ES2319764T3 - Composicion y su uso en el tratamiento de la perdida sensorial neuropatica. - Google Patents
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Abstract
Uso de un derivado del ácido benzóico seleccionado del grupo que consiste en benzocaína, procaína, tetracaína, cloroprocaína, propoxicaína, cocaína, proparacaína, mepivacaína, bupivacaína, fenocaína, dibucaína, etidocaína, lidocaína, prilocaína, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los fenómenos sensoriales negativos neuropáticos en el locus del fenómeno sensorial negativo.
Description
Composición y su uso en el tratamiento de la
pérdida sensorial neuropática.
La presente invención se refiere a la
disminución de los efectos de los fenómenos sensoriales negativos
inducidos neuropáticamente (NSP).
Los pacientes con nervios periféricos dañados o
disfuncionales, una condición conocida comúnmente como
"neuropatía", a menudo desarrollan síntomas de déficits o
pérdidas sensoriales (entumecimiento), tales como una capacidad
disminuida de sentir el tacto suave, dolor, propiocepción,
vibración, calor moderado o calor, y frescor o condiciones de frío
en el área del daño nervioso. Los pacientes pueden también describir
"sensación de entumecimiento" sobre la región del cuerpo
afectada. Dichos síntomas son convenientemente etiquetados como
"fenómenos sensoriales negativos" o "NSP". Los NSP se
distinguen de los Fenómenos Sensoriales Positivos (PSP) que están
indicados por un aumento de sensibilidad, disestesia (cosquilleo,
hormigueo, etc.), y dolor. Algunos pacientes con neuropatía pueden
experimentar tanto NSP como PSP, mientras que otros experimentan
sólo uno u otro.
La patente estadounidense Nº 5.976.547 de Archer
et al., describe un vendaje flexible de un analgésico y un
antiflogístico que incluye extractos de Arnica Montana. El
vendaje se utiliza para el tratamiento del dolor periférico y
central, incluyendo parestesias de las extremidades inferiores,
entumecimiento e hiperestesia asociadas con la neuropatía
periférica diabética. Además del extracto de Arnica Montana,
el vendaje puede contener uno o más de entre varios agentes
terapéuticos o farmacéuticos incluyendo, entre otros, lidocaína. La
lidocaína no se utiliza para el tratamiento del entumecimiento.
La patente estadounidense Nº 6.337.423 de Axt
et al., describe el uso de anestésicos locales incluyendo la
lidocaína para el tratamiento del dolor neuropático.
La patente estadounidense Nº 6.147.102 de
Borgman, describe el uso de preparados que contienen clonidina para
el tratamiento de la neuropatía periférica mantenida
simpatéticamente.
El documento "Topical lidocaine patch relieves
a variety of neuropathic pain conditions: An
open-label study", Devers y Galer, Clinical
Journal of Pain, 16:205-208, 2000, describe el uso
de lidocaína en un parche tópico para el tratamiento de estados
dolorosos neuropáticos periféricos diferentes de la neuralgia
posterpética.
La solicitud de patente estadounidense publicada
US2002/0037926, publicada el 28 de marzo de 2002, describe el uso
de bloqueantes del canal de sodio en combinación con gabapentina o
pregabalina para el tratamiento del dolor crónico o las
convulsiones.
De esta manera, aunque se conocen anestésicos
locales para el tratamiento del dolor neuropático y los PSP
asociados (cosquilleo, hormigueo y dolor), ninguno se refiere al
tratamiento de los NSP inducidos neuropáticamente (entumecimiento,
disminución de la sensibilidad). En concreto, se conoce el
tratamiento de los PSP o aumento de la sensibilidad, junto con el
dolor, mediante la administración de anestésicos locales. Sin
embargo, ninguna de las referencias sugiere que un tratamiento
reductor del dolor sea también aplicable para el aumento de la
sensibilidad donde ésta se encuentra disminuida o para la reducción
la sensación de entumecimiento en la(s) región(es) de
la neuropatía. Por lo tanto, existe una necesidad detectada desde
hace mucho y no cubierta de procedimientos para el tratamiento de
los fenómenos sensoriales negativos (NSP).
La presente invención es como se expone en las
reivindicaciones adjuntas.
Por consiguiente, ahora se ha descubierto que
los NSP en un paciente con neuropatía se alivian mediante la
administración transdérmica de un compuesto farmacéutico que se
aplica en el área afectada.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
el uso de determinados derivados del ácido benzoico en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una pérdida
sensorial debida al NSP neuropático mediante la aplicación de una
cantidad de un compuesto farmacéutico que alivia los NSP a un
paciente que padece de NSP neuropático en un sitio cercano al de la
pérdida sensorial. El compuesto farmacéutico es por lo menos un
compuesto seleccionado de entre los anestésicos basados en el ácido
benzoico, concretamente benzocaína, procaína, lidocaína,
prilocaína, o sales y derivados de los mismos farmacéuticamente
aceptables. En las formas de realización en las que se aplica
lidocaína, lo más preferente es utilizar un parche de lidocaína que
incluya un portador que contenga un 5% de lidocaína.
