JP2006522818A - メチルナルトレキソンを含む医薬処方物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、メチルナルトレキソン医薬製剤、メチルナルトレキソン処方物、メチルナルトレキソンキットおよびこれらを製造するための方法に関する。
第四級アミンオピオイドアンタゴニスト誘導体は、多くの状況において有用性を有することが示されている。これらは、末梢的に作用するのみであると考えられ、従って、オピオイドの鎮痛効果を低減せずにオピオイドの副作用を低減するにあたり、特別の有用性が見出されている。このような副作用には、悪心、嘔吐、神経不安、そう痒症、尿閉、腸運動性低下、便秘、胃運動性低下、遅延された胃内容排出および免疫抑制が含まれる。これらの末梢的に作用するオピオイドアンタゴニストの有用性は、オピオイド鎮痛処置に起因する副作用を低減することに限定されない。代わりに、これらの誘導体はまた、内因性オピオイドのみ(または外来性オピオイド処置と組み合わせて)により、不所望な状態、例えばイレウスおよび、前に述べたものが含まれるが、これらには限定されない他のこのような状態が生じる状況において、有用性を有する。
1つの観点において、本発明は、メチルナルトレキソンまたはこの塩の溶液である組成物または製剤であって、オートクレーブ処理の後の製剤が、メチルナルトレキソンまたはこの塩の2%を超えない濃度のメチルナルトレキソン分解生成物を該製剤中に有する、前記組成物または製剤を提供する。好ましくは、このような分解生成物の濃度は、製剤中のメチルナルトレキソンまたはこの塩の1.5%、1%、0.5%、0.25%またはさらに0.125%を超えない。組成物または製剤は、キレート剤、緩衝剤、酸化防止剤、凍結保護剤、等張化剤およびオピオイドの1種、すべての組み合わせまたはすべてを含むことができる。好ましいキレート剤は、エデト酸二ナトリウムまたはこの誘導体である。エデト酸二ナトリウムは、好ましくは、0.001〜100mg/ml、一層好ましくは0.05〜25.0mg/mlおよびさらに一層好ましくは0.1〜2.5mg/mlの範囲内の濃度においてである。好ましい緩衝剤は、クエン酸塩緩衝剤である。クエン酸塩緩衝剤は、典型的に、0.001〜100.0mM、好ましくは0.1〜10mMおよび一層好ましくは0.1〜5.0mMの範囲内の濃度においてである。好ましい凍結保護剤は、マンニトールである。
本出願人らは、オートクレーブ処理プロセスの間、水性溶液中のメチルナルトレキソンは、驚異的な程度まで分解する傾向があることを見出した。単純なオートクレーブ処理(122℃、20分間にわたり15ポンドの圧力)から生じる分解の量は、10%程度に高い場合がある。分解生成物を、図1に示し、0.72(2.828分)および0.89(3.435分)の相対保持時間(RRT)を有する少なくとも2種の主要な分解生成物(degradant)並びに、観察され得るように、他の主要でない形態を含むと見られる。0.72RRTピークにより同定される分解生成物は、メチルナルトレキソンを溶液に溶解した直後に、少量で0.074であると見られ、長時間にわたり貯蔵またはオートクレーブ処理して、0.25%に増大する。
例1
メチルナルトレキソンの医薬処方物のための製造方法
製造方法を、以下のように概説することができる:
1.所要の量の注射用の水(〜80%または最終容積)を、ステンレススチールタンクに加える。
2.キレート剤を、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
3.緩衝剤を、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
4.メチルナルトレキソンを、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
5.等張化剤を、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
6.溶液のpHを、pH 3.25に調整する。
7.注射用の水を加えて、容積を所要の量に増大させる。
8.材料を供給圧力容器に移送する。
9.無菌ステンレススチール圧力容器中に滅菌濾過する。
10.ビン/バイアル中に充填し、窒素でパージし、次にビン/バイアルに栓をする。
11.充填したバイアルをオートクレーブ処理により滅菌する。
エデト酸二ナトリウム=0.75mg/ml 段階2において加える
クエン酸ナトリウム=0.199mg/ml 段階3において加える
クエン酸=0.35mg/ml 段階3において加える
塩化ナトリウム=8.5mg/ml 段階5において加える
すべての添加剤および薬剤を加えた際に、段階6において、溶液のpHを、酸を加えることにより調整する。緩衝剤を、溶液において用いる場合には、pH調整は、必要ではない場合がある。
処方の間に、温度または撹拌速度について、特定はない。処方の間の温度を、80℃程度の高温とすることができる。
メチルナルトレキソンの医薬処方物のための好ましい製造方法
好ましい製造方法は、以下の通りである:
メチルナルトレキソン溶液の20mg/ml溶液100ml
1.80mlの注射用の水(〜80%または最終容積)を、ステンレススチールタンクに加える。
2.75mgのエデト酸二ナトリウム、即ちキレート剤を、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
3.19.9mgのクエン酸ナトリウムおよび35mgのクエン酸(緩衝剤として)を、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
4.2000mgのメチルナルトレキソンを、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
5.850mgの塩化ナトリウム、即ち等張化剤を、タンクに加え、溶解するまで撹拌する。
6.所要に応じて、溶液のpHを調整する。
7.注射用の水を加えて、容積を100mlに増大させる。
8.材料を供給圧力容器に移送する。
9.0.22ミクロンのフィルターを用いて、無菌ステンレススチール圧力容器中に滅菌濾過する。
10.充填し、窒素でパージし、次にビン/バイアルに栓をする。
11.充填したバイアルをオートクレーブ処理により滅菌する。
医薬製剤メチルナルトレキソンの12ヶ月安定性
等張生理食塩水溶液中のメチルナルトレキソン(臭化物塩)およびこの分解生成物を、溶液(安定剤を加えていない、滅菌濾過した、オートクレーブ処理していない)の製造の際に、および貯蔵の際に、室温で12ヶ月、Hewlett-Packard HP1100シリーズ、第四級勾配ポンプ、プログラム可能な可変波長UVデテクターおよびMillenniumデータ収集システムを備えたHPLCシステムを用いて試験した。2つの可動相を、以下のようにして調製した:
検出:280nmにおけるUV
注射容積:20μL
実施時間:20分
流量:1.5mL/分
評価法:ピーク領域応答
出発物質を、HPLCにより分析した。図1に示すように、メチルナルトレキソンは、1.0(4.364分)のRRTを有するピークである。追加のピークは、メト臭化O−メチルナルトレキソンとして、約1.57(6.868分)のRRTで同定された。O−メチルナルトレキソンは、メチルナルトレキソンの分解生成物ではなく、メチルナルトレキソン(薬剤物質)製造プロセスからの結果である。
