BRPI0411563B1 - Uso de n-[(9s, 10r, 11r, 13r)-2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metóxi-9-metil-1-oxo-9,13-epóxi-1h,9h-iindol[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrol[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il]-nmetilbenzamida - Google Patents

Uso de n-[(9s, 10r, 11r, 13r)-2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metóxi-9-metil-1-oxo-9,13-epóxi-1h,9h-iindol[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrol[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il]-nmetilbenzamida Download PDF

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BRPI0411563B1
BRPI0411563B1 BRPI0411563-5A BRPI0411563A BRPI0411563B1 BR PI0411563 B1 BRPI0411563 B1 BR PI0411563B1 BR PI0411563 A BRPI0411563 A BR PI0411563A BR PI0411563 B1 BRPI0411563 B1 BR PI0411563B1
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Steven Coutre
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Novartis Ag
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Abstract

uso para derivados de estaurosporina a presente invenção refere-se ao uso dos derivados de estaurosporinas para tratamento curativo, paliativo ou profilático de rinite alérgica, dermatite alérgica, alergia aos fármacos ou alergia aos alimentos, angioedema, urticária, síndrome de morte súbita infantil, aspergilose broncopulmonar, esclerose múltipla ou mastocitose; e a um processo para tratamento de animais de sangue quente, onde uma dose terapeuticamente de um composto de um derivado de estaurosporina é administrada a um animal de sangue quente que sofre de uma das doenças ou condições mencionadas acima.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para USO DE N-[(9S, 10R, 11R, 13R)-2,3,10,11,12,13-HEXAHIDRO-10-METÓXI-9METIL-1-OXO-9,13-EPÓXI-1H,9H-DIINDOL[1,2,3-GH:3',2',1'LM]PIRROL[3,4-J][1,7]BENZODIAZONIN-11 -IL]-NMETILBENZAMIDA.
[001] A presente invenção se refere ao uso de derivados de estaurosporina (doravante: DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA) na forma livre ou na forma do sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de uma composição farmacêutica para tratamento curativo, paliativo ou profilático de rinite alérgica, dermatite alérgica, alergia a fármaco ou alergia a alimento, angioderma, urticária, síndrome de morte súbita infantil, aspergilose broncopulmonar, esclerose múltipla ou mastocitose; e ao processo de tratamento de animais de sangue quente, preferivelmente seres humanos, onde a dose terapeuticamente eficaz de um composto de um DERIVADO DE ESTAUROSPORINA é administrada ao animal de sangue quente que sofre de uma das doenças ou condições mencionadas acima.
[002] A invenção se refere, especificamente, ao uso de derivados de estaurosporina da fórmula:
onde (II)é o derivado parcialmente hidrogenado do composto (I).
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onde R1 e R2 são, independentemente um do outro, alquila substituída ou não-substituída, hidrogênio, halogênio, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, amino, amino mono ou dissubstituído, ciano, nitro, mercapto, mercapto substituído, carbóxi, carbóxi esterificado, carbamoíla, carbamoíla N-mono ou carbamoíla N,N-dissubstituída, sulfo, sulfonila substituída, aminossulfonila ou aminossulfonila N-mono ou N,N-dissubstituída;
n e m são, independentemente um do outro, um número de e incluindo 0 a e incluindo 4;
n' e m' são, independentemente um do outro, um número de e incluindo 1 a e incluindo 4;
R3, R4, R8 e R10 são, independentemente um do outro, hidrogênio, -O-, acila com até 30 átomos de carbono, um radical alifático, carbocíclico ou carbocíclico-alifático com até 29 átomos de carbono em cada caso, um radical heterocíclico ou heterocíclicoalifático com até 20 átomos de carbono em cada caso e, em cada caso, até 9 heteroátomos, uma acila com até 30 átomos de carbono, onde R4 pode também estar ausente;
ou se R3 for acila com até 30 átomos de carbono, R4 não será uma acila;
p será 0 se R4 estiver ausente ou será 1 se R3 e R4 estiverem ambos presentes e em cada caso forem um dos radicais mencionados anteriormente;
R5 é hidrogênio, um radical alifático, carbocíclico, ou carbocíclico-alifático com até 29 átomos de carbono em cada caso ou um radical heterocíclico ou heterocíclico-alifático com até 20 átomos
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3/69 de carbono em cada caso, e em cada caso, até 9 heteroátomos ou acila com até 30 átomos de carbono;
R7, R6 e R9 são acila ou -(alquila inferior)-acila, alquila substituída ou não-substituída, hidrogênio, halogênio, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, amino, amino mono ou dissubstituído, ciano, nitro, mercapto, mercapto substituído, carbóxi, carbonila, carbonildióxi, carbóxi esterificado, carbamoíla, carbamoíla N-mono ou N,N-dissubstituída, sulfo, sulfonila substituída, aminossulfonila ou aminossulfonila N-mono ou N,N-dissubstituída;
X representa 2 átomos de hidrogênio; 1 átomo de hidrogênio e hidróxi; O; ou hidrogênio e alcóxi inferior.
Z representa hidrogênio ou alquila inferior;
e cada uma das duas ligações caracterizada por linhas onduladas estiver ausente no anel A e for substituída por 4 átomos de hidrogênio e as duas linhas onduladas no anel B, em conjunto com a respectiva ligação paralela, significarão uma ligação dupla;
ou as duas ligações caracterizadas por linhas onduladas estiverem ausentes no anel B e forem substituídas por um total de 4 átomos de hidrogênio e as duas linhas onduladas no anel A, cada uma em conjunto com a respectiva ligação paralela, significa uma ligação dupla;
ou tanto no anel A quanto no anel B todas as quatro ligações onduladas estiverem ausentes e forem substituídas por um total de 8 átomos de hidrogênio;
ou um sal do mesmo, se pelo menos um grupo de formação de sal estiver presente para a preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de doenças mieloproliferativas induzidas por FIP1L1-PDGFRa.
[003] Os termos gerais e definições usados aqui anteriormente e doravante preferivelmente possuem os seguintes significados:
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4/69 [004] O prefixo inferior indica que o radical associado preferivelmente possui até e incluindo um máximo de 7 átomos de carbono, especialmente até e incluindo um máximo de 4 átomos de carbono.
[005] Alquila inferior é especialmente metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, sec-butila ou terc-butila e também pentila, hexila ou heptila.
[006] Alquila substituída ou não-substituída é preferivelmente C1C20 alquila, especialmente alquila inferior, tipicamente metila, etila, npropila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, que é substituída ou não-substituída especialmente por halogênio, tal como, flúor, cloro, bromo ou iodo, C6-C14 arila, tal como fenila ou naftila, hidróxi, hidróxi eterificado, tal como alcóxi inferior, alcóxi fenila inferior ou fenilóxi, hidróxi esterificado, tal como, alcanoilóxi inferior ou benzoilóxi, amino, mono ou amino dissubstituído, tal como, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, alquilamino fenila inferior, N,N-dialquilamino inferior, N,N-di-(fenil-alquila inferior)amino, ciano, mercapto, mercapto substituído, tal como, alquiltio inferior, carbóxi, carbóxi esterificado, tal como, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, Nmono ou N,N-carbamoíla dissubstituída, tal como, N-alquilcarbamoíla inferior ou N,N-di-alquilcarbamoíla inferior, sulfo, sulfo substituído, tal como, alcanossulfonila inferior ou alcoxissulfonila inferior, aminossulfonila ou N-mono ou N,N-aminossulfonila dissubstituído, tal como, N-alquilaminossulfonila inferior ou N,N-di-alquilaminossulfonila inferior.
[007] Halogênio é preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor ou cloro.
[008] Hidróxi eterificado é especialmente alcóxi inferior, C6-C14 arilóxi, tal como, fenilóxi ou C6-C14 aril-alcóxi inferior, tal como, benzilóxi.
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5/69 [009] Hidróxi esterificado é preferivelmente alcanoilóxi inferior ou C6-C14 arilcarbonilóxi, tal como, benzoilóxi.
[0010] Amino mono ou dissubstituído é especialmente amino monossubstituído ou dissubstituído por alquila inferior, C6-C14 arila, C6C14 aril-alquila inferior, alcanoíla inferior ou C6-C12 arilcarbonila.
[0011] Mercapto substituído é especialmente alquiltio inferior, C6C14 ariltio, C6-C14 aril-alquiltio inferior, alcanoiltio inferior ou C6-C14 arilalcanoiltio inferior.
[0012] Carbóxi esterificado é especialmente alcoxicarbonila inferior, C6-C14 aril-alcoxicarbonila inferior ou C6-C14 ariloxicarbonila.
[0013] N-mono ou N,N-carbamoíla dissubstituída é especialmente carbamoíla N-monossubstituída ou N,N-dissubstituída por alquila inferior, C6-C14 aril-alquila inferior.
[0014] Sulfonila substituída é especialmente C6-C14 arilsulfonila, tal como, toluenossulfonila, C6-C14 aril-alcanossulfonila inferior ou alcanossulfonila inferior.
[0015] N-mono ou N,N-aminossulfonila dissubstituída é especialmente aminossulfonila N-monossubstituída ou N,Ndissubstituída por alquila inferior, C6-C14 arila ou C6-C14 aril-alquila inferior.
[0016] C6-C14 arila é um radical arila com 6 a 14 átomos de carbono no sistema de anel, tal como, fenila, naftila, fluorenila ou indenila, que é não-substituída ou substituída especialmente por halogênio, tal como, flúor, cloro, bromo ou iodo, fenila ou naftila, hidróxi, alcóxi inferior, fenil-alcóxi inferior, fenilóxi, alcanoilóxi inferior, benzoilóxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, fenilalquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N,N-di(fenil-alquila inferior)amino, ciano, mercapto, alquiltio inferior, carbóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, N-alquilcarbamoíla inferior, N,N-dialquilcarbamoíla inferior, sulfo, alcanossulfonila inferior, alcoxissulfonila
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6/69 inferior, aminossulfonila, N-alquilaminossulfonila inferior ou N,N-dialquilamino inferior-sulfonila.
[0017] Os índices n e m são em cada caso, preferivelmente, 1, 2 ou especialmente 0. Em geral, os compostos da fórmula I onde n e m são em cada caso zero (0)são especialmente preferidos.
[0018] Um radical carboidrato alifático R3, R4, R8 ou R10 com até 29 átomos de carbono, que é substituído por substituintes acíclicos e preferivelmente possui um máximo de 18, especialmente um máximo de 12 e como uma regra não mais que 7 átomos de carbono, pode ser saturado ou insaturado e é especialmente uma alquila inferior ramificada ou de cadeia linear ou não-substituída, alquenila inferior, alcadienila inferior ou radical alquinila inferior substituído por substituintes acíclicos. Alquila inferior é, por exemplo, metila, etila, npropila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila e também n-pentila, isopentila, n-hexila, isohexila e n-heptila; alquenila inferior é, por exemplo, alquila, propenila, isopropenila, 2-ou 3-metalila e 2-ou 3butenila; alcadienila inferior é, por exemplo, 1-penta-2,4-dienila; alquinila inferior é, por exemplo, propargila ou 2-butinila. Nos radicais insaturados correspondentes, a ligação dupla está especialmente localizada em uma posição superior a posição α em relação à valência livre. Os substituintes são especialmente os radicais acila definidos doravante, como substituintes de Ro, preferivelmente carbóxi livre ou esterificado, tal como, carbóxi ou alcoxicarbonila inferior, ciano ou dialquilamino inferior.
[0019] Um radical carbocíclico ou carbocíclico-alifático R3, R4, R8 ou R10 com até 29 átomos de carbono em cada caso é especialmente um radical aromático, cicloalifático, cicloalifático-alifático ou aromáticoalifático, que está presente na forma substituída ou não-substituída por radicais referidos aqui anteriormente como substituintes de Ro. Um radical aromático (radical arila)R3 ou R4 é mais especialmente uma
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7/69 fenila, também como naftila, tal como 1-ou 2-naftila, uma bifenila, tal como, especialmente 4-bifenilila e também uma antrila, fluorenila e azulenila, bem como seus análogos aromáticos com um ou mais anéis saturados, que está tanto presente na forma não-substituída ou substituída por radicais referidos aqui a seguir, como substituintes de Ro. Radicais aromáticos-alifáticos preferidos são radicais aril-alquila inferior e aril-alquenila inferior, por exemplo, fenil-alquila inferior ou fenil-alquenila inferior com um radical fenila terminal, tal como, por exemplo, benzila, fenetila, 1-, 2-ou 3-fenilpropila, difenilmetila (benidrila), tritila e cinamila e também 1-ou 2-naftilmetila. Dos radicais arila transportando radicais acíclicos, tais como, alquila inferior, é feita menção especial aos radicais o-, m- e p-tolila e xilila com radicais metila situados variadamente.
[0020] Um radical cicloalifático R3, R4, R8 ou R10 com até 29 átomos de carbono é especialmente um radical mono, bi ou policíclico cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalcanodienila substituída ou preferivelmente não-substituída. É dada preferência aos radicais com um máximo de 14, especialmente 12, átomos de carbono no anel e 3-a 8-, preferivelmente 5-a 7-e mais especialmente, anéis de 6 elementos que podem também transportar um ou mais, por exemplo, dois radicais hidrocarboneto alifáticos, por exemplo, aqueles mencionados acima, especialmente os radicais alquila inferior ou outros radicais cicloalifáticos, como substituintes. Substituintes preferidos são os substituintes acíclicos denominados a seguir para Ro.
[0021] Um radical cicloalifático R3, R4, R8 ou R10 com até 29 átomos de carbono é especialmente um radical no qual um radical acíclico, especialmente com um máximo de 7, preferivelmente um máximo de 4 átomos de carbono, tal como, especialmente metila, etila e vinila, transporta um ou mais radicais cicloalifáticos conforme definido aqui anteriormente. É feita menção especial aos radicais
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8/69 cicloalquila-alquila inferior, bem como seus análogos que são insaturados no anel e/ou na cadeia, porém não são aromáticos e que transportam o anel no átomo de carbono terminal da cadeia. Substituintes preferidos são os substituintes acíclicos denominados aqui abaixo para Ro.
