JP2006509766A - 神経障害性知覚喪失処置のための組成物およびその用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、神経障害に誘発された陰性知覚症状（ＮＳＰ）の影響を減ずる方法に関する。ＮＳＰは、軽い接触、疼痛、固有感覚、振動、暖かさ／暑さおよび涼しさ／寒さを感知する能力の低下として発現される。ＮＳＰは麻酔薬の適用により処置される。麻酔薬は、好ましくは安息香酸ベースの麻酔薬である。具体的には、約５％のリドカインを含むパッチが使用され得る。麻酔薬は、ＮＳＰを罹患する患者に、陰性知覚症状の部位またはその近くに経皮投与される。

Description

（発明の分野）
本発明は、疼痛を処置するための組成物および方法に関し、より詳細には、本発明は神経障害に誘発された陰性知覚症状（ＮＳＰ）の影響を減ずることに関する。

（関連分野の背景）
一般的に「神経障害」として公知な、末梢神経が損傷しているかまたは機能不全である患者は、しばしば知覚障害または知覚喪失（麻痺）の症状（例えば軽い接触、疼痛、固有感覚、振動、暖かさまたは暑さ、および涼しさまたは寒さの状態を神経損傷の領域において感知する能力の低下）を発現する。患者はまた、病気に冒された身体領域に関して「麻痺の感覚」を述べ得る。このような症状は、簡便に「陰性知覚症状」すなわち「ＮＳＰ」と呼ばれる。ＮＳＰは、亢進した感受性、感覚異常（ピンおよび針の刺痛など）、および疼痛により示される陽性知覚症状（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ）（ＰＳＰ）と区別される。神経障害患者は、ＮＳＰおよびＰＳＰの両方を経験し得るものもいれば、いずれか片方のみを経験し得るものもいる。

米国特許第５，９７６，５４７号−Ａｒｃｈｅｒらは、ａｒｎｉｃａ ｍｏｎｔａｎａの抽出物を含む鎮痛性および消炎性の柔軟なラップを開示している。このラップは、末梢性および中枢性の疼痛（糖尿病性の末梢神経障害に関連する下肢の知覚異常、麻痺および知覚過敏を含む）を処置するために使用される。ａｒｎｉｃａ ｍｏｎｔａｎａの抽出物に加えて、このラップは、とりわけリドカインを含むいくつかの治療剤または薬剤のうち１つ以上を含み得る。リドカインは、麻痺の処置には使用されない。

米国特許第６，３７７，４２３号−Ａｘｔらは、神経障害性の疼痛処置のための、リドカインを含む局所麻酔薬の使用を開示している。

米国特許第６，１４７，１０２号−Ｂｏｒｇｍａｎは、交感神経依存性末梢神経障害の処置におけるクロニジン含有調製物の使用を開示している。

公開された米国特許出願ＵＳ２００２／００３７９２６（２００２年５月２８日公開）は、慢性疼痛または痙攣を処置するための、ガバペンチンまたはプレガバリンと組み合せたナトリウムチャネルブロッカーの使用を開示している。

このように、神経障害性疼痛および関連のＰＳＰ（ピンおよび針の刺痛、ならびに疼痛）を処置するための局所麻酔薬は公知であるが、神経障害により誘導されるＮＳＰ（麻痺、低下した感覚）に関する局所麻酔薬は公知でない。特に、疼痛に加えて、ＰＳＰまたは亢進した感受性の、局所麻酔薬を投与することによる処置は公知である。しかしながら、疼痛を減少する処置がまた、感覚が消失している場所で感覚を亢進するか、または、神経障害の領域において麻痺の感覚を減少することに適用可能であり得ることを示唆する参照文献は無い。したがって、陰性知覚症状（ＮＳＰ）の処置方法に対する、長い間切実に望まれ、そしてまだ対処されていない必要性が存在する。

（発明の要旨）
従って、神経障害患者におけるＮＳＰは、好ましくは病気に冒された領域に適用される、薬学的化合物の経皮投与により緩和されることが現在明らかにされてきた。