出発物質におけるように、12ヶ月にわたり貯蔵した試料のHPLC分析により、1.00(3.839分)のメチルナルトレキソンRRT、約1.53(5.866分)のO−メチル−メチルナルトレキソンRRTが示された。しかし、HPLC分析により、12ヶ月にわたり貯蔵したメチルナルトレキソン生理食塩水処方物は、完成した薬剤製品の製造の間または貯蔵の間に生成した少なくとも3種の分解生成物を有することが明らかになった。分解生成物のピークRRTは、約0.74(2.828分)、0.89(3.435分)および1.40(5.326分)であった。
皮下処方物の調製
極めて低いクエン酸塩レベルで見られる分解生成物は、標準の生理食塩水溶液で見られるものと同一であった。これらの低いクエン酸塩処方物を、オートクレーブ処理し、3ヶ月後、見られた分解生成物の量は、各々の分解生成物について0.1%より低かった。クエン酸塩/EDTA処方物のために用いた処方を、以下に列挙する:
メチルナルトレキソン 30mg
塩化ナトリウム 4mg
クエン酸 0.0875mg
クエン酸三ナトリウム 0.0496mg
エデト酸二ナトリウム 0.75mg
注射用の水 1グラムとする
この溶液のpHは、3.5であり、オートクレーブ処理に耐えることができる。
メチルナルトレキソンの凍結乾燥した医薬処方物の製造方法
以下に列挙する凍結乾燥サイクルは、通常の当業者に十分知られている標準的な手順である。このサイクルを、例6よび7において分析するメチルナルトレキソンの凍結乾燥された製剤の調製のために用いた。
2.貯蔵温度を、1.0℃/分において−45℃に低下させる。
3.貯蔵温度を、−45℃に120分間保持する。
4.凝縮器が−50℃より低い際には、チャンバーを100〜125mtに排気する。
5.貯蔵を、−20℃に、0.5℃/分において上昇させる。
6.−20℃で16時間保持する。
7.貯蔵を、+27℃に、0.10℃/分において上昇させる。
8.最低8時間保持する。チャンバー圧力を、100〜125mtに、サイクル全体にわたり維持する。
9.チャンバーを、11.0PSIA+または−1.0に、滅菌濾過した窒素で戻し、次に栓(2”Hg)を据え付け、次に窒素で大気圧に流出させて、降ろす。
メチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物の安定性
以下のデータは、緩衝した処方物と比較してのメチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物の安定性を報告する。
Claims (315)
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の溶液を含む医薬製剤であって、オートクレーブ処理の後の製剤が、メチルナルトレキソンまたはこの塩の2%を超えない濃度のメチルナルトレキソン分解生成物を該製剤中に有する、前記医薬製剤。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンまたはこの塩の1.5%を超えない、請求項1に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンまたはこの塩の1.0%を超えない、請求項2に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンまたはこの塩の0.5%を超えない、請求項3に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンまたはこの塩の0.25%を超えない、請求項4に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンまたはこの塩の0.125%を超えない、請求項5に記載の医薬製剤。
- 医薬製剤がさらに、キレート剤を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはこの誘導体である、請求項7に記載の医薬製剤。
- 誘導体が、エデト酸二ナトリウムである、請求項8に記載の医薬製剤。
- EDTAまたはこの誘導体が、0.001〜100.0mg/mlの範囲内の濃度で存在する、請求項8に記載の医薬製剤。
- EDTAまたはこの誘導体が、0.05〜25.0mg/mlの範囲内の濃度で存在する、請求項10に記載の医薬製剤。
- EDTAまたはこの誘導体が、0.1〜2.5mg/mlの範囲内の濃度で存在する、請求項11に記載の医薬製剤。
- さらに緩衝剤を含む、請求項7に記載の医薬製剤。
- 緩衝剤が、クエン酸塩緩衝剤である、請求項13に記載の医薬製剤。
- さらにクエン酸塩を0.0010〜100.0mMの範囲内の濃度で含む、請求項10に記載の医薬製剤。
- さらにクエン酸塩を0.10〜50mMの範囲内の濃度で含む、請求項10に記載の医薬製剤。
- さらに緩衝剤を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 緩衝剤が、クエン酸塩緩衝剤である、請求項17に記載の医薬製剤。
- クエン酸塩が、0.01〜100.0mMの範囲内の濃度で存在する、請求項18に記載の医薬製剤。
- クエン酸塩が、0.10〜10.0mMの範囲内の濃度で存在する、請求項19に記載の医薬製剤。
- クエン酸塩が、0.10〜5.0mMの範囲内の濃度で存在する、請求項20に記載の医薬製剤。
- 製剤のpHが、4.25を超えない、請求項1〜21のいずれかに記載の医薬製剤。
- pHが、2.0〜4.0の範囲内である、請求項22に記載の医薬製剤。
- pHが、3.0〜4.0の範囲内である、請求項23に記載の医薬製剤。
- pHが、3.0〜3.5の範囲内である、請求項24に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンの濃度が、0.01〜100mg/mlの範囲内である、請求項1〜21のいずれかに記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンの濃度が、0.1〜100.0mg/mlの範囲内である、請求項26に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンの濃度が、1.0〜50.0mg/mlの範囲内である、請求項27に記載の医薬製剤。
- 医薬製剤のpHが、4.25を超えない、請求項26に記載の医薬製剤。
- pHが、2.0〜4.0の範囲内である、請求項29に記載の医薬製剤。
- pHが、3.0〜4.0の範囲内である、請求項29に記載の医薬製剤。
- pHが、3.0〜3.5の範囲内である、請求項29に記載の医薬製剤。
- さらに酸化防止剤を含む、請求項1〜21のいずれかに記載の医薬製剤。
- さらに等張化剤を含む、請求項1〜21のいずれかに記載の医薬製剤。
- さらにオピオイドを含む、請求項1〜21のいずれかに記載の医薬製剤。
- さらに凍結保護剤を含む、請求項1〜21のいずれかに記載の医薬製剤。
- 凍結保護剤が、ポリオールである、請求項36に記載の医薬製剤。
- 溶液が、隔壁を有するバイアルまたはアンプル中に提供されている、請求項1〜21のいずれかに記載の医薬製剤。