[0022] Radicais heterocíclicos R3, R4, R8 ou R10 com até 20 átomos de carbono e até 9 heteroátomos cada são especialmente monocíclicos, porém também radicais bi ou policíclicos, aza-, tia-, oxa-, tiaza-, oxaza-, diaza-, triaza-, ou tetrazacíclicos de um caráter aromático, bem como radicais heterocíclicos correspondentes desse tipo que são parcialmente ou mais especialmente, totalmente saturados, esses radicais, caso precisem ser, possivelmente transportando radicais acíclicos, carbocíclicos ou heterocíclicos e/ou possivelmente mono, di ou polissubstituídos por grupos funcionais, preferivelmente aqueles denominados aqui anteriormente como substituintes de radicais hidrocarboneto alifáticos. Mais especialmente, eles são radicais monocíclicos substituídos ou não-substituídos com um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tal como, 2-aziridinila e especialmente radicais aromáticos desse tipo, tais como, pirrila, por exemplo, 2-pirrila ou 3-pirrila, piridila, por exemplo, 2-, 3-, ou 4-piridila e também tienila, por exemplo, 2-ou 3-tienila ou furila, por exemplo, 2furila; radicais bicíclicos análogos com um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio são, por exemplo, indolila, tipicamente 2-ou 3-indolila, quinolila, tipicamente 2-ou 4-quinolila, isoquinolila, tipicamente 3-ou 5isoquinolila, benzofuranila, tipicamente 2-benzofuranila, cromenila, tipicamente 3-cromenila ou benzotienila, tipicamente 2-ou 3benzotienila; radicais monocíclicos ou bicíclicos preferidos com vários heteroátomos são, por exemplo, imidazolila, tipicamente 2-ou 4imidazolila, pirimidinila, tipicamente 2-ou 4-pirimidinila, oxazolila, tipicamente 2-oxazolila, isoxazolila, tipicamente 3-isoxazolila ou
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9/69 tiazolila, tipicamente 2-tiazolila e benzimidazolila, tipicamente 2benzimidazolila, benzoxazolila, tipicamente 2-benzoxazolila ou qinazolila, tipicamente 2-quinazolinila. Radicais apropriados, parcial ou especial e completamente análogos, saturados podem também ser considerados, tais como, radicais 2-tetrahidrofurila, 2-ou 3-pirrolidinila, 2-, 3-ou 4-piperidila e também 2-ou 3-morfolinila, 2-ou 3-tiomorfolinila, 2-piperazinila N-mono ou N,N'-bis-alquila inferior-2-piperazinila. Esses radicais podem também transportar um ou mais radicais acíclicos, carbocíclicos ou heterocíclicos, especialmente aqueles mencionados aqui anteriormente. A valência livre dos radicais heterocíclicos R3 ou R4 deve emanar de um de seus átomos de carbono. Heterociclila pode ser substituída ou não por um ou mais, preferivelmente um ou dois dos substituintes denominados aqui a seguir para Ro.
[0023] Radicais heterocíclicos-alifáticos R3, R4, R8 ou R10, especialmente radicais alquila inferior, especialmente com um máximo de 7, preferivelmente um máximo de 4 átomos de carbono, por exemplo, aqueles denominados aqui anteriormente, que transportam um, dois ou mais radicais heterocíclicos, por exemplo, aqueles denominados no parágrafo precedente, o anel heterocíclico possivelmente sendo ligado à cadeia alifática, também por um de seus átomos de nitrogênio. Um radical R1 heterocíclico-alifático é, por exemplo, imidazol-1-ilmetila, 4-metilpiperazin-1-ilmetila, piperazin-1ilmetila, 2-(morfolin-4-il)etila e também pirid-3-ilmetila. Heterociclila pode ser substituída ou não por um ou mais, preferivelmente um ou dos substituintes denominados aqui a seguir para Ro.
[0024] Um radical heteroalifático R3, R4, R8 ou R10 com até 20 átomos de carbono e até 10 heteroátomos cada é um radical alifático que, ao invés de um, dois ou mais átomos de carbono, contém heteroátomos idênticos ou diferentes, tais como, especialmente, oxigênio, enxofre e nitrogênio. Uma disposição especialmente
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10/69 preferida de um radical heteroalifático R1 toma a forma de radicais oxaalquila nos quais um ou mais átomos de carbono são substituídos, preferivelmente, em uma alquila linear por átomos de oxigênio, preferivelmente separados um do outro por vários átomos de carbono (especialmente 2), de modo que eles formam um grupo de repetição, caso necessário, sendo grupo de múltipla repetição (O-CH2-CH2-)q, onde q = 1 a 7.
[0025] Especialmente preferida como R3, R4, R8 ou R10, separada da acila, é a alquila inferior, especificamente metila ou etila; alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, especialmente metoxicarbonilmetila ou 2-(terc-butoxicarbonil)etila; carbóxi-alquila inferior, especialmente carboximetila ou 2-carboxietila; ou ciano-alquila inferior, especialmente 2-cianoetila.
[0026] Um radical acila R3, R4, R6, R7, R8, R9 ou R10 com até 30 átomos de carbono deriva de um ácido carboxílico, se for necessário funcionalmente modificado, um ácido sulfônico orgânico ou um ácido fosfórico, tal como, ácido piro ou ortofosfórico, esterificado, se for necessário.
[0027] Uma acila designada Ac1 e derivada de um ácido carboxílico, funcionalmente modificado, se for necessário, é especialmente uma da subfórmula Y-C(=W)-, onde W é oxigênio, enxofre ou imino e Y é hidrogênio, hidrocarbila Ro com até 29 átomos de carbono, hidrocarbilóxi Ro-O-, um grupo amino ou um grupo amino substituído, especialmente um da fórmula RoHN-ou RoRoN-(onde os radicais Ro podem ser idênticos ou diferentes um do outro).
[0028] A hidrocarbila (radical hidrocarbono)Ro é um radical hidrocarboneto acíclico (alifático), carbocíclico ou carbocíclico-acíclico, com até 29 átomos de carbono cada, especialmente até 18 e preferivelmente até 12 átomos de carbono e é saturado ou insaturado, substituído ou não-substituído. Ao invés de um, dois ou mais átomos
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11/69 de carbono, ela pode conter heteroátomos idênticos ou diferentes, tais como, especialmente, oxigênio, enxofre e nitrogênio na parte acíclica e/ou cíclica; no último caso, ela é descrita como um radical heterocíclico (radical heterociclila)ou um radical hetero-cíclico-acíclico. [0029] Radicais insaturados são aqueles que contêm um ou mais, ligações múltiplas, especialmente conjugadas e/ou isoladas (ligações duplas ou triplas). O termo radicais cíclicos inclui também radicais aromáticos e não aromáticos com ligações duplas conjugadas, por exemplo, aqueles onde pelo menos um anel carbocíclico de 6 elementos ou um anel heterociclo de 5 a 8 elementos contém o número máximo de ligações duplas não cumulativas. Radicais carbocíclicos, onde pelo menos um anel está presente como um anel aromático de 6 elementos (isto é, um anel benzeno), são definidos como radicais arila.
[0030] Um radical hidrocarboneto acíclico não-substituído Ro é especialmente um radical de cadeia linear ou ramificada, alquila inferior, alquenila inferior, alcadienila inferior ou alquinila inferior. Ro alquila inferior é, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, nbutila, isobutila, sec-butila ou terc-butila e também n-pentila, isopentila, n-hexila, isohexila e n-heptila; alquenila inferior é, por exemplo, alila, propenila, isopropenila, 2-ou 3-metalila e 2-ou 3-butenila; alcadienila inferior é, por exemplo, 1-penta-2,4-dienila; alquinila inferior é, por exemplo, propargila ou 2-butinila. Nos radicais insaturados correspondentes, a ligação dupla está especialmente localizada em uma posição superior a posição α em relação à valência livre.
[0031] Um radical hidrocarboneto carbocíclico Ro é especialmente um radical cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalcadienila mono, bi ou policíclico, ou um radical arila correspondente. É dada preferência aos radicais com um máximo de 14, especialmente 12 átomos de carbono no anel e anéis de 3-a 8, preferivelmente 5-a 7 e, mais especialmente
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12/69 elementos que também podem transportar um ou mais, por exemplo, dois radicais acíclicos, por exemplo aqueles denominados acima, especialmente os radicais alquila inferior ou outros radicais carbocíclicos. Radicais carbocíclicos-acíclicos são aqueles nos quais um radical acíclico, especialmente um com um máximo de 7, preferivelmente um máximo de 4 átomos de carbono, tal como, especialmente metila, etila e vinila, transporta um ou mais radicais carbocíclicos, se necessário sendo aromáticos da definição acima. É feita menção especial aos radicais cicloalquila-alquila inferior e arilalquila inferior, bem como seus análogos, que são insaturados no anel e/ou cadeia e que transportam o anel no átomo de carbono terminal da cadeia.
[0032] Ro cicloalquila possui mais especialmente de 3 até e incluindo 10 átomos de carbono e é, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila, bem como, biciclo[2,2,2]octila, 2-biciclo[2,2,1]heptila e adamantila, que pode também ser substituída por 1, 2 ou mais, por exemplo, radicais alquila inferior, especialmente radicais metila; cicloalquenila é, por exemplo, um dos radicais cicloalquila monocíclica já denominado, que transporta uma ligação dupla na posição 1, 2 ou 3. Cicloalquil-alquila inferior ou cicloalquil-alquenila inferior é, por exemplo, uma metila, -1 ou 2-etila, -1 ou -2-vinila, -1, ou 2-vinila, -1, -2 ou -3-propila ou alila substituída por um dos radicais cicloalquila denominados acima, aqueles substituídos na extremidade da cadeia linear sendo os preferidos.
[0033] Um radical arila Ro é mais especialmente uma fenila, também uma naftila, tal como 1-ou 2-naftila, uma bifenila, tal como, especialmente 4-bifenila e também uma antrila, fluorenila e azulenila, bem como seus análogos aromáticos com um ou mais anéis saturados. Radicais aril-alquila inferior e aril-alquenila inferior são, por exemplo, fenil-alquila inferior ou fenil-alquenila inferior com um radical
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13/69 fenila terminal, tal como, por exemplo, benzila, fenetila, 1, 2 ou 3fenilpropila, difenilmetila (benzidrila), tritila e cinamila e também 1 ou 2naftilmetila. Arila pode ser substituída ou não-substituída.
[0034] Radicais heterocíclicos, incluindo radicais heterocíclicosacílicos, são especialmente monocíclicos, porém também, radicais bi ou policíclicos, aza-, tia, oxa, diaza, triaza-ou tetrazacíclicos de um caráter aromático, bem como radicais heterocíclicos correspondentes desse tipo que são parcial ou mais especialmente completamente saturados; se precisarem ser, por exemplo, como no caso dos radicais carbocíclicos ou arila mencionados acima, aqueles radicais podem transportar adicionalmente, radicais acíclicos, carbocíclicos ou heterocíclicos e/ou podem ser mono, di ou polissubstituídos por grupos funcionais. A parte acíclica nos radicais heterocíclico-acílico possui, por exemplo, o significado indicado para os radicais carbocíclicosacíclicos correspondentes. Mais especialmente eles são radicais monocíclicos substituídos ou não-substituídos com um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tal como, 2-aziridinila e especialmente radicais aromáticos desse tipo, tais como, pirrolila, por exemplo, 2pirrolila ou 3-pirrolila, piridila, por exemplo, 2, 3 ou 4-piridila e também tienila, por exemplo, 2 ou 3-tienila ou furila, por exemplo, 2-furila; radicais bicíclicos análogos com um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio são, por exemplo, indolila, tipicamente 2-ou 3-indolila, quinolila, tipicamente 2-ou 4-quinolila, isoquinolila, tipicamente 3-ou 5isoquinolila, benzofuranila, tipicamente 2-benzofuranila, cromenila, tipicamente 3-cromenila ou benzotienila, tipicamente 2-ou 3benzotienila; radicais monocíclicos e bicíclicos preferidos com vários heteroátomos são, por exemplo, imidazolila, tipicamente 2-imidazolila, pirimidinila, tipicamente 2-ou 4-pirimidinila, oxazolila, tipicamente 2oxazolila, isoxazolila, tipicamente 3-isoxazolila ou tiazolila, tipicamente 2-tiazolila e benzimidazolila, tipicamente 2-benzimidazolila,
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14/69 benzoxazolila, tipicamente 2-benzoxazolila ou quinazolila, tipicamente 2-quinazolinila. Radicais análogos apropriados, parcial ou especial e completamente saturados podem também ser considerados, tais como, 2-tetrahidrofurila, 4-tetrahidrofurila, 2 ou 3-pirrolidila, 2, 3 ou 4piperidila e também 2 ou 3-morfolinila, 2 ou 3-tiomorfolinila, 2piperazinila e radicais N,N'-bis-alquila inferior-2-piperazinila. Esses radicais podem também transportar um ou mais radicais acíclicos, carbocíclicos ou heterocíclicos, especialmente aqueles mencionados aqui anteriormente. Radicais heterocíclicos-acílicos são especialmente derivados de radicais acíclicos com um máximo de 7, preferivelmente um máximo de 4 átomos de carbono, por exemplo, aqueles denominados aqui anteriormente, e podem transportar um, dois ou mais radicais heterocíclicos, por exemplo, aqueles denominados aqui anteriormente, o anel possivelmente sendo ligado a uma cadeia alifática também por um de seus átomos de nitrogênio.
[0035] Conforme já mencionado, uma hidrocarbila (incluindo uma heterociclila)pode ser substituída por um, dois ou mais substituintes idênticos ou diferentes (grupos funcionais); um ou mais dos seguintes substituintes podendo ser considerado: alquila inferior, grupos hidroxila livres, eterificados e esterificados; grupos carbóxi e grupos carbóxi esterificados; mercapto e alquiltio inferior, e caso necessário, grupos feniltio substituídos; átomos de halogênio, tipicamente cloro e flúor, porém também bromo e iodo; grupos halogênio-alquila inferior; grupos oxo, que estão presentes na forma de formila (isto é, aldeído)e grupos ceto, também como acetais ou cetais correspondentes; grupos azido; grupos nitro; grupos ciano; grupos amino primário, secundário e preferivelmente terciário, grupos amino-alquila inferior, amino-alquila inferior mono ou dissubstituída, grupos amino primário ou secundário protegidos por grupos de proteção convencionais (especialmente alcoxicarbonila inferior), tipicamente terc-butoxicarbonila) alquilenodióxi
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15/69 inferior e também grupos sulfo livres ou funcionalmente modificados, tipicamente grupos sulfamoíla ou sulfo, presentes na forma livre ou como sais. O radical hidrocarbila pode também transportar grupos carbamoíla, ureído ou guanidino, que são livres ou que transportam um ou dois substituintes e grupos ciano. O uso acima dos grupos de palavras é usado também para indicar um grupo individual.
[0036] Halogênio-alquila inferior contém preferivelmente, 1 a 3 átomos de halogênio; sendo preferida a trifluormetila ou clorometila.
