JP2006520186A - タンパク質を製造するための哺乳類細胞培養法 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の要約)
(図面の説明)
図14は、力価に関する異なる温度変化プロフィールの影響を示す。これらの結果は、本明細書の実施例11に記載の実験から得られた。無温度変化(「無温度変化」)、単一温度変化(「一温度変化」)、および2回の下方温度変化(「二温度変化」)を含む培養方法について比較を行う。
(発明の詳細な説明)
2またはそれ以上の温度変化を含む細胞培養法
多温度変化を含む細胞培養
2またはそれ以上の温度変化を含む細胞培養法の発明のさらなる態様
ポリアニオン化合物の遅延添加を含む細胞培養方法
糖タンパク質の精製および分析に関する技術と手順
細胞、タンパク質、および細胞培養
当業者が理解するであろうように動物または哺乳類細胞は培養される特定の細胞に適した当業者が過度な実験をすることなく決定することができる培地中で培養される。市販の培地を利用することができ、これには例えば、最小必須培地(MEM、Sigma、St. Louis、MO);Ham's F10培地(Sigma);Dulbecco's Modified Eagles培地(DMEM、Sigma);RPMI-1640培地(Sigma);HyClone細胞培養液(HyClone、Logan、UT);および特定細胞種について処方される化学合成(chemically-defined)(CD)培地、例えばCD-CHO培地(Invitrogen、Carlsbad、CA)が含まれる。前記の典型的培地には、必要または所望に応じて当業者に知られ、実施される適切な濃度または量の所望の成分を含む上記添加構成要素または成分を加えることができる。
細胞培養の種類
細胞培養の期と関連パラメータ
dP/dt = qp X、または
P = qp∫0 t Xdt
[式中、qpは細胞特異的生産性定数であり、Xは細胞数または細胞容量、または細胞量等価物であり、dP/dtはタンパク質生成速度である。]
すなわち、qpは生成物濃度対生細胞の時間積分のプロットから得ることができる(∫0 t Xdt「生細胞日数」)。この式によれば、生成された糖タンパク質生成物の量を生細胞日数に対してプロットすると、傾きは細胞特異的速度に等しい。生細胞は、種々の方法、例えばバイオマス、O2取り込み速度、ラクターゼデヒドロゲナーゼ(LDH)、血中血球容積、または濁度により測定することができる(例えば、米国特許No.5,705,364、T. Etcheverry et al.)。
本発明の培養方法による可溶性CTLA4分子および可溶性CTLA4突然変異体分子の生成
実施例1
1. 細胞培養液
3. フィーディング方法
4. サンプリング
実施例2
実施例3
実験I:細胞培養温度を第0日から第21日まで37℃に調節した(温度変化なし)。
実験II:細胞培養温度を第0日〜第6日は37℃に、第6日〜第21日は34℃に調節した(温度変化1回)。
実験III:細胞培養温度を第0日〜第6日は37℃に、第6日〜第10日は34℃に、第10日〜第21日は32℃に調節した(本発明の2工程温度変化処置)。
実験IV:細胞培養温度を、第0日〜第6日は37℃に、第6日〜第10日は34℃に、第10日〜第28日は32℃に調節した(本発明の2工程温度変化処置)。
実験V: 細胞培養温度を、第0日〜第6日は37℃に、第6日〜第10日は34℃に、第10日〜第14日は32℃に、第14日〜第28日は30℃に調節した(本発明の3工程温度変化処置)。実験V-A、V-B、およびV-Cは異なる時間で評価した同じ温度変化プロフィールの同じ細胞培養を表す。すなわち、V-Aについては生成物および細胞パラメーターを14日間後に、V-Bについては21日間後に、またV-Cについては28日間後に評価した。
実施例4
実施例5
実施例5A
1. 細胞培養液
2. バイオリアクター中の生成期
3. フィーディング戦略
4.サンプリング
実施例5B
実施例6
実施例6-a: 硫酸デキストランは培養に加えなかった(「コントロール」培養:5Lバイオリアクター中で4培養、10Lバイオリアクター中で4培養)。
実施例6-b: 硫酸デキストランを第6日に濃度50mg/Lで培養に加えた(「DS 第6日」培養:5Lバイオリアクター中で2培養、10Lバイオリアクター中で1培養)。
表8:第14日の生成物L104EA29YIg力価に対する第6日の硫酸デキストラン添加の影響
表9:第6日の硫酸デキストラン添加の生成物L104EA29YIgシアル化に対する影響
実施例7
実施例8
実施例9
実施例10
実施例11
Claims (52)
- a)細胞増殖が可能な期間および条件下で37℃またはほぼ37℃の温度で目的タンパク質を生成する宿主細胞を培養し、
b)次いで34℃またはほぼ34℃の第2温度で細胞を培養し、
c)次いで32℃またはほぼ32℃の第3温度で細胞を培養する
ことを含む細胞培養方法。 - 細胞を培養約第5日〜第7日に開始する該第2温度で培養し、培養約第6日〜14日に開始する該第3温度で培養する請求項1記載の方法。
- 細胞を培養約第6日に開始する該第2温度で培養し、培養約第10日に開始する該第3温度で培養する請求項2記載の方法。
- 該第2温度の開始と該第3温度の開始の間に約4日間の増加がある請求項2記載の方法。
- 工程c)後に、さらに培養方法の終了まで培養開始から2週間または約2週間に開始する30℃またはほぼ30℃の第4温度での細胞培養工程を含む請求項2記載の方法。
- 該目的タンパク質が糖タンパク質である請求項2記載の方法。