- 溶液が、シリンジ、注入袋または密封可能なビン中に提供されている、請求項1〜21のいずれかに記載の医薬製剤。
- 溶液が、隔壁を有するバイアルまたはアンプル中に提供されている、請求項22に記載の医薬製剤。
- 溶液が、シリンジ、注入袋または密封可能なビン中に提供されている、請求項22に記載の医薬製剤。
- 溶液が、隔壁を有するバイアルまたはアンプル中に提供されている、請求項26に記載の医薬製剤。
- 溶液が、シリンジ、注入袋または密封可能なビン中に提供されている、請求項26に記載の医薬製剤。
- 溶液が、医薬製剤がオートクレーブ処理されていることを示す証印を含む容器中に提供されている、請求項1〜21のいずれかに記載の医薬製剤。
- 溶液が、医薬製剤がオートクレーブ処理されていることを示す証印を含む容器中に提供されている、請求項22に記載の医薬製剤。
- 溶液が、医薬製剤がオートクレーブ処理されていることを示す証印を含む容器中に提供されている、請求項35に記載の医薬製剤。
- 溶液が、医薬製剤がオートクレーブ処理されていることを示す証印を含む容器中に提供されている、請求項24に記載の医薬製剤。
- 溶液が、医薬製剤がオートクレーブ処理されていることを示す証印を含む容器中に提供されている、請求項25に記載の医薬製剤。
- 溶液が、医薬製剤がオートクレーブ処理されていることを示す証印を含む容器中に提供されている、請求項26に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の2%を超えない濃度のメチルナルトレキソン分解生成物を製剤中に有する、オートクレーブ処理した医薬製剤の製造方法であって:
4.25またはこれ以下のpHを有し、メチルナルトレキソンまたはこの塩を含み、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まない溶液を提供すること;および
溶液をオートクレーブ処理すること
を含む、前記方法。 - pHが、2.0〜4.0の範囲内である、請求項50に記載の方法。
- pHが、3.0〜4.0の範囲内である、請求項51に記載の方法。
- pHが、3.0〜3.5の範囲内である、請求項51に記載の方法。
- 溶液が、キレート剤を含む、請求項50、51、52または53に記載の方法。
- 溶液がさらに、等張化剤を含む、請求項54に記載の方法。
- 溶液が、緩衝剤を含む、請求項50、51、52または53に記載の方法。
- 溶液が、キレート剤を含む、請求項56に記載の方法。
- 溶液が、酸化防止剤を含む、請求項50、51、52または53に記載の方法。
- 溶液が、キレート剤を含む、請求項58に記載の方法。
- 溶液が、緩衝剤を含む、請求項58に記載の方法。
- キレート剤が、EDTAまたはこの誘導体である、請求項54に記載の方法。
- 緩衝剤が、クエン酸塩緩衝剤である、請求項56に記載の方法。
- さらに、溶液を凍結乾燥することを含む、請求項50、51、52または53に記載の方法。
- さらに、凍結保護剤を溶液に加えることを含む、請求項63に記載の方法。
- 凍結保護剤が、ポリオールである、請求項63に記載の方法。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の2%を超えない濃度のメチルナルトレキソン分解生成物を製剤中に有する、オートクレーブ処理した医薬製剤の製造方法であって:
メチルナルトレキソンまたはこの塩およびキレート剤を含む溶液を提供し、該溶液が、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まないこと;および
溶液をオートクレーブ処理すること
を含む、前記方法。 - キレート剤が、EDTAまたはこの誘導体である、請求項66に記載の方法。
- EDTAまたはこの誘導体が、0.001〜100.0mg/mlの範囲内の濃度で存在する、請求項67に記載の方法。
- EDTAまたはこの誘導体が、0.05〜25.0mg/mlの範囲内の濃度で存在する、請求項68に記載の方法。
- EDTAまたはこの誘導体が、0.1〜2.5mg/mlの範囲内の濃度で存在する、請求項68に記載の方法。
- 溶液が、緩衝剤を含む、請求項66、67、68、69または70に記載の方法。
- 緩衝剤が、クエン酸塩緩衝剤である、請求項71に記載の方法。
- 溶液を、4.25またはこれ以下のpHを有するように調整する、請求項66に記載の方法。
- 溶液を、4.25またはこれ以下のpHを有するように調整する、請求項71に記載の方法。
- 溶液を、3.0〜3.5の範囲内のpHを有するように調整する、請求項66に記載の方法。
- 溶液を、3.0〜3.5の範囲内のpHを有するように調整する、請求項71に記載の方法。
- 溶液が、酸化防止剤を含む、請求項66に記載の方法。
- 溶液が、等張化剤を含む、請求項66に記載の方法。
- オートクレーブ処理後の分解生成物が、1.0%を超えない、請求項66、67、68、69または70に記載の方法。
- オートクレーブ処理後の分解生成物が、1.0%を超えない、請求項71に記載の方法。
- オートクレーブ処理後の分解生成物が、0.5%を超えない、請求項66、67、68、69または70に記載の方法。
- オートクレーブ処理後の分解生成物が、0.5%を超えない、請求項71に記載の方法。
- さらに、溶液を凍結乾燥することを含む、請求項66に記載の方法。
- さらに、凍結保護剤を溶液に加えることを含む、請求項83に記載の方法。
- 凍結保護剤が、ポリオールである、請求項84に記載の方法。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の溶液を含む医薬製剤であって、約室温での6ヶ月にわたる貯蔵の後の製剤が、メチルナルトレキソンの2%を超えない濃度のメチルナルトレキソン分解生成物を該製剤中に有する、前記医薬製剤。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンの1.5%を超えない、請求項86に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンの1.0%を超えない、請求項87に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンの0.5%を超えない、請求項88に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンの0.25%を超えない、請求項89に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンの0.125%を超えない、請求項90に記載の医薬製剤。
- 医薬製剤がさらに、キレート剤を含む、請求項88に記載の医薬製剤。
- キレート剤が、EDTAまたはこの誘導体である、請求項92に記載の医薬製剤。
- EDTAまたはこの誘導体が、0.001〜100.0mg/mlの範囲内の濃度で存在する、請求項93に記載の医薬製剤。
- EDTAまたはこの誘導体が、0.05〜25.0mg/mlの範囲内の濃度で存在する、請求項94に記載の医薬製剤。
- EDTAまたはこの誘導体が、0.1〜2.5mg/mlの範囲内の濃度で存在する、請求項95に記載の医薬製剤。
- さらに緩衝剤を含む、請求項92に記載の医薬製剤。