[0037] Um grupo hidroxila eterificada presente na hidrocarbila como substituinte é, por exemplo, um grupo alcóxi inferior, tipicamente o grupo metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi e terc-butóxi, que pode também ser substituído, especialmente por (i)heterociclila, pelo que, a heterociclila pode ter preferivelmente 4 a 12 átomos no anel, podendo ser insaturada ou parcial e completamente saturada, ser mono ou bicíclica e pode conter até três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e, mais especialmente, pirrolila, por exemplo, 2-pirrolila ou 3-pirrolila, piridila, por exemplo, 2, 3 ou 4-piridila e também tienila, por exemplo, 2 ou 3-tienila ou furila, por exemplo, 2furila, indolila, tipicamente 2 ou 3-indolila, quinolila, tipicamente 2 ou 4quinolila, isoquinolila, tipicamente 3 ou 5-isoquinolila, benzofuranila, tipicamente 2-benzofuranila, cromenila, tipicamente 3-cromenila, benzotienila, tipicamente 2 ou 3-benzotienila; imidazolila, tipicamente 1 ou 2-imidazolila, pirimidinila, tipicamente 2 ou 4-pirimidinila, oxazolila, tipicamente 2-oxazolila, isoxazolila, tipicamente 3-isoxazolila, tiazolila, tipicamente 2-tiazolila, benzimidazolila, tipicamente 2-benzimidazolila, benzoxazolila, tipicamente 2-benzoxazolila, quinazolila, tipicamente 2quinazolinila, 2-tetrahidrofurila, 4-tetrahidrofurila, 2 ou 4tetrahidropiranila, 1, 2 ou 3-pirrolidila, 1,2, 3 ou 4-piperidila, 1, 2 ou 3morfolinila, 2 ou 3-tiomorfolinila, 2-piperazinila ou N,N'-bis-alquila inferior-2-piperazinila; e também (ii)por átomos de halogênio, por
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16/69 exemplo, mono, di ou polissubstituído especialmente na posição 2, como no radical 2,2,2-tricloroetóxi, 2-cloroetóxi ou 2-iodoetóxi ou (iii)por hidróxi ou (iv)radicais alcóxi inferior, cada um preferivelmente monossubstituído, especialmente na posição 2, como no radical 2metoxietóxi. Tais grupos hidroxila eterificados são também radicais fenóxi substituídos ou não-substituídos e radicais fenil-alcóxi inferior, tais como, especialmente, benzilóxi, benzidrilóxi e trifenilmetóxi (tritilóxi), bem como radicais heterociclilóxi, onde a heterociclila pode ter preferivelmente, 4 a 12 átomos no anel, podendo ser insaturada, parcial ou completamente saturada, ser mono ou bicíclica e podendo conter até três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e sendo mais especialmente pirrolila, por exemplo, 2-pirrolila ou 3-pirrolila, piridila, por exemplo, 2, 3 ou 4-piridila e também tienila, por exemplo, 2 ou 3-tienila ou furila, por exemplo, 2-furila, indolila, tipicamente 2 ou 3-indolila, quinolila, tipicamente 2 ou 4-quinolila, isoquinolila, tipicamente 3 ou 5-isoquinolila, benzofuranila, tipicamente 2-benzofuranila, cromenila, tipicamente 3-cromenila, benzotienila, tipicamente 2 ou 3-benzotienila; imidazolila, tipicamente 1 ou 2imidazolila, pirimidinila, tipicamente 2 ou 4-pirimidinila, oxazolila, tipicamente 2-oxazolila, isoxazolila, tipicamente 3-isoxazolila, tiazolila, tipicamente 2-tiazolila, benzimidazolila, tipicamente 2-benzimidazolila, benzoxazolila, tipicamente 2-benzoxazolila, quinazolila, tipicamente 2quinazolinila, 2-tetrahidrofurila, 4-tetrahidrofurila, 2 ou 4tetrahidropiranila, 1, 2 ou 3-pirrolidila, 1,2, 3 ou 4-piperidila, 1, 2 ou 3morfolinila, 2 ou 3-tiomorfolinila, 2-piperazinila ou N,N'-bis-alquila inferior-2-piperazinila; tal como especialmente 2 ou 4tetrahidropiranilóxi.
[0038] Grupos hidroxila eterificados nesse contexto são tidos como incluindo grupos hidroxila sililada, tipicamente, por exemplo, trialquilsililóxi inferior, tipicamente, trimetilsililóxi e dimetil-terc-butilsililóxi
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17/69 ou fenil-dialquilsililóxi inferior e alquila inferior-difenilsililóxi.
[0039] Um grupo hidroxila esterificada presente na hidrocarbila como substituinte é por exemplo, alcanoilóxi inferior.
[0040] Um grupo carboxila presente na hidrocarbila como um substituinte é um onde o átomo de hidrogênio é substituído por um dos radicais hidrocarbila, caracterizado como aqui anteriormente, preferivelmente um radical alquila inferior ou fenil-alquila inferior; um exemplo de um grupo carboxila esterificado é alcoxicarbonila inferior ou fenil-alcoxicarbonila inferior substituído, caso necessário na parte fenila, especialmente, o grupo metóxi, etóxi, terc-butóxi e benziloxicarbonila, bem como um grupo carboxila lactonizada.
[0041] Um grupo amino primário -NH2 como substituinte das hidrocarbilas pode também estar presente em uma forma protegida por um grupo de proteção convencional. Um amino grupo secundário transporta, ao invés de um dos dois átomos de hidrogênio, um radical hidrocarbila, preferivelmente um não-substituído, tipicamente um dos denominados acima, especialmente alquila inferior e pode também estar presente na forma protegida.
[0042] Um grupo amino terciário presente na hidrocarbila como substituinte transporta 2 radicais hidrocarbila diferentes ou preferivelmente idênticos (incluindo os radicais heterocíclicos), tais como, os radicais hidrocarbila não-substituídos, caracterizados aqui anteriormente, especialmente alquila inferior.
[0043] Um grupo amino preferido é um com a fórmula R11(R12)N-, onde R11 e R12 são independentemente em cada caso, hidrogênio, C1C7 hidrocarbila acíclica não-substituída (tal como, especialmente C1-C4 alquila ou C2-C4 alquenila)ou arila monocíclica, aralquila ou aralquenila, substituída se necessário por C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, halogênio e/ou nitro e possuindo um máximo de 10 átomos de carbono, onde os radicais contendo carbono podem ser interligados
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18/69 através de uma ligação carbono-carbono ou um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou um átomo de nitrogênio substituído, caso necessário por hidrocarbila. Em tal caso, eles formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio com o átomo de nitrogênio do grupo amino. O que se segue são exemplos de grupos amino dissubstituídos preferidos: di-alquilamino inferior, tipicamente, dimetilamino ou dietilamino, pirrolidino, imidazol-1-il, piperidino, piperazino, 4alquilpiperazino inferior, morfolino, tiomorfolino e piperazino ou 4metilpiperazino, bem como difenilamino e dibenzilamino substituído, caso necessário, especialmente na parte fenila, por exemplo, por alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio e/ou nitro; dos grupos protegidos, especialmente alcóxi inferior-carbonilamino, tipicamente terc-butoxicarbonilamino, fenil-alcoxicarbonilamino inferior, tipicamente 4-metoxibenziloxicarbonilamino e 9-fluorenilmetoxicarbonilamino.
[0044] Amino-alquila inferior é mais especialmente substituída na posição 1 da cadeia alquila inferior por amino e é especialmente aminometila.
[0045] Amino-alquila inferior mono ou dissubstituída é aminoalquila inferior substituída por um ou dois radicais, onde a aminoalquila inferior é mais especialmente substituída por amino na posição 1 da cadeia alquila inferior e é especialmente aminometila; os substituintes amino aqui são preferivelmente (se 2 substituintes estiverem presentes no respectivo grupo amino, independentemente um do outro) do grupo compreendendo alquila inferior, tal como, especialmente, metila, etila ou n-propila, hidróxi-alquila inferior, tipicamente 2-hidroxietila, C3-C8-cicloalquila, especialmente cicloexila, amino-alquila inferior, tipicamente 3-aminopropila ou 4-aminobutila, Nmono ou N,N-di(alquila inferior)-amino-alquila inferior, tipicamente 3(N,N-dimetilamino)propil, amino, N-mono ou N,N-di-alquilamino inferior e N-mono ou N,N-di(hidróxi-alquila inferior)amino.
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19/69 [0046] Amino-alquila inferior dissubstituída é também uma heterociclila saturada ou insaturada de 5 ou 6 elementos, ligada à alquila inferior através de um átomo de nitrogênio (preferivelmente na posição 1)e possuindo 0 a 2, especialmente 0 ou 1, outros heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, que é não-substituída ou substituída, especialmente por um ou dois radicais do grupo compreendendo alquila inferior, tipicamente metila e também oxo. É preferido aqui o pirrolidino (1-pirrolidinil), piperidino (1piperidinil), piperazino (1-piperazinil), 4-alquilpiperazino inferior, tipicamente 4-metilpiperazino, imidazolino (1-imidazolil), morfolino (4morfolinil)ou também tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino ou S,Sdioxotiomorfolino.
[0047] Alquilenodióxi inferior é especialmente metilenodióxi.
[0048] Um grupo carbamoíla transportando um ou dois substituintes é especialmente aminocarbonila (carbamoíla)que é substituído por um ou dois radicais no nitrogênio; os substituintes amino aqui são preferivelmente (se 2 substituintes estiverem presentes no respectivo grupo amino, independentemente um do outro)a partir do grupo compreendendo alquila inferior, tal como, especialmente metila, etila ou n-propila, hidróxi-alquila inferior, tipicamente, 2hidroxietila, C3-C8 cicloalquila, especialmente cicloexila, amino-alquila inferior, tipicamente 3-aminopropila ou 4-aminobutila, N-mono-ou N,Ndi(alquila inferior)-amino-alquila inferior, tipicamente 3-(N,Ndimetilamino)propil, amino, N-mono ou N,N-di-alquilamino e N-mono ou N,N-di-(hidróxi-alquila inferior)amino; amino dissubstituído na aminocarbamoíla é também uma heterociclila saturada ou insaturada de 5 ou 6 elementos com um átomo de nitrogênio de ligação e 0 a 2, especialmente 0 ou 1, outros heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, que é substituído ou não-substituído, especialmente por um ou dois radicais do grupo compreendendo
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20/69 alquila inferior, tipicamente metila e também oxo. São preferidos aqui pirrolidino (1-pirrolidinil), piperidino (1-piperidinil), piperazino (1piperazinil), 4-alquilpiperazino inferior, tipicamente 4-metilpiperazino, imidazolino (1-imidazolil), morfolino (4-morfolinil)ou também tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino ou S,S-dioxotiomorfolino.
[0049] Uma acila derivada de um ácido sulfônico orgânico, que é designada Ac2, é especialmente uma com a subfórmula Ro-SO2-, onde Ro é uma hidrocarbila conforme definida acima nos significados gerais e específicos, a última também sendo geralmente preferida aqui. É especialmente preferida a alquilfenilsulfonila inferior, especialmente 4toluenossulfonila.
[0050] Uma acila derivada de um ácido fosfórico, esterificada caso necessário, que é designada Ac3, é especialmente uma com a subfórmula RoO(RoO)P(=O)-, onde os radicais Ro são, independentemente um do outro, conforme definidos nos significados gerais e específicos, indicados acima.
[0051] Os dados reduzidos nos substituintes fornecidos aqui anteriormente e doravante, são considerados como sendo preferências.
[0052] Os compostos preferidos de acordo com a invenção são, por exemplo, aqueles onde Ro possui os significados preferidos que se seguem: alquila inferior, especialmente metila ou etila, amino-alquila inferior, onde o grupo amino não é protegido ou é protegido por um grupo de proteção amino convencional - especialmente por alcoxicarbonila inferior, tipicamente terc-alcoxicarbonila inferior, por exemplo, terc-butoxicarbonila - por exemplo, aminometila, R, S-, R- ou preferivelmente S-1 aminoetila, terc-butoxicarbonilaminometila ou R, S, R- ou preferivelmente S-1-(terc-butoxicarbonilamino)etila, carbóxialquila inferior, tipicamente 2-carboxietila, alcoxicarbonila inferioralquila inferior, tipicamente 2-(terc-butoxicarbonil)etila, ciano-alquila
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21/69 inferior, tipicamente 2-cianoetila, tetrahidropiranilóxi-alquila inferior, tipicamente 4-(tetrahidropiranil)-oximetila, morfolino-alquila inferior, tipicamente 2-(morfolino)etila, fenila, alquilfenila inferior, tipicamente 4metilfenila, alcoxifenila inferior, tipicamente 4-metoxifenila, imidazolilalcoxifenila inferior, tipicamente 4-[2-(imidazol-1-il)etil)oxifenil, carboxifenila, tipicamente 4-carboxifenila, alcoxicarbonilfenila inferior, tipicamente 4-etoxicarbonilfenila ou 4-metoxifenila, halogênioalquilfenila inferior, tipicamente 4-clorometilfenila, pirrolidinofenila, 4pirrolidinofenila, imidazol-1-ilfenila, tipicamente 4-(imidazol-1-il)fenila, piperazinofenila, tipicamente 4-piperazinofenila, (4-alquilpiperazino inferior)fenila, tipicamente 4-(4-metilpiperazino)fenila, morfolinofenila, tipicamente 4-morfolinofenila, pirrolidino-alquilfenila inferior, tipicamente 4-pirrolidinometilfenila, imidazol-1-il-alquilfenila inferior, tipicamente 4-(imidazolil-1-ilmetil)fenila, piperazino-alquilfenila inferior, tipicamente 4-piperazinometilfenila, (4-alquilpiperazinometil inferior)fenila, tipicamente 4-(4-metilpiperazinometil)fenila, morfolinoalquilfenila inferior, tipicamente 4-morfolinometilfenila, piperazinocarbonilfenila, tipicamente 4-piperazinocarbonilfenila ou (4alquila inferior-piperazino)fenila, tipicamente 4-(4metilpiperazino)fenila.