ゆえに本発明は、神経障害性ＮＳＰを罹患する患者に、知覚喪失部位の近くの位置にＮＳＰを和らげる量の薬学的化合物を適用することにより、神経障害性ＮＳＰに起因する知覚喪失を処置するための方法を提供する。好ましくは、この薬学的化合物は、安息香酸ベースの麻酔薬（具体的には、ベンゾカイン、プロカイン、リドカイン、プリロカインまたはそれらの薬学的に受容可能な塩および誘導体）から選択される少なくとも１つの化合物である。リドカインが適用されるこれらの実施形態において、５％のリドカインを含有するキャリアを含むリドカインパッチを利用することは、最も好ましい。

特定の実施形態において、本発明の方法は、神経障害性ＮＳＰに起因する知覚喪失を、局所麻酔薬の経皮投与により処置する工程を包含する。このことは、約２〜約１０重量％の麻酔薬（例えば、リドカイン）を含む組成物を、経皮輸送可能な形態において適用することを含む。リドカインは経皮的に吸収され、神経障害の部位に軽減を提供する。パッチが使用される場合、活性成分は、好ましくはポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、合成ゴム、ポリエステル織布およびポリエステル不織布からなる群より選択されるカバーで覆われる。別の好ましい実施形態において、神経障害性ＮＳＰに起因する知覚喪失は、経皮投与により、より具体的には、リドカインの経皮輸送を提供する処方物中に、約２重量％〜１０重量％のリドカイン、より好ましくは約５重量％のリドカインを含み、ポリエステル不織布が覆っている生理学的に受容可能な接着剤を含むパッチを適用することにより処置される。この薬物を添加されたパッチは、患者がＮＳＰを述べる皮膚に直接適用される。この薬物を添加されたパッチは、活性成分の臨床的に意味を持つ血漿レベルを産生しない。
（好ましい実施形態の説明）
本発明は、麻痺および低下した感覚のような、神経障害に誘発された陰性知覚症状（ＮＳＰ）の影響を減ずる方法に関する。上に記載されるように、ＮＳＰは軽い接触、疼痛、固有感覚、振動、暖かさ／暑さ、および涼しさ／寒さを感知する能力の低下として発現される。上に記載されるように、ＮＳＰは、筋電図記録、神経伝達速度または定量的な感覚試験の研究評価により、神経における異常を証明する能力のない患者の、病気に冒された領域における「麻痺」の病訴または説明により単独で発現され得る。ゆえに本明細書中に使用される用語「ＮＳＰ」または「神経障害性ＮＳＰ」は、現在公知である、または後に発見されるであろう全てのこのような神経障害性の状態および適応症を含むよう広く解釈されるべきである。このようなＮＳＰは、定義によると、一時の外用薬剤が作用していない限り（例えば、一時麻酔の注射）は、神経障害により起こったとみなされる機能的障害である。

本発明において、局所麻酔は神経障害性知覚喪失を緩和するために適用される。麻酔薬は、その適用部位で感覚を向上させる。麻酔薬は、患者により麻痺として述べられるＮＳＰの病訴を緩和する。この麻酔薬は安息香酸誘導体であり、通常、一般的な麻酔薬と区別される局所麻酔薬として使用される。具体的には、ベンゾカインおよびコカインのような安息香酸、プロパラカインのようなメタアミノ安息香酸、プロカイン、クロロプロカインおよびテトラカインのようなパラアミノ安息香酸、ならびにリドカイン、メピバカイン、ブピバカインおよびエチドカインのようなアミド誘導体は本発明において有用である。これらのパラアミノ安息香酸および他のアミド誘導体が、好ましい。より好ましいのは、アミド誘導体である。具体的には、局所麻酔薬がリドカインであり、そして具体的にはパッチが約５％のリドカインを含んでいる場合が最も好ましい。リドカインは、合成アミドである２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−アセトアミド（Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ）であり、主にその塩酸塩の形態において、局所麻酔薬および抗不整脈剤として使用される。麻酔薬は、好ましくはＮＳＰを罹患する患者に、感覚が減少した位置またはその近くに適用される。感覚が減少した位置は、患者の皮膚上の感覚減少が最も顕著であるか、最も不快であるか、または神経障害の存在が同定された箇所である。これらの場所は通常同時に存在するが、そうで無い場合は麻酔薬は１つ以上のこれらの位置に、症状の軽減が認められるまで適用されるべきである。麻酔薬は、実際にＮＳＰ患者において感覚を亢進し、快適さを向上する。

