCD11b(Leu15, PE)に対するmAbをBecton Dickinson Immunocytometry Systems(Mountain View, CA)から購入し、そしてCD41に対するmAb(SZ22, FITC)をImmunotech S.A. (Marseilles, France)から購入する。グリコホリンに対するmAb(GPA, JC159, FITC)は、Dako(Glostrup, Denmark)から得ることができる。ウェスタンブロッティングおよび免疫沈降に関して、c−kit(NU-c-kit)およびホスホチロシン(4G10)に対するmAbは、各々NichireiおよびUpstate Biotechnology, Inc(Lake Placid, NY)から購入できる。
無血清液体培養を、24−ウェル培養プレート(#3047;Becton Dickinson)で行う。2万のCD34+細胞を、1%BSA、300μg/mL完全鉄飽和ヒトトランスフェリン(約98%純粋、Sigma)、16μg/mL大豆レシチン(Sigma)、9.6μg/mLコレステロール(ナカライ化学株式会社、日本)および20ng/mLのSCF、10ng/mLのGM−CSF、2U/mLのEPO、10ng/mLのTPO、種々の濃度のスタウロスポリン誘導体単独または組み合わせを添加された、2mLのα−培地を含む各ウェルで培養する。スタウロスポリン誘導体の、肥満細胞のSCF−依存性発育に対する効果を試験するために、CD34+臍帯血細胞由来の20ng/mLのSCFと増殖させた10週培養細胞を、標的細胞として使用する。5〜10×104 10週培養細胞を、2週間、スタウロスポリン誘導体を含まないか種々の濃度で含む、20ng/mLのSCF含有24−ウェル培養プレート中インキュベートする。プレートを、37℃で5%CO2、5%O2、および90%N2でフラッシュした(flushed with)加湿雰囲気中、インキュベートする。培養を4週間続けたとき、培養培地の半分を2週間毎に、上記因子を含む培地で置換する。生存細胞の数を、血球計を使用したトリパンブルー排除試験で測定する。
肥満細胞コロニーアッセイを、35mm Lux懸濁培養皿(#171099;Nunc, IL)で行う。培養は、10ng/mLのSCF、α−培地、0.9%メチルセルロース(信越化学、日本)、1%BSA、300μg/mLの完全鉄飽和ヒトトランスフェリン、16μg/mLの大豆レシチン、9.6μg/mLのコレステロールおよび100ng/mLのSCFと共に、ならびに10−6Mのスタウロスポリン誘導体存在下または非存在下で増殖させた、10週培養細胞(4,000細胞/mL)を含む。皿を37℃で、5%CO2、5%O2、および90%N2でフラッシュした加湿雰囲気中、培養する。4週間後、30またはそれ以上の細胞から成る凝集物を肥満細胞コロニーと見なし、そして10から29細胞から成るものを肥満細胞クラスターと見なす。30の独立したコロニーおよびクラスターを持ち上げ、抗トリプターゼmAbまたはマウスIgG1で、アルカリホスファターゼ−抗アルカリホスファターゼ(APAAP)技術を使用して染色する。構成細胞のほとんどすべてがトリプターゼに陽性である。
培養細胞を、スライドガラス上にCytospin IIを使用して広げる。ペルオキシダーゼ(POX)との細胞化学的反応を、慣用法により行う。トリプターゼに対するmAbとの反応を、F. Ma, K. Koike, et al. in Br. J. Haematol. 1998, 100, 427-35に記載の通り、APAAP法(Dako APAAP Kit System, Dako Corp., CA)を使用して検出する。
免疫沈降およびウェスタンブロッティングを、T. Kamijo, K. Koike, et al. in Leuk. Res. 1997, 21, 1097-106に記載の通り行う。
培養細胞の表面マーカーの分析のために、Kinoshita T, Sawai N, et al in Blood 1999, 94, 496-508に記載の通り、1−2×105細胞をプラスティックチューブに回収し、適切に希釈されたFITC−またはPE−mAbとインキュベートする。細胞を2回洗浄し、その後、それらの表面マーカーをFACScanフローサイトメーターで分析する。生存細胞を、それらの前方光散乱特性および側面散乱特性にしたがい通過させる。陽性細胞の割合はを、FITC−またはPE−接合マウスアイソタイプ−適合Igで染色された細胞の比較により決定する。