[0053] Radicais acila preferidos Ac1 são radicais acila de um ácido carboxílico que são caracterizados pela subfórmula Ro-CO-, onde Ro possui um dos significados gerais e preferidos acima do radical hidrocarbila Ro. Radicais especialmente preferidos Ro aqui são alquila inferior, especialmente metila ou etila, amino-alquila inferior, onde o grupo amino é protegido ou não protegido por um grupo de proteção amino convencional, especialmente por alcoxicarbonila inferior, tipicamente terc-alcoxicarbonila inferior, por exemplo, tercbutoxicarbonila, por exemplo, aminometila, R, S-, R- ou preferivelmente S-1-aminoetila, terc-butoxicarbonilaminometila ou R,
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S-, R- ou preferivelmente S-1-(terc-butoxicarbonilamino)etila, carbóxialquila inferior, tipicamente 2-carboxietila, alcoxicarbonila inferioralquila inferior, tipicamente 2-(terc-butoxicarbonil)etila, tetrahidropiranilóxi-alquila inferior, tipicamente 4(tetrahidropiranil)oximetila, fenila, imidazolil-alcoxifenila inferior, tipicamente 4-[2-(imidazol-1-il)etil]oxifenila, carboxifenila, tipicamente 4-carboxifenila, alcoxicarbonilfenila inferior, tipicamente 4etoxicarbonilfenila, halogênio-alquilfenila inferior, tipicamente 4clorometilfenila, imidazol-1-ilfenila, tipicamente 4-(imidazolil-1-il)fenila, pirrolidino-alquilfenila inferior, tipicamente 4-pirrolidinometilfenila, piperazino-alquilfenila inferior, tipicamente 4-piperazinometilfenila, (4alquilpiperazinometila inferior)fenila, tipicamente 4-(4-metilpiperazinometil)fenila, morfolino-alquilfenila inferior, tipicamente 4morfolinometilfenila, piperazinocarbonilfenila, tipicamente 4piperazinocarbonilfenila ou (4-alquilpiperazino inferior)-fenila, tipicamente 4-(4-metilpierazino)fenila.
[0054] Uma Acila Ac1 adicionalmente preferida é derivada de monoésteres de ácido carbônico e é caracterizada pela subfórmula RoO-CO. Os radicais alquila inferior, especialmente terc-butila, são radicais hidrocarbila especialmente preferidos Ro desses derivados. [0055] Outra Acila Ac1 preferida é derivada de amidas de ácido carbônico (ou também ácido tiocarbônico)e é caracterizada pela fórmula RoHN-C(=W)-ou RoRoN-C(=W)-, onde os radicais Ro são, independentemente um do outro, conforme definidos acima e W é enxofre e especialmente oxigênio. Especificamente, os compostos são preferidos onde Ac1 é um radical da fórmula RoHN-C(=W)-, onde W é oxigênio e Ro possui um dos seguintes significados preferidos: morfolino-alquila inferior, tipicamente 2-morfolinoetila, fenila, alcoxifenila inferior, tipicamente 4-metoxifenila ou 4-etoxifenila, carboxifenila, tipicamente 4-carboxifenila ou alcóxi inferior
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23/69 carbonilfenila, tipicamente 4-etoxicarbonilfenila.
[0056] Uma acila Ac2 preferida da subfórmula Ro-SO2-, onde Ro é uma hidrocarbila conforme definida na fórmula geral acima e significados específicos é alquilfenilsulfonila inferior, tipicamente 4toluenossulfonila.
[0057] Se p for 0, a ligação do átomo de nitrogênio R3 é descarregada. Se p for 1, então R4 deve também estar presente, e a ligação do átomo de nitrogênio R3 e R4 (nitrogênio quaternário)é então positivamente carregada.
[0058] As definições para um radical alifático, carbocíclico ou carbocíclico-alifático com até 29 átomos de carbono cada ou para um radical heterocíclico ou heterocíclico-alifático com até 20 átomos de carbono, cada um e até 9 heteroátomos cada, ou acila com até 30 átomos de carbono cada, preferivelmente, combinam as definições dadas para os radicais correspondentes R3 e R4. Especialmente preferido é R5 alquila inferior, especialmente metila ou mais especialmente hidrogênio.
[0059] Z é especialmente alquila inferior, mais especialmente metila ou hidrogênio.
[0060] Se as duas ligações indicadas por linhas onduladas estiverem ausentes no anel A, então nenhuma ligação dupla (derivados tetra-hidrogenados)estará presente entre os átomos de carbono caracterizados na fórmula I pelos números 1,2, 3 e 4, porém apenas ligações simples, considerando-se que o anel B é aromático (ligações duplas entre os átomos de carbono caracterizadas na fórmula I por 8 e 9 e aquelas caracterizadas por 10 e 11). Se as duas ligações indicadas por linhas onduladas estiverem ausente no anel B, então nenhuma ligação dupla (derivados tetra-hidrogenados)estará presente entre os átomos de carbono caracterizados na fórmula I pelos números 8, 9, 10 e 11, porém apenas ligações simples, considerando
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24/69 se que o anel A é aromático (ligações duplas entre os átomos de carbono caracterizadas na fórmula I por 1 e 2 e aquelas caracterizadas por 3 e 4). Se o total das quatro ligações indicadas pelas linhas onduladas estiverem ausentes nos anéis A e B e forem substituídas por um total de 8 átomos de carbono, então, nenhuma ligação dupla (derivados octa-hidrogenados)estará presente entre os átomos de carbono numerados 1,2, 3,4, 8, 9, 10 e 11 na fórmula I, porém apenas ligações simples.
[0061] Por sua natureza, os compostos da invenção podem também estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, fisiologicamente aceitáveis, contanto que eles contêm grupos de formação de sal. Para isolamento e purificação, os sais farmaceuticamente inaceitáveis podem também ser usados. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis são usados, e esses sais são os preferidos.
[0062] Assim, os compostos da fórmula I possuindo grupos ácido livres, por exemplo um grupo sulfo, fosforila ou carboxila livre, pode existir como um sal, preferivelmente como um sal fisiologicamente aceitável com um componente básico de formação de sal. Esses podem ser primariamente sais de metal ou amônio, tais como, sais de metal alcalino ou metal alcalino terroso, por exemplo, sódio, potássio, magnésio ou sais de cálcio, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas apropriadas, especialmente monoaminas terciárias e bases heterocíclicas, por exemplo, trietilamina, tri-(2-hidroxietil)-amina, Netilpiperidina ou N,N'-dimetilpiperazina.
[0063] Os compostos da invenção possuindo um caráter básico pode também existir como sais de adição, especialmente como sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos e orgânicos, porém também como sais quaternários. Assim, por exemplo, os compostos que possuem um grupo básico, tal como, um grupo amino, como um
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25/69 substituinte, podem formar sais de adição de ácido com ácidos comuns. Ácidos apropriados são, por exemplo, ácidos hidroálicos, por exemplo, ácido clorídrico e bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico ou ácido perclórico, ou ácidos alifático, alicíclico, aromático ou heterocíclico ou sulfônico, tais como, ácido fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, hidroximaleico, oxálico, pirúvico, fenilacético, benzóico, p-aminobenzóico, antranílico, p-hidroxibenzóico, salicílico, pamóico, metanossulfônico, etanossulfônico, hidroxietanossulfônico, etilenodissulfônico, halobenzenossulfônico, toluenossulfônico, ácido naftalenossulfônico ou ácido sulfanílico e também metionina, triptofano, lisina ou arginina, bem como, ácido ascórbico.
[0064] Em vista da relação próxima entre os compostos (especialmente da fórmula I)na forma livre e na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação de novos compostos e dos seus solvatos, qualquer referência aqui anterior e posterior aos compostos livres deve ser entendida como se referindo também aos sais correspondentes e aos solvatos dos mesmos, por exemplo, hidratos, conforme apropriado e expediente.
[0065] Os compostos das fórmulas A, B, C, D, I, II, III, IV, V ou VI especialmente aqueles onde R5 é hidrogênio, possuem propriedades farmacológicas valiosas.
[0066] No caso dos grupos de radicais ou compostos mencionados aqui anteriormente ou doravante, as definições gerais podem, à medida que apropriado ou expediente, ser substituídas por definições mais específicas declaradas aqui anteriormente ou doravante.
[0067] É dada preferência aos compostos da fórmula I, II, III, IV, VI e VI onde R1 e R2 independentemente um do outro são alquila inferior,
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26/69 alquila inferior substituída por halogênio, C6-C14 arila, hidróxi, alcóxi inferior, fenil-alcóxi inferior, fenilóxi, alcanoilóxi inferior, benzoilóxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, fenil-alquilamino inferior, N,N-dialquilamino inferior, N,N-di-(fenil-alquila inferior)amino, ciano, mercapto, alquiltio inferior, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, N-alquilcarbamoíla inferior, N,N-di-carbamoíla-alquila inferior, sulfo, alcanossulfonila inferior, alcóxi sulfonila inferior, aminossulfonila, N-alquilaminossulfonila inferior ou N,N-dialquilaminossulfonila inferior; alcóxi inferior; C6-C14 arilóxi; C6-C14 arilalcóxi inferior; alcanoilóxi inferior, C6-C14 arilcarbonilóxi; amino monossubstituído ou dissubstituído por alquila inferior, C6-C14 arila, C6C14 aril-alquila inferior, alcanoíla inferior ou C6-C12 aril-carbonila; ciano; nitro; mercapto; alquiltio inferior; C6-C14 ariltio; C6-C14 aril-alquiltio inferior; alcanoiltio inferior; C6-C14 aril-alcanoiltio inferior; carbóxi; alcoxicarbonila inferior, C6-C14 aril-alcoxicarbonila inferior; C6-C14 ariloxicarbonila; carbamoíla; carbamoil N-mono ou N,N-dissubstituído por alquila inferior, C6-C14 aril-alquila inferior; sulfo; C6-C14 arilsulfonila; C6-C14 aril-alcanossulfonila inferior; alcanossulfonila inferior ou aminossulfonila N-mono ou N,N-dissubstituída por alquila inferior, C6C14 arila ou C6-C14 aril-alquila inferior, onde C6-C14 arila é um radical arila com 6 a 12 átomos de carbono no sistema de anel, que pode ser não-substituído ou substituído por halogênio, fenila ou naftila, hidróxi, alcóxi inferior, fenil-alcóxi inferior, fenilóxi, alcanoilóxi inferior, benzoilóxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, fenilalquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N,N-di-(fenil-alquila inferior)amino, ciano, mercapto, alquiltio inferior, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, N-alquila inferior-carbamoíla, N,Ndi-alquilcarbamoíla inferior, sulfo, alcanossulfonila inferior, alcoxissulfonila inferior, aminossulfonila, N-alquilaminossulfonila inferior ou N,N-di-alquilaminossulfonila inferior;
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27/69 n e m são independentemente um do outro 0 ou 1 ou 2, preferivelmente 0;
R3, R4, R8, R10 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior ou alcanodienila inferior, que são cada um, não-substituído ou monossubstituído ou polissubstituído, preferivelmente monossubstituído ou dissubstituído por um substituinte independentemente selecionado de alquila inferior; hidróxi; alcóxi inferior, que pode ser não-substituído ou mono, di ou trissubstituído por (i)heterociclila com 4 a 12 átomos no anel, que pode ser insaturada, totalmente saturada ou parcialmente saturada, é monocíclica ou bicíclica e pode conter até três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e é mais especialmente pirrolila, por exemplo, 2-pirrolila ou 3-pirrolila, piridila, por exemplo 2-, 3-ou 4-piridila ou em um sentido mais amplo, também, tienila, por exemplo, 2-ou 3-tienila ou furila, por exemplo, 2-furila, indolila, tipicamente 2-ou 3-indolila, quinolila, tipicamente 2-ou 4-quinolila, isoquinolila, tipicamente 3-ou 5-isoquinolila, benzofuranila, tipicamente
2- benzofuranila, cromenila, tipicamente 3-cromenila, benzotienila, tipicamente 2-ou 3-benzotienila; imidazolila, tipicamente 1-ou 2imidazolila, pirimidinila, tipicamente 2-ou 4-pirimidinila, oxazolila, tipicamente 2-oxazolila, isoxazolila, tipicamente 3-isoxazolila, tiazolila, tipicamente 2-tiazolila, benzimida-zolila, tipicamente 2-benzimidazolila, benzoxazolila, tipicamente 2-benzoxazolila, quinazolila, tipicamente 2quinazolinila, 2-tetrahidrofurila, 4-tetrahidrofurila, 4-tetrahidropiranila, 1,2-ou 3-pirrolidila, 1-, 2-, 3-, ou 4-piperidila, 1-, 2-ou 3-morfolinila, 2-ou
3- tiomorfolinila, 2-piperazinila ou N,N'bis-alquila inferior-2-piperazinila, (ii)por halogênio,(iii)por hidróxi ou (iv)por alcóxi inferior; fenóxi; fenilalcóxi inferior; heterociclilóxi, onde heterociclila é pirrolila, por exemplo 2-pirrolila ou 3-pirrolila, piridila, por exemplo 2-, 3-ou 4-piridila, ou em um sentido mais amplo também tienila, por exemplo 2-ou 3-tienila, ou
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28/69 furila, por exemplo 2-furila, indolila, tipicamente 2-ou 3-indolila, quinolila, tipicamente 2-ou 4-quinolila, isoquinolila, tipicamente 3-ou 5isoquinolila, benzofuranila, tipicamente 2-benzofuranila, cromenila, tipicamente 3-cromenila, benzotienila, tipicamente 2-ou 3-benzotienila; imidazolila, tipicamente 1-ou 2-imidazolila, pirimidinila, tipicamente 2ou 4-pirimidinila, oxazolila, tipicamente 2-oxazolila, isoxazolila, tipicamente 3-isoxazolila, tiazolila, tipicamente 2-tiazolila, benzimidazolila, tipicamente 2-benzimidazolila, benzoxazolila, tipicamente 2-benzoxazolila, quinazolila, tipicamente 2-quinazolinila, 2tetrahidrofurila, 4-tetrahidrofurila, 2-ou 4-tetrahidropiranila, 1-, 2-ou 3pirrolidila, 1-, 2-, 3-, ou 4-piperidila, 1-, 2-ou 3-morfolinila, 2-ou 3tiomorfolinila, 2-piperazinila ou N, N'-bis-alquila inferior-2-piperazinila, tal como, especialmente 2-ou 4-tetrahidropiranilóxi; alcanoilóxi inferior; carbóxi; alcoxicarbonila inferior; fenil-alcoxicarbonila inferior; mercapto; alquiltio inferior; feniltio; halogênio; halogênio-alquila inferior; oxo (exceto na posição 1, porque de outra forma acila); azido; nitro; ciano; amino; mono-alquilamino inferior; di-alquilamino inferior; pirrolidino; imidazol-1-ila; piperidino; piperazino; 4-alquilpiperazino inferior; morfolina; tiomorfolino; difenilamino ou dibenzilamino não-substituído ou substituído na parte fenila por alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio e/ou nitro; alcoxicarbonilamino inferior; fenilalcoxicarbonilamino inferior não-substituído ou substituído na parte fenila por alquila inferior ou alcóxi inferior; fluorenilmetoxicarbonilamino; aminoalquila inferior; amino-alquila inferior monossubstituída ou dissubstituída, onde o substituinte amino é selecionado de alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, C3-C8 cicloalquila, amino-alquila inferior, N-mono-ou N,N-di(-alquila inferior)amino-alquila inferior, amino, N-mono ou N,N-dialquilamino inferior e N-mono ou N,N-di(hidróxi-alquila inferior)amino; pirrolidinoalquila inferior; piperidino-alquila inferior; piperazino-alquila inferior; 4
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29/69 alquilpiperazino inferior-alquila inferior; imidazol-1-il-alquila inferior; morfolino-alquila inferior; tiomorfolino-alquila inferior; S-oxotiomorfolino-alquila inferior; S,S-dioxotiomorfolino-alquila inferior; alquilenodióxi inferior; sulfamoíla; sulfo; carbamoíla; ureído; guanidino; ciano; aminocarbonila (carbamoíla)e aminocarbonilóxi, que são substituídos por um ou dois radicais no nitrogênio, onde os substituintes amino são selecionados independentemente um do outro do grupo compreendendo alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, C3-C8 cicloalquila, amino-alquila inferior, N-mono ou N,N-di(-alquila inferior)amino-alquila inferior, amino, N-mono ou N,N-di-alquilamino inferior e N-mono-ou N,N-di(hidróxi-alquila inferior)amino; pirrolidinocarbonila; piperidinocarbonila; piperazinocarbonila; 4alquilpiperazinocarbonila inferior; imidazolinocarbonila; morfolinocarbonila; tiomorfolinocarbonila; S-oxo-tio-morfolinocarbonila e S,S-dioxotiomorfolino;
fenila, naftila, fenil-alquila inferior ou fenil-alquenila inferior com um radical fenila terminal, que é não-substituído ou monossubstituído ou dissubstituído pelos radicais denominados acima como substituintes de alquila inferior, alquenila inferior ou alcadienila inferior;
ou heterociclila-alquila inferior, onde heterociclila é pirrolila, por exemplo 2-pirrolila ou 3-pirrolila, piridila, por exemplo 2-, 3-ou 4piridila, ou em um sentido mais amplo também tienila, por exemplo 2ou 3-tienila, ou furila, por exemplo 2-furila, indolila, tipicamente 2-ou 3indolila, quinolila, tipicamente 2-ou 4-quinolila, isoquinolila, tipicamente 3-ou 5-isoquinolila, benzofuranila, tipicamente 2-benzofuranila, cromenila, tipicamente 3-cromenila, benzotienila, tipicamente 2-ou 3benzotienila; imidazolila, tipicamente 1-ou 2-imidazolila, pirimidinila, tipicamente 2-ou 4-pirimidinila, oxazolila, tipicamente 2-oxazolila, isoxazolila, tipicamente 3-isoxazolila, tiazolila, tipicamente 2-tiazolila,
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30/69 benzimidazolila, tipicamente 2-benzimidazolila, benzoxazolila, tipicamente 2-benzoxazolila, quinazolila, tipicamente 2-quinazolinila, 2tetrahidrofurila, 4-tetrahidrofurila, 2-ou 4-tetrahidropiranila, 1-, 2-ou 3pirrolidila, 1-, 2-, 3-, ou 4-piperidila, 1-, 2-ou 3-morfolinila, 2-ou 3tiomorfolinila, 2-piperazinila ou N, N'-bis-alquila inferior-2-piperazinila, que, em cada caso não são substituídas ou são monossubstituídas ou dissubstituídas pelos radicais denominados acima como substituintes de alquila inferior, alquenila inferior ou alcadienila inferior;
ou acila da subfórmula Y-C(=W)-, onde W é oxigênio e Y é hidrogênio, Ro, Ro-O-, RoHN-ou R°R°N-(onde os radicais Ro podem ser os mesmos ou diferentes).