本明細書中に開示されるように、神経障害誘発ＮＳＰを罹患する患者に、知覚喪失部位の近くに麻酔薬を適用することによる、神経障害性ＮＳＰに起因する知覚喪失を処置するための方法は、ベンゾカイン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、コカイン、プロパラカイン、メピバカイン、ブピバカイン、フェノカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、プリロカインもしくはそれらの薬学的に受容可能な塩、あるいは、これらの活性成分の１つの誘導体（例えば、プロカイン酪酸塩、プロカインホウ酸塩など）からなる群より選択される活性成分を利用し得る。この麻酔薬と誘導体は両方とも、単独または組み合せて使用され得る。当業者は、安全で、かつ効果的な様式により経皮投与され得る投薬量を生み出すために、これらの活性成分の量および濃度を過度の実験無しで決定し得る。例えば、リドカインが適用されるこれらの実施形態において、約５％のリドカインを含むキャリアを、好ましくはパッチにおいて、利用することが最も好ましい。

特定の実施形態において、本発明の方法は神経障害性ＮＳＰに起因する知覚喪失を、約２重量％〜約１０重量％、好ましくは約３重量％〜約７重量％のリドカインを、経皮輸送可能な形態で含む組成物を経皮投与により処置する工程を包含し、その結果、このリドカインは経皮輸送されてＮＳＰの部位に軽減を提供する。好ましくは、この活性成分は、この領域を覆いそして保護するためにポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、合成ゴム、ポリエステル織布およびポリエステル不織布からなる群より選択される材料で覆われる。

従って、本発明が、当業者によく知られている薬物送達メカニズムである、経皮パッチを包含することが理解される。１つの例として、パッチを使用する神経障害性ＮＳＰに起因する感覚喪失の処置は、約２重量％〜１０重量％のリドカイン、より好ましくは約５重量％のリドカインを含む、生理学的に受容可能な接着剤を適用することによる投与を含む。このリドカインは、処方物中に含まれ、接着剤からのリドカインの経皮輸送を提供する。パッチは、ポリエステル不織布のカバーを含む。

本発明はまた、神経障害性ＮＳＰに起因する感覚喪失を、約２重量％〜１０重量％のリドカインを含有する硬膏またはゲルを含む、ＮＳＰを緩和する量の組成物の経皮投与により処置するための組成物に関連する。好ましくは、この組成物は約５重量％のリドカインを含み、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、合成ゴム、ポリエステル織布およびポリエステル不織布からなる群より選択されるカバーと併用される。好ましい実施形態において、この処方物は、少なくとも８時間のＮＳＰからの軽減を提供する。

本発明が感覚喪失を処置するための硬膏を含む場合、この硬膏は約２重量％〜１０重量％のリドカイン、最も好ましくは約５重量％のリドカインを含む生理学的に受容可能な接着剤、およびポリエステル不織布のカバーを含む。特定の好ましい実施形態はまた、約２重量％〜１０重量％のリドカイン、最も好ましくは約５重量％のリドカインを含むゲルを提供し、この処方物は約７０重量％〜９０重量％の無水ビヒクル（例えば、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、またはグリセリン）を、約０．１重量％〜約５重量％の生理学的に受容可能なゲル化剤、約２重量％〜約２０重量％の非イオン性界面活性剤、および約１０重量％までの生理学的に受容可能な賦形剤と共に含む。