細胞アポトーシスの分析は、N. Sawai, K. Koike, et al in Stem Cells. 1999, 17, 45-53に記載の方法により、ヨウ化プロピジウム(PI、Sigma)を使用したフローサイトメトリー分析をにより行う。アポトーシスに付された、壊死のまたは既に死んだ細胞を減少させるために、パーコール勾配遠心分離を使用できる。10週培養細胞をα−培地中の27%パーコール(Sigma)およびPBS中の54%パーコール上に重層する。遠心分離後、細胞を2種の異なる濃度のパーコール溶液の中間面から回収し、PBSで洗浄し、1mLのOrtho PermeaFixTMで40分、室温で処置する。細胞を次いでDNase−フリーRNase(Sigma)で、15分、37℃でインキュベートし、PIで15分染色する。2×104細胞のDNA含量をフローサイトメーターで追跡する。SCFまたはSCFとスタウロスポリン誘導体に暴露した10週培養細胞(2×106)を、10分、氷上で、100μL低張性融解緩衝液[10mM Tris (pH7.5)、10mM EDTA、pH8.0、0.5%Triton X−100]中で融解する。10分、14,000gで遠心分離後、上清を新しい試験管に移し、0.2mg/mL RNase(Sigma)および0.2mg/mL プロテイナーゼK(Sigma)で処理する。DNAを120μL イソプロパノールおよび20μL 5M NaClで、一晩、−20℃で沈殿させる。14,000gで遠心分離後、ペレットを乾燥させ、20μL Tris−EDTAに溶解し、次いでサンプルを、2%アガロース中でのゲル電気泳動および臭化エチジウム染色により分析する。
培養細胞の0.5%Nonidet P-40での処理により得た細胞融解物および上清中のヒスタミン濃度を、ヒスタミン放射免疫アッセイ(RIA)キット(Immunotech)で、Kinoshita T, Sawai N, et al in Blood 1999, 94, 496-508に記載のように測定する。
すべての実験は、少なくとも3回行う。2つの別々の群の間の差の有意性を決定するために、対応のないt検定を、またはデータが正規分布していないときマン−ホイットニーU検定を使用できる。
試薬:Novartis Pharma;Basel, Switzerland:これらの実験で使用するためのPKC412またはミドスタウリン。阻害剤の新鮮10mM貯蔵溶液を、各実験前に1mL DMSO(ジメチル−スルホキシド)に化合物を溶解することにより製造する。
イヌKITの変異形のキナーゼ活性の阻害に対する化合物Iの効果を試験するために、我々は、2種の異なる構造的に活性化されたKITアイソフォームを発現する2種の細胞系(BRおよびC2)を使用する。これらの細胞系におけるKIT変異は、両方とも膜近傍ドメインに位置し、ヒト消化管間質腫瘍(GIST)で見られる変異と相同である(Lux ML et al., Am J Pathol 2000;156(3):791-795;Rubin BP et al., Cancer Res 2001;61(22):8118-8121)。BRまたはC2細胞から調製した融解物を抗P−Tyr抗体で探索し、KIT受容体活性化を自己リン酸化の測定により評価する。先に報告されているように、これらの細胞におけるKIT自己リン酸化は、SLF非存在下で観察される(Ma Yet al., J Invest Dermatol 1999;112(2):165-170;Ma Y et al., Journal of Investigative Dermatology 2000;114(2):392-394)。KIT自己リン酸化のPKC412による阻害は用量依存的であり、10および1.0μM用量を使用して完全な阻害が観察される。ほとんど完全な阻害が、0.1μMの用量を使用して観察される。c−kitの限られた自己リン酸化が、PKC412の0.001−0.01μM用量を使用して観察される。したがって、PKC412はこれらの細胞中の変異したc−kit受容体の自己リン酸化を阻害するだけでなく、野生型c−kit受容体(IC50 100−200nM)に対するよりもこの変異した受容体に対するより強力な阻害剤である。PKC412がKITタンパク質の発現を調節するかを測定するために、膜を取り(stripped)、抗c−kit抗体と再プローブした。PKC412処理細胞でc−kitタンパク質の発現の変化はなかった。したがって、PKC412は、変異体イヌKITポリペプチドの自己リン酸化を、KITタンパク質の発現の下方制御よりもむしろKITキナーゼ活性の阻害により減少させる。
変異体c−kit受容体のキナーゼ活性を阻害する生物学的効果を試験するために、BRまたはC2細胞を、48−72時間、種々の濃度のPKC412の存在下で培養する。阻害剤濃度が0.1−10μMのとき、増殖は、媒体のみで処理した細胞と比較して、90−95%減少する。増殖の部分的阻害が0.001−0.01μM用量のPKC412で見られる。したがって、PKC412は、BRおよびC2細胞の増殖を、受容体自己リン酸化の阻害で見られるとの同じ用量応答範囲で阻害する。阻害剤処理細胞の形態学的観察は、アポトーシスと一致する変化を明らかにする。
試験患者は、測定可能でありかつ組織学的に確認された肥満細胞腫瘍を有する飼いイヌである。症例は、測定可能領域が生検に適しているものに限る。
−組織学的に確認された測定可能な皮膚肥満細胞腫
−症例は、治療前および治療中、2mm Keyesパンチでの連続的生検を必要とするであろう
−組織学的等級(II−中程度またはIII−低分化)
−一般状態0またはI(変形Karnofsky−表1)
−飼い主へのインフォームド・コンセント
である。
−同時の細胞毒性化学療法
