JP2006527207A - ７−（１，３−チアゾール−２−イル）チオ−クマリン誘導体およびそれのロイコトリエン生合成阻害薬としての使用 - Google Patents

７−（１，３−チアゾール−２−イル）チオ−クマリン誘導体およびそれのロイコトリエン生合成阻害薬としての使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ロイコトリエン生合成阻害薬である式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、細胞保護薬および抗アテローム性動脈硬化薬として有用である。

Description

本発明には、ロイコトリエン生合成の阻害薬として有用な新規な化合物が関与する。
ロイコトリエン生合成の阻害は、長年にわたって活発に行われてきた製薬上の研究分野であった。ロイコトリエンは、アラキドン酸から生体系で産生される局所作用性ホルモン群を構成している。ロイコトリエンは、５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酵素的酸素化によって誘導される強力な収縮介在物質および炎症介在物質である。ロイコトリエン生合成阻害薬の一つの種類として、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害によって作用することが知られているものがある。
主要なロイコトリエンは、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４と略される）、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４である。これらのロイコトリエンの生合成は、先ずアラキドン酸に酵素５−リポキシケナーゼが作用してロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）と称されるエポキシドが生成し、そのエポキシドが、後続の酵素作用段階によって他のロイコトリエンに変換される。ロイコトリエンの生合成および代謝のさらなる詳細については、ロカハの編著（Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989)）に記載されている。生体系におけるロイコトリエンの作用および各種疾患へのロイコトリエンの寄与についても、ロカハによる前記著作に記載されている。
一般に５−ＬＯ阻害薬は、アレルギー性鼻炎、喘息および関節炎などの炎症状態の治療について研究されてきた。５−ＬＯ阻害薬の１例は、喘息の治療を適応とする市販されている薬剤ジレウトン（ＺＹＬＯＦＴ；登録商標）である。さらに最近では、５−ＬＯが、アテローム発生プロセスに重要な寄与をしている可能性があることが報告されている（Mehrabian, M. et al., Circulation Research, 2002 Jul 26,91 (2): 120-126参照）。
５−ＬＯ阻害が影響を与える状態の治療および予防においてはかなりの治療的進歩があったにも拘わらず、さらなる治療選択肢が必要とされている。本発明は、ロイコトリエン生合成の阻害において有用である新規な５−ＬＯ阻害薬を提供することによって、そのニーズに応えるものである。
本発明は、ロイコトリエン生合成阻害薬である式Ｉの化合物、それの製造方法、ならびに哺乳動物、特にヒトでそれら化合物を使用するための方法および医薬組成物に関するものである。
Figure 2006527207
式Ｉの化合物は、抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬および細胞保護薬として有用である。その化合物は、狭心症、大脳性痙攣、糸状体腎炎、肝炎、内毒素血症、ぶどう膜炎および同種移植片拒絶反応の治療においても有用である。本発明は、上記の治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する治療方法を提供する。
さらに本発明には、アテローム形成の遅延または停止を行う上での式Ｉの化合物の使用が関与する。従って本発明は、アテローム性動脈硬化が臨床的に明らかになった時点でその疾患の進行を停止または遅延させることを含むアテローム性動脈硬化の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法をも提供する。本発明はさらに、アテローム性動脈硬化およびアテローム性動脈硬化疾患事象の予防または発症リスク低減方法であって、アテローム性動脈硬化を発症するリスクがあるかアテローム性動脈硬化疾患事象を有する患者に対して予防上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。本発明はさらに、治療上有効な他の薬剤との式Ｉの化合物の併用を提供する。別の実施形態については、下記の詳細な説明から明らかになろう。
本発明の新規なロイコトリエン生合成阻害薬は、構造式Ｉの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩およびエステルである。
Figure 2006527207
 式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆおよびテトラゾリルからなる群から選択され；ただし、Ｒ２がテトラゾリルである場合、Ｒ３およびＲ４のいずれもＺではなく；
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、（−フッ素で置換された）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ７、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルケニルおよび−Ｚからなる群から選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、（−フッ素で置換された）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ７、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルケニルおよび−Ｚからなる群から選択され；
あるいはＲ３およびＲ４がそれらが結合している炭素と一体となって、−Ｃ３−６シクロアルキル環および−Ｃ５−７シクロアルケニル環からなる群から選択される環を形成しており；ただし、Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素と一体となって、−Ｃ５−７シクロアルケニル環を形成している場合、その環のＣ１位には二重結合はなく；
あるいはＲ２およびＲ３が一体となって＝Ｃ１−６アルキルを形成しており；
あるいはＲ２、Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素と一体となって、
Figure 2006527207
 から選択されるシクロアルケニル環を形成しており；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ７は、−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＲ１Ｒ１０Ｈ、−ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ａは、
ａ）（ｉ）１以上の炭素原子、（ｉｉ）酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および（ｉｉｉ）０、１、２もしくは３個の窒素原子を有する５員芳香環、
ｂ）１以上の炭素原子および１〜４個の窒素原子を有する５員芳香環、
ｃ）炭素原子および１、２もしくは３個の窒素原子を有する６員芳香環、
ｄ）
Figure 2006527207
 から選択される６員芳香環、
ｅ）ベンゾチエニル、インドリル、キノリニルおよびナフタレニルから選択される二環式芳香環系、
ｆ）フェニル、
ｇ）−ＣＨ２Ｒ８（Ｒ８は、フェニルおよびジオキソラニルから選択される。）、
ｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
ｉ）−Ｃ５−７シクロアルケニル、
ｊ）−Ｃ１−６アルキルおよび
ｋ）−Ｃ２−６アルケニル
からなる群から選択され、
Ａは、各場合で（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＨ、（ｉｉｉ）例えば−ＣＦ３のような１以上のハロで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）１以上のハロで置換されていても良い−ＯＣ１−３アルキル、（ｖ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１、（ｖｉｉｉ）−ＣＮおよび（ｉｘ）−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択される置換基でモノ置換もしくはジ置換されていても良く；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＲ１からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
Ｚは、
ａ）（ｉ）１以上の炭素原子、（ｉｉ）酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および（ｉｉｉ）０、１、２もしくは３個の窒素原子を有する５員芳香環、
ｂ）１以上の炭素原子および１〜４個の窒素原子を有する５員芳香環、
ｃ）炭素原子および１、２もしくは３個の窒素原子を有する６員芳香環、
ｄ）フェニルおよび
ｅ）−ＣＨ２−Ｒ８
からなる群から選択され；Ｒ８は、フェニルおよびジオキソラニルから選択され、
Ｚは、各場合で（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＨ、（ｉｉｉ）例えば−ＣＦ３のような１以上のハロで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）１以上のハロで置換されていても良い−ＯＣ１−３アルキル、（ｖ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１、（ｖｉｉｉ）−ＣＮおよび（ｉｘ）−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択される置換基でモノ置換もしくはジ置換されていても良い。
本発明の１実施形態では、Ｒ１は−Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される。その実施形態の１群では、Ｒ１は−Ｈおよび−ＣＨ３から選択される。
本発明の第２の実施形態では、Ｒ２は−Ｈ、−ＯＨおよび−Ｆからなる群から選択される。その実施形態の１群では、Ｒ２は−Ｈおよび−ＯＨから選択される。
本発明の第３の実施形態では、Ｒ３はフッ素で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ７および−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される。その実施形態の１群では、Ｒ３はフッ素で置換されていても良い−Ｃ１−２アルキル、特には−ＣＦ３、−ＣＨ３および−Ｃ２Ｈ５およびシクロプロピルから選択される。
本発明の第４の実施形態では、Ｒ４はフッ素で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ７、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｚからなる群から選択される。その実施形態の１群では、Ｒ４はフッ素で置換されていても良い−Ｃ１−２アルキル、特には−ＣＦ３、−ＣＨ３および−Ｃ２Ｈ５およびシクロプロピルから選択される。
第５の実施形態では、Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素と一体となって、−Ｃ３−６シクロアルキル環を形成している。
本発明の第６の実施形態では、Ｒ５は−Ｈおよび−ＣＨ３から選択される。その実施形態の１群では、Ｒ５は−Ｈである。
本発明の第７の実施形態では、Ｒ６は−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択される。この実施形態の１群では、Ｒ６は−Ｈである。
本発明の第８の実施形態では、Ａは、式Ｉで説明したように未置換、モノ置換またはジ置換の、
ａ）（ｉ）１以上の炭素原子、（ｉｉ）酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および（ｉｉｉ）０、１、２もしくは３個の窒素原子を有する５員芳香環、
ｂ）１以上の炭素原子および１〜４個の窒素原子を有する５員芳香環、
ｃ）炭素原子および１、２もしくは３個の窒素原子を有する６員芳香環；および
ｄ）フェニル
からなる群から選択される。
この実施形態の１群では、Ａは未置換、モノ置換またはジ置換の、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルおよびフェニルからなる群から選択される。この実施形態の１小群では、Ａはフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロ−フェニル、未置換またはモノ置換チアゾリルおよび未置換またはモノ置換ピリジニルから選択される。より詳細にはＡは、４−フルオロ−フェニルである。
本発明の第９の実施形態では、Ｚは、式Ｉで記載のように未置換、モノ置換またはジ置換の、フェニル、ベンジル、ピリジニル、チアゾリル、ジオキソラニルおよびテトラゾリルからなる群から選択される。この実施形態の１群では、Ｚは未置換、モノ置換またはジ置換であり、フェニル、ピリジニルおよびチアゾリルからなる群から選択される。
本発明の第１０の実施形態には、下記構造式Ｉａを有する式Ｉの化合物ならびにそれの製薬上許容される塩およびエステルがある。
Figure 2006527207
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＡの定義は、式Ｉで上記にて定義された通りであり、上記の実施形態１〜９のそれぞれを別個に包含するものである。
本発明の第１１の実施形態には、下記構造式Ｉｂを有する式Ｉの化合物ならびにそれの製薬上許容される塩およびエステルがある。
Figure 2006527207
 式中、
Ｒ１は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ３は、−ＣＦ３およびフッ素で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、−ＣＦ３およびフッ素で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
あるいはＲ３およびＲ４がそれらが結合している炭素と一体となって、Ｃ４−６シクロアルキルを形成している。
本発明の化合物には、
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルホニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルフィニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−メチルフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛４−メチル−５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−メトキシフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（３−チエニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−エチル−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−フルオロ−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−エトキシフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−フェニル−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−シクロプロピル−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−ピリジン−３−イル−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（２−メチルフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルホニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（３−メチルフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−ベンジル−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）プロピル−１，３−チアゾール−２−イル｝スルフィニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（３−フルオロフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−シクロヘキシル−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−オキソ−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］ベンゾニトリル；
３−［２−オキソ−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］ベンゾニトリル；
４−（１−ベンゾチエン−２−イル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（１−エチルプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−オキソ−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］安息香酸メチル；
７−｛［５−（１−ベンジル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（３−イソプロピルフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（１，３−チアゾール−４−イル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（２−メチルフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルフィニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（２−メチルフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルホニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−プロピル−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
Ｎ−｛３−［２−オキソ−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
３−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（３−フリル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−３−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（６−メチルピリジン−３−イル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［（１ＥおよびＺ）−１−メチルプロプ−１−エン−１−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−［（５−ｓｅｃ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−プロピルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（３，５−ジクロロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（−）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（＋）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルフィニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルフィニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル｝スルホニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝スルフィニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝スルホニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］チオ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−ヒドロキシブタナール；