- 緩衝剤が、クエン酸塩緩衝剤である、請求項97に記載の医薬製剤。
- さらにクエン酸塩を0.0010〜100.0mMの範囲内の濃度で含む、請求項94に記載の医薬製剤。
- さらにクエン酸塩を0.10〜50mMの範囲内の濃度で含む、請求項94に記載の医薬製剤。
- 医薬製剤が、さらに緩衝剤を含む、請求項86に記載の医薬製剤。
- 緩衝剤が、クエン酸塩緩衝剤である、請求項86に記載の医薬製剤。
- クエン酸塩が、0.01〜100.0mMの範囲内の濃度で存在する、請求項102に記載の医薬製剤。
- クエン酸塩が、0.10〜10.0mMの範囲内の濃度で存在する、請求項103に記載の医薬製剤。
- クエン酸塩が、0.10〜5.0mMの範囲内の濃度で存在する、請求項104に記載の医薬製剤。
- pHが、4.25を超えない、請求項86〜105のいずれかに記載の医薬製剤。
- pHが、2.0〜4.0の範囲内である、請求項106に記載の医薬製剤。
- pHが、3.0〜4.0の範囲内である、請求項107に記載の医薬製剤。
- pHが、3.0〜3.5の範囲内である、請求項108に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンの濃度が、0.01〜100mg/mlの範囲内である、請求項86〜105のいずれかに記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンの濃度が、0.1〜100.0mg/mlの範囲内である、請求項110に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンの濃度が、1.0〜50.0mg/mlの範囲内である、請求項111に記載の医薬製剤。
- pHが、4.25を超えない、請求項111に記載の医薬製剤。
- pHが、2.0〜4.0の範囲内である、請求項113に記載の医薬製剤。
- pHが、3.0〜4.0の範囲内である、請求項113に記載の医薬製剤。
- pHが、3.0〜3.5の範囲内である、請求項113に記載の医薬製剤。
- さらに酸化防止剤を含む、請求項86〜105のいずれかに記載の医薬製剤。
- さらに等張化剤を含む、請求項86〜105のいずれかに記載の医薬製剤。
- さらに凍結保護剤を含む、請求項86〜105のいずれかに記載の医薬製剤。
- 凍結保護剤が、ポリオールである、請求項119に記載の医薬製剤。
- さらにオピオイドを含む、請求項86〜105のいずれかに記載の医薬製剤。
- さらに等張化剤を含み、ここでpHが、4.25を超えない、請求項97に記載の医薬製剤。
- pHが、3.0〜3.5である、請求項121に記載の医薬製剤。
- 緩衝剤がクエン酸塩緩衝剤であり、キレート剤がEDTAまたはこの誘導体である、請求項122に記載の医薬製剤。
- クエン酸塩が、0.001〜100mMの範囲内で存在し、キレート剤が、0.001〜100.0mg/mLの範囲内で存在する、請求項124に記載の医薬製剤。
- さらに等張化剤を含む、請求項122、123、124または125に記載の医薬製剤。
- さらに酸化防止剤を含む、請求項122、123、124または125に記載の医薬製剤。
- さらに等張化剤を含む、請求項127に記載の医薬製剤。
- 溶液が、隔壁を有するバイアルまたはアンプル、シリンジ、注入袋または密封可能なビン中に提供されている、請求項86に記載の医薬製剤。
- 溶液が、隔壁を有するバイアルまたはアンプル、シリンジ、注入袋または密封可能なビン中に提供されている、請求項106に記載の医薬製剤。
- 溶液が、隔壁を有するバイアルまたはアンプル中に提供されている、請求項122に記載の医薬製剤。
- 溶液が、シリンジ、注入袋または密封可能なビン中に提供されている、請求項122に記載の医薬製剤。
- 溶液が、該溶液がオートクレーブ処理されていることを示す証印を含む容器中に提供されている、請求項86に記載の医薬製剤。
- 溶液が、該溶液がオートクレーブ処理されていることを示す証印を含む容器中に提供されている、請求項106に記載の医薬製剤。
- 溶液が、該溶液がオートクレーブ処理されていることを示す証印を含む容器中に提供されている、請求項124に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の溶液を含み、ここでpHが4.25より低い、安定な医薬製剤。
- pHが、2.75〜4.25である、請求項136に記載の医薬製剤。
- pHが、3.0〜4.0である、請求項136に記載の医薬製剤。
- pHが、3.0〜3.5である、請求項136に記載の医薬製剤。
- pHが、HCl、クエン酸、硫酸、酢酸またはリン酸からなる群から選択された酸で調整されている、請求項136、137、138または139に記載の医薬製剤。
- 製剤が、さらに緩衝剤を含む、請求項136、137、138または139に記載の医薬製剤。
- 緩衝剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、リン酸ナトリウムおよびリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、マレイン酸、グリシン、乳酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸、イミダゾール、重炭酸ナトリウムおよび炭酸、コハク酸ナトリウムおよびコハク酸、ヒスチジン、並びに安息香酸ナトリウムおよび安息香酸からなる群から選択されている、請求項141に記載の医薬製剤。
- 緩衝剤が、クエン酸塩緩衝剤である、請求項141に記載の医薬製剤。
- クエン酸塩緩衝剤の濃度が、0.001mM〜100mMの範囲内である、請求項143に記載の医薬製剤。
- クエン酸塩緩衝剤の濃度が、0.01mM〜50mMの範囲内である、請求項143に記載の医薬製剤。
- クエン酸塩緩衝剤の濃度が、0.1mM〜25mMの範囲内である、請求項143に記載の医薬製剤。
- さらにキレート剤を含む、請求項136に記載の医薬製剤。
- さらにキレート剤を含む、請求項141に記載の医薬製剤。
- キレート剤が、EDTAおよびこの誘導体、クエン酸およびこの誘導体、ナイアシンアミドおよびこの誘導体、並びにデソキシコール酸ナトリウムおよびこの誘導体からなる群から選択されている、請求項148に記載の医薬製剤。
- キレート剤が、EDTAまたはこの誘導体である、請求項149に記載の医薬製剤。
- EDTAまたはこの誘導体の濃度が、0.001〜100mg/mlの範囲内である、請求項150に記載の医薬製剤。
- EDTAまたはこの誘導体の濃度が、0.05〜25.0mg/mlの範囲内である、請求項151に記載の医薬製剤。
- EDTAまたはこの誘導体の濃度が、0.1〜2.5mg/mlの範囲内である、請求項151に記載の医薬製剤。
- EDTAまたはこの誘導体の濃度が、0.5〜0.75mg/mlの範囲内である、請求項151に記載の医薬製剤。
- 製剤が、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まない、請求項136または147に記載の医薬製剤。
- 製剤が、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まない、請求項141に記載の医薬製剤。