En algunas formas de realización, la presente
invención incluye el uso de derivados del ácido benzóico en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la pérdida
sensorial debida al NSP neuropático, mediante la administración
transdérmica de un anestésico local. Esto supone aplicar una
composición que incluye de entre aproximadamente un 2% y
aproximadamente un 10% en peso del anestésico (como por ejemplo
lidocaína) en una forma capaz del transporte transdérmico. La
lidocaína se absorbe transdérmicamente para proporcionar alivio en
el sitio de la neuropatía. Preferentemente, si se utiliza un parche,
el ingrediente activo se cubre con un protector seleccionado del
grupo que consiste en cloruro de polivinilo, cloruro de
polivinilideno, polietileno, goma sintética, material de poliéster
tejido, y material de poliéster no tejido. En otra forma de
realización preferente, la perdida sensorial debida al NSP
neuropático se trata mediante la administración transdérmica y más
concretamente mediante la aplicación de un parche que consta de un
adhesivo fisiológicamente aceptable que incluye desde
aproximadamente un 2% hasta aproximadamente un 10% en peso, y más
preferentemente aproximadamente un 5% en peso, de lidocaína en una
formulación que proporciona transporte transdérmico de la lidocaína,
y un protector de poliéster no tejido. El parche medicado se aplica
directamente sobre la piel donde el paciente describe los NSP. El
parche medicado no produce niveles clínicamente significativos del
ingrediente activo en el plasma sanguíneo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a la reducción
de los efectos de los fenómenos sensoriales negativos inducidos
neuropáticamente (NSP) tales como el entumecimiento y la disminución
de la sensibilidad. Como se ha descrito anteriormente, el NSP se
manifiesta como la capacidad disminuida para sentir el tacto suave,
el dolor, la propiocepción, la vibración, el calor moderado/el
calor, y el frescor/frío. Como se ha descrito anteriormente, el NSP
puede manifestarse solamente mediante la queja o la descripción de
"entumecimiento" del paciente en la región afectada sin la
capacidad de documentar anormalidades en los nervios con
electromiografía, velocidad de conducción nerviosa, o evaluaciones
en laboratorio de pruebas sensoriales cuantitativas. Por lo tanto,
tal y como se utiliza en la presente memoria, los términos
"NSP" o "NSP neuropático" deberían ser interpretados
ampliamente para incluir todos aquellos estados neuropáticos e
indicaciones actualmente conocidas o que serán descubiertas
posteriormente. Tales NSP son, por definición, trastornos
funcionales que se consideran causados por una neuropatía, a menos
que esté actuando un agente externo temporal, tal como un anestésico
temporal inyectado.
En la presente invención, se utiliza un
anestésico local en un medicamento que se aplica para aliviar la
pérdida sensorial neuropática. El anestésico mejora la sensibilidad
en el sitio de la aplicación. El anestésico alivia la queja de NSP
que el paciente describe como entumecimiento. El anestésico en un
derivado del ácido benzóico, normalmente utilizado como anestésico
local, en contraste a un anestésico general. Concretamente, los
ácidos benzóicos tales como la benzocaína y la cocaína, los ácidos
meta aminobenzóicos como la proparacaína, los ácidos para
aminobenzóicos como la procaína, la cloroprocaína y la tetracaína, y
los derivados amida del ácido benzóico como la lidocaína,
mepivacaína, bupivacaína y etidocaína son útiles en la presente
invención. De entre éstos, resultan preferentes los derivados del
ácido para aminobenzóico y otros derivados amida. Resultan más
preferentes los derivados amida. Concretamente, lo más preferente es
que el anestésico local sea la lidocaína, y concretamente, un
parche que contenga aproximadamente un 5% de lidocaína. La lidocaína
es una amida sintética,
2-(dietilamino)-N-2,6-(dimetilfenil)-acetamida
(C_{14}H_{22}N_{2}O) utilizada principalmente en forma de su
hidrocloruro como anestésico local y agente antiarrítmico. El
anestésico se aplica preferentemente a un paciente que padece de
NSP en o cerca de, el locus de, la sensibilidad reducida. El locus
de la sensibilidad reducida es el punto sobre la piel de un
paciente donde es más apreciable la sensibilidad reducida, donde es
más incómoda, o donde existe una neuropatía identificada. Estos
sitios suelen coincidir, pero si no lo hacen, el anestésico debería
ser aplicado en uno o más de entre estos sitios hasta que se alivien
los síntomas. El anestésico realmente incrementa la sensibilidad y
mejora el confort en los pacientes con NSP.