ou acila da subfórmula Ro-SO2-, pelo que, R4 pode também estar ausente para o composto da fórmula II;
ou
R4 está ausente para os compostos da fórmula II, hidrogênio ou CH3 para compostos da fórmula I e R3 é acila da subfórmula Y-C(=W)-, onde W é oxigênio e Y é hidrogênio, Ro, Ro-O-, RoHN-ou RoRoN-(onde os radicais Ro podem ser os mesmos ou diferentes), ou é acila da subfórmula Ro-SO2-, onde Ro nos radicais possui os significados que se seguem: alquila inferior substituída ou não-substituída, especialmente metila ou etila, amino-hidróxi alquila inferior-alquila inferior, onde o grupo amino é desprotegido ou é protegido por um grupo de proteção amino convencional - especialmente por alcoxicarbonila inferior, tipicamente terc-alcoxicarbonila inferior, por exemplo, terc-butoxicarbonila-, por exemplo, aminometila, R,S-, R- ou preferivelmente S-1-aminoetila, terc-butoxicarbonilaminometila ou R, S-, R- ou preferivelmente S
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1(terc-butoxicarbonilamino)etila, carbóxi-alquila inferior, tipicamente 2carboxietila, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, tipicamente 2-(tercbutoxicarbonil)etila, ciano-alquila inferior, tipicamente 2-cianoetila, tetrahidropiranilóxi-alquila inferior, tipicamente 4(tetrahidropiranil)oximetila, morfolino-alquila inferior, tipicamente 2(morfolino)etila, fenila, alquilfenila inferior, tipicamente 4-metilfenila, alcoxifenila inferior, tipicamente 4-metoxifenila, imidazolil-alcoxifenila inferior, tipicamente 4-[2-(imidazol-1-il)etil)oxifenila, carboxifenila, tipicamente 4-carboxifenila, alcoxicarbonilfenila inferior, tipicamente 4etoxicarbonilfenila ou 4-metoxifenila, halogênio-alquilfenila inferior, tipicamente 4-clorometilfenila, pirrolidinofenila, tipicamente 4pirrolidinofenila, imidazol-1-ilfenila, tipicamente 4-(imidazolil-1-il)fenila, piperazinofenila, tipicamente 4-piperazinofenila, (4-alquilpiperazino inferior)fenila, tipicamente 4-(4-metilpiperazino)fenila, morfolinofenila, tipicamente 4-morfolinofenila, pirrolidino-alquilfenila inferior, tipicamente 4-pirrolidinometilfenila, imidazolil-1-il-alquilfenila inferior, tipicamente 4-(imidazolil-1-ilmetil)fenila, piperazino-alquilfenila inferior, tipicamente 4-(imidazolil-1-ilmetil)fenila, piperazino-alquilfenila inferior, tipicamente 4-piperazinometilfenila, (4-alquilpiperazinometil inferior)fenila, tipicamente 4-(4-metilpiperazinometil)fenila, morfolinoalquilfenila inferior, 4-morfolinometilfenila, piperazinocarbonilfenila, tipicamente 4-piperazinocarbonilfenila ou (4-alquilpiperazino inferior)fenila, tipicamente 4-(4-metilpiperazino)fenila;
p é 0 se R4 estiver ausente ou é 1 se R3 e R4 estiverem ambos presentes e em cada caso forem um dos radicais mencionados anteriormente (para os compostos da fórmula II);
R5 é hidrogênio ou alquila inferior, especialmente hidrogênio,
X representa 2 átomos de hidrogênio; O ou 1 átomo de hidrogênio e hidróxi; ou 1 hidrogênio e alcóxi inferior;
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Z representa hidrogênio ou especialmente alquila inferior, mais especialmente metila;
e para os compostos da fórmula II, cada uma das duas ligações caracterizada por linhas onduladas está preferivelmente ausente no anel A e será substituída por 4 átomos de hidrogênio e as duas linhas onduladas no anel B, em conjunto com a respectiva ligação paralela, significarão uma ligação dupla;
ou também as duas ligações caracterizadas por linhas onduladas estiverem ausentes no anel B e forem substituídas por um total de 4 átomos de hidrogênio e as duas linhas onduladas no anel A, cada uma em conjunto com a respectiva ligação paralela, significarem uma ligação dupla;
ou tanto no anel A quanto no anel B todas as quatro ligações onduladas estarão ausentes e serão substituídas por um total de 8 átomos de hidrogênio;
ou um sal do mesmo, se pelo menos um grupo de formação de sal estiver presente.
[0068] É dada preferência específica a um composto da fórmula I, onde:
m e n são cada um 0;
R3 e R4 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior mono ou dissubstituída ou não-substituída, especialmente mono substituída, por radicais selecionados independentemente um do outro, a partir de carbóxi; alcoxicarbonila inferior e ciano; ou
R4 é hidrogênio ou -CH3 e
R3 é conforme definido acima ou preferivelmente R3 é acila da subfórmula Ro-CO, onde Ro é alquila inferior, aminoalquila inferior, onde o grupo amino está presente na forma desprotegida ou é protegido por alcoxicarbonila inferior; tetrahidropiranilóxi-alquila
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33/69 inferior; fenila; imidazolil-alcoxifenila inferior; carboxifenila; alcoxicarbonilfenila inferior; halogênio-alquilfenila inferior; imidazoil-1ilfenila; pirrolidino-alquilfenila inferior; piperazino-alquilfenila inferior; (4alquilpiperazinometil inferior)fenila; morfolino-alquilfenila inferior; piperazinocarbonilfenila; ou (4-alquilpiperazino inferior)fenila;
ou é acila da subfórmula Ro-O-CO-, onde Ro é alquila inferior;
ou é acila da subfórmula RoHN-C(=W)-, onde W é oxigênio e Ro possui os seguintes significados: morfolino-alquila inferior, fenila, alcoxifenila inferior, carboxifenila ou alcoxicarbonilfenila inferior;
ou R3 é alquilfenilsulfonila inferior, tipicamente 4toluenossulfonila;
adicionalmente, exemplos específicos dos grupos R3 preferidos são descritos abaixo para os compostos preferidos da fórmula II,
R5 é hidrogênio ou alquila inferior, especialmente hidrogênio,
X representa 2 átomos de hidrogênio ou O;
Z é metila ou hidrogênio;
ou um sal do mesmo, se pelo menos um grupo de formação de sal estiver presente.
[0069] É dada preferência específica a um composto da fórmula II, onde:
m e n são cada um 0;
R3 e R4 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior mono ou dissubstituída ou não-substituída, especialmente mono substituída, por radicais selecionados independentemente um do outro, a partir de carbóxi; alcoxicarbonila inferior e ciano; pelo que, R4 pode também estar ausente;
ou
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R4 está ausente, e
R3 é acila da subfórmula Ro-CO, onde Ro é alquila inferior, especialmente metila ou etila; aminoalquila inferior, onde o grupo amino é desprotegido ou é protegido por alcoxicarbonila inferior; tipicamente terc-alcoxicarbonila inferior, por exemplo, tercbutoxicarbonila, por exemplo, aminometila, R, S-, R- ou preferivelmente S-1 aminoetila, terc-butoxicarbonilaminometila ou R,S-, R- ou preferivelmente S-1(terc-butoxicarbonilamino)etila; tetrahidropiranilóxi-alquila inferior, tipicamente 4(tetrahidropiranil)oximetila; fenila; imidazolil-alcoxifenila inferior, tipicamente 4-[2-(imidazol-1-il)etil)oxifenila, carboxifenila, tipicamente 4-carboxifenila, alcoxicarbonilfenila inferior, tipicamente 4-metóxi ou 4etoxicarbonilfenila; halogênio-alquilfenila inferior, tipicamente 4clorometilfenila; imidazol-1-ilfenila, tipicamente 4-(imidazolil-1-il)-fenila; pirrolidino-alquilfenila inferior, tipicamente 4-pirrolidinometilfenila; piperazino-alquilfenila inferior, tipicamente 4-piperazinometilfenila; (4alquilpiperazinometila inferior)fenila, tipicamente (4-(4metilpiperazinometil)fenila; morfolino-alquilfenila inferior, tipicamente 4morfolinometilfenila; piperazinocarbonilfenila, tipicamente 4piperazinocarbonilfenila; ou (4-alquilpiperazino inferior)fenila, tipicamente 4-(4-metilpiperazino)fenila;
ou é acila da subfórmula Ro-O-CO-, onde Ro é alquila inferior;
ou é acila da subfórmula RoHN-C(=W)-, onde W é oxigênio e Ro possui os seguintes significados preferidos: morfolino-alquila inferior, tipicamente 2-morfolinoetila, fenila, alcoxifenila inferior, tipicamente 4-metoxifenila ou 4-etoxifenila, carboxifenila, tipicamente 4-carboxifenila ou alcoxicarbonilfenila inferior, tipicamente 4etoxicarbonilfenila;
ou é alquilfenilsulfonila inferior, tipicamente 4
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35/69 toluenossulfonila;
p será 0 se R4 estiver ausente ou será 1 se R3 e R4 estiverem ambos presentes e em cada caso forem um dos radicais mencionados anteriormente;
R5 é hidrogênio ou alquila inferior, especialmente hidrogênio,
X representa 2 átomos de hidrogênio ou O;
Z é metila ou hidrogênio;
e cada uma das duas ligações caracterizada por linhas onduladas estiverem preferivelmente ausentes no anel A e substituídas por 4 átomos de hidrogênio e as duas linhas onduladas no anel B, em conjunto com a respectiva ligação paralela, significam uma ligação dupla;
ou também, as duas ligações caracterizadas por linhas onduladas estiverem ausentes no anel B e forem substituídas por um total de 4 átomos de hidrogênio e as duas linhas onduladas no anel A, cada uma em conjunto com a respectiva ligação paralela, significarem uma ligação dupla;
ou tanto no anel A quanto no anel B todas as quatro ligações onduladas estarão ausentes e serão substituídas por um total de 8 átomos de hidrogênio;
ou um sal do mesmo, se pelo menos um grupo de formação de sal estiver presente.
[0070] Mais especialmente, os compostos preferidos da fórmula II são selecionados de:
8,9,10,11 -T etrahidroestaurosporina;
N-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzoil]-1,2,3,4tetrahidroestaurosporina;
N-(4-clorometilbenzoil)-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
N-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzoil)-1,2,3,4Petição 870170085602, de 07/11/2017, pág. 44/127
36/69 tetrahidroestaurosporina;
N-(4-(morfolin-4-ilmetil)benzoil)-1,2,3,4tetrahidroestaurosporina;
N-(4-(piperazin-1-ilmetil)benzoil)-1,2,3,4tetrahidroestaurosporina;
N-etil-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
N-tosil-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
N-trifluoracetil-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
N-[4-(2-imidazol-1-il-etóxi)benzoil]-1,2,3,4tetrahidroestaurosporina;
N-metoxicarbonilmetil-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
N-carboximetil-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
Éster de N-tereftaloilmetila 1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
N-tereftaloil-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
N-(4-etilpiperazinilcarbonilbenzoil)-1,2,3,4tetrahidroestaurosporina;
N-(2-cianoetil)-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
N-benzoil-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
Iodeto de N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporinio;
N-BOC-glicil-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
N-glicil-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
N-(3-(terc-butoxicarbonil)propil)-1,2,3,4tetrahidroestaurosporina;
N-(3-carboxipropil)-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
N-(4-imidazol-1-il)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
N-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilóxi)acetil]-1,2,3,4tetrahidroestaurosporina;
N-BOC-I-alanil-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
Cloridrato de N-I-alanil-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina;
N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-metilestaurosporina;
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N-(4-carboxifenilaminocarbonil)-1,2,3,4tetrahidroestaurosporina;
N-(4-etilfenilaminocarbonil)-1,2,3,4tetrahidroestaurosporina;
N-(N-fenilaminocarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina; N-(N-[2-(1-morfolino)etil]aminocarbonil)-1,2,3,4tetrahidroestaurosporina;
N-(N-[4-metoxifenil]aminocarbonil)-1,2,3,4tetrahidroestaurosporina;
1,2,3,4-tetrahidro-6-metilestaurosporina; N-BOC-1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina; N-BOC-1,2,3,4-tetrahidro-6-metilestaurosporina; N-BOC-1,2,3,4-tetrahidro-6-metil-7-oxo-estaurosporina;
1,2,3,4,8,9,10,11-octaidroestaurosporina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, se pelo menos um grupo de formação de sal estiver presente.