- 製剤が、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まない、請求項148に記載の医薬製剤。
- 医薬製剤が、オートクレーブ処理されており、メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンの2.0%より低い、請求項148に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンの1.0%より低い、請求項158に記載の製剤。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンの0.5%よりも低い、請求項158に記載の製剤。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンの0.25%よりも低い、請求項158に記載の製剤。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンの0.125%よりも低い、請求項158に記載の製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩が、ヒト被検者に投与した際に、オピオイド処置に関連する副作用を処置するのに有効な量で存在する、請求項136または147に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の濃度が、便秘を処置するのに十分である、請求項163に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の濃度が、0.01〜100mg/mlの範囲内である、請求項136または147に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の濃度が、0.05〜100mg/mlの範囲内である、請求項136または147に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の濃度が、0.1〜100mg/mlの範囲内である、請求項136または147に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の濃度が、約50mg/mlである、請求項136または147に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の濃度が、約10.0mg/mlである、請求項136または147に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の濃度が、約0.1mg/mlである、請求項136または147に記載の医薬製剤。
- さらに等張化剤を含む、請求項136または147に記載の医薬組成物。
- さらに等張化剤を含む、請求項141に記載の医薬組成物。
- さらに等張化剤を含む、請求項148に記載の医薬組成物。
- 等張化剤が、塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトース、デキストロース、ソルビトールおよびグリセロールからなる群から選択されている、請求項171に記載の組成物。
- 等張化剤が、塩化ナトリウムである、請求項174に記載の製剤。
- さらに酸化防止剤を含む、請求項136または147に記載の製剤。
- さらに酸化防止剤を含む、請求項141に記載の製剤。
- さらに酸化防止剤を含む、請求項148に記載の製剤。
- 酸化防止剤が、アスコルビン酸誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸アルキル、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜二チオン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、トコフェロールおよびこの誘導体、モノチオグリセロール、並びに亜硫酸ナトリウムからなる群から選択されている、請求項176に記載の製剤。
- さらに凍結保護剤を含む、請求項136または147に記載の製剤。
- さらに凍結保護剤を含む、請求項141に記載の製剤。
- さらに凍結保護剤を含む、請求項148に記載の製剤。
- 凍結保護剤が、ポリオールである、請求項180に記載の製剤。
- さらにオピオイドを含む、請求項136または147に記載の製剤。
- さらにオピオイドを含む、請求項141に記載の製剤。
- さらにオピオイドを含む、請求項148に記載の製剤。
- オピオイドが、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾチン、ブルプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ(ヘロイン)、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン(ペチジン)、メタドン、モルヒネ、モルヒネ−6−グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチンおよびトラマドールからなる群から選択されている、請求項184に記載の製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の溶液を含む安定な医薬製剤であって、該溶液が、さらに、キレート剤を、メチルナルトレキソンまたはこの塩の分解を阻害するのに十分な量で含み、これにより、該量が、オートクレーブ処理の後の製剤が、製剤中のメチルナルトレキソンまたはこの塩の0.5%を超えないメチルナルトレキソン分解生成物の濃度を有する程度である、前記医薬製剤。
- キレート剤が、EDTAおよびこの誘導体、クエン酸およびこの誘導体、ナイアシンアミドおよびこの誘導体、並びにデソキシコール酸ナトリウムおよびこの誘導体からなる群から選択されている、請求項188に記載の医薬製剤。
- キレート剤が、EDTAまたはこの誘導体である、請求項189に記載の医薬製剤。
- EDTAまたはこの誘導体の濃度が、0.4〜100mg/mlの範囲内である、請求項190に記載の医薬製剤。
- EDTAまたは誘導体の濃度が、0.5〜25.0mg/mlの範囲内である、請求項191に記載の医薬製剤。
- EDTAまたは誘導体の濃度が、0.5〜10.0mg/mlの範囲内である、請求項191に記載の医薬製剤。
- EDTAまたは誘導体の濃度が、0.5〜2.5mg/mlの範囲内である、請求項191に記載の医薬製剤。
- 製剤が、さらに緩衝剤を含む、請求項188、189、190、191または192に記載の医薬製剤。
- 緩衝剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸、リン酸ナトリウムおよびリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、マレイン酸、グリシン、乳酸ナトリウム、乳酸、アスコルビン酸、イミダゾール、重炭酸ナトリウムおよび炭酸、コハク酸ナトリウムおよびコハク酸、ヒスチジン、並びに安息香酸ナトリウムおよび安息香酸からなる群から選択されている、請求項195に記載の医薬製剤。
- 緩衝剤が、クエン酸塩緩衝剤である、請求項195に記載の医薬製剤。