３−（７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（ジシクロプロピルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛［５−（１−エチルプロプ−１−エン−１−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝メチル）−４−（６−フルオロ−１−オキシドピリジン−３−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（ジシクロプロピルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［シクロプロピル（ヒドロキシ）フェニルメチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（１−フルオロ−１−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル−１，３−チアゾール−２−イル］チオ）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（ジシクロプロピルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［１−エチル−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛５−［１−エチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（ジシクロプロピルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（ジシクロプロピルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（３，５−ジメチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリミジン−５−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（３，５−ジクロロフェニル）−７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（３−クロロフェニル）−７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛［５−（１−エチル−１−フルオロプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−［（５−シクロペント−１−エン−１−イル−１，３−チアゾール−２−イル）チオ］−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
３−［７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］ベンゾニトリル；
７−（｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（＋）−（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（−）−（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［１，３−ジヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（｛５−［（１Ｒ）１，３−ジヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（＋）−（３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］チオ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−ヒドロキシブタン酸；
（−）−（３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］チオ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−ヒドロキシブタン酸；
７−｛［５−（１−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（＋）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
（−）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［３−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（３−メトキシフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛５−［（１Ｒ）−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛５−［（１Ｒ）−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−エン−１−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル｝スルフィニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；および
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル｝スルホニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
ならびに適宜にこれらの製薬上許容される塩およびエステルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物を「式Ｉ」、「式Ｉａ」および「式Ｉｂ」の化合物と称する場合、それは本明細書においては、塩およびエステルが可能である場合の製薬上許容される塩およびエステルを含むそれら各構造式の範囲に包含される化合物を含むものである。「製薬上許容される塩」という用語は、ＮａＯＨを用いて製造可能であると考えられる例えばナトリウム塩などの製薬上許容される無毒性塩基から製造される塩を指す。利用可能なヒドロキシ基またはカルボン酸基の製薬上許容されるエステルも、適宜に形成することができる。製薬上許容されるエステルの例には、フェニル−、ジメチルアミノ−およびアセチルアミノで置換された−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ１−４アルキルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書に記載の化合物の中には、１以上の不斉中心を有するものがあり、従ってジアステレオマーおよび光学異性体を生じることがある。本発明は、そのような可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミ体および分割されてエナンチオマー的に純粋な形およびそれらの製薬上許容される塩を包含するものである。さらに、本発明の化合物の結晶型の一部は、多形体として存在する場合があり、それ自体本発明に含まれるものである。さらに、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成する場合がある。そのような溶媒和物および水和物も同様に、本発明の範囲内に包含される。本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン性二重結合を有するものがある。本発明は、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含するものである。
本発明の化合物は、例えば塩化メチレン／ヘキサンまたはＥｔＯＡｃ／ヘキサンなどの好適な溶媒からの分別結晶によって、あるいは光学活性な固定相を用いるキラルクロマトグラフィーによって個々のジアステレオマー異性体に分離することができる。絶対立体化学は、必要に応じて立体配置が既知である不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。あるいは、一般式Ｉの化合物のいずれの立体異性体も、絶対配置が既知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
本明細書で使用される場合の「アルキル」とは、特定数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものであり、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルならびにイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチル、イソヘキシルなどのそれらの異性体などがある。「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子、例えば３、４、５または６個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。
本明細書で使用される場合の「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の２〜６炭素鎖を指す。アルケニルの例には、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。本明細書で使用される場合の「Ｃ５−７シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、環に５〜７個の炭素原子を有する非芳香族系の単環式環を意味する。
式Ｉにおける定義の範囲内で、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、−Ｃ５−７シクロアルケニル環を形成していても良く、その環においてはＣ１位に二重結合はない。Ｃ１とは、シクロアルケニル環が構造式Ｉにおける核のチアゾリル環に結合する環炭素とする。この状況において、Ｃ１はＲ２にも結合している。それを、例を用いて下記に示した。その場合に、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している炭素と一体となって３，４−シクロペンテニル環を形成している（（ａ）参照）。
Figure 2006527207
式Ｉにおける定義の範囲内で、Ｒ２およびＲ３が一体となって、＝Ｃ１−６アルキルを形成していても良い。それは上記に示してある（（ｂ）参照）。
「していて（されていて）良い」という用語の使用は、その属が、指定されたしていて（されていて）良い部分を有する化合物ならびにそのような部分を含まない化合物を包含することを意味するものとする。各可変因子は、式Ｉの定義の範囲内においてそれが使用される各場合で独立に定義される。例えば、Ｒ７が−ＣＲ１Ｒ１０Ｈである場合、Ｒ１は各場合で独立に選択され、それらは同一であっても異なっていても良い。
「置換（された）」という用語の使用は、具体的にモノ置換またはジ置換と指定されていない限り、特定部分でのモノ置換および多置換を包含するものである。モノ置換部分は１個の置換基を有するが、多置換部分は複数の置換基を有しており、その部分で置換に使用可能な各炭素原子は独立に未置換、モノ置換または多置換であることができ、それによって安定な構造が形成される。例えば「フッ素で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル」には、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３などがある。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、別段の断りがない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものである。フッ素および塩素が好ましく、フッ素が最も好ましい。
ＡおよびＺの定義の範囲内である５員芳香環の例には、下記構造式によって表されるチエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびテトラゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2006527207
ＡおよびＺの定義の範囲内である炭素および１、２もしくは３個の−Ｎ−からなる６員芳香環の例には、下記構造式によって表されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2006527207
式Ｉの化合物はロイコトリエンの生合成を阻害することができることから、ヒト被験者でのロイコトリエンが誘発する症状を予防または回復させる上で有用である。ロイコトリエンの哺乳動物での生合成をそのように阻害するということは、その化合物およびそれの医薬組成物が、哺乳動物、特にはヒトにおいて１）喘息、慢性気管支炎および関連の気道閉塞疾患のような疾患を含む肺疾患、２）アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎などのようなアレルギーおよびアレルギー性反応、３）関節炎または炎症性腸疾患のような炎症、４）疼痛、５）アトピー性皮膚炎などのような皮膚疾患、６）狭心症、アテローム性動脈硬化性プラークの形成、心筋虚血、高血圧症、血小板凝集などのような心血管障害、７）免疫的または化学的（シクロスポリン）病因により誘発される虚血に起因する腎不全、８）偏頭痛または群発頭痛、９）ぶどう膜炎のような眼の状態、１０）化学的、免疫的または感染性の刺激に起因する肝炎、１１）火傷、内毒素血症などのような外傷またはショック状態、１２）同種移植片拒絶反応、１３）インターロイキンＩＩおよび腫瘍壊死因子のようなサイトカインの治療的投与に関連する副作用の予防、１４）膿胞性線維症、気管支炎および他の小気道および大気道疾患のような慢性の肺疾患、１５）胆嚢炎、１６）多発性硬化症、および１７）骨髄芽球性白血病細胞の増殖の治療、予防または軽減に有用であることを示している。
従って、本発明の化合物は、びらん性胃炎；びらん性食道炎；下痢；大脳性痙攣；早産；自然流産；月経困難症；虚血；肝臓、膵臓、腎臓または心筋組織での有害物質誘発の損傷または壊死；ＣＣｌ４およびＤ−ガラクトスアミンのような肝臓毒により引き起こされる肝臓の実質損傷；虚血性腎不全；疾患誘発の肝損傷；胆汁酸塩誘発性の膵臓または胃の損傷；外傷またはストレス誘発性の細胞損傷；およびグリセリン誘発腎不全のような哺乳動物（特にヒト）の病態の治療または予防にも用いることができる。それらの化合物は、腫瘍転移阻害剤としても作用し、細胞保護作用を示す。
化合物の細胞保護活性は、強い刺激物の毒性作用、例えば、アスピリンまたはインドメタシンの潰瘍誘発効果に対する胃腸粘膜の抵抗が増進することにより、動物にもヒトにも認めることができる。非ステロイド系抗炎症剤が消化管に及ぼす作用を低減させることに加えて、動物実験から、細胞保護化合物が、強酸、強塩基、エタノール、高張性生理的食塩水溶液などの経口投与により誘発される胃病変をも予防することが明らかになっている。２種類のアッセイを用いて細胞保護能力を測定することができる。これらのアッセイは、（Ａ）エタノール誘発病変アッセイおよび（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍アッセイであり、両アッセイともＥＰ１４０６８４号に記載されている。
特に、本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬および低用量アスピリンの同時投与によって引き起こされる胃びらんを低減する上で有用であると考えられる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、従来の非選択的非ステロイド系抗炎症薬と比較して消化管系の合併症が弱い勇往な抗炎症薬として広く使用されている。しかしながら、心臓保護におけるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬と低用量アスピリンの併用は、この種の化合物の消化管での安全性を低下させる可能性がある。５−リポキシゲナーゼ阻害薬としての活性を有することで、本発明の化合物は、この点において胃保護性を有すると予想されるものと考えられる（Fiorucci, et al. FASEB J. 17: 1171-1173, 2003参照）。本発明で使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬には、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ；登録商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ；商標名）、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ；登録商標）およびバルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ；商標名）などがあるが、これらに限定されるものではない。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬との併用での本発明の化合物は、低用量アスピリン療法において患者に対して、単位製剤あるいは別個で投与することができると考えられる。あるいは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬は、低用量アスピリンとともに単位製剤で投与することができると考えられ、その場合には本発明の化合物は別個に投与されるものと考えられる。単位製剤中に３種類全ての有効成分が入っていることも包含される。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬およびアスピリン（心臓保護用）における従来の用量を用いることが可能である。例えばロフェコキシブは、１日１回１２．５ｍｇ、２５ｍｇまたは５０ｍｇで投与することが可能であると考えられる。アスピリンは、１日１回８１ｍｇで投与することができると考えられる。
さらに本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療においても使用可能である。キルフェザーの報告（S. Kilfeather, Chest, 2002, vol 121, 197）に記載のように、ＣＯＰＤ患者での気道好中球増加が炎症の原因であると考えられており、気道の再構築を伴う。好中球の存在には部分的にＬＴＢ４が介在しており、本発明の化合物による治療を用いて、ＣＯＰＤ患者での好中球性炎症を軽減することができると考えられる。
式Ｉの化合物は、アテローム性動脈硬化の治療においても有用であることができ、そのような治療を必要とする患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する。本発明の別の態様には、アテローム性動脈硬化の予防または発症リスク低減方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して予防上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法が関与する。アテローム性動脈硬化は、大きい動脈および中等度の大きさの動脈の壁の最内層でのコレステロールおよび脂質を含むアテローム性プラークの沈着を特徴とする。アテローム性動脈硬化は、関連する医学分野に従事する医師が認識および理解する血管の疾患および状態を包含する。血管再開術後再狭窄などのアテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠状動脈性心臓病（冠動脈疾患または虚血性心疾患とも称される）、多発梗塞性痴呆などの脳血管疾患および***不全などの末梢血管疾患はいずれも、アテローム性動脈硬化の臨床的顕れであることから、「アテローム性動脈硬化」および「アテローム性動脈硬化疾患」という用語に包含される。
本発明の式Ｉの化合物を投与して、冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）事象、脳血管疾患事象および／または間欠跛行の発生または可能性がある場合の再発の予防またはリスク低減することができる。冠状動脈性心臓病事象には、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち心臓発作）および冠動脈再開術などがあるものとする。脳血管疾患事象には、虚血性または出血性卒中（脳血管発作とも称される）および一過性虚血発作などがあるものとする。間欠跛行は、末梢血管疾患の臨床的顕れである。本明細書で使用される「アテローム性動脈硬化疾患事象」という用語は、冠状動脈性心臓病事象、脳血管疾患事象および間欠跛行を包含するものである。１以上の非致死的アテローム性動脈硬化疾患事象を過去に経験したことがある人は、そのような事象が再発する可能性のある人であるとする。
従って本発明は、アテローム性動脈硬化疾患事象の最初の発生または後の発生を予防またはリスク低減する方法であって、そのような事象のリスクを有する患者に対して、予防上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法をも提供する。その患者は、投与時点ですでにアテローム性動脈硬化疾患を有していても良く、あるいはそれを発症するリスクを有していても良い。
本発明の方法は、新たなアテローム性動脈硬化性の病変またはプラーク形成を予防または遅延させ、そして既存の病変またはプラークの進行を予防または遅延させ、さらには既存の病変またはプラークの退行を生じさせる上で役立つ。従って、本発明の１態様には、アテローム性動脈硬化性プラーク進行の停止または遅延などのアテローム性動脈硬化進行の停止または遅延方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法が関与する。この方法には、その治療を開始する時点で存在するアテローム性動脈硬化性プラーク（すなわち、「既存アテローム性動脈硬化性プラーク」）の進行の停止または遅延、ならびにアテローム性動脈硬化患者での新たなアテローム性動脈硬化性プラーク形成の停止または遅延も含まれる。
本発明の別の態様には、その治療を開始する時点で存在するアテローム性動脈硬化性プラークの退行などのアテローム性動脈硬化の退行方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法が関与する。
本発明の別の態様には、アテローム性動脈硬化性プラークの破裂の予防またはリスク低減方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法が関与する。
「患者」という用語は、医学的状態の予防または治療を目的として本発明の活性剤を使用する哺乳動物、特にはヒトを含むものである。患者への薬剤の投与は、自己投与および別の人物による患者への投与の両方を含む。患者は、既存の疾患もしくは医学的状態のために治療を必要としている場合があるか、あるいはロイコトリエン生合成の阻害によって影響される疾患および医学的状態を予防もしくはリスク低減するための予防的処置を望んでいる場合がある。
「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生体応答または医学的応答を誘発する薬剤または医薬の量を意味するものとする。「予防上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が組織、系、動物またはヒトにおいて予防することを求めている生体事象または医学的事象の発生を予防またはリスク低減する医薬の量を意味するものとする。
予防または治療に用いる際の式Ｉの化合物の用量範囲は、当然のことながら治療すべき状態の重篤度や、式Ｉの特定の化合物およびその投与経路に応じて変わる。さらに、その用量範囲は、個々の患者の年齢、体重および応答に応じても異なる。一般に、抗喘息、抗炎症、抗アレルギーまたは抗アテローム性動脈硬化用の使用および一般に細胞保護以外の用途での１日用量範囲は、哺乳動物の体重１ｋｇにつき、約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの範囲であり、単回投与または分割投与する。他方、その範囲外の用量を用いることが必要な場合もあり得る。