[0071] É mais especialmente preferido um composto da fórmula I designado 1,2,3,4-tetrahidroestaurosporina, ou um sal (específica e farmaceuticamente aceitável) do mesmo (aqui, m e n na fórmula I são 0, R3 é hidrogênio, R4 está ausente, contanto que, nenhum sal esteja presente (p = 0), ou é hidrogênio, se um sal estiver presente (p = 1), R5 é hidrogênio, as duas ligações representadas por linhas ondulas estão ausentes no anel A e são substituídas por um total de 4 átomos de hidrogênio e as duas ligações representadas pelas linhas onduladas no anel B são, em cada caso, uma ligação dupla, em conjunto com as ligações paralelas, X representa 2 átomos de hidrogênio e Z é metila).
[0072] Mais especialmente preferidos são os compostos da fórmula A onde:
A) X = O; Ri, R2, R5 = H; Q = -(CH2)2-O-CH(CH2)OH-(CH2)2-
B) X = O; R1, R2, R5 = H; Q = -(CH2)2-O-CH(CH2N(CH3)2)-
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38/69 (CH2)2-
C) X = 2 átomos de hidrogênio; R1, R2, R5 = H; Q =
HO' ^x/S*O-CH3
OH [0073] Mais especialmente preferidos são os compostos da fórmula I, onde:
A) X = 2 átomos de hidrogênio; R1, R2, R3, R5 = H; R4 = CH3; Z = CH3 (estaurosporina)
B) X = 1 átomo de hidrogênio e 1 átomo de hidróxi na forma isomérica (R) e (S); R1, R2, R3, R5 = H; R4 = CH3; Z = CH3 (UCN-01 e UCN-02)
C) X = 2 átomos de hidrogênio; R1, R2, R5 = H; R4 = CH3; R3' = benzoíla; Z = CH3 (CGP41251 ou PKC412 ou MIDOESTAURINA)
D) X = O; R1, R2, R5 = H; R3 = CH3; R4 = etoxicarbonila; Z = CH3 (NA 382; CAS = 143086-33-3)
E) X = 1 átomo de hidrogênio e 1 átomo de hidróxi; R1, R2,
R5 = H; R3=CH3; Z = CH3 e R4 é selecionado de -(CH2)2OH; CH2CH(OH)CH2OH; -CO(CH2)2CO2Na; -(CH2)3CO2H; -COCH2N(CH3)2;
-(CH2)2OC^n n—ch3; -CO—N N—ch3;
F) X = 2 átomos de hidrogênio; R1, R2, R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3 e R4 é selecionado de N-[0-(tetrahidropiran-4-il)-D-lactoil]; N-[2metil-2-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-propionil); N-[0-(tetrahidropiran-4-il)-Llactoil]; N-[0-(tetrahidropiran-4-il)-D-lactoil]; N-[2-(tetrahidro-piran-4ilóxi)-acetil)]
G) X = O; R1, R2, R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3 e R4 é selecionado de N-[0-tetrahidropiran-4-il)-D-lactoil]; N-[2-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-acetil)]
H) X = 1 hidrogênio e 1 átomo de hidróxi; R1, R2, R5 = H; R3 = CH3; Z = CH3 e R4 é selecionado de N-[0-(tetrahidropiran-4-il)-Dlactoil]; N-[2-(tetrahidro-piran-4-ilóxi)-acetil)]. A abreviatura CAS
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39/69 significa número de registro de CHEMICAL ABSTRACTS.
[0074] Os compostos mais preferidos da fórmula I, por exemplo, MIDOESTAURINA [Denominação Internacional de não propriedade] são cobertos e foram especificamente descritos pela Patente Européia Número 0.296.110 publicada em 21 de dezembro de 1988, bem como na Patente US número 5.093.330 publicada em 3 de março de 1992 e Patente Japonesa número 2.708.047. Outros compostos preferidos são cobertos e descritos pelos pedidos de patente WO 95/32974 e WO 95/32976 ambos publicados em 7 de dezembro de 1995. Todos os compostos descritos nesses documentos são incorporados ao presente pedido como referência.
[0075] São mais especialmente preferidos os compostos da fórmula III, onde:
A) X = 2 átomos de hidrogênio; R1, R2, R5 = H; R6 = CH3; R7 = metiloxicarbonila; Z = H (2-metil K252a)
B) X = 2 átomos de hidrogênio; R1, R2, R5, R6 = H; R7 = metiloxicarbonila; Z = H (K-252a)
C) X = 2 átomos de hidrogênio; R1, R2, R5, R6 = H; R7 = metiloxicarbonila; Z = CH3; (KT-5720) [0076] São mais especialmente preferidos os compostos da fórmula IV, onde:
A) X = O; R1, R2, R5 = H; R9 = CH2-NMe2; R8 = CH3; m' = n' = 2
B) X = O; R1, R2, R5 = H; R9 = CH2-NH2; R8 = CH3; m' = 2; n' = 1 (Ro-31-8425; CAS = 151342-357-7) [0077] São mais especialmente preferidos os compostos da fórmula V, onde:
A) X = O; R1, R2, R5 = H; R8 = CH3; R10 = -(CH2)3-NH2; (Ro31-7549; CAS = 138516-31)
B) X = O; R1, R2, R5 = H; R8 = CH3; R10 = -(CH2)3-S-(C=NH)
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NH2; (Ro-31-8220; CAS = 125314-64-9));
C) X = O; Ri, R2, R5 = H; R8 = CH3; Rw = -CH2;
[0078] São mais especialmente preferidos os compostos da fórmula VI, onde:
A) X = 2 átomos de hidrogênio; R1, R2, R5 = H; R4 = CH3; Z = CH3; R3 selecionado de metila ou (C1-C10)alquila, arilmetila, C6H2CH2.
[0079] Os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA e seus processos de fabricação foram especificamente descritos em muitos documentos da técnica anterior e são bem conhecidos dos versados na técnica.
[0080] Os compostos da fórmula A, B, C, D e seu método de fabricação foram descritos, por exemplo, na patente européia número 0.657.458 publicada em 14 de junho de 1995, na patente européia número 0.624.586 publicada em 17 de novembro de 1994, na patente européia número 0.470.490 publicada em 12 de fevereiro de 1992, na patente européia número 0.328.026 publicada em 16 de agosto de 1989, na patente européia número 0.384.349 publicada em 29 de agosto de 1990, bem como em muitas publicações, tais como, Barry M. Trost* and Weiping Tang Org. Lett., 3(21), 3409-3411.
[0081] Os compostos da fórmula I e seus processos de fabricação foram descritos, especialmente na patente européia número 0.296.110, publicada em 21 de dezembro de 1988, bem como na patente US número 5.093.330 publicada em 3 de março de 1992 e patente japonesa número 2.708.047. Os compostos da fórmula I que possuem uma substituição de tetrahidropiran-4-il-lactosila em R4 foram descritos na patente européia número 0.624.590 publicada em 17 de novembro de 1994. Outros compostos foram descritos na patente européia número 0.575.955 publicada em 29 de dezembro de 1993, patente européia número 0.238.011 publicada em 23 de setembro de
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1987 (UCN-O1), pedido de patente internacional EP 98/04141 publicado como WO 99/02532 em 3 de julho de 1998.
[0082] Os compostos da fórmula II e seus processos de fabricação foram descritos na patente européia número 0.296.110 publicada em 21 de dezembro de 1988, bem como na patente US número 5.093.330 publicada em 3 de março de 1992, e patente japonesa número 2.708.047.
[0083] Os compostos da fórmula III e seus processos de fabricação foram descritos nos pedidos de patente reivindicando a prioridade do pedido de patente US 920102 depositado em 24 de julho de 1992 (isto é, patentes européias números 0.768.312 publicada em 16 de abril de 1997, número 1.002.534 publicada em 24 de maio de 2000 e número 0.651.754 publicada em 10 de maio de 1995).
[0084] Os compostos da fórmula IV e seus processos de fabricação foram descritos, especificamente, nos pedidos de patente reivindicando a prioridade dos pedidos de patente GB 9309602 e GB 9403249, respectivamente depositados em 10 de maio de 1993 e em 21 de fevereiro de 1994 (isto é, patentes européias números 0.624.586 depositada em 17 de novembro de 1994, número 1.002.534 publicada em 24 de maio de 2000, número 0.651.754 publicada em 10 de maio de 1995).
[0085] Os compostos da fórmula V e seus processos de fabricação foram descritos especificamente nos pedidos de patente reivindicando a prioridade dos pedidos de patente britânicos GB 8803048, GB8827565, GB8904161 e GB 8928210 respectivamente depositados em 10 de novembro de 1988, 25 de novembro de 1988, 23 de fevereiro de 1989 e 13 de dezembro de 1989 (isto é, patentes européias números 0.328.026 publicada em 16 de agosto de 1989 e número 0.384.349 publicada em 29 de agosto de 1990).
[0086] Os compostos da fórmula VI e seus processos de
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42/69 fabricação foram especialmente descritos nos pedidos de patente reivindicando prioridade dos pedidos de patente US 07/777.395 (Con), depositado em 10 de outubro de 1991 (isto é, pedido de patente internacional WO 93/07153 publicado em 15 de abril de 1993).
[0087] Em cada caso, onde as citações dos pedidos de patente ou publicações científicas são fornecidas especificamente para os compostos de DERIVADO DE ESTAUROSPORINA, a matéria dos produtos finais, nas preparações farmacêuticas e as reivindicações são incorporadas ao presente pedido como referência para essas publicações.
[0088] A estrutura dos agentes ativos identificados pelos números de código, marcas registradas ou denominações genéricas deve ser tomada da edição atual do compêndio padrão The Merck Index ou das bases de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications). O teor correspondente dos mesmos é incorporado aqui como referência.
[0089] O DERIVADO DE ESTAUROSPORINA de acordo com a invenção é N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexahidro-10metóxi-9-metil-1-oxo-9,13-epóxi-1 H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1 'lm]pirrol[3,4-j][1,7]benzodia-zonin-11-il]-M-metilbenzamida da fórmula (VII):
H
(VII)
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43/69 ou um sal do mesmo (doravante: Composto da fórmula VII ou MIDOESTAURINA).
[0090] O composto da fórmula VII é também conhecido com MIDOESTAURINA (Denominação Internacional de não propriedade) ou PKC412.
[0091] MIDOESTAURINA é um derivado da estaurosporina alcalóide que ocorre naturalmente e foi especificamente descrito na patente européia número 0.296.110 publicada em 21 de dezembro de 1988, bem como na patente US número 5.093.330 publicada em 3 de março de 1992 e patente japonesa número 2.708.047.
[0092] Agora foi surpreendentemente verificado que a MIDOESTAURINA possui propriedades terapêuticas, que tornam a mesma especificamente útil para o tratamento de rinite alérgica, dermatite alérgica, alergia a fármacos ou alergia a alimentos, angioedema, urticária, síndrome de morte súbita infantil, aspergilose broncopulmonar, esclerose múltipla ou mastocitose. É especificamente surpreendente que a MIDOESTAURINA seja também eficaz na prevenção ou tratamento das doenças e condições mencionadas aqui anteriormente, que desenvolveram resistência contra imatinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0093] DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA, por exemplo, MIDOESTAURINA foram originalmente identificados como inibidores da proteína quinase C (PKC) (Meyer T, Regenass U, Fabbro D, e outros: Int J. Câncer 43:851-856, 1989).
[0094] A presente invenção assim se refere ao uso de DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA para preparação de um fármaco para o tratamento de rinite alérgica, dermatite alérgica, alergia a fármacos ou alergia a alimentos, angioedema, urticária, síndrome de morte súbita infantil, aspergilose broncopulmonar, esclerose múltipla ou mastocitose. Adicionalmente, a presente invenção se refere ao uso
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44/69 de DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA para a preparação de um fármaco para o tratamento de rinite alérgica, dermatite alérgica, alergia a fármaco ou alergia a alimentos, angioedema, urticária, síndrome de morte súbita infantil, aspergilose broncopulmonar, esclerose múltipla ou mastocitose com resistência para imatinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0095] Em outra concretização, a presente invenção provê um método para tratar rinite alérgica, dermatite alérgica, alergia a fármaco ou alergia a alimentos, angioedema, urticária, síndrome de morte súbita infantil, aspergilose broncopulmonar, esclerose múltipla ou mastocitose, todas essas doenças e condições também com resistência a imatinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo administração a um mamífero que precise de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um DERIVADO DE ESTAUROSPORINA, um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.
[0096] Preferivelmente, a presente invenção provê um método para tratamento de mamíferos, especialmente seres humanos, que sofrem de rinite alérgica, dermatite alérgica, alergia a fármaco ou alergia a alimento, angioedema, urticária, síndrome de morte súbita infantil, aspergilose broncopulmonar, esclerose múltipla ou mastocitose compreendendo administração a um mamífero que precise de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de N[(9S, 10R,11 R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metóxi-9-metil-1oxo-9,13-epóxi-1H,9HLdiindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrol[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il]-N-metilbenzamida da fórmula (VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0097] A presente invenção também se refere a um método onde a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula VII é administrada a um indivíduo mamífero 7 a 4 vezes por semana ou
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45/69 cerca de 100% a cerca de 50% dos dias no período de tempo, por um período de cerca de uma a seis semanas, seguido por um período de uma a três semanas, onde o agente não é administrado e esse ciclo sendo repetido por 1 a vários ciclos.
[0098] Em outra concretização, a presente invenção se refere ao uso de DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA para a preparação de uma composição farmacêutica para uso no tratamento de rinite alérgica, dermatite alérgica, alergia a fármaco ou alergia a alimentos, angioedema, urticária, síndrome de morte súbita infantil, aspergilose broncopulmonar, esclerose múltipla ou mastocitose, mais especificamente para tratamento de rinite alérgica, dermatite alérgica, alergia a fármaco ou alergia a alimento, angioedema, urticária, síndrome de morte súbita infantil, aspergilose broncopulmonar, esclerose múltipla ou mastocitose com resistência a imatinib.