陽性知覚症状（「ＰＳＰ」）は、損傷している、ならびに機能不全である末梢神経からの、自発的な神経放電の増加により誘発されると以前はみなされていた。ゆえに、例えばリドカインのような局所麻酔薬を含む、経皮投与されたナトリウムチャネルブロッカーは、ＰＳＰの原因となる亢進した自発的な放電を減少し、ゆえに疼痛および知覚不全の軽減を生じ得ると期待されていた。ＮＳＰの病因論の基礎をなす現行の理解に基づき、麻酔薬が効果的にＮＳＰの陰性効果を緩和することは期待されていなかった。しかしながら現在では、リドカインのような局所麻酔薬の適用が、ＮＳＰを効果的に処置し得るということが明らかになってきた。例えば、何人かの糖尿病性の神経障害患者は、疼痛の緩和とＮＳＰの改善の両方を報告した。つまり、これらの患者は疼痛の緩和、感覚喪失の改善（麻痺の減少）、および触覚反応の改善（彼らは、彼らの肌に触れている物体をより感じることができた）を経験した。このように、この実施形態において適用される麻酔薬は、麻痺を減少させた。このことは麻酔薬についての全ての先行技術に相反する。

本発明の作用のメカニズムは、少なくとも何人かの患者において、ＮＳＰが、「麻痺」および他のＮＳＰの知覚情報を中継するという機能をもつ、末梢神経の特定の集団における、亢進された自発的な放電によって引き起こされ得るものであると考えられている。従って、ＰＳＰを処置することと類似の様式において、適切な濃度で経皮投与される麻酔薬は、これらのＮＳＰによる機能不全の末梢神経における正常でない放電を減少させる。もちろん、本発明はこの理論により制限されることを意図しない。

本発明の特定の実施形態は、本明細書中に詳細に記載されてきたが、これらの実施形態およびそれらの説明は、本発明を説明する目的のために提供され、限定的でない。前述のものを概観すると、本発明を利用する、本明細書中に開示される組成物および処置方法の多数の適合、改変およびバリエーションが存在することは、当業者に容易に理解される。例えば、特定の好ましい実施形態の大半は、リドカインの使用に関するが、上に説明されているように、多数の他の麻酔薬が経皮投与され、同一の結果を達成し得る。従って、本発明の真の目的を確かめるためには、添付の特許請求の範囲が参照されるべきである。

Claims (11)

1. 神経障害性陰性知覚症状を処置する方法であって、神経障害性陰性知覚症状を罹患する患者に、該陰性知覚症状の部位またはその近くに麻酔薬を適用する工程を包含する、方法。
2. 前記麻酔薬は、安息香酸誘導体である、請求項１に記載の方法。
3. 前記安息香酸誘導体は、ベンゾカイン、プロカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、コカイン、プロパラカイン、メピバカイン、ブピバカイン、フェノカイン、ジブカイン、エチドカイン、リドカイン、プリロカインおよびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
4. 前記安息香酸誘導体は、リドカインである、請求項３に記載の方法。
5. 前記リドカインは、パッチ中に含まれる、請求項４に記載の方法。
6. 前記パッチは、約２％と約１０％との間のリドカインを含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記パッチは、約５％のリドカインを含む、請求項６に記載の方法。
8. ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、合成ゴム、ポリエステル織布およびポリエステル不織布からなる群より選択される材料から形成されるカバーを、前記麻酔薬の上に適用する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
9. 麻酔薬の経皮投与により神経障害性陰性知覚症状を処置する方法であって、該方法は以下：
   生理学的に受容可能な接着剤を含み、約２重量％〜１０重量％のリドカインを含むポリエステル不織布を、該陰性知覚症状の部位またはその近くに適用する工程、
   を包含する、方法。
10. 前記リドカインは、約５重量％で存在する、請求項９に記載の方法。
11. 患者の皮膚の麻痺を減少させるための方法であって、該皮膚に、該麻痺の部位またはその近くに局所麻酔を適用する工程を包含する、方法。