静脈投与用組成物を用いる場合、抗喘息、抗炎症、抗アテローム性動脈硬化または抗アレルギーに好適な用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇにつき式Ｉの化合物約０．００１〜約２５ｍｇ（好ましくは、０．０１〜約１ｍｇ）であり、細胞保護用には、１日当たり体重１ｋｇにつき式Ｉの化合物約０．１〜約１００ｍｇ（好ましくは、約１〜約１００ｍｇ、より好ましくは、約１〜約１０ｍｇ）である。
経口組成物を用いる場合、抗喘息、抗炎症、抗アレルギーまたは抗アテローム性動脈硬化に好適な用量範囲は、例えば、１日当たり体重１ｋｇにつき式Ｉの化合物約０．０１〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇであり、細胞保護用には、１日当たり体重１ｋｇにつき式Ｉの化合物約０．１〜約１００ｍｇ（好ましくは、約１〜約１００ｍｇ、より好ましくは、約１０〜約１００ｍｇ）である。
眼球疾患の治療の場合、許容される点眼製剤中に０．００１〜１重量％の式Ｉの化合物の溶液または縣濁液を含む点眼用の眼科製剤を用いることができる。
細胞保護剤として用いる場合の式Ｉの化合物の実際の量は、特に、損傷した細胞を治癒するために投与するか将来的な損傷を回避するために投与するかを問わず、損傷細胞の性質（例えば、消化管の潰瘍形成とネフローゼ性壊死）および原因物質の性質によって決まる。将来的な損傷を回避するための式Ｉの化合物の使用例としては、式Ｉの化合物と、他の場合では上記のような損傷を引き起こし得るＮＳＡＩＤ（例えば、インドメタシン）とを同時投与するものが考えられる。そのような使用の場合、式Ｉの化合物を、ＮＳＡＩＤ投与の３０分前から投与後３０分までの間に投与する。好ましくは、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤの投与前または同時に（例えば、組合せ製剤で）投与する。
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物ならびに製薬上許容される担体および適宜の他の治療成分を含む。
哺乳動物、特にヒトに、有効な用量の本発明の化合物を投与する場合には、いずれか適当な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、縣濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。
前記組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉および静脈を含む）、眼球（眼科）、肺（経鼻もしくは口腔吸入）または経鼻投与に適した組成物などがある。ただし、いずれの場合においても最も好適な経路は、治療を受ける症状の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。その組成物は、単位製剤で簡便に提供することができ、製薬業界において公知の方法によって製造することができる。
吸入により投与する場合、本発明の化合物は、圧縮パックまたは噴霧器からエアロゾル噴霧剤の形態で簡便に投与される。その化合物は、製剤可能な粉剤として投与しても良く、その粉剤組成物は、通気用粉剤吸入装置を介して吸入することができる。好ましい吸入投与システムは、計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、そのエアロゾルは、フルオロカーボンまたは炭化水素のような好適な推進剤中の式Ｉの化合物の縣濁液または液剤として製剤することができる。
式Ｉの化合物の好適な局所用製剤には、経皮装置、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、粉剤などがある。
実際の使用に際して、式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って有効成分として医薬担体と十分に混合して組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい製剤の形態、例えば、経口または非経口（静脈投与など）形態に応じて、非常に多様な形態をとり得る。経口製剤用組成物を製造する場合、例えば、縣濁液、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール類、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体を用いることができ、あるいは、例えば粉剤、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができるが、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤であり、その場合、固体医薬担体が用いられることは明らかである。所望に応じて、錠剤は、標準的な水系または非水系法に従ってコーティングすることができる。
上記の一般的な製剤以外にも、式Ｉの化合物は、米国特許第３８４５７７０号；３９１６８９９号；３５３６８０９号；３５９８１２３号；３６３０２００号；４００８７１９号；および５３６６７３８号（これら開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれるものとする）に記載のものなどの徐放手段および／または投与機器を用いて投与することもできる。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤もしくは錠剤のような個別の単位として；粉末もしくは顆粒として；あるいは水系液体、非水系液体、水中油滴型乳濁液もしくは油中水滴型乳濁液として提供することができる。そのような組成物は、いずれの製薬法によっても製造可能であるが、いずれの方法も、有効成分と１種以上の必要な成分を構成する担体とを混合する段階を有する。一般に、その組成物は、有効成分と液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方を均質かつ十分に混合し、次に必要であれば、その生成物を所望の剤形に成形することで製造される。例えば錠剤は、適宜に１種以上の補助成分を加えて、圧縮または成形して製造することができる。圧縮錠は、粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分を、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、好適な機械で圧縮して製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成型して製造することができる。望ましくは、各錠剤は有効成分約１〜約５００ｍｇを含み、各カシェ剤またはカプセルは有効成分約１〜約５００ｍｇを含む。
以下は、式Ｉの化合物の代表的な医薬製剤の例である。
Figure 2006527207
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本発明はまた、式Ｉの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法をも包含する。式Ｉの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物も包含される。
治療上有効量の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の用量で本明細書に記載の状態を治療または予防する上で有用な医薬の製造に用いることができる。例えば、式Ｉの化合物は、喘息、アレルギーおよびアレルギー状態、炎症、ＣＯＰＤまたはびらん性胃炎の治療において有用な医薬の製造で用いることができる。さらにその医薬は、アテローム性動脈硬化疾患発症の予防またはリスク低減、一旦臨床的に顕れた場合にはアテローム性動脈硬化疾患の進行の停止または遅延、さらにはアテローム性動脈硬化疾患事象の第１の発生またはその後の発生の予防またはリスク低減において有用であることができる。式Ｉの化合物を含む医薬は、下記に記載のものなどの１以上の別の活性薬剤を用いる製造することもできる。
１以上の別の活性薬剤を単一の製剤で本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて用いることができるか、あるいはその組合せの活性薬剤を別個の製剤で患者に投与することができ、それによって活性薬剤を同時または順次投与することができる。
式Ｉの化合物以外に、本発明の医薬組成物は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）、ゾメピラックジフルニサルのような末梢感覚脱失剤などの他の活性薬剤（すなわち有効成分）をさらに含むことができる。その第２の有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、各成分の有効用量に応じて変わり得るものであり、それによって決まる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。従って、例えば式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、ＮＳＡＩＤに対する式Ｉの化合物の重量比は、約１０００：１〜約１：１０００の範囲、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物と他の有効成分との組み合わせも上記範囲内であるが、いずれの場合も各有効成分の有効用量を用いるべきである。
ＮＳＡＩＤは特性により、
（１）プロピオン酸誘導体；
（２）酢酸誘導体；
（３）フェナム酸誘導体；
（４）オキシカム類；および
（５）ビフェニルカルボン酸誘導体、あるいはこれらの製薬上許容される塩
という５種類の群に分類することができる。
使用可能なプロピオン酸誘導体には、アミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキサン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノ−プロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェンなどがある。同様の鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連のあるプロピオン酸誘導体も、この群に包含されるものとする。
従って、本明細書で定義の「プロピオン酸誘導体」とは、代表的には直接またはカルボニル官能基を介して環系、好ましくは芳香環系に結合した遊離の−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ基（製薬上許容される塩の基の形態、例えば−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯ−Ｎａ＋または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋であっても良い）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
使用可能な酢酸誘導体には、好ましいＮＳＡＩＤであるインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクローズ酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラックなどがある。同様の鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連のある酢酸誘導体もこの群に包含されるものとする。
従って、本明細書で定義の「酢酸誘導体」は、代表的には環系、好ましくは芳香環系またはヘテロ芳香環系に直接結合した遊離の−ＣＨ２ＣＯＯＨ基（製薬上許容される塩の基の形態、例えば−ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎａ＋であっても良い）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
使用可能なフェナム酸誘導体には、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸が含まれる。同様の麻酔特性および抗炎症特性を有する構造的に関連のあるフェナム酸誘導体もこの群に包含されるものとする。
従って、本明細書で定義の「フェナム酸誘導体」は、下記の基本構造：
Figure 2006527207
 を有し、各種置換基を有することができ、遊離−ＣＯＯＨ基は製薬上許容される塩の基の形態、例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋であることができる非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
使用可能なビフェニルカルボン酸誘導体には、ジフルニサルおよびフルフェニサルなどがある。同様の鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連するビフェニルカルボン酸誘導体もこの群に包含されるものとする。
従って、本明細書で定義の「ビフェニルカルボン酸誘導体」は、以下の基本構造：
Figure 2006527207
 を有し、各種置換基を有することができ、遊離−ＣＯＯＨ基が製薬上許容される塩の基の形態、例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋であることができる非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
本発明で使用可能なオキシカム類には、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカムなどがある。同様の鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連するオキシカムもこの群に包含されるものとする。
従って、本明細書で定義の「オキシカム」は、下記一般式：
Figure 2006527207
 （式中、Ｒはアリールまたはヘテロアリール環系である）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症剤である。
以下のＮＳＡＩＤ：アムフェナックナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェン、アントラフェニン、アウラノフィン、ベンダザックリシネート、ベンジダニン、ベプロジン、ブロペラモール、ブフェゾラック、シンメタシン、シプロクアゾン、クロキシメート、ダジダミン、デボキサメット、デルメタシン、デトミジン、デキシンドプロフェン、ジアセレイン、ジ−フィサラミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エトドラック、エトフェナメート、ファネチゾールメシラート、フェンクロラック、フェンドサール、フェンフルミゾール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォピルトリン、フォスフォサール、フルクロプロフェン、グルカメタシン、グアイメサール、イブプロキサム、イソフェゾラック、イソニキシム、イソプロフェン、イソキシカム、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、リシンクロニキシネート、メクロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドール、ペリソキサルシトレート、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラック、ピルフェニドン、プログルメタシン・マレエート、プロクアゾン、ピリドキシプロフェン、スドキシカム、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアラミドＨＣｌ、チフラミゾール、チメガジン、トルパドール、トリプタミドおよびウフェナメートも用いることができる。
社内コード番号（例えば、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ参照）で呼ばれる以下のＮＳＡＩＤ類：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＩ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ１２７、ＣＮ１００、ＥＢ３８２、ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイル−１−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１およびＷＹ４１７７０も用いることができる。
最後に、使用可能なＮＳＡＩＤには、サリチル酸化合物、特にはアセチルサリチル酸およびフェニルブタゾン、ならびにそれらの製薬上許容される塩などがある。
インドメタシンに加えて、他の好ましいＮＳＡＩＤには、アセチルサリチル酸、ジクロフェナック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダックおよびトルメチンがある。式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、ＥＰ１３８４８１号（１９８５年４月２４日）、ＥＰ１１５３９４号（１９８４年８月８日）、ＥＰ１３６８９３号（１９８５年４月１０日）およびＥＰ１４０７０９号（１９８５年５月８日）（これらは、参照によって本明細書に組み込まれるものとする）に開示されているようなロイコトリエン生合成阻害剤を含むこともできる。
式Ｉの化合物は、ＥＰ１０６５６５号（１９８４年４月２５日）およびＥＰ１０４８８５号（１９８４年４月４日）（これらは、参照によって本明細書に組み込まれるものとする）に開示されているものや、ＥＰ出願第５６１７２号（１９８２年７月２１日）および同６１８００号（１９８２年６月１０日）；および英国特許出願第２０５８７８５号（１９８１年４月１５日）（これらは、参照によって本明細書に組み込まれるものとする）に開示されているもののような当業界で公知の他のものなどのロイコトリエン拮抗剤と併用することもできる。
式Ｉの化合物を含む医薬組成物はまた、第２の有効成分として、ＥＰ１１０６７（１９８０年５月２８日）に開示のものなどのプロスタグランジン類縁体または米国特許第４２３７１６０号に開示のものなどのトロンボキサン拮抗薬を含むこともできる。その組成物はまた、米国特許第４３２５９６１号に記載されているα−フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤をも含むことができる。さらに、式Ｉの化合物は、例えば、アセトアマゾール、ＥＰ４０６９６号（１９８１年１２月２日）に開示されているアミノチアジアゾール類、ベナドリル、シメチジン、ファモチジン、フラマミン、ヒスタジル、フェネルガン、ラニチジン、テルフェナジンならびに米国特許第４２８４４０８号、同４３６２７３６号および同４３９４５０８号に開示されているような類似化合物などのＨ１またはＨ２受容体拮抗薬と有利に組み合わせるのも可能である。その医薬組成物は、米国特許第４２５５４３１号に開示されているオメプラゾールのようなＫ＋／Ｈ＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤などをさらに含むことができる。また、式Ｉの化合物は、英国特許出願第１１４４９０５号および同１１４４９０６号に記載の１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンおよび関連化合物のようなほとんどの細胞安定化剤と効果的に組み合わせることもできる。別の有用な医薬組成物は、メチセルギドのようなセロトニン拮抗剤、文献（Nature, 316, 126-131 (1985)）に記載のセロトニン拮抗剤などとの組み合わせで式Ｉの化合物を含む。この段落で引用した各参考文献は、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
他の有利な医薬組成物は、抗コリン作働薬（例えば、臭化イプラトロピウム）、気管支拡張剤（例えば、β−作働薬サルブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロールなど）、抗喘息剤（テオフィリン、コリンテオフィリネートおよびエンプロフィリン）、カルシウム拮抗剤（ニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピンなど）およびコルチコステロイド類（ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン）などとの組み合わせで式Ｉの化合物を含む。
さらに、抗アテローム性動脈硬化剤などの別の活性薬剤を、本発明の式Ｉの化合物と併用することができる。その別の活性薬剤または複数の活性薬剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬などの脂質改変性化合物、または他の医薬活性を有する薬剤、または脂質改変効果と他の医薬活性の両方を有する薬剤であることができる。それに関して有用なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例には、ラクトン型またはジヒドロキシ開環酸型でのスタチン類ならびにそれらの製薬上許容される塩およびエステルなどがあり、それにはロバスタチン（米国特許第４３４２７６７号参照）；シンバスタチン（米国特許第４４４４７８４号参照）；ジヒドロキシ開環酸であるシンバスタチン、特にはそれのアンモニウム塩またはカルシウム塩；プラバスタチン、特にはそれのナトリウム塩（米国特許第４３４６２２７号参照）；フルバスタチン、特にはそれのナトリウム塩（米国特許第５３５４７７２号参照）；アトルバスタチン、特にはそれのカルシウム塩（米国特許第５２７３９９５号参照）；ＮＫ−１０４とも称されるニスバスタチン（ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／２３２００参照）；およびロスバスタチン（ＺＤ−４５２２とも称される、米国特許第５２６０４４０号参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。式Ｉの化合物と併用可能な別の活性薬剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害薬；米国特許第Ｒｅ．３７７２１号および同５８４６９６６号に記載の１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンであるエゼチミベなどのコレステロール吸収阻害薬；例えばＪＴＴ−７０５およびＣＰ５２９４１４などのコレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレンシンターゼ阻害薬（スクアレンシンターゼ阻害薬とも称される）；ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害薬ならびにＡＣＡＴ１および−２の二重阻害薬などのアシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリンなどの血小板凝集阻害薬；例えばグリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのグリタゾン類と一般に称される化合物そしてチアゾリジンジオン類と称される構造種に含まれる化合物ならびにチアゾリジンジオン構造種外のＰＰＡＲγ作働薬などのヒトペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）作働薬；クロフィブレート、微細化フェノフィブレートなどのフェノフィブレートおよびゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲα作働薬；ＫＲＰ−２９７と称される５−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−ベンズアミドなどのＰＰＡＲ二重α／γ作働薬；ビタミンＢ６（ピリドキシンとも称される）およびＨＣｌ塩などのそれの製薬上許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとも称される）；葉酸あるいはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などのそれの製薬上許容される塩またはエステル；ビタミンＣおよびＥおよびβ−カロテンなどの抗酸化性ビタミン類；β−遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ拮抗薬；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；ニフェジピンおよびジルチアザム（diltiazam）などのカルシウムチャンネル遮断薬；エンドテリン拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子発現を促進する薬剤；阻害薬および作働薬の両方を含むＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；アレンドロネート・ナトリウムなどのビスホスホネート化合物；ならびにロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などがあるが、これらに限定されるものではない。