−プレドニゾンおよび非ステロイド抗炎症剤は、試験の30日以内には開始されてはならない;プレドニゾンまたは非ステロイド抗炎症剤が30日を超えて投与されている場合、試験は継続される
−血清胆汁酸試験(肝臓機能)異常者
である。
2 腫瘍量は0日目、7日目、14日目、28日目、そして続いて14日毎に測定する。処置応答は、測定可能な皮膚病巣(複数もある)および、病期分類で確認される(CR、PR、SD、PD−下記定義)他の病巣に対して定義する。
3 最初に参加した5症例からの血漿の採取を、ミドスタウリンの最初の投与後0時間、0.5時間、1時間、2時間、5時間、8時間、12時間、16時間、24時間に行う。
4 確定した測定可能な病巣(複数もある)からの切開生検を、全症例から0日目および28日目に採取する。さらなる生検サンプルを、部分応答(PR)時および完全な客観的応答(CR)の後に採取する。
48歳女性が、発熱、紫斑、脾腫、下痢ならびに輸血依存性貧血および血小板減少を示した。最初の白血球細胞数は20,000/mm3であり、骨髄未成熟および形成異常ならびに8%芽細胞を伴った。骨髄生検は、5−10%芽細胞、3血球系形成異常および30−50%肥満細胞を示した。末梢血の試験は、D816V KIT変異および野生型FLT−3のヘテロ接合性を確認した。彼女は混合骨髄異形成/骨髄増殖性症候群が合併した全身性肥満細胞症と診断された。来院2ヶ月後、彼女の疾患は進行し、30−40%循環肥満細胞となった。彼女を赤血球および血小板輸血、抗ヒスタミン遮断、およびクロモリンナトリウムでサポートした。彼女は進行性肝機能障害、重篤な腹水症および門脈血栓症を発症した。PKC412での処置を、100mg、1日2回、経口(28日サイクル)の用量で開始した。治療開始時、血清ヒスタミンレベルは6910−7336ng/dL(正常<100ng/dL)および血清トリプターゼは>200μg/L(正常<10.9μg/L)の範囲であった。
−Karnofsky一般状態は20%から70%に改善した
−下痢が改善し、腹水症が著しく減少した;1つの門脈血栓症が再疎通した
−輸血依存性貧血および血小板減少は持続した
−総/直接ビリルビンは4.8/2.8から2.1/1.1mg/dLに減少した;LDHは769から239IU/Lに減少した
−血清ヒスタミンは7000から1000ng/dLに減少した;血清トリプターゼは>200μg/Lの高いままであった
−末梢血:肥満細胞数は40−50%から<10%に減少した;骨髄成熟が増加した
−骨髄:IPOXでの肥満細胞のクラスターは変化がなかった;芽細胞は<5%に減少した
−改善された臨床症状およびKarnofsky一般状態は維持された
−2−3週間一過性に血小板輸血非依存性であった(血小板20,000−25,000/mm3)
−さらに総/直接ビリルビンが改善された:2.1/1.1から1.3/0.7mg/dLに低下した
−血清ヒスタミンは800−1200ng/dL範囲のままであった;血清トリプターゼは>200μg/Lの高いままであった
−骨髄:肥満細胞クラスターのクラスターに著しい変化はなかった;芽細胞10−15%
−末梢血:肥満細胞数は<10%のままであった;骨髄未成熟および芽細胞が増加した
−Karnofsky一般状態は減少し始めた;肝脾腫、腹水症、ビリルビンの増加
−PKC412用量を91日目から75mg po tidに増加させた
−PKC412を、102日目に臓器肥大の悪化を伴う疾患の進行のために停止した、
−ビリルビン(総14mg/dL)、および末梢血芽細胞の増加(おそらくクローンの、血液学的非−肥満細胞系統疾患と関連する肥満細胞白血病の進行)
−血清ヒスタミンは2525ng/dLに再増加し始めたた;患者は111日目に死亡した。
Claims (19)
- 式
R1およびR2は、互いに独立して、非置換または置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはN−モノ−またはN,N−ジ−置換アミノスルホニル;
nおよびmは、互いに独立して、0(0を含む)から4(4を含む)の数字であり;
R5は水素、いずれの場合も29個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、またはいずれの場合も20個までの炭素原子を有しかついずれの場合も9個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または30個までの炭素原子を有するアシルであり;
Xは2個の水素原子;1個の水素原子およびヒドロキシ;O;または水素および低級アルコキシを意味し;
QおよびQ'は独立して薬学的に許容される有機骨格(organic bone)または水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはN−モノ−またはN,N−ジ−置換アミノスルホニルである。〕
のスタウロスポリン誘導体または少なくとも1個の塩形成基が存在するときそれらの塩、またはその水素化誘導体の、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の治癒的、軽減的または予防的処置用医薬組成物の製造のための、使用。 - 式