- クエン酸塩緩衝剤の濃度が、0.001mM〜100mMの範囲内である、請求項197に記載の医薬製剤。
- クエン酸塩緩衝剤の濃度が、0.01mM〜50mMの範囲内である、請求項197に記載の医薬製剤。
- クエン酸塩緩衝剤の濃度が、0.1mM〜25mMの範囲内である、請求項197に記載の医薬製剤。
- クエン酸塩緩衝剤の濃度が、0.25mM〜15mMの範囲内である、請求項197に記載の医薬製剤。
- 製剤が、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まない、請求項188に記載の医薬製剤。
- 製剤が、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まない、請求項195に記載の医薬製剤。
- 製剤が、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まない、請求項197に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中のメチルナルトレキソンの0.25%よりも低い、請求項188に記載の製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩が、ヒト被検者に投与した際に、オピオイド処置に関連する副作用を処置するのに有効な量で存在する、請求項188に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の濃度が、便秘を処置するのに十分である、請求項206に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の濃度が、0.01〜100mg/mlの範囲内である、請求項188に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の濃度が、0.05〜100mg/mlの範囲内である、請求項188に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の濃度が、0.1〜100mg/mlの範囲内である、請求項188に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の濃度が、25〜75mg/mlの範囲内である、請求項188に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の濃度が、1〜20mg/mlの範囲内である、請求項188に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩の濃度が、0.05〜0.5mg/mlの範囲内である、請求項188に記載の医薬製剤。
- さらに等張化剤を含む、請求項188に記載の医薬組成物。
- さらに等張化剤を含む、請求項195に記載の医薬組成物。
- 等張化剤が、塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトース、デキストロース、グリセロールおよびソルビトールからなる群から選択されている、請求項214に記載の組成物。
- 等張化剤が、塩化ナトリウム、マンニトール、ラクトース、デキストロース、グリセロールおよびソルビトールからなる群から選択されている、請求項215に記載の組成物。
- 等張化剤が、塩化ナトリウムである、請求項215に記載の製剤。
- さらに酸化防止剤を含む、請求項188に記載の製剤。
- さらに酸化防止剤を含む、請求項195に記載の製剤。
- 酸化防止剤が、アスコルビン酸誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸アルキル、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜二チオン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、トコフェロールおよびこの誘導体、モノチオグリセロール、並びに亜硫酸ナトリウムからなる群から選択されている、請求項219に記載の製剤。
- 酸化防止剤が、アスコルビン酸誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸アルキル、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜二チオン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、スルホキシル酸ナトリウムホルムアルデヒド、トコフェロールおよびこの誘導体、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、並びに亜硫酸ナトリウムからなる群から選択されている、請求項220に記載の製剤。
- さらに凍結保護剤を含む、請求項188、195または219に記載の製剤。
- 凍結保護剤が、重合した炭水化物である、請求項213に記載の製剤。
- さらにオピオイドを含む、請求項188に記載の製剤。
- さらにオピオイドを含む、請求項195に記載の製剤。
- さらにオピオイドを含む、請求項219に記載の製剤。
- オピオイドが、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾチン、ブルプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ(ヘロイン)、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン(ペチジン)、メタドン、モルヒネ、モルヒネ−6−グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチンおよびトラマドールからなる群から選択されている、請求項225に記載の製剤。
- オピオイドが、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾチン、ブルプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ(ヘロイン)、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン(ペチジン)、メタドン、モルヒネ、モルヒネ−6−グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチンおよびトラマドールからなる群から選択されている、請求項226に記載の製剤。
- オピオイドが、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾチン、ブルプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ(ヘロイン)、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン(ペチジン)、メタドン、モルヒネ、モルヒネ−6−グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチンおよびトラマドールからなる群から選択されている、請求項227に記載の製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩並びにキレート剤、緩衝剤、酸化防止剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択された少なくとも1種のメチルナルトレキソン分解阻害剤の溶液を含む医薬製剤であって、該溶液が、2〜6の範囲内のpHを有し、ここで、分解阻害剤が、製剤を安定にするのに十分な量で存在し、ここで、該製剤が、少なくとも1種の滅菌手法の下で加工され、ここで、該製剤が、メチルナルトレキソン分解生成物を実質的に含まない、前記医薬製剤。