式Ｉの化合物については、下記のアッセイを用いて試験を行い、それの哺乳動物ロイコトリエン阻害活性を確認することができる。代表的な式Ｉの被験化合物は、ロイコトリエン生合成阻害薬であることが明らかになっており、下記のヒト多形核白血球ＬＴＢ４アッセイでそれぞれが５００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。代表的な被験化合物は、いずれも下記に記載のヒト５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイおよび５−リポキシゲナーゼヒト全血アッセイのいずれかまたは両方で５−ＬＯ阻害薬としての活性を有することも明らかになった。
ヒト多形核（ＰＭＮ）白血球ＬＴＢ４アッセイ
過去７日間以内に医薬を服用していない同意を得ている志願者からの静脈穿刺によって、ヒト血液を採取した。得られた血液を直ちに、１０％（（体積比））クエン酸トリナトリウム（０．１３Ｍ）に加えた。赤血球のデキストラン沈降とそれに続くヒストペーク（Histopaque）−１０７７（シグマ（Sigma））による遠心によって、抗凝固剤処理した血液からＰＭＮを単離した。低張細胞溶解によって、混入している赤血球を除去した。Ｃａ２＋（１．４ｍＭ）およびＭｇ２＋（０．７ｍＭ）を含むＨＥＰＥＳ（１５ｍＭ）緩衝ハンクス液、ｐＨ７．４に２．５×１０５／ｍＬでＰＭＮを再懸濁させた。
ＰＭＮ（０．５ｍＬ；細胞１．２５×１０５個）を、１．２ｍＬプラスチック管（Marsch Biomedical Products）に入れ、所望濃度の被験化合物または対照としての媒体（ＤＭＳＯ）２μＬとともにインキュベートした（３７℃、２分間）。カルシウムイオノフォアＡ２３１８７（シグマ、最終濃度１０μＭ）または対照サンプルでは媒体を加えることでＬＴＢ４の合成を開始し、３７℃で５分間進行させた。冷メタノール（０．２５ｍＬ）を加えることで反応停止した。
ＬＴＢ４酵素イムノアッセイキットに入っているアッセイ・デザインズ（Assay Designs）のアッセイ緩衝液で、サンプルを４倍希釈した。ＬＴＢ４内容物の定量を、製造者のプロトコールに従って行った。４−パラメータアルゴリズムを用いて阻害用量−応答曲線を構築し、それからＩＣ５０値を求めた。
ヒト５−リポオキシゲナーゼ酵素アッセイ
分光測光的アッセイおよび酵素源としての組換えヒト５−リポキシゲナーゼを用いて、５−リポキシゲナーゼの活性を測定した。パーシバルらの報告（Percival et al., Eur. J. Biochem 210, 109-117, 1992）に記載のヒト５−リポキシゲナーゼのコード配列を含む組換えバキュロウィルスｒｖＨ５ＬＯ（８−１）で感染させたＳｆ９細胞から、ヒト５−リポキシゲナーゼを精製した。若干の変更を加えたリーンドーらの報告（Riendeau et al., Biochem, Pharmacol, 38, 2313-2321, 1989）に記載の手順を用いて、共役ジエン形成の至適速度（２３８ｎｍでの吸光度）から分光測光アッセイを用いて酵素活性を測定した。インキュベーション混合物には、２５ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３ｍＭ ＣａＣｌ２、２４μｇ／ｍＬホスファチジルコリン、０．１ｍＭ ＡＴＰ、０．５ｍＭ ＤＴＴ、２０μＭアラキドン酸（１００倍エタノール溶液から２μＬ）、阻害薬（１００倍ＤＭＳＯ溶液から２μＬ量）および精製５−リポキシゲナーゼの少量サンプルを含有させた。精製５−リポキシゲナーゼを加えることで反応を開始し、室温で５分間にわたり、共役ジエン生成速度を追跡した。反応はコスター（Costar）ＵＶプレート（カタログ番号３６３５）で行い、ＳＯＦＴｍａｘＰＲＯソフトウェアを用いてモレキュラー・デバイシーズ（Molecular Devices）ＵＶ／ＶＩＳ９６ウェル分光光度計（Spectra Max 190）で２３８ｎｍでの吸光度変化を記録した。３６秒間にわたる２３８ｎｍでの吸光度増加の直線回帰によって、反応の至適速度から酵素活性を計算した。ジエン形成速度が低い場合（＜０．０１吸光度単位／分）は、直線回帰を１８０秒間にわたって行う。結果は、ＤＭＳＯ媒体を含む対照と比較した反応速度の阻害パーセント（代表的には０．００１〜０．００５吸光度単位／分として表す。
５−リポオキシゲナーゼヒト全血アッセイ
同意を得ている志願者から静脈穿刺によって、ヘパリン処理した管に新鮮な血液を採取した。その志願者には、外見的に炎症状態はなく、採血前の少なくとも４日間にわたって非ステロイド系抗炎症剤を服用していなかった。血液約１０ｍＬを遠心することによって、各個々の志願者の血液から血漿を分離した。５０ｍＭカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（Sigma, St Louis, Mo. USA）／ＤＭＳＯ原液を、各被験者の血漿で２０倍希釈して、２．５ｍＭの作業溶液を得た。各血液の小分けサンプル５００μＬを、媒体（ＤＭＳＯ）または被験化合物のＤＭＳＯ溶液のいずれか１μＬとともに３７℃で１５分間前インキュベートした。血漿または２．５ｍＭ作業溶液のいずれか５μＬ（各実験において、血液および血漿は同じ志願者からのものとした）を加えることでＡ２３１８７の最終濃度を２５μＭとして、それを追跡した。血液混合物を３７℃で３０分間インキュベートしてから、１５００ｇにて４℃で１０分間遠心した。上清血漿を全てのサンプルから回収し、４℃で保存した。全ての上清サンプルについて、アッセイ・デザインズ（Ann Arbor, MI, USA）からのＬＴＢ４酵素免疫吸着剤アッセイ（ＥＩＡ）キットを用いて、製造者の説明に従ってロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の産生を調べた。
本発明の式Ｉの化合物は、下記の方法および後述の実施例に従って製造することができる。本明細書において使用される一部の略称には、Ｂｕ＝ブチル；ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ｈ＝時間；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ｍ−ＣＰＢＡ＝３−クロロ過安息香酸；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン；ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホン酸エステル＝トリフレート；Ｏ−ＴＨＰ＝Ｏ−テトラヒドロピラン−２−イル；ｒｔ＝室温；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフランなどがある。
７−ブロモ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシクマリン（構造ｖ−ａ）を、下記図式１に示した方法に従って製造することができる。ｖ−ａの製造方法についての説明は、米国特許第５５５２４３７号において、それの第１７〜１８欄での図式１（構造Ｖ）に記載の手順において、そしてその明細書の第５８欄で始まる「クマリン類の製造」というタイトルのセクションにおいても記載されている。ブロモフェノールｉｉを、塩化メチレンなどの溶媒中にてピリジンなどの塩基存在下にｉｉおよび塩化アセチルの混合物を処理することでアセチル化して相当する酢酸エステルを得ることができ、それを塩化アルミニウムなどのルイス酸とともに無希釈で加熱することで、アシル誘導体ｉｉｉが得られる。最初にベンゼンなどの有機溶媒中にて水素化ナトリウムなどの無機塩基とｉｉｉを反応させ、次に炭酸ジエチルなどの炭酸エステルを加えることで、中間体ｉｖを得る。次に、塩化メチレンなどの中性溶媒中、トリエチルアミンなどのアミンの存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いて中間体ｉｖを変換して、相当するトリフレートｖ−ａを得る。
Figure 2006527207
構造ｖ−ｂのブロモ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシクマリンも、ｖの製造に関して前述した手順に従って製造することができる。
Figure 2006527207
図式２に示したように、トリフレートｖ−ｂは、ＡｌＣｌ３およびアシルクロライドを用いたブロモフェノール（置換または未置換）のアシル化と、それに続くジクロロエタン中での加熱による転位によって製造することもできる。トルエン中にて炭酸エチルなどの炭酸エステルおよびＮａＨなどの水素化物で処理することで、フェノールの変換後にトリフレートｖ−ｂを得る。
Figure 2006527207
下記の図式において、下記構造式ＩＩＩ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂについて説明する。
Figure 2006527207
本発明の式Ｉの化合物は、下記に記載の方法および米国特許第５５５２４３７号（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法などの当業界で公知の一般的合成手順を用いて製造することができる。図式Ａ〜Ｅに示した合成経路を例示のために提供する。これらの図式および図式の説明において、「Ａｒ」という用語は、式Ｉで定義の「Ａ」と等価である。
方法Ａ：文献手順およびそこに引用されている参考文献（Charette, A. B., Giroux, A. J., Org. Chem. 1996, 61, 8718; Ishiyama, T., Murata, M., Miyaura, N., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508; Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev, 1995, 95, 2457; Murata, M., Watanabe, S., Masuda, Y., J. Org. Chem. 1997, 62, 6458; Watanabe, T., Miyaura, N., Suzuki, A., Synlett, 1992, 207 ; Maddaford, S., Keay, B. A., J. Org. Chem. 1994, 59, 6501; Cristofoli, W. A., Keay, B. A., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5881; Passafaro, M. S., Keay, B. A., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 429; Serafin, B., Makosza, M., Tetrahedron, 1963, 19, 821）に従って、ボロン酸およびエステルを相当するハライドから製造することができる。場合によっては、ボロン酸に代えて、トリフレート、スズ誘導体または亜鉛誘導体を用いることができる。
図式Ａに示したように、トリフレートｖ−ｂ（米国特許第５５５２４３７号）を、ＤＭＥなどの不活性溶媒中にて８０〜９０℃で、適切なボロン酸またはエステル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびフッ化セシウムもしくはＮａ２ＣＯ３などの触媒または塩基」で処理してクマリンＩＩを得た。
カップリング生成物ＩＩを、８０〜１２０℃にてＤＭＦまたはＮＭＰでチオールＩＩＩおよびＫ２ＣＯ３などの無機塩基で処理することで化合物ＩＶを得る。別法として、チオールＩＩＩを、数分間にわたってメタノール中ＫＯＨで処理することができ、溶媒除去して乾固させる。クマリンＩＩおよび溶媒を加え、混合物を加熱して８０〜１２０℃として、ＩＶを得る。
合成のいずれかの時点で、Ｒ２＝ＯＨである場合には、それをＴＦＡ／Ｅｔ３ＳｉＨで処理して、脱酸素生成物Ｖを得ることができる。脱酸素化は、相当するキサントゲンで行うラジカル反応からも行われる。
合成のいずれかの時点で、Ｒ２＝ＯＨである場合には、それをＫ２ＣＯ３もしくは水素化物などの塩基またはＤＢＵなどの有機塩基とともにアルキルハライドと反応させて、エーテル付加物を得ることができる。それを、無水物またはアシルクロライドでアシル化することもできる。適切な基質上の無機酸または有機酸によって処理することで、脱離生成物アルケンが得られる。その変換は、脱離可能な１個のＯＨ基があれば、いかなる方法にも適用可能である。
合成のいずれかの時点で、Ｒ２＝ＯＨである場合、ＣＨ２Ｃｌ２中にて−７８℃でＤＡＳＴで処理し、反応混合物を徐々に昇温させて０℃とすることで、後処理後に、相当するフッ化物化合物が得られる。化合物ｖ−ｂおよびＩＩにおいて、ＢｒはＦ、ＣｌまたはＩに置き換えることができる。
スルフィド製造のいずれかの時点で、過酸化水素、ｍ−ＣＰＢＡなどを用いてスルホキシドまたはスルホンを製造することができる。
Figure 2006527207
方法Ｂ：図式Ｂに示したように、ＡｌＣｌ３の塩素化溶媒（ジクロロエタンなど）懸濁液に、所望のアシルクロライドを室温で加える。同じ溶媒中の３−ブロモアニソール（置換または未置換）を滴下する。反応終了後、混合物を酸性水に投入する。シリカゲルで精製した後、固体を１２０〜１７０℃のピリジン塩酸塩またはＣＨ２Ｃｌ２中ＢＢｒ３で処理して、メトキシ基を脱離させる。後処理後、化合物ＩＸが得られる。あるいは、３−ブロモアニソールに代えて３−ブロモフェノールを用いることができる。３−ブロモフェノールおよびＡｌＣｌ３をアシルクロライドで処理し、次に塩素化溶媒中で加熱することでＩＸを得る。
ジクロロベンゼンなどの高沸点溶媒中のＮ，Ｎ−ジアルキルアミドに室温で、オキシ塩化リンを加えることで化合物Ｘを製造する。３０分後、ＩＸを加え、１０分後に混合物を適切な時間にわたり１４０℃で加熱する。あるいはトルエンおよびキシレンなどの高沸点溶媒中にて１００〜１４０℃で、ＩＸをトリフェニルホスホラニリデンで処理して、化合物Ｘを得ることができる。ピリジン中または不活性溶媒中にて、フェノールＩＸを塩基でアシル化してＸＩＩとし、０℃にてＫＨＭＤＳなどの塩基で処理してＸを得ることもできる。Ｘおよび化合物ＩＩＩを用いて方法Ａに従って、化合物ＸＩが得られる。
Ａｒがピリジンである場合、Ｎ−オキサイドの製造とそれに続いて無水酢酸での処理および塩基性条件下での加熱を行うことで、それをピリドンに変換することができる。
Figure 2006527207
方法Ｃ：図式Ｃに示したように、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどの不活性溶媒中−７８℃でＢｕＬｉまたはＬＤＡなどの強塩基でチアゾールＸＩＩＩを処理し、次にカルボニル誘導体を加えることでＩＩＩを得る。あるいは、ＸＩＩＩを−７８℃にてＬＤＡで処理することで形成されるビス−アニオンを、無水物、エステルまたはアシルクロライドで処理してケトンＸＩＶを得る。ケトンＸＩＶに、市販のグリニャル試薬または鎖の末端に臭素原子またはヨウ素原子を有する好適に保護された（Ｏ−ＴＨＰ、ジオキソランなど）脂肪族鎖から製造されるグリニャル試薬を加える。使用される保護基は、グリーンらの著作（″Protective groups in organic synthesis″, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M.; 1999, third edition, Wiley and Sons）に記載されている。保護基を脱離させたら、ニトリル、エーテル、カルボン酸、エステルおよびスルフィドなどの他の官能基を導入する。
ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどの不活性溶媒中−７８℃で、ＬＤＡなどの塩基によってエステルまたはニトリル（ＣＨ３−Ｘ２）を処理し、次にＸＩＶを加えることによっても、ＩＩＩを得た。
Figure 2006527207
方法Ｄ：図式Ｄに示したように、フォーティンらの報告（Fortin, R.; Brochu, C. Tetrahedron Lett., 1994, 35 (52), 9681）に従って、アルコールＩＩＩまたはＩＶからテトラゾール誘導体を製造する。３級アルコールＩＶのアセトニトリル溶液に室温で、５当量の１Ｈ−テトラゾールおよび４０％のルイス酸（トリフ酸亜鉛など）を加えた。反応混合物を終夜放置した。ＮＨ４ＯＡｃでの反応停止および溶媒除去後、粗生成物を２／８トルエン：ＥＡから１００％ＥＡを用いてシリカゲルで精製した。
Figure 2006527207
方法Ｅ：図式Ｅに示したように、ダミコらの報告（D′Amico and Bartram, J. Org. Chem., 1960, 25, 1336）およびそこに引用の参考文献に従ってチアゾールＸＶＩを製造する。グリニャル試薬（またはリチウム化試薬）を低温で加えて、ＩＩＩｂを得る。グリニャル試薬を用いると、通常は中間体ケトンが形成される。そのケトンを用いて、異なるグリニャル試薬を加えることができる。あるいは、ＭｅＯＨまたはＨＯＡｃ中臭素で（室温から８０℃）、あるいはケトンに対してαのＣｌまたはＢｒを付加させることができる他の方法によってＸＶＩＩをハロゲン化して、ＸＶＩＩを得る。次にそれを、エタノール中アンモニウムジチオカーバメートで処理してＩＩＩｂを得る。
Figure 2006527207
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
トリフレート（米国特許第５５５２４３７号での図式１の化合物Ｖ）（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の（２７ｍＬ）ＴＨＦ溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（４６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（８．８ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（トルエン：ＥｔＯＡｃ；９：１）でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
段階２：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン−２−オール
Figure 2006527207
ジイソプロピルアミン（４．３２ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の（５０ｍＬ）ＴＨＦ溶液に−７８℃で、ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、２６．６ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、２−メルカプトチアゾール（２．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。５分後、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（１．０７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１：１）でクロマトグラフィー精製して標題化合物を得た。
段階３：４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（８２９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、チオールである１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン−２−オール（６３２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（１７ｍＬ）溶液を、１２０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（トルエン：アセトン；９５：５）、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、２．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１２（ｑ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）。
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：１−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）シクロペンタノール
Figure 2006527207
１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンに代えてシクロペンタノンを用いた以外は、チオールである１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン−２−オールについての実施例１段階２に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