R1およびR2は、互いに独立して、非置換または置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはN−モノ−またはN,N−ジ−置換アミノスルホニル;
nおよびmは、互いに独立して、0(0を含む)から4(4を含む)の数字であり;
n'およびm'は、互いに独立して、1(1を含む)から4(4を含む)の数字であり;
R3、R4、R8およびR10は、互いに独立して、水素、いずれの場合も29個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、いずれの場合も20個までの炭素原子を有しかついずれの場合も9個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、30個までの炭素原子を有するアシルであり、ここでR4は存在しなくてもよく;
またはR3は30個までの炭素原子を有するアシルであり、かつR4はアシルではなく;
R4が存在しないとき、pは0であるか、またはR3およびR4の両方が存在し、かついずれの場合も上記ラジカルの1個であるとき、pは1であり;
R5は水素、いずれの場合も29個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環式もしくは炭素環式−脂肪族ラジカル、またはいずれの場合も20個までの炭素原子を有しかついずれの場合も9個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式もしくはヘテロ環式−脂肪族ラジカル、または30個までの炭素原子を有するアシルであり;
R7、R6およびR9は、アシルまたは−(低級アルキル)−アシル、非置換または置換アルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ,カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはN−モノ−またはN,N−ジ−置換アミノスルホニルであり;
Xは2個の水素原子;1個の水素原子およびヒドロキシ;O;または水素および低級アルコキシを意味し;
Zは水素または低級アルキルを意味し;
そして波線により特徴付けられる2個の結合は環Aでは存在せず4個の水素原子で置換され、そして環Bの2個の波線は、各々の平行した結合と共に、二重結合を意味するか;
または波線により特徴付けられる2個の結合は環Bでは存在せず4個の水素原子で置換され、そして環Aの2個の波線は、各々の平行した結合と共に、二重結合を意味するか;
または環Aおよび環Bの両方の全4個の波線が存在せず、合計8個の水素原子で置換されている。〕
のスタウロスポリン誘導体、または少なくとも1個の塩形成基が存在するときそれらの塩の、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の治癒的、軽減的または予防的処置用医薬組成物の製造のための、使用。 - 式I
mおよびnは各々0であり;
R3およびR4は互いに独立して
水素、
非置換であるかまたは、互いに独立してカルボキシから選択されるラジカルでモノ−またはジ−置換、とりわけモノ置換されている低級アルキル;低級アルコキシカルボニル;およびシアノであるか;
または
R4は水素または−CH3であり、そして
R3は、部分式Ro−CO(式中、Roは低級アルキルである)のアシル;アミノ−低級アルキル(式中、アミノ基は保護されていない形で存在するか、または低級アルコキシカルボニルで保護されている);テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル;フェニル;イミダゾリル−低級アルコキシフェニル;カルボキシフェニル;低級アルコキシカルボニルフェニル;ハロゲン−低級アルキルフェニル;イミダゾール−1−イルフェニル;ピロリジノ−低級アルキルフェニル;ピペラジノ−低級アルキルフェニル;(4−低級アルキルピペラジノメチル)フェニル;モルホリノ−低級アルキルフェニル;ピペラジノカルボニルフェニル;または(4−低級アルキルピペラジノ)フェニルであるか;
または部分式Ro−O−CO−(式中、Roは低級アルキルである)のアシルであるか;
または部分式RoHN−C(=W)−(式中、Wは酸素であり、そしてRoは下記の意味を有する:モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシ−フェニル、または低級アルコキシ−カルボニル−フェニル)のアシルであるか;
またはR3は低級アルキルフェニルスルホニル、典型的に4−トルエンスルホニルであり;
R5は水素または低級アルキルであり、
Xは2個の水素原子またはOを意味し;
Zはメチルまたは水素である。〕
のスタウロスポリン誘導体または少なくとも1個の塩形成基が存在するときそれらの塩の、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の治癒的、軽減的または予防的処置用医薬組成物の製造のための、使用。 - 肥満細胞症の処置のための、請求項1から3のいずれかに記載の使用。