[0099] In vivo, a atividade dos DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA especialmente os compostos da fórmula I ou II, pode ser demonstrada, por exemplo, em administração simples ou de até três administrações orais por dia aos animais, em doses na faixa de 0,1 a 10 ou 1 a 5 mg/kg de peso corpóreo por dia.
[00100] Rinite alérgica, dermatite alérgica, alergia a fármaco ou alergia a alimentos, angioedema, urticária, síndrome de morte súbita infantil, aspergilose broncopulmonar, esclerose múltipla ou mastocitose, podem em alguns casos ser tratadas com o inibidor de tirosina quinase imatinib, porém, freqüentemente, uma reincidência ocorre e foi verificado, surpreendentemente, que os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA e MIDOESTAURINA especificamente são ainda ativos nesses exemplos.
[00101] A dosagem precisa de DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA a ser empregada para tratamento das condições e doenças mencionadas aqui anteriormente, depende de vários fatores
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46/69 incluindo o hospedeiro, a natureza e gravidade da condição sendo tratada, o modo de administração. Contudo, em geral, resultados satisfatórios são obtidos quando o DERIVADO DE ESTAUROSPORINA é administrado parenteralmente, por exemplo, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intratumor, retal ou enteralmente, por exemplo, oralmente, preferivelmente intravenosamente ou preferivelmente oralmente, intravenosamente em uma dosagem diária de 0,1 a 10 mg/kg de peso corpóreo, preferivelmente 1 a 5 mg/kg de peso corpóreo. Em experiências humanas, uma dose total de 225 mg/dia foi mais presumivelmente a Dose Máxima Tolerada (MTD). Uma dosagem diária intravenosa preferida é de 0,1 a 10 mg/kg de peso corpóreo ou, para primatas maiores, uma dosagem diária de 200-300 mg. Uma dosagem intravenosa típica é de 3 a 5 mg/kg, três a cinco vezes por semana.
[00102] Mais preferivelmente, os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA, especialmente MIDOESTAURINA, são administrados oralmente, por formas de dosagem tais como, microemulsões, géis macios ou dispersões sólidas, em dosagens de até cerca de 250 mg/dia, especificamente 225 mg/dia, administradas uma vez, duas ou três vezes ao dia.
[00103] Geralmente, uma dose pequena é administrada inicialmente e a dosagem é gradualmente aumentada, até a dosagem ótima para o hospedeiro sob tratamento ser determinada. O limite superior da dosagem é aquele imposto por efeitos colaterais e pode ser determinado por experiência para o hospedeiro sendo tratado.
[00104] Os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA podem ser combinados com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais adjuvantes farmacêuticos convencionais e administrados enteralmente, por exemplo, oralmente, na forma de comprimidos, cápsulas, caplets, etc. ou parenteralmente, por
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47/69 exemplo, intraperitoneal ou intravenosamente, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, estéreis. As composições enterais e parenterais podem ser preparadas por dispositivos convencionais.
[00105] As soluções de infusão de acordo com a presente invenção são preferivelmente estéreis. Isso pode ser prontamente realizado, por exemplo, por filtração através das membranas de filtração estéril. Formação asséptica de qualquer composição na forma líquida, o enchimento asséptico dos frascos e/ou combinação de uma composição farmacêutica da presente invenção com um diluente apropriado sob condições assépticas são bem conhecidas dos versados na técnica.
[00106] Os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA podem ser formulados nas composições farmacêuticas enterais e parenterais contendo uma quantidade da substância ativa que é eficaz para tratamento das doenças e condições denominadas aqui anteriormente, tais composições na forma de dosagem unitária e tais composições compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00107] Os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA podem ser usados sozinhos ou combinados com pelo menos um outro composto farmaceuticamente ativo para uso nessas patologias. Esses compostos ativos podem ser combinados na mesma preparação farmacêutica ou na forma de preparações combinadas kit de partes no sentido de que os parceiros na combinação podem ser dosados independentemente ou por uso de combinações fixas diferentes com quantidades distintas dos parceiros de combinação, isto é, simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes. As partes do kit de partes podem então, por exemplo, ser administradas simultaneamente ou escalonadas cronologicamente, isto é, em pontos de tempo diferentes e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Exemplos não limitantes dos
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48/69 compostos que podem ser citados para uso em combinação com os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA são fármacos para quimioterapia citotóxica, tais como, citosina arabinosido, daunorrubicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, VP-16 ou imatinib, etc. Adicionalmente, os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA seriam combinados com outros inibidores de transdução de sinal ou outros fármacos alvejados de oncogene com a expectativa de que isso resultasse em sinergia significativa.
[00108] Exemplos de composições úteis são descritos nas patentes européias números 0.296.110, número 0.657.164, número 0.296.110, número 0.733.372, número 0.711.556 e número 0.711.557.
[00109] As composições preferidas são descritas na patente européia número 0.657.164 publicada em 14 de junho de 1995. As composições farmacêuticas descritas compreendem uma solução ou dispersão de compostos da fórmula I, tais como, MIDOESTAURINA em um glicerídeo de polialquileno glicol, no qual o glicerídeo glicol é uma mistura de glicerila e ésteres de polietileno glicol de um ou mais dos ácidos graxos C8-C18 saturados.
[00110] Dois processos de fabricação de tais composições são descritos a seguir.
Composição A:
[00111] Gelucire 44/14 (82 partes) é fundido por aquecimento a 60°C. MIDOESTAURINA em pó (18 partes) é adicionada ao material fundido. A mistura resultante é homogeneizada e a dispersão obtida é introduzida nas cápsulas de gelatina rígida de tamanhos diferentes, de modo que algumas contêm uma dosagem de 25 mg e outras uma dosagem de 75 mg da MIDOESTAURINA. As cápsulas resultantes são apropriadas para administração oral.
Composição B:
[00112] Gelucire 44/14 (86 partes) é fundido por aquecimento a
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60°C. MIDOESTAURINA em pó (14 partes) é adicionada ao material fundido. A mistura resultante é homogeneizada e a dispersão obtida é introduzida nas cápsulas de gelatina rígida de tamanhos diferentes, de modo que algumas contêm uma dosagem de 25 mg e outras uma dosagem de 75 mg da MIDOESTAURINA. As cápsulas resultantes são apropriadas para administração oral.
[00113] Gelucire 44/14 disponível comercialmente da Gattefossé; é uma mistura de ésteres de C8-C18 ácidos graxos saturados com glicerol e um polietileno glicol possuindo um peso molecular de cerca de 1.500, as especificações para a composição do componente de ácido graxo sendo, em peso, de 4-10% de ácido caprílico, 3-9% de ácido cáprico, 40-50% de ácido láurico, 14-24% de ácido mirístico, 414% de ácido palmítico e 5-15% de ácido esteárico.
[00114] Um exemplo preferido de formulação de Gelucire consiste em:
Gelucire (44/14): 47 g
MIDOESTAURINA: 3,0 g enchida em um frasco de rosca de 60 mL.
Um exemplo preferido de gel macio conterá a seguinte microemulsão:
Glicerídeos de óleo de milho 85,0 mg
Polietilenoglicol 400 128,25 mg
Cremophor RH 40 213,75 mg
MIDOESTAURINA 25,0 mg
DL alfa tocoferol 0,5 mg
Etanol absoluto 33,9 mg
Total: 486,4 mg [00115] Contudo, deve ficar claro que esse é um exemplo para fins de ilustração.
[00116] Em uma concretização preferida, essa invenção se refere ao uso ou processo conforme descrito aqui, onde a quantidade eficaz
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50/69 diária do composto da fórmula VII é de 100 a 300 mg, preferivelmente 125 mg a 250 mg, preferivelmente 220 a 230 mg, preferivelmente 225 mg.
[00117] Mais preferivelmente, o composto da fórmula VII é administrado uma, duas ou três vezes ao dia, para uma dose total de 100 a 300 mg dia.
[00118] Em uma concretização muito preferida, o composto da fórmula VII é administrado três vezes ao dia, para uma dose total de 220 a 230 preferivelmente 225 mg diariamente e, preferivelmente, a uma dose por administração de 70 a 80 mg, preferivelmente 75 mg.
[00119] Ainda em outra concretização, essa invenção se refere a um artigo de fabricação compreendendo um material de embalagem, e N-[(9S, 10R,11 R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metóxi-9-metil-1oxo-9,13-epóxi-1H,9H-diindol[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrol[3,4j][1,7]benzodiazonin-11-il]-M-metilbenzamida da fórmula (VII) ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, contida dentro do material de embalagem, onde o material de embalagem compreende instruções no rótulo, que indicam que o composto da fórmula (VII) ou o sal farmaceuticamente aceitável, deve ser administrado aos mamíferos que sofrem de rinite alérgica, dermatite alérgica, alergia a fármaco ou alergia a alimento, angioedema, urticária, síndrome de morte súbita infantil, aspergilose broncopulmonar, esclerose múltipla ou mastocitose, em uma quantidade de 50 a 500 mg, preferivelmente 100 a 300 mg, preferivelmente 125 mg a 250 mg, mais preferivelmente 220 a 230 mg, mais preferivelmente 225 mg, seguindo-se um regime de dosagem específico para inibir o desenvolvimento de doenças e condições mencionadas aqui anteriormente.
[00120] Preferivelmente, a invenção também se refere a um artigo de fabricação, onde o composto da fórmula VII, é administrado três vezes ao dia, para uma dose total de 220 mg a 230 mg,
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51/69 preferivelmente 225 mg diariamente e, preferivelmente, uma dose de 70 a 80 mg, mais preferivelmente 75 mg, por administração para o tratamento de síndrome hipereosinófila ou síndrome hipereosinófila com resistência a imatinib. Uma concretização preferida se refere a um artigo de fabricação compreendendo cápsulas de gel macias contendo 25 mg do composto da fórmula VII.
[00121] A invenção se refere, adicionalmente, a combinação de um DERIVADO DE ESTAUROSPORINA conforme descrito aqui anteriormente com imatinib para o tratamento das doenças e condições descritas aqui anteriormente. A administração de tal combinação pode ser afetada ao mesmo tempo, por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica, combinada, fixa ou preparação, ou seqüencial ou periodicamente escalonada. A administração de um DERIVADO DE ESTAUROSPORINA em uma forma de dosagem, conforme descrito aqui anteriormente, e do imatinib em sua forma comercializada de GLEEVEC® na US/GLIVE® na Europa e com as dosagens previstas para essas formas de dosagem é correntemente preferida.
[00122] O tratamento de rinite alérgica, dermatite alérgica, alergia a fármaco ou alergia a alimento, angioedema, urticária, síndrome de morte súbita infantil, aspergilose broncopulmonar, esclerose múltipla ou mastocitose com a combinação acima pode ser um assim chamado tratamento de primeira linha, isto é, o tratamento de uma doença diagnosticada recentemente sem qualquer quimioterapia precedente ou semelhante, ou pode também ser denominado um tratamento de segunda linha, isto é, o tratamento da doença após um tratamento precedente com imatinib ou um DERIVADO DE ESTAUROSPORINA, dependendo da gravidade ou estágio da doença, bem como da condição total do paciente, etc.
[00123] O termo rinite alérgica conforme usado aqui, significa
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52/69 qualquer reação alérgica da mucosa nasal. Tal reação alérgica pode ocorrer, por exemplo, perenialmente, por exemplo, conjuntivite vernal ou sazonalmente, por exemplo, febre do feno.
[00124] O termo dermatite alérgica conforme usado aqui, significa especialmente dermatite atópica, dermatite alérgica por contato e dermatite eczematosa, porém compreendem, por exemplo, também dermatite seborréica, Líquen plano, urticária e acne. A dermatite atópica conforme definida aqui, é um distúrbio crônico inflamatório da pele, observada em indivíduos com predisposição hereditária a um limite cutâneo inferior para prurido. Ela é principalmente caracterizada por coceira extrema, conduzindo à esfoladura e vermelhidão que por sua vez resulta nas lesões típicas de eczema. Dermatite alérgica por contato conforme definida aqui, é uma forma de dermatite que resulta da sensibilização alérgica a várias substâncias que produzem reações inflamatórias na pele dos que adquiriram hipersensibilidade ao alérgeno como resultado de exposição anterior ao mesmo.
[00125] O termo alergia a fármaco ou alergia a alimento conforme usado aqui, se refere a uma reação alérgica produzida por um fármaco ou antígenos ingeridos, tais como, por exemplo, morangos, leite ou ovos.
[00126] O termo aspergilose broncopulmonar se refere a uma infecção dos pulmões com Aspergillus.
[00127] O termo mastocitose conforme usado aqui, se refere à mastocitose sistêmica, por exemplo, mastocitoma e também aos neoplasmas de mastócitos caninos. A mastocitose é um distúrbio mieloproliferativo com opções de tratamento limitadas e geralmente um prognóstico fraco. A patogênese da mastocitose foi atribuída à ativação constitutiva do receptor de KIT tirosina quinase. Em uma grande maioria dos pacientes com mastocitose, a atividade desregulada da KIT tirosina quinase deve-se à mutação dentro do
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53/69 códon 816 da proteína (D816V), que também confere resistência ao imatinib ou mesilato de imatinib, o último sendo comercializado como Gleevec® nos Estados Unidos ou Glivec® em qualquer lugar, in vitro e in vivo.
[00128] Mastócitos desempenham um papel importante como células efetoras primárias nos distúrbios alérgicos mencionados aqui. A desgranulação mediada por IgE específico de antígeno das células mastóides conduz à liberação subseqüente de mediadores químicos e citocinas múltiplas e às sínteses de leucotrieno. Adicionalmente, os mastócitos estão envolvidos na patogênese da esclerose múltipla.
[00129] Neoplasmas de mastócitos ocorrem em seres humanos e nos animais. Nos cães, os neoplasmas dos mastócitos são denominados mastocitomas, e a doença é comum, representando 721% dos tumores caninos. Deve ser feita uma distinção entre a mastocitose humana, que é geralmente transiente ou indolente, e a neoplasia de mastócitos caninos, que se comporta de modo imprevisível e é freqüentemente agressiva e metastática. Por exemplo, mastocitomas solitários humanos freqüentemente não sofrem metástase; em contraste, 50% dos mastocitomas caninos comportamse de um modo maligno, conforme estimado por Hottendorf & Nielsen (1969) após revisão de 46 relatórios publicados de tumores em 938 cães.