段階２：４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
記載のチオールに代えて１−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）シクロペンタノールを用いた以外は４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オンについての実施例１段階３に記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３７〜７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、１Ｈ）、１．９０〜２．１０（ｍ、６Ｈ）、１．８０〜１．８４（ｍ、２Ｈ）。
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）プロパン−２−オール
Figure 2006527207
１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンに代えてヘキサフルオロアセトンを用いた以外は、チオールである１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン−２−オールについての実施例１段階２に記載の手順に従って、標題化合物を得た、ヘキサフルオロアセトンはガスであることから、それは溶液に吹き込んだ。
段階２：４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
記載のチオールに代えて１，１，１，３，３、３−ヘキサフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）プロパン−２−オールを用いた以外は、４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オンについての実施例１段階３に記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５７〜７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）。
７−｛［５−（１−エチルプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ペンタン−３−オール
Figure 2006527207
１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンに代えて３−ペンタノンを用いた以外は、チオールである１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン−２−オールについての実施例１段階２に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
段階２：５−（１−エチルプロピル）−１，３−チアゾール−２−チオール
Figure 2006527207
３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ペンタン−３−オール（５１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルシラン（２．０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次に昇温させて室温とした。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を留去した。得られた粗化合物は、アルケンと所望の生成物の混合物を示した。次に、その粗混合物を同じ反応条件で再度処理して、変換を完了させた。粗取得物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９５：５から８０：２０）、標題化合物を得た。
段階３：７−｛［５−（１−エチルプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
記載のチオールに代えて５−（１−エチルプロピル）−１，３−チアゾール−２−チオールを用いた以外は４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オンについての実施例１段階３に記載の手順に従って、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．６４〜７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３４〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、６Ｈ）。
７−｛［５−（１−エチルプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンの別途製造
段階１：７−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
記載のチオールに代えて３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ペンタン−３−オール（実施例４の段階１で製造）を用いた以外は、４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オンの製造についての実施例１段階３に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６４〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３５〜７．４２（ｍ、４Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、１．８８（ｑ、４Ｈ）、０．８８（ｔ、６Ｈ）。
段階２：７−｛［５−（１−エチルプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
７−｛［５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルシラン（１００μＬ）およびＴＦＡ（１００μＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、追加のトリエチルシラン（２５０μＬ）とともに昇温させて室温とした。溶媒を減圧下に除去し、シリカゲルでクロマトグラフィー精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；９０：１０から８０：２０）、標題化合物を得た。
４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン
Figure 2006527207
ＡｌＣｌ３（１４．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の（２５０ｍＬ）１，２−ジクロロエタン懸濁液に、４−フルオロベンゾイルクロライド（１１．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１５分攪拌した。３−ブロモアニソール（１６．８ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液を加えた。室温で１時間後、褐色溶液を氷に投入した。２Ｎ ＨＣｌを水層に加え、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５：９５から７：９３）、固体５．１ｇを得た。それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０）２０ｍＬで磨砕した。濾過から標題化合物を得て、追加の生成物を母液から回収した。
段階２：（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン
Figure 2006527207
（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１．６０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の混合物を、１７０℃で４．５時間加熱し、放冷して室温とした。得られた混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。エーテル層を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で２回抽出した。合わせた水層を酸性とし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。標題化合物を、若干の不純物を含む黄色固体として得た。それをそのまま次の段階で用いた。
段階３：７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピオンアミド（１４６μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（１ｍＬ）溶液に室温で、オキシ塩化リン（９５．０μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後に室温で、（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を全量一気に加えた。１０分後、反応混合物を１４０℃で１６時間加熱し、放冷して室温とした。それを５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に投入し、得られた混合物を６０℃で２０分間攪拌し、冷却して室温とし、６Ｎ ＨＣｌで酸性とし（ｐＨ＝１）、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（ＥｔＯＡｃ／トルエン１：１００）、標題化合物を、不純物を約１０％含む白色固体として得た。それをそのまま次の段階で用いた。
段階４：４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
記載のチオールに代えて１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）プロパン−２−オールを用い、記載のアリールブロマイドに代えて７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オンを用いた以外、４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オンについての実施例１段階３に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００−ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．４７〜７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。
（＋）−（Ｓ）および（−）−（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イルチオールクロメン−２−オン
段階１：１，１、１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン−２−オールの両方のエナンチオマーのキラルＨＰＬＣカラムでの分離
Figure 2006527207
実施例１段階２からの（±）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン−２−オール（１．２ｇ）のＥｔＯＨ／ヘキサン（２０ｍＬ、１：４）溶液を、キラルパック（CHIRALPAK）ＡＤ分取（５ｃｍ×５０ｃｍ）ＨＰＬＣカラム（ヘキサン／ＥｔＯＨ４：１で溶離；流量７５ｍＬ／分で２８０ｎｍでのＵＶ検出）に注入した（１．２ｇを１回）。エナンチオマーを分離し、先に溶出したエナンチオマーは約１９分の保持時間を有しており（エナンチオマー＃１、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン−２−オール）および遅く溶出したエナンチオマーは約３４分の保持時間を有していた（エナンチオマー＃２、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン−２−オール）。溶出液を濃縮して、エナンチオマー＃１（０．４６８ｇ、９９％ｅｅ）およびエナンチオマー＃２（０．４２６ｇ、９８％ｅｅ）を得た。
段階２ａ：（＋）−（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
実施例１段階３の手順を用いて、ＮＭＰ中にて７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．３０７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、本実施例段階１からのチオールであるエナンチオマー＃１（０．２３４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を用い、１２時間加熱することで、標題化合物を得た。
［α］２５ Ｄ＋１６．２°（ｃ＝０．２６、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、２．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１２（ｑ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）。
段階２ｂ：（−）−（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
実施例１段階３の手順を用いて、ＮＭＰ中にて７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．３０７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、本実施例段階１からのチオールであるエナンチオマー＃２（０．２３４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を用い、１２時間加熱することで、標題化合物を得た。
［α］２５ Ｄ＝−１８°（ｃ＝０．２５、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、２．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１２（ｑ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）。
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：ジシクロプロピル（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール
Figure 2006527207
ＬＤＡ（５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−１０℃で調製し、冷却して−７８℃とした。そのＬＤＡに、２−メルカプトチアゾール（３．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。１５〜２０分間攪拌後、ジシクロプロピルケトン（３．６７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の（５ｍＬ）ＴＨＦ溶液を滴下した。−７８℃で１５分後、昇温させて０℃とし、３０〜６０分間そのままにした。混合物をＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（トルエン／アセトン；８５：１５）、標題化合物を得た。
段階２：７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシル）メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
実施例１段階３の手順を用いて、７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．３００ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ジシクロプロピル（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール（０．２１４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３９０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を用い、ＮＭＰ中で１０時間加熱して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、６．３９、（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．４〜０．７（ｍ、８Ｈ）。
７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：７−ブロモ−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
市販の７−ヒドロキシ−４−（３−ピリジル）クマリン（１．４８ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンジブロマイド（５．２２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、砂浴中３２０〜３５０℃にて１．５時間加熱した。冷却した固体をエタノール（２００ｍＬ）およびシリカゲル（１００ｇ）で取り、溶媒留去して乾固させた。カラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン；８０：２０）によって、標題化合物０．５６ｇを得た。
段階２：７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシル）メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
実施例１段階３の手順を用いて、７−ブロモ−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．５３１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ジシクロプロピル（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール（０．４００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７３０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液を用い、１０時間加熱して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．７９（ｓ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、０．４２〜０．６８（ｍ、８Ｈ）。
７−（｛５−［１，３−ジヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）エタノン
Figure 2006527207
ＬＤＡ（９５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−１０℃で調製し、冷却して−７８℃とした。そのＬＤＡに、２−メルカプトチアゾール（１０．００ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加えた。１５〜３０分間攪拌した後、トリフルオロ酢酸エチル（１３．２ｍＬ、１１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。溶液を−１０℃とし、ＮＨ４Ｃｌと次にＨＣｌ（１０％）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（１％メタノールを含むトルエン／アセトン；８：２）、標題化合物を得た。
段階２：３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル−プロパン−２−オール
Figure 2006527207
マグネシウム（０．９３ｇ、３８ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン（６．３４ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ中にて３時間加熱還流した。段階１のケトン（１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を終夜還流下に放置した。それを冷却して室温とし、ＮＨ４Ｃｌと次にＨＣｌ（１０％）によって反応停止した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ；９２：８）、標題化合物を得た。
段階３：７−（｛５−［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
実施例１段階３の手順を用いて、ＮＭＰ中の７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．３１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル−プロパン−２−オール（０．３００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を用い、１２時間加熱して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．９６（１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｔ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｄｄ、１Ｈ）、２．４３（ｄｄ、１Ｈ）。
段階４：７−（｛５−［１，３−ジヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
段階３のジオキソラン（０．１４４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１．２ｍＬおよび水０．６ｍＬ中にてｐ−トルエンスルホン酸（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とともに１８時間加熱して、アルデヒドを得た。得られた粗アルデヒドをＮａＢＨ４（０．０２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、lＨ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）。