- 処置すべき疾患または状態がイマチニブでの処置に耐性である、請求項4記載の使用。
- アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の治癒的、軽減的または予防的処置が不足している哺乳動物を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、請求項1から3のいずれかで定義のスタウロスポリン誘導体の治療的有効量を投与することを含む、方法。
- イマチニブに耐性の肥満細胞症を処置するための、請求項6記載の方法。
- 肥満細胞症またはイマチニブに耐性の肥満細胞症を処置するための、請求項8記載の使用。
- 式(VII)のN−[(9S,10R,11R,13R)−2,3,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−10−メトキシ−9−メチル−1−オキソ−9,13−エポキシ−1H,9H−ジインドロ[1,2,3−gh:3',2',1'−lm]ピロロ[3,4−j][1,7]ベンゾジアゾニン−11−イル]−N−メチルベンズアミドを含む、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症の治癒的、軽減的または予防的処置のための、医薬製剤。
- アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症を有するヒトを含む哺乳動物を処置する方法であり、このような処置を必要とする哺乳動物に、請求項8で定義の式(VII)のN−[(9S,10R,11R,13R)−2,3,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−10−メトキシ−9−メチル−1−オキソ−9,13−エポキシ−1H,9H−ジインドロ[1,2,3−gh:3',2',1'−lm]ピロロ[3,4−j][1,7]ベンゾジアゾニン−11−イル]−N−メチルベンズアミドの治療的有効量を投与することを含む、方法。
- 肥満細胞症またはイマチニブに耐性の肥満細胞症を処置するための、請求項11記載の方法。
- 治療的有効量の式(VII)の化合物を、哺乳動物対象に1週間から6週間の期間に関して週に7回から4回または該期間中の日数の約100%から約50%投与し、続いて、薬剤を投与しない1週間から3週間の期間があり、そしてこのサイクルを1サイクルから数サイクル繰り返す、請求項8から12のいずれかに記載の方法。
- 式(VII)の化合物の1日あたりの有効量が1日あたり100から300mg、好ましくは1日あたり220から230mg、最も好ましくは1日あたり225mgである、請求項8から13のいずれかに記載の使用または方法。
- 式(VII)の化合物を、1日1回、2回または3回、合計量1日あたり100から300mg、好ましくは220から230mg、最も好ましくは1日あたり225mg投与する、請求項8から14のいずれかに記載の使用または方法。
- 式(VII)の化合物を1日3回、合計量1日あたり220から230mg、好ましくは1日あたり225mg、および好ましくは投与あたり70から80mg、最も好ましくは75mgを投与する、請求項8から15のいずれかに記載の使用または方法。
- 包装材、および該包装材中に包含された請求項8で定義の式(VII)のN−[(9S,10R,11R,13R)−2,3,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−10−メトキシ−9−メチル−1−オキソ−9,13−エポキシ−1H,9H−ジインドロ[1,2,3−gh:3',2',1'−lm]ピロロ[3,4−j][1,7]ベンゾジアゾニン−11−イル]−N−メチルベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩を含み、該包装材が、該式(VII)の化合物または該薬学的に許容される塩を、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症を有する哺乳動物に、特定された投与量に従い100から300mg、好ましくは220から230mg、最も好ましくは225mgを投与すべきであることを示す指示ラベルを含む、製品。
- 式(VII)の化合物を1日3回、合計量1日あたり220から230mg、好ましくは225mg、および好ましくは投与あたり70から80mg、最も好ましくは75mg投与する、請求項17記載の製品。
- アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、薬物アレルギーもしくは食物アレルギー、血管浮腫、蕁麻疹、乳幼児突然死症候群、気管支肺アスペルギルス症、多発性硬化症または肥満細胞症のための、イマチニブと組み合わせた、請求項1から5のいずれかに記載のスタウロスポリン誘導体の使用(ここで、いずれの活性成分も互いに独立して遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在し得る)。
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