- 製剤が、約室温において6ヶ月にわたる貯蔵に対して安定である、請求項231に記載の医薬製剤。
- 製剤が、約室温において12ヶ月にわたる貯蔵に対して安定である、請求項232に記載の医薬製剤。
- 製剤が、約室温において24ヶ月にわたる貯蔵に対して安定である、請求項233に記載の医薬製剤。
- 製剤が、オートクレーブ処理に対して安定である、請求項231に記載の医薬製剤。
- さらに等張化剤を含む、請求項231に記載の医薬製剤。
- さらに凍結保護剤を含む、請求項231に記載の製剤。
- さらにオピオイドを含む、請求項231に記載の医薬製剤。
- オピオイドが、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾチン、ブルプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ(ヘロイン)、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン(ペチジン)、メタドン、モルヒネ、モルヒネ−6−グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチンおよびトラマドールからなる群から選択されている、請求項237に記載の医薬製剤。
- 製剤が、隔壁を有するバイアルまたはアンプル中に提供されている、請求項136、188または231に記載の医薬製剤。
- 製剤が、注入袋中に提供されている、請求項136、188または231に記載の医薬製剤。
- 製剤が、シリンジ中に提供されている、請求項136、188または231に記載の医薬製剤。
- 製剤が、密封可能なビン中に提供されている、請求項136、188または231に記載の医薬製剤。
- 製剤が、非経口投与に適する、請求項136、188または231に記載の医薬製剤。
- 製剤が、経口吸収に適する、請求項136、188または231に記載の医薬製剤。
- 溶液が、製剤が少なくとも1種の滅菌手法の下で加工されていることを示す証印を含む容器中に提供されている、請求項136、188または231に記載の医薬製剤。
- メチルナルトレキソンまたはこの塩を含む医薬製剤中でのメチルナルトレキソン分解生成物の生成を阻害する方法であって、該方法が:
キレート剤、緩衝剤、酸化防止剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択された少なくとも1種のメチルナルトレキソン分解阻害剤を含む水性溶液を調製すること;
メチルナルトレキソンまたはこの塩の粉末状供給源を溶液に溶解して、医薬製剤を形成すること
を含む、前記方法。 - メチルナルトレキソン分解阻害剤が、キレート剤である、請求項247に記載の方法。
- メチルナルトレキソン分解阻害剤が、緩衝剤である、請求項247に記載の方法。
- メチルナルトレキソン分解阻害剤が、酸化防止剤である、請求項247に記載の方法。
- メチルナルトレキソン分解阻害剤が、キレート剤および緩衝剤を含む、請求項247に記載の方法。
- さらに、酸で、溶液または製剤のpHを、2〜6の範囲内のpHに調整することを含む、請求項247に記載の方法。
- さらに、酸で、溶液または製剤のpHを、約3〜5の範囲内のpHに調整することを含む、請求項247に記載の方法。
- さらに、酸で、溶液または製剤のpHを、約3〜4の範囲内のpHに調整することを含む、請求項247に記載の方法。
- さらに、等張化剤を溶液に加えることを含む、請求項247に記載の方法。
- メチルナルトレキソン分解生成物の生成を阻害するための、メチルナルトレキソンまたはこの塩の水性溶液を含む安定な医薬製剤を製造するための方法であって:
メチルナルトレキソンまたはこの塩を含む溶液および少なくとも1種のメチルナルトレキソン分解阻害剤を含む溶液を提供すること;
該溶液を、少なくとも1種の滅菌手法の下で、溶液を、密閉可能な容器中に最終的に充填する前および/または後に加工して、安定な医薬製剤を形成することを含み、ここで、該方法を、pH調整塩基を溶液に加えずに行う、前記方法。 - メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中の合計のメチルナルトレキソンの2.0%よりも低い、請求項256に記載の方法。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中の合計のメチルナルトレキソンの1.0%よりも低い、請求項256に記載の方法。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中の合計のメチルナルトレキソンの0.5%よりも低い、請求項256に記載の方法。
- メチルナルトレキソン分解生成物の濃度が、製剤中の合計のメチルナルトレキソンの0.25%よりも低い、請求項256に記載の方法。
- メチルナルトレキソン分解阻害剤を、キレート剤、緩衝剤、酸化防止剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択する、請求項256に記載の方法。
- メチルナルトレキソン分解阻害剤が、キレート剤である、請求項256に記載の方法。
- メチルナルトレキソン分解阻害剤が、緩衝剤である、請求項256に記載の方法。
- 緩衝剤が、クエン酸塩緩衝剤である、請求項256に記載の方法。
- メチルナルトレキソン分解阻害剤が、酸化防止剤である、請求項256に記載の方法。
- メチルナルトレキソン分解阻害剤が、キレート剤および緩衝剤を含む、請求項256に記載の方法。
- 最初の溶液を、少なくとも1種の滅菌手法の下で加工する前に、2〜6の範囲内のpHに調整する、請求項256、261、262、263、264、265または266に記載の方法。
- 最初の溶液を、2〜5の範囲内のpHに調整する、請求項267に記載の方法。
- 最初の溶液を、3〜5の範囲内のpHに調整する、請求項268に記載の方法。
- 最初の溶液を、3〜4の範囲内のpHに調整する、請求項269に記載の方法。
- 無菌手法が、密閉可能な容器を最終的に充填した後のオートクレーブ処理である、請求項256に記載の方法。
- 加工が、最終的な充填の前の無菌濾過、続いて密閉可能な容器を最終的に充填した後のオートクレーブ処理を含む、請求項256に記載の方法。
- さらに容器を密閉することを含み、ここで容器に窒素をパージする、請求項256に記載の方法。
- さらに容器を密閉することを含み、ここで容器をスパージして酸素を排除する、請求項256に記載の方法。
- 最初の溶液がさらに、等張化剤を含む、請求項256に記載の方法。
- 等張化剤が、塩化ナトリウムである、請求項275に記載の方法。