[00130] O câncer na população canina é uma doença espontânea. Os proprietários de animais de estimação, motivados pelo prolongamento da qualidade de vida de seus animais, freqüentemente buscam cuidado especializado e tratamento de oncologistas veterinários em clínicas veterinárias particulares e hospitais escola por todo o país. As modalidades terapêuticas dos pacientes com câncer veterinário são semelhantes as dos seres humanos, incluindo cirurgia, quimioterapia, terapia por radiação e bioterapia. Estima-se que existam
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54/69 milhões de cães e aproximadamente 20 milhões de gatos nos Estados Unidos. Utilizando-se estimativas brutas de incidência de câncer, existem a grosso modo, 4 milhões de novos diagnósticos de câncer em cães e um número semelhante de diagnósticos de câncer em gatos realizados ao ano.
[00131] Tumores cutâneos de mastócitos em cães são um problema comum. A maioria dos tumores de mastócitos é benigna e é curada com ressecção simples; contudo, se recorrente ou metastático em sítios distantes, as opções terapêuticas são limitadas. As opções de tratamento para lesões recorrentes podem incluir terapia por radiação de feixe externo. Para metástases distantes ou doença disseminada, o uso de protocolos quimioterápicos contendo Lomustine® e vinblastina demonstrou algum benefício. Sítios para metástase para tumores de mastócito incluem a pele, nodos linfáticos regionais, baço, fígado e medula óssea.
[00132] É sugerido o envolvimento do receptor KIT na patogênese da mastocitose, a partir da observação de várias mutações que resultam na ativação constitutiva de KIT e foram detectadas em várias linhagens de mastócitos. Por exemplo, uma mutação de ponto em cKIT de seres humanos, causando substituição de Val por Asp816 no domínio da fosfotransferase e autoativação do receptor, ocorre em uma linhagem de leucemia de mastócitos humanos de longo prazo (HMC-1) e no códon correspondente em duas linhagens de mastócitos de roedores. Além disso, essa mutação de ativação foi identificada in situ, em alguns casos de mastocitose humana. Duas outras mutações de ativação foram observadas na região de justamembrana intracelular de KIT, isto é, na substituição Val560Gly na linhagem de mastócitos HMC-1 humana e uma deleção de sete aminoácidos (Thr573-His579) em uma linhagem de mastócitos de roedores denominada FMA3.
[00133] Pode ser demonstrado por modelos de teste estabelecidos
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55/69 e especialmente pelos modelos de teste descritos aqui, que os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, resulta em uma prevenção eficaz ou, preferivelmente, tratamento de pelo menos uma das doenças mencionadas aqui. O versado na técnica está plenamente apto a selecionar um modelo de teste relevante para provar as indicações terapêuticas indicadas aqui anteriormente e doravante, além dos efeitos benéficos. A atividade farmacológica pode, por exemplo, ser demonstrada em um estudo clínico ou no procedimento de teste, conforme descrito essencialmente aqui doravante.
Exemplo 1 [00134] Esse Exemplo demonstra os efeitos in vitro dos DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA com relação ao desenvolvimento dependente de SCF no crescimento de mastócitos humanos cultivados, gerados de células sangüíneas de cordão CD34+ usando o sistema de cultura descrito por Kinoshita T. Sawai N. e outros em Blood 1999, 94, 496-508. Mais que 90% das células isoladas eram positivas para CD34 de acordo com a análise citométrica de fluxo.
Reagentes e anticorpos [00135] Os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA são solubilizados em DMSO a uma concentração de 10-2M e armazenados a -80°C. Ácido retinóico totalmente trans (Sigma) é dissolvido em etanol a uma concentração de 10-2M e armazenado em frascos protegidos da luz a 80°C. mAb purificado para triptase (MAB1222) pode ser adquirido da Chemicon International Inc., CA. Para a análise citométrica de fluxo, os mAbs para CD34 (8G12, FITC) e CD11b (Leu15, PE) são adquiridos da Becton Dickinson Immunocytometry Systems (Mountain View, CA), e o mAb para CD41 (SZ22, FITC) de Immunotech S.A. (Marseilles, França). O mAb para glicoforina A (GPA, JC159, FITC) pode ser obtido
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56/69 da Dako (Glostrup, Dinamarca). O Western blotting e imunoprecipitação, os mAbs para c-kit (NU-c-kit) e para fosfotirosina (4G10) pode ser adquirido da Nichirei and Upstate Biotechnology, Inc (Lake Placid, NY), respectivamente.
Culturas em Suspensão [00136] Culturas líquidas isentas de soro são realizadas em placas de cultura de 24 cavidades (N° 3047; Becton Dickinson). Vinte mil células CD34+ são cultivadas em cada cavidade contendo 2 mL de meio α suplementado com BSA a 1%, 300 μg/mL de transferina humana completamente saturada com ferro, (aproximadamente 98% pura, Sigma), 16 μg/mL de lecitina de soja (Sigma), 9,6 μg/mL de colesterol (Nakalai Chemicals Ltd., Japão) e 20 ng/mL de SCF, 10 ng/mL de GM-CSF, 2 U/mL de EPO, 10 ng/mL de TPO, concentrações diferentes de um DERIVADO DE ESTAUROSPORINA, sozinhas ou em combinação. A fim de examinar os efeitos de um DERIVADO DE ESTAUROSPORINA no desenvolvimento dependente de SCF de mastócitos, células cultivadas de dez semanas cresceram com 20 ng/mL de SCF de células sangüíneas de cordão CD34+ são usadas como células alvo. Cinco a dez x 104 células cultivadas de dez semanas são incubadas por 2 semanas em placas de cultura de 24 cavidades contendo 20 ng/mL de SCF com ou sem várias concentrações de um DERIVADO DE ESTAUROSPORINA. As placas são incubadas a 37°C em uma atmosfera umidificada f luxada com uma mistura de 5% de CO2, 5% de O2 e 90% N2. Quando a cultura continuou até 4 semanas, a metade do meio de cultura é substituída a cada 2 semanas com meio fresco contendo o(s) fator(es). O número de células viáveis é determinado por um teste de exclusão de azul de tripano usando um hemocitômetro.
Culturas de Célula Clonal [00137] O ensaio de colônias de mastócitos é realizado em placas
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57/69 de cultura de suspensão Luz de 35 mm (N° 171099; Nunc, IL). A cultura consistia em células cultivadas de 10 semanas (4.000 células/mL) desenvolvidas com 10 ng/mL de SCF, meio α, metilcelulose a 0,9% (Shinetsu Chemical, Japão), BSA a 1%, 300 μg/mL de transferrina humana completamente saturada com ferro, 16 μg/mL de lecitina de soja, 9,6 μg/mL de colesterol e 100 ng/mL de SCF com ou sem 10-6 M de um DERIVADO DE ESTAUROSPORINA. As placas são incubadas a 37°C em uma atmosfera umidif icada fluxada com uma mistura de 5% de CO2, 5% de O2 e 90% N2. Após 4 semanas, os agregados consistindo em 30 ou mais células são classificados como colônias de mastócitos e aqueles consistindo em 10 a 29 células como grupos de mastócitos. Trinta colônias individuais e grupos são elevados e coloridos com antitriptase mAb ou IgG1 de camundongo usando uma técnica de fosfatase alcalina-fosfatase antialcalina (APAAP). Quase todas as células constituintes são positivas para triptase.
Colorações citoquímicas e imunológicas [00138] As células cultivadas são dispersas nas placas de vidro usando Citospina II. A reação citoquímica com peroxidase (POX) é realizada por processo convencional. A reação com mAb contra triptase é detectada usando o método de APAAP (Dako APAAP Kit System, Dako Corp., CA), conforme descrito por F. Ma, K. Koike, e outros, em Br. J. Haematol. 1998, 100, 427-35.
Imunoprecipitação e Western blotting [00139] Imunoprecipitação de western blotting são realizados, conforme descrito por T. Kamijo, K. Koike e outros em Leuk. Res. 1997, 21, 1097-106.
Análise Citométrica de Fluxo [00140] Para a análise de marcadores de superfície nas células cultivadas, 1-2 x 105 células são coletadas em tubos plásticos e
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58/69 incubadas com FITC ou PE-mAb diluído apropriadamente, conforme descrito por Kinoshita T. Sawai N. e outros em Blood 1999, 94, 496508. As células são lavadas duas vezes, após o que seus marcadores de superfície são analisados com citômetro de fluxo FACScan. As células viáveis são coletadas de acordo com suas características de difusão de luz a frente e características de difusão lateral. A proporção das células positivas é determinada por comparação com as células coloridas com FITC- ou Ig combinado com isótipo de camundongo conjugado com PE.
Detecção de Apoptose Celular [00141] A análise da apoptose celular é realizada por uma análise citométrica de fluxo usando iodeto de propídio (PI, Sigma) de acordo com o procedimento descrito por N. Sawai, K. Koike e outros em Stem Cells. 1999, 17, 45-53. A fim de reduzir as células sofrendo apoptose, necrose ou já mortas, uma centrifugação de gradiente Percoll pode ser utilizada. Células cultivadas por dez semanas são colocadas em camadas sobre Percoll a 27% (Sigma) em um meio α e Percoll a 54% em PBS. Após centrifugação, as células são coletadas da interface de duas concentrações diferentes da solução de Percoll, lavadas com PBS e tratadas com 1 mL de Ortho PermeaFix® por 40 minutos, à temperatura ambiente. As células são então incubadas com RNase isenta de DNase (Sigma) por 15 minutos a 37°C, e co loridas com PI por 15 minutos. O teor de DNA de 2 x 104 células é monitorado com um citômetro de fluxo. As células cultivadas por 10 semanas (2 x 106) expostas ao SCF ou SCF e um DERIVADO DE ESTAUROSPORINA são lisadas por 10 minutos sobre gelo e 100 pL de tampão de lise hipotônico 10 mM Tris (pH 7,5), 10 mM EDTA, pH 8,0, 0,5% Triton X100]. Após centrifugação por 10 minutos a 14.000 g, o sobrenadante é transferido para um novo tubo e tratado com 0,2 mg/mL de RNase A (Sigma) e 0,2 mg/mL de Proteinase K (Sigma). DNA é precipitado com
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120 pL de isopropanol e 20 pL 5M NaCI por toda a noite a -20°C. Após centrifugação a 14.000 g, os péletes são secos, dissolvidos em 20 pL Tris-EDTA e então as amostras são analisadas por eletroforese em gel em agarose a 2% e coloração de brometo de etídio.
Ensaio de Níveis de Histamina, Triptase e Citocina [00142] Concentrações de histamina em lisados de célula obtidos por tratamento das células cultivadas com Nonidet P-40 a 0,5% e no sobrenadante são medidas por Kit de Radioimunoensaio de Histamina (RIA) (Immunotech), conforme descrito em Kinoshita T., Sawai N, e outros em Blood 1999, 94, 496-508.
Análise Estatística [00143] Todos os experimentos seriam realizados pelo menos três vezes. Para determinar o significado da diferença entre dois grupos independentes, o teste-t não emparelhado pode ser usado, ou o teste Mann-Whitney-U quando os dados não são normalmente distribuídos. Exemplo 2: Métodos [00144] Reagentes: Novartis Pharma; Basel, Suíça: PKC412 ou MIDOESTAURINA para uso nesses experimentos. Soluções de estoque de 10 mM do inibidor são feitas antes de cada experimento, por dissolução do composto em 1 mL de DMSO (sulfóxido de dimetila). [00145] Anticorpos: Um anticorpo anti-KIT de coelho monoclonal (ckit Ab-1) é usado em uma diluição de 1:500 (c-kit Ab-1; Oncogene, Cambridge, MA). Um anticorpo antifosfotirosina (PY20) é usado em uma diluição de 1:1000 (PY20 Transduction Laboratories; Lexington, KY). Anticorpo de anticamundongo de cabra conjugado com peroxidase é usado em uma diluição de 1:5000 e anticorpo anticoelho de cabra em uma diluição de 1:10.000 (Pierce; Rockford, IL).
[00146] Linhagens de célula: Linhagens de células de mastocitoma canina BR e C2 são obtidas no Dr. George Caughey (University of California em São Francisco, CA). Ambas as linhagens de células são
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60/69 mantidas em DMEM suplementado com bezerro a 2%, 1 mM de Lglutamina, 12,5 mM de HEPES (pH 7,5), 0,25 mg/mL de Histidina, Penicilina-Estreptomicina a 1% e fungizona a 1%. As células BR e C2 são derivadas de tumores de mastócitos caninos e são originalmente estabelecidas em cultura de longo prazo, após passagem inicial em camundongos imunodeficientes (DeVinney R. e outros, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1990; 3(5): 413-420; Lazarus SC e outros, Am. J. Physiol 1986: 251(6 Pt 1): C935-C944). A linhagem de célula BR possui uma mutação de ponto (T1752C) resultando em uma substituição de Leucina por Prolina no aminoácido 575 (domínio de justaposição). A linhagem de célula C2 possui uma duplicação em tandem interna (ITD) da região de justaposição de KIT. A tradução dessa ITD resulta na reduplicação dos resíduos de aminoácido na extremidade 3' do éxon 11 (London CA e outros, Exp Hematol 1999; 27(4):689-697; MA Y e outros, J. Invest. Dermatol. 1999; 112(2):165170).
[00147] Ensaios de Proliferação: As células são adicionadas às placas de 96 cavidades a uma densidade de 40.000 células/cavidade no meio de cultura normal e concentrações variadas de SAL I. A proliferação é medida em 48 a 72 horas usando um ensaio a base de XTT (Roche Molecular Biochemicals; Indianápolis, IN). (Heinrich MC e outros, Blood 2000; 96(3):925-932).
[00148] Lisados de Proteína: Células BR e C2 são lavadas duas vezes em PBS e então inativadas em Optimen (Gibco-BRL) a 37°C por aproximadamente 18 horas. As células são então incubadas por 90 minutos em presença de várias concentrações de PKC412. Seguindose essa incubação, as células são peletizadas e lisadas usando 100250 pl de tampão de lise de proteína (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0,25% Desoxicolato, com adição dos inibidores aprotinina, leupeptina, pepstatina, PMSF e ortovanadato de sódio (Sigma)).

Claims (4)

1. Uso de N-[(9S, 10R, 11R, 13R)-2,3,10,11,12,13- hexahidro-10-metóxi-9-metil-1-oxo-9,13-epóxi-1 H,9H-diindol[1,2,3 gh:3',2',1 '-lm]pirrol[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11 -il]-N-metilbenzamida (midostaurina, PKC412), da fórmula (VII):
H
(VII), o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para tratamento curativo, paliativo ou profilático de mastocitose.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz diária do composto da fórmula VII é de 100 a 300 mg diariamente, preferivelmente de 220 a 230 mg.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que que é para o tratamento de mastocitose com resistência a imatinib.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
3, caracterizado pelo fato de que a mastocitose é definida pela presença de uma mutação D816V no KIT tirosina quinase.
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