- 該目的タンパク質が可溶性CTLA4分子である請求項2記載の方法。
- 該可溶性CTLA4分子がCTLA4融合タンパク質である請求項7記載の方法。
- 該可溶性CTLA4融合タンパク質がCTLA4Igである請求項8記載の方法。
- 該可溶性CTLA4融合タンパク質が図3に示すアミノ酸-1〜357または+1〜357を含むCTLA4Igである請求項9記載の方法。
- 該可溶性CTLA4分子が可溶性CTLA4突然変異体分子である請求項7記載の方法。
- 該可溶性CTLA4突然変異体分子が図4に示すアミノ酸-1〜357または+1〜357を含むL104EA29YIgである請求項11記載の方法。
- 該細胞培養方法がフェドバッチ法または連続法である請求項2記載の方法。
- 細胞を、第6日〜第10日は34℃で培養し、第10日以降は32℃で培養する請求項2記載の方法。
- 該タンパク質が図3に示すアミノ酸-1〜357または+1〜357を含む可溶性CTLA4融合タンパク質CTLA4Igまたは図4に示すアミノ酸-1〜357または+1〜357を含む可溶性CTLA4突然変異体分子L104EA29YIgである請求項14記載の方法。
- 培養中の細胞濃度が約2-12x106細胞/mLであるときは該培養温度を37℃またはほぼ37℃から34℃またはほぼ34℃に変化させる請求項1記載の方法。
- 培養が定常期にあるときは該培養温度を37℃またはほぼ37℃から34℃またはほぼ34℃に変化させる請求項1記載の方法。
- 生成タンパク質のシアリル化が細胞培養中に増大する請求項2記載の方法。
- 細胞が哺乳類細胞である請求項2記載の方法。
- 哺乳類細胞がCHO細胞である請求項19記載の方法。
- タンパク質の生成が増大する請求項2記載の方法。
- 細胞の生存性が増大する請求項2記載の方法。
- a)細胞が増殖可能な期間および条件下で37℃で可溶性CTLA4分子を生成するCHO細胞を培養し、
b)次いで培養第6日に開始する34℃で細胞を培養し、
c)次いで培養第10日に開始する32℃で細胞を培養する
ことを含む細胞培養方法。 - a)目的タンパク質を生成する宿主細胞を培養し、
b)接種後のある時にポリアニオン化合物を該細胞培養に加える
ことを含む細胞培養方法。 - ポリアニオン化合物が硫酸デキストラン、ヘパリン、ヘパラン硫酸、硫酸マンナン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヒアルロネート、ポリ(ビニルサルフェート)、κ-カラギーナン、およびスラミンからなる群から選ばれる請求項24記載の方法。
- ポリアニオン化合物が多硫酸化合物である請求項25記載の方法。
- 多硫酸化合物が硫酸デキストランである請求項26記載の方法。
- ポリアニオン化合物を培養第1日またはそれ以降に加える請求項24記載の方法。
- ポリアニオン化合物を培養中の濃度が1-1000mg/Lになるように加える請求項24記載の方法。
- 該目的タンパク質が糖タンパク質である請求項24記載の方法。
- 細胞が哺乳類細胞である請求項24記載の方法。
- 哺乳類細胞がCHO細胞である請求項31記載の方法。
- 目的タンパク質が可溶性CTLA4分子である請求項24記載の方法。
- 可溶性CTLA4分子がCTLA4融合タンパク質である請求項33記載の方法。
- 可溶性CTLA4融合タンパク質がCTLA4Igである請求項34記載の方法。
- 可溶性CTLA4融合タンパク質が図3に示すアミノ酸-1〜357または+1〜357を含むCTLA4Igである請求項35記載の方法。
- 目的タンパク質が可溶性CTLA4突然変異体分子である請求項24記載の方法。
- 可溶性CTLA4突然変異体分子が図4に示すアミノ酸-1〜357または+1〜357を含むL104EA29YIgである請求項37記載の方法。
- ポリアニオン化合物を初期死滅期の開始前である接種後のある時に加える請求項24記載の方法。
- ポリアニオン化合物を初期増殖期中である接種後のある時に加える請求項39記載の方法。
- ポリアニオン化合物を初期増殖期の後期中に加える請求項40記載の方法。
- ポリアニオン化合物を初期増殖期の終了時またはほぼ終了時に加える請求項41記載の方法。
- ポリアニオン化合物を初期死滅期中の接種後のある時に加える請求項24記載の方法。
- 増殖期が延長される請求項39記載の方法。
- 延長された増殖期中に達成されるピーク生細胞密度が初期増殖期中に達成されるピーク生細胞密度より高い請求項44記載の方法。
- 死滅期の開始が遅延する請求項39記載の方法。
- 死滅期が停止する請求項43記載の方法。
- 細胞の生存性が増大する請求項24記載の方法。
- a)可溶性CTLA4分子を生成するCHO細胞を培養し、
b)接種後のある時に硫酸デキストランを細胞培養に加える
ことを含む細胞培養方法。 - 死滅期の開始が遅延する請求項49記載の方法。
- さらに、c)細胞増殖が可能な期間および条件下で37℃またはほぼ37℃の温度で宿主細胞を培養し、
d)次いで34℃またはほぼ34℃の第2温度で細胞を培養し、
e)次いで32℃またはほぼ32℃の第3温度で細胞を培養する
ことを含む請求項24記載の方法。 - さらに、c)細胞増殖が可能な期間および条件下で37℃またはほぼ37℃の温度でCHO細胞を培養し、
d)次いで培養約第6日に開始する34℃またはほぼ34℃の第2温度でCHO細胞を培養し、
e)次いで培養約第10日に開始する32℃またはほぼ32℃の第3温度でCHO細胞を培養する
ことを含む請求項48記載の細胞培養方法。
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