- 最初の溶液がさらに、凍結保護剤を含む、請求項256に記載の方法。
- 凍結保護剤が、ポリオールである、請求項277に記載の方法。
- さらに少なくとも1種のオピオイドを、最初の溶液に加えることを含む、請求項256に記載の方法。
- オピオイドが、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾチン、ブルプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ(ヘロイン)、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン(ペチジン)、メタドン、モルヒネ、モルヒネ−6−グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチンおよびトラマドールからなる群から選択されている、請求項279に記載の方法。
- オピオイドを、最初の溶液に加える前に非水性溶媒に可溶化する、請求項279に記載の方法。
- 非水性溶媒が、油、ろうまたはアルコールである、請求項281に記載の方法。
- メチルナルトレキソンの安定な凍結乾燥された処方物を含み、ここで、20mg/mlの濃度において水で再構成した際の処方物が、2〜6のpHを有する、生成物。
- 水で再構成した際の処方物が、3〜5のpHを有する、請求項283に記載の生成物。
- 処方物が、該処方物を安定にするのに十分な量で存在する凍結保護剤を含む、請求項283に記載の生成物。
- 処方物が、該処方物を安定にする量で存在する凍結保護剤を含む、請求項284に記載の生成物。
- 凍結保護剤が、ポリオールである、請求項285に記載の生成物。
- 凍結保護剤が、ポリオールである、請求項286に記載の生成物。
- 凍結保護剤が、マンニトールである、請求項285に記載の生成物。
- 凍結保護剤が、マンニトールである、請求項286に記載の生成物。
- さらに、緩衝剤、キレート剤および酸化防止剤のいずれか1種または2種以上を含む、請求項283〜290のいずれかに記載の生成物。
- さらにクエン酸塩緩衝剤を含む、請求項283〜290のいずれかに記載の生成物。
- 請求項1〜21のいずれかに記載の溶液を含む溶液から調製したメチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物を含む、生成物。
- 請求項36に記載の溶液を含む溶液から調製したメチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物を含む、生成物。
- 請求項37に記載の溶液を含む溶液から調製したメチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物を含む、生成物。
- 請求項86〜105のいずれかに記載の溶液を含む溶液から調製したメチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物を含む、生成物。
- 請求項119に記載の溶液を含む溶液から調製したメチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物を含む、生成物。
- 請求項120に記載の溶液を含む溶液から調製したメチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物を含む、生成物。
- 請求項136〜139のいずれかに記載の溶液を含む溶液から調製したメチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物を含む、生成物。
- 請求項180に記載の溶液を含む溶液から調製したメチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物を含む、生成物。
- 請求項181に記載の溶液を含む溶液から調製したメチルナルトレキソンの凍結乾燥した処方物を含む、生成物。
- メチルナルトレキソン並びにキレート剤、緩衝剤、酸化防止剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択された分解阻害剤を含む生成物であって、分解阻害剤が、20mg/mlの濃度のメチルナルトレキソンを含む生成物の溶液を安定にするのに十分な量で存在する、前記生成物。
- 20mg/mlの濃度のメチルナルトレキソンにおける溶液にある際の生成物により、2〜6のpHを有する溶液が得られる、請求項302に記載の生成物。
- 生成物が、室温において溶液中で6ヶ月にわたり貯蔵した際に、1%より低いメチルナルトレキソン分解生成物を有する、請求項303に記載の生成物。
- 生成物が、室温において溶液中で12ヶ月にわたり貯蔵した際に、1%より低いメチルナルトレキソン分解生成物を有する、請求項303に記載の生成物。
- 生成物が、室温において溶液中で24ヶ月にわたり貯蔵した際に、1%より低いメチルナルトレキソン分解生成物を有する、請求項303に記載の生成物。
- メチルナルトレキソン;
塩化ナトリウム、
クエン酸、
クエン酸三ナトリウム、および
エデト酸二ナトリウム
を含む、医薬製剤。 - 製剤が、溶液であり、メチルナルトレキソンが、20〜40mg/mlで存在し、塩化ナトリウムが、2〜6mg/mlで存在し、クエン酸が、0.05〜0.1mg/mlで存在し、クエン酸三ナトリウムが、0.025〜0.075mg/mlで存在し、エデト酸二ナトリウムが、0.5〜1.0mg/mlで存在する、請求項307に記載の医薬製剤。
- 請求項136、188、231または283に記載の医薬製剤を含む密閉した容器を含むパッケージおよび使用のための指示を含む、キット。
- さらに、薬学的に許容し得る希釈剤を含む希釈剤容器を含む、請求項309に記載のキット。
- さらに、製剤と希釈剤とを混合するための指示を含む、請求項310に記載のキット。
- 希釈剤が、5%デキストロース溶液および生理食塩水溶液からなる群から選択されている、請求項310に記載のキット。
- 希釈剤が、密閉可能なビンまたは注入袋中に含まれる、請求項310に記載のキット。
- さらに、オピオイドを含むオピオイド容器を含む、請求項309に記載のキット。
- オピオイドが、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン、ブレマゾチン、ブルプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ(ヘロイン)、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、フェドトジン、フェンタニル、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボメタジルアセテート、レボルファノール、ロペラミド、メペリジン(ペチジン)、メタドン、モルヒネ、モルヒネ−6−グルコロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチンおよびトラマドールからなる群から選択されている、請求項314に記載のキット。
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