７−｛５−［（１Ｒ）１，３−ジヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：（３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］チオ｝−１，３−チアゾール−５−３−ヒドロキシブタン酸メチル
Figure 2006527207
（３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］チオ）−１，３−チアゾール−５−イル）−３−ヒドロキシブタン酸（実施例１２段階４ｂ参照）（０．１４０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ガス発生が終了するまでジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。溶媒を除去して、粗標題化合物０．１２０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、２Ｈ）、６．５３、（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、１Ｈ）。
段階２：７−（｛５−［（１Ｒ）−１，３−ジヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
（３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］チオ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−ヒドロキシブタン酸メチル（０．１２０ｇ）のＴＨＦ溶液に−９０℃で、ＬＡＨ １．０Ｍのエーテル溶液（０．２９ｍＬ）を滴下した。２５分後、溶液をＮＨ４Ｃｌで反応停止し、室温とした。ＥｔＯＡｃで抽出後、溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。その粗混合物をＮａＢＨ４のメタノール溶液で０℃にて１５分間処置した。混合物をＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；５５：４５）によって、標題化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）。
（＋）−（３Ｒ）および（−）−（３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］チオ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−ヒドロキシブタン酸
段階１：（±）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン酸メチル
Figure 2006527207
ＬＤＡ（１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−１０℃で調製し、冷却して−７８℃とした。１５分後、酢酸メチル（１３．１ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を反応液に加えた。５分後、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）エタノン（１５．２ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−１０℃とし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ １０％、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、生成物をヘキサン／エーテルで磨砕して、ラセミ体の標題化合物を得た。
段階２：４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン酸メチルのキラルＨＰＬＣカラムでの分離
Figure 2006527207
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン酸メチル（２．０ｇ）のＥｔＯＨ／ヘキサン（３０ｍＬ、１：１）溶液を、キラルパックＡＤ分取（５ｃｍ×５０ｃｍ）ＨＰＬＣカラム（ヘキサン／ＥｔＯＨ７：３で溶離；流量７５ｍＬ／分で３００ｎｍでのＵＶ検出）に注入した（２．０ｇを１回）。エナンチオマーを分離し、先に溶出したエナンチオマーは約１８分の保持時間を有しており（エナンチオマー＃１）、遅く溶出したエナンチオマーは約３６分の保持時間を有していた（エナンチオマー＃２）。溶出液を濃縮して、エナンチオマー＃１（９９％ｅｅ）およびエナンチオマー＃２（９９％ｅｅ）を得た。
段階３ａ：（３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン酸
Figure 2006527207
（３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン酸メチル（エナンチオマー＃１、７．５４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ溶液（３９ｍＬ、２．６７Ｎ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で４時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ １０％、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を留去して、標題化合物を定量的収率で得た。
段階３ｂ：（３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン酸
Figure 2006527207
段階３ａの手順に従い、（３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン酸メチル（エナンチオマー＃２、６．７４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３５ｍＬ、２．６７Ｎ、９３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよびＭｅＯＨ中で用いて、標題化合物を定量的収率で得た。
段階４ａ：（３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］チオ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−ヒドロキシブタン酸
Figure 2006527207
実施例１段階３の手順を用いて、７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．４６７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン酸（エナンチオマー＃１、０．４００ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７０８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ中にて１２０℃で用いて、標題化合物を得た。シリカゲルで精製を行った（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ；９０：１０：０．５）。［α］２５ Ｄ＝−３０°（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｄｄ、２Ｈ）。
段階４ｂ：（３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル］チオ｝−１，３−チアゾール−５−イル）−３−ヒドロキシブタン酸
Figure 2006527207
実施例１段階３の手順を用いて、７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．４８８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン酸（エナンチオマー＃２、０．４２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７４０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ中にて１２０℃で用いて、標題化合物を得た。シリカゲルで精製を行った（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ；９０：１０：０．５）。［α］２５ Ｄ＝＋３２°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｄｄ、２Ｈ）。
７−｛［５−（１−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン−２−オール
Figure 2006527207
ＬＤＡ（５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−１０℃で調製し、冷却して−７８℃とした。そのＬＤＡに、２−メルカプトチアゾール（３．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。１５〜２０分間攪拌した後、２−ブタノン溶液（２．２３ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物を得た。
段階２：４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
実施例１段階３に記載の手順を用いて、７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン−２−オールおよびＫ２ＣＯ３をＮＭＰ中で用い、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６３〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３３〜７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、１．９３〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
７−［（５−ｓｅｃ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）チオール−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：５−ｓｅｃ−ブチル−１，３−チアゾール−２−チオール
Figure 2006527207
記載のアルコールに代えて２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン−２−オールを用いた以外は、実施例４段階２に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
段階２：７−［（５−ｓｅｃ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）チオール−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、５−ｓｅｃ−ブチル−１，３−チアゾール−２−チオールおよびＫ２ＣＯ３を用いた以外、実施例１段階３に記載の手順を用いて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．５８〜７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３２〜７．４２（ｍ、３Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．０８（６重線、１Ｈ）、１．８３〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
７−｛［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）ペンタン−３−オール
Figure 2006527207
２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（（参考文献：J. Am. Chem., Soc., 1935, 57, 1127）、０．６９４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液に０℃で、ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液、２．７ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間加熱還流し、ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、Ｅｔ２Ｏで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を追加のＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液、６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）で室温にて１０分間処理し、反応停止し、抽出し、同様にして単離した。残留物をＥｔ２ＯおよびＥｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄して、標題化合物を得た。
段階２：７−｛［４−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
実施例１段階３に記載の手順を用いて、７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンおよび前述のチオールである３−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−４−イル）ペンタン−３−オールを用い、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．６７〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４６〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、２．０４〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｔ、６Ｈ）。
（＋）および（−）７−｛［５−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：（±）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）エタノール
Figure 2006527207
シクロプロピルマグネシウムブロマイド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、７．００ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）エタノン（０．３００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（トルエン／アセトン；８５：１５）、標題化合物を得た。
段階２：（−）−および（＋）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）エタノールのキラルＨＰＬＣでの分離
（±）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）エタノール（８．００ｇ）の２５：７５ＥｔＯＨ／ヘキサン（１０ｍＬ）溶液を、キラルパックＡＤ分取（５ｃｍ×５０ｃｍ）ＨＰＬＣカラム（ヘキサン／ＥｔＯＨ１５：８５で溶離；流量７５ｍＬ／分で３００ｎｍでのＵＶ検出）に注入した（０．６００ｇを１回）。エナンチオマーを分離し、先に溶出したエナンチオマーは約２８分の保持時間を有しており（（−）−エナンチオマー＃１）、遅く溶出したエナンチオマーは約３８分の保持時間を有していた（（＋）−エナンチオマー＃２）。溶出液を濃縮して、（−）−エナンチオマー＃１｛＞９９％ｅｅ、［α］Ｄ＝−７９．３°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）｝および（＋）−エナンチオマー＃２｛＞９９％ｅｅ、［α］Ｄ＝＋７９．４°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）｝を得た。
段階３ａ：（＋）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
実施例１段階３に記載の手順を用いて、７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン、（＋）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）エタノールおよび炭酸カリウムをＮＭＰ中にて１２０℃で用いて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｍ、１Ｈ）、０．５４〜０．７１（ｍ、３Ｈ）；［α］Ｄ＝＋２９．４°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）。
段階３ｂ：（−）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
実施例１段階３に記載の手順を用いて、７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンおよび（−）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）エタノールを用い、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｍ、１Ｈ）、０．５４〜０．７１（ｍ、３Ｈ）；［α］Ｄ＝−２９．６°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）。
（−）および（＋）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１ａ：（−）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
（−）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）エタノール（０．５０７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、粉末ＫＯＨ（０．１１１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液が得られたら、反応混合物を濃縮して乾固させた。脱水トルエンを加え、再度混合物を濃縮して乾固させた。残留物をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かし、７−ブロモ−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．５００ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。冷却したら、混合物をシリカゲルカラムに直接入れ、クロマトグラフィー精製して（アセトン／トルエン５：９５から２０：８０）、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、０．７１（ｍ、２Ｈ）、０．６２（ｍ、１Ｈ）、０．５６（ｍ、１Ｈ）；［α］Ｄ＝−３１．１°（ｃ＝１．０５、ＥｔＯＨ）。
段階１ｂ：（＋）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
本実施例の段階１ａに記載の手順を用いて、（＋）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）エタノールを用い、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．７８〜８．８０（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｄｔ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６１〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｍ、１Ｈ）、０．５４〜０．７１（ｍ、３Ｈ）；［α］Ｄ＝＋３０．１°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）。
７−（｛５−［（１Ｓおよび１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：７−ヒドロキシ−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
レゾルシン（２６．７ｇ、２４２．４ｍｍｏｌ）およびベンゾイル酢酸エチル（５１．２６ｇ、２６６．７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、濃Ｈ２ＳＯ４（６５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２４時間攪拌した。水（２リットル）を加え、混合物を１時間攪拌した。固体を濾過し、水（２リットル）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物５５．７８ｇを得た。
段階２：７−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
７−ヒドロキシ−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（５．０７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンジブロマイド（９．８８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、砂浴にて３２０〜３５０℃で３時間加熱した。冷却した混合物を塩化メチレンに溶かし、シリカゲル（１５０ｇ）を加え、混合物を溶媒留去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７０：３０でのカラムクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。
段階３：７−（｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
実施例１段階３の手順を用いて、７−ブロモ−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．３３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、実施例７段階１のチオールエナンチオマー＃１（０．２４３ｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０４１５ｇ、３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ中で用い、１２０℃で２０時間加熱して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．６２（ｍ、８Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、２．１９（ｑ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）。
段階４：７−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
本実施例の段階３の手順に従い、実施例７段階１のチオールエナンチオマーを用いて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．６２（ｍ、８Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、２．１９（ｑ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）。
４−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：４−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−２−Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
メチルレゾルシン（１２．４１ｇ、１００ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイル酢酸メチル（２１．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、濃Ｈ２ＳＯ４（２７ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を４０時間経過させた。水（１リットル）を加え、混合物を１時間攪拌した。残留物を濾過し、水（２リットル）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。
段階２：７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
４−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−８−メチル−２−Ｈ−クロメン−２−オン、（４．４７ｇ、１６．５ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィンジブロマイド（７．６８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を砂浴にて３２０〜３５０℃で０．５時間加熱した。冷却した混合物を塩化メチレンに溶かし、シリカゲルを加え、混合物を溶媒留去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；９０：１０）によって標題化合物を得た。
段階３：４−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
実施例１段階３の手順を用いて、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（０．３３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．４３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４０４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ中で用い、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．２１（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．７２（ｍ、６Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：酢酸３−フルオロフェニル
Figure 2006527207
３−フルオロフェノール（１００ｇ、０．８９ｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ピリジン（７９．４ｍＬ、０．９８ｍｏｌ）を加え、次に塩化アセチル（８８．４ｍＬ、０．９４ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで希釈した。有機相をＨＣｌ １Ｎ（２回）、Ｈ２Ｏ、ブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を得た。
段階２：１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
Figure 2006527207
酢酸３−フルオロフェニル１２２ｇ（０．７９ｍｏｌ）に、ＡｌＣｌ３（１３７ｇ、１．０３ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６０℃で１．５時間加熱し、冷却して０℃とした。ＨＣｌ １Ｎを注意深く加え、次にＥｔ２Ｏを加えた。水相をＥｔ２Ｏで抽出し（２回）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を得た。
段階３：７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
ＮａＨ（オイル中６０％品、６５ｇ、１．６３ｍｏｌ）のトルエン中懸濁液に、１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５０ｇ、０．３３ｍｏｌ）のトルエン溶液を３０分間かけて加えた。次に、炭酸ジエチル（５９ｍＬ、０．４９ｍｏｌ）を１５分間かけて加え、反応混合物を１１５℃で６時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、次にＨＣｌ ２Ｎを加え、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物をヘキサンおよびＥｔ２Ｏ中での磨砕によって精製して、標題化合物を得た。
段階４：トリフルオロメタンスルホン酸７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル
Figure 2006527207
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（１０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に−１０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）を加え、次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（１１．２ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物を、トルエン／ＣＨ２Ｃｌ２１：１から１００％ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
段階５：４−（３，５−ジフルオロフェニル）−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
トリフルオロメタンスルホン酸７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．６５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫＦ（０．７４４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で終夜加熱し、冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（トルエン／アセトン；９５：５）、標題化合物を得た。
段階６：４−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．２５８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン−２−オール（０．２５０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３８７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液を、１２０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（トルエン／アセトン；９５：５）、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．００〜７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１２（ｑ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）。
４−［３−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：４−［３−（シクロプロピル）フェニル］−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
実施例２０段階５の手順を用いて、［３−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−ボロン酸を用い、標題化合物を得た。
段階２：４−［３−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
４−［３−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−オンを用いた以外は実施例１段階３の手順を用いて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５２〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１２（ｑ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）。
４−（３−メトキシフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：７−ブロモ−４−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
実施例１段階１の手順に従って、３−メトキシフェニルボロン酸を用いて標題化合物を得た。
段階２：４−（３−メトキシフェニル）−７−（｛５−［（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
７−ブロモ−４−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンを用いた以外は実施例１段階３の手順を用いて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。
７−（｛５−［（１Ｒ）−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：７−（｛５−［（１Ｒ）−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
７−ブロモ−４−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オンおよび実施例７段階１のチオールエナンチオマー＃２を原料として用いた以外は実施例１段階３の手順を用いて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１２（ｑ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）。
（実施例２４Ａ）
７−（｛５−［（１Ｒ）−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン−２−オール（０．９６６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ溶液に、ＫＯＨ（０．２２３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液が得られたら、反応混合物を濃縮して乾固させた。脱水トルエンを加え、混合物を濃縮して再度乾固させた。残留物を、７−ブロモ−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液に溶かし、得られた混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。冷却したら、混合物をシリカゲルカラム上に直接乗せ、クロマトグラフィー精製して（アセトン／トルエン；５：９５から１５：８５）、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｔ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、２．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１２（ｑ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）。
（実施例２４Ｂ）
７−（｛５−［（１Ｓ）−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：７−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
３−ブロモピリジン（０．６７９ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に−１００℃で、ブチルリチウム（２．８２ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。−１００℃で１０分後、ＺｎＣｌ２（７．０５ｍＬ、１Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、７．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を昇温させて室温とした。トリフルオロメタンスルホン酸７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル（２．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３７０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびアセトン中で磨砕して、標題化合物を得た。
段階２：７−（｛５−［（１Ｓ）−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
７−フルオロ−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．１７７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブタン−２−オール（０．２１４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２０３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ中混合物を、１２０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（トルエン／アセトン；９５：５から８０：２０）、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｔ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、２．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１２（ｑ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）。
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−エン−１−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブト−３−エン−２−オール
Figure 2006527207
ヨウ化ビニル（１．８８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液に−７８℃で、ｔ−ブチルリチウム（１４．３ｍＬ、１．７Ｍ／ペンタン、２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、昇温させて−３０℃として５分間経過させた。混合物を再度冷却して−７８℃とし、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）エタノン（１．１８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、０℃とし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（トルエン／アセトン；９０：１０）、標題化合物を得た。
段階２：４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−エン−１−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−１，３−チアゾール−５−イル）ブト−３−エン−２−オールを用いた以外は実施例１段階３の手順を用いて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．２４〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、１Ｈ）、２．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）。
７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：７−ブロモ−４−（１−エトキシビニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
トリフレート（図式１の化合物Ｖ）（５．１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（４．８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．７９０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１．７４ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間還流し、冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ；９５：５）、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ中で磨砕して、標題化合物を得た。
段階２：７−ブロモ−４−（ブロモアセチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
７−ブロモ−４−（１−エトキシビニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびＨ２Ｏ溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。トルエンを加え、溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフィー精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；８０：２０）、標題化合物を得た。
段階３：７−ブロモ−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
７−ブロモ−４−（ブロモアセチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．６０５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、チオアセトアミド（０．１３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間、１００℃で終夜攪拌した。冷却して室温としてから、それをＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を留去し、残留物をヘキサン／Ｅｔ２Ｏ中で振り混ぜて、標題化合物を得た。
段階４：７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
７−ブロモ−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オンを用いた以外は実施例１段階３の手順を用いて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５３〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１１（ｑ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）。
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル｝スルフィニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．１００ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）溶液に、モノ過フタル酸マグネシウム・６水和物（０．０５１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフィー精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；８：２）、２種類のジアステレオマーを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。ジアステレオマー＃２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル｝−１，３−チアゾール−２−イル｝スルホニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン
Figure 2006527207
４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．０５０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）溶液に、モノ過フタル酸マグネシウム・６水和物（０．１００ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；８：２）、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
以上、本発明のある種の特定の実施形態を参照しながら、本発明について説明および解説したが、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、各種の変更、修正および置き換えを本発明において行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。例えば、上記で示した本発明で使用される活性薬剤における適応の治療を受ける哺乳動物の応答に変動があるために、上記の本明細書で示した特定の用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、認められる具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体が存在するか否か、そして使用される製剤の種類に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動または差は、本発明の目的および実務に従って予測されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるべきである。

Claims (43)

  1. 下記構造式Ｉの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびエステル。
    Figure 2006527207
     ［式中、
    Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆおよびテトラゾリルからなる群から選択され；ただし、Ｒ２がテトラゾリルである場合、Ｒ３およびＲ４のいずれもＺではなく；
    Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、（−フッ素で置換された）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ７、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルケニルおよび−Ｚからなる群から選択され；
    Ｒ４は、−Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、（−フッ素で置換された）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ７、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ５−７シクロアルケニルおよび−Ｚからなる群から選択され；
    あるいはＲ３およびＲ４がそれらが結合している炭素と一体となって、−Ｃ３−６シクロアルキル環および−Ｃ５−７シクロアルケニル環からなる群から選択される環を形成しており；ただし、Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素と一体となって、−Ｃ５−７シクロアルケニル環を形成している場合、その環のＣ１位には二重結合はなく；
    あるいはＲ２およびＲ３が一体となって＝Ｃ１−６アルキルを形成しており；
    あるいはＲ２、Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素と一体となって、
    Figure 2006527207
     から選択されるシクロアルケニル環を形成しており；
    Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され；
    Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびハロからなる群から選択され；
    Ｒ７は、−ＣＯＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＮ、−ＣＲ１Ｒ１０Ｈ、−ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ａは、
    ａ）（ｉ）１以上の炭素原子、（ｉｉ）酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および（ｉｉｉ）０、１、２もしくは３個の窒素原子を有する５員芳香環、
    ｂ）１以上の炭素原子および１〜４個の窒素原子を有する５員芳香環、
    ｃ）炭素原子および１、２もしくは３個の窒素原子を有する６員芳香環、
    ｄ）
    Figure 2006527207
     から選択される６員芳香環、
    ｅ）ベンゾチエニル、インドリル、キノリニルおよびナフタレニルから選択される二環式芳香環系、
    ｆ）フェニル、
    ｇ）−ＣＨ２Ｒ８（Ｒ８は、フェニルおよびジオキソラニルから選択される。）、
    ｈ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    ｉ）−Ｃ５−７シクロアルケニル、
    ｊ）−Ｃ１−６アルキルおよび
    ｋ）−Ｃ２−６アルケニル
    からなる群から選択され、
    Ａは、各場合で（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＨ、（ｉｉｉ）１以上のハロで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）１以上のハロで置換されていても良い−ＯＣ１−３アルキル、（ｖ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１、（ｖｉｉｉ）−ＣＮおよび（ｉｘ）−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択される置換基でモノ置換もしくはジ置換されていても良く；
    Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−ＣＯＯＲ１からなる群から選択され；
    Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−からなる群から選択され；
    Ｚは、
    ａ）（ｉ）１以上の炭素原子、（ｉｉ）酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および（ｉｉｉ）０、１、２もしくは３個の窒素原子を有する５員芳香環、
    ｂ）１以上の炭素原子および１〜４個の窒素原子を有する５員芳香環、
    ｃ）炭素原子および１、２もしくは３個の窒素原子を有する６員芳香環、
    ｄ）フェニルおよび
    ｅ）−ＣＨ２−Ｒ８
    からなる群から選択され；Ｒ８は、フェニルおよびジオキソラニルから選択され、
    Ｚは、各場合で（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＨ、（ｉｉｉ）１以上のハロで置換されていても良い−Ｃ１−３アルキル、（ｉｖ）１以上のハロで置換されていても良い−ＯＣ１−３アルキル、（ｖ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｖｉ）−ＣＨ２ＯＨ、（ｖｉｉ）−ＣＯＯＲ１、（ｖｉｉｉ）−ＣＮおよび（ｉｘ）−ＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立に選択される置換基でモノ置換もしくはジ置換されていても良い。］
  2. Ｒ１が、−Ｈおよび−Ｃ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ２が、−Ｈ、−ＯＨおよびＦからなる群から選択され；
    Ｒ３が、フッ素で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ７および−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、フッ素で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｒ７、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｚからなる群から選択され；
    あるいはＲ３とＲ４がそれらが結合している炭素と一体となって、−Ｃ３−６シクロアルキル環を形成しており；
    Ｒ５が、−Ｈおよび−ＣＨ３から選択され；
    Ｒ６が、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
    Ａが、未置換、モノ置換またはジ置換の、
    ａ）炭素、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される１個のヘテロ原子および０、１、２もしくは３個の−Ｎ−からなる５員芳香環、
    ｂ）炭素および１〜４個の−Ｎ−からなる５員芳香環、
    ｃ）炭素および１、２もしくは３個の−Ｎ−からなる６員芳香環、および
    ｄ）フェニル
    からなる群から選択され；
    Ｚが未置換、モノ置換またはジ置換の、フェニル、ベンジル、ピリジニル、チアゾリル、ジオキソラニルおよびテトラゾリルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびエステル。
  3. Ｒ３が、フッ素およびシクロプロピルで置換されていても良い−Ｃ１−２アルキルから選択され；
    Ｒ４が、フッ素、シクロプロピルおよびＺで置換されていても良い−Ｃ１−２アルキルから選択され；
    Ａが、未置換、モノ置換またはジ置換の、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジニルおよびフェニルからなる群から選択され；
    Ｚが、未置換、モノ置換またはジ置換の、フェニル、ピリジニルおよびチアゾリルからなる群から選択される請求項２に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびエステル。
  4. Ｒ１が、−Ｈおよび−ＣＨ３から選択され；
    Ｒ２が、−Ｈおよび−ＯＨから選択され；
    Ｒ３が、−ＣＦ３、−ＣＨ３および−Ｃ２Ｈ５およびシクロプロピルから選択され；
    Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＣＨ３および−Ｃ２Ｈ５およびシクロプロピルから選択され；
    Ｒ５が−Ｈであり；
    Ｒ６が−Ｈであり；
    Ａが、フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロ−フェニル、未置換もしくはモノ置換チアゾリルおよび未置換もしくはモノ置換ピリジニルから選択される請求項３に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびエステル。
  5. 下記構造式Ｉａの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびエステル。
    Figure 2006527207
  6. 下記構造式Ｉｂの請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびエステル。
    Figure 2006527207
     ［式中、
    Ｒ１は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ２は、−Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択され；
    Ｒ３は、−ＣＦ３およびフッ素で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４は、−ＣＦ３およびフッ素で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
    あるいはＲ３とＲ４がそれらが結合している炭素と一体となって、Ｃ４−６シクロアルキルを形成している。］
  7. ４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ４−フェニル−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ４−ピリジン−３−イル−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ４−（１，３−チアゾール−４−イル）−７−（｛５−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    （−）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    （＋）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−（｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−｛［５−（ジシクロプロピルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−｛［５−（ジシクロプロピルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリミジン−５−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    （−）−（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−（｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    （＋）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    （−）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−（｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびエステル。
  8. （−）−（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−７−（｛５−［１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    （＋）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    （−）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    （−）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    （＋）−７−｛［５−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−（｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−｛［５−（ジシクロプロピルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チオ｝−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン；
    ７−（｛５−［ジシクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝チオ）−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−２−オン
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびエステル。
  9. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  10. 哺乳動物でのロイコトリエン類の合成、作用または放出を予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
  11. 前記哺乳動物がヒトである請求項１０に記載の方法。
  12. 哺乳動物での喘息の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  13. 哺乳動物での炎症状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  14. アテローム性動脈硬化の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  15. アテローム性動脈硬化の発症を予防またはリスク低下させる方法であって、アテローム性動脈硬化発症のリスクがある患者に対して予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  16. アテローム性動脈硬化疾患事象の予防またはリスク低下方法であって、アテローム性動脈硬化疾患事象を有するリスクのある患者に対して、予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  17. アテローム性動脈硬化性プラーク進行を停止または遅延させる方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  18. アテローム性動脈硬化性プラークの退行を行う方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  19. アテローム性動脈硬化性プラーク破裂の予防またはリスク低下方法であって、アテローム性動脈硬化性プラークを有する患者に対して予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  20. 請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体からなる医薬組成物。
  21. 請求項１に記載の化合物、脂質改変性化合物および製薬上許容される担体からなる医薬組成物。
  22. ロイコトリエン類の合成、作用または放出を予防するための医薬製造における、請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩またはエステルの使用。
  23. ロイコトリエン類の合成、作用または放出の予防に使用される請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩またはエステル。
  24. 喘息、炎症状態およびアテローム性動脈硬化からなる群から選択される状態の治療で使用される請求項２３に記載の化合物、塩またはエステル。
  25. 製薬上許容される担体とともに、許容される阻害量の請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの組成物を含むロイコトリエン生合成阻害薬組成物。
  26. 哺乳動物でのロイコトリエン類の合成、作用または放出を予防する上での、有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  27. 前記哺乳動物がヒトである請求項２６に記載の使用。
  28. 喘息を治療するための、治療上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  29. 炎症状態を治療するための、治療上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  30. アテローム性動脈硬化を治療するための、治療上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  31. アテローム性動脈硬化発症を予防またはリスク低下させるための、予防上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  32. アテローム性動脈硬化疾患事象を予防またはリスク低下させるための、予防上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  33. アテローム性動脈硬化性プラーク進行を改変または遅延させるための、治療上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  34. アテローム性動脈硬化性プラークの退行を行う上での、治療上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  35. アテローム性動脈硬化性プラーク破裂の予防またはリスク低下のための、予防上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  36. 喘息治療のための医薬製造における、治療上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  37. 炎症状態を治療するための医薬製造における、治療上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  38. アテローム性動脈硬化を治療するための医薬製造における、治療上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  39. アテローム性動脈硬化発症を予防またはリスク低下させるための医薬製造における、予防上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  40. アテローム性動脈硬化疾患事象を予防またはリスク低下させるための医薬製造における、予防上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  41. アテローム性動脈硬化性プラーク進行を改変または遅延させるための医薬製造における、治療上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  42. アテローム性動脈硬化性プラークの退行を行う上での医薬製造における、治療上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  43. アテローム性動脈硬化性プラーク破裂の予防またはリスク低下のための医薬製造における、予防上有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
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