Los procedimientos para el tratamiento de la
pérdida sensorial debida al NSP neuropático mediante la aplicación
de un anestésico a un paciente que padece de NSP inducido por una
neuropatía en un sitio cercano a la pérdida sensorial, como se ha
descrito en la presente memoria, pueden utilizar un ingrediente
activo seleccionado de entre benzocaína, procaína, tetracaína,
cloroprocaína, propoxicaína, cocaína, proparacaína, mepivacaína,
bupivacaína, fenocaína, dibucaína, etidocaína, lidocaína,
prilocaína, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, o
de manera alternativa un derivado de uno de estos ingredientes
activos como el butirato de procaína, borato de procaína, etc.
Tanto los anestésicos como los derivados pueden utilizarse solos o
en combinación. Los expertos en la materia serán capaces de
determinar las cantidades y concentraciones de estos ingredientes
activos sin excesiva experimentación para crear dosificaciones que
pueden ser administradas transdérmicamente de forma que sean tanto
seguras como eficaces. Por ejemplo, en las formas de realización en
las que se aplica lidocaína, lo más preferente es utilizar un
portador que contenga aproximadamente un 5% de lidocaína,
preferentemente en un parche.
En algunas formas de realización, el medicamento
para el tratamiento de la pérdida sensorial debida al NSP
neuropático mediante administración transdérmica incluye desde un 2%
hasta un 10%, preferentemente desde un 3% hasta un 7% en peso de
lidocaína en una forma capaz del transporte transdérmico, de manera
que la lidocaína sea transportada transdérmicamente para
proporcionar alivio en el sitio del NSP. Preferentemente, el
ingrediente activo se cubre con un material seleccionado del grupo
que consiste en cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno,
polietileno, goma sintética, material de poliéster tejido, y
material de poliéster no tejido, para cubrir y proteger el
área.
De esta manera se podrá entender que la presente
invención abarque el uso de parches transdérmicos, que son
mecanismos de administración de fármacos conocidos para los expertos
en la materia. Como ejemplo, un tratamiento para la pérdida
sensorial debida al NSP neuropático que utiliza un parche implica la
administración por aplicación de un adhesivo fisiológicamente
aceptable que incluya desde aproximadamente un 2% hasta
aproximadamente un 10% en peso, y más preferentemente
aproximadamente un 5% en peso, de lidocaína. La lidocaína está
contenida en una formulación que proporciona transporte
transdérmico de la lidocaína a partir del adhesivo. El parche
incluye un protector de poliéster no tejido.
La presente invención también está dirigida al
uso de los derivados del ácido benzóico en la preparación de una
composición para el tratamiento de la pérdida sensorial debida al
NSP neuropático mediante administración transdérmica, en el que la
composición incluye un parche o gel que contiene desde un 2% hasta
un 10% en peso de lidocaína. Preferentemente, la composición
contiene lidocaína en una cantidad del 5% en peso, y se combina con
un protector seleccionado del grupo que consiste en cloruro de
polivinilo, cloruro de polivinilideno, polietileno, goma sintética,
material de poliéster tejido, y material de poliéster no tejido. En
formas de realización preferentes, la formulación proporciona por
lo menos ocho horas de alivio del NSP.
En los casos en los que el medicamento incluye
un parche para el tratamiento de la pérdida sensorial, el parche
contiene un adhesivo fisiológicamente aceptable, que incluye desde
aproximadamente un 2% hasta aproximadamente un 10% en peso de
lidocaína, lo más preferentemente aproximadamente un 5% en peso, y
un protector de poliéster no tejido. Algunas formas de realización
preferentes también proporcionan un gel que incluye desde
aproximadamente un 2% hasta aproximadamente un 10% en peso de
lidocaína, lo más preferentemente aproximadamente un 5%, en las que
la formulación incluye desde aproximadamente un 70% hasta
aproximadamente un 90% en peso de un vehículo anhidro, como por
ejemplo etanol, isopropanol, propilenglicol, o glicerina, junto con
aproximadamente desde un 0,1% hasta aproximadamente un 5% en peso
de un agente gelificante fisiológicamente aceptable, aproximadamente
desde un 2% hasta aproximadamente un 20% en peso de un surfactante
no iónico, y hasta aproximadamente un 10% en peso de excipientes
fisiológicamente aceptables.
Anteriormente se ha dado por hecho que los
fenómenos sensoriales positivos ("PSP") están causados por un
incremento de la descarga nerviosa espontánea de nervios
periféricos dañados y disfuncionales. Por lo tanto, se esperaba que
los bloqueantes del canal de sodio administrados transdérmicamente,
incluyendo los anestésicos locales como la lidocaína, pudieran
reducir el aumento de las descargas espontáneas responsables de los
PSP y por lo tanto dar como resultado un alivio del dolor y la
disestesia. En base a la actual comprensión de la etiología
subyacente del NSP sería de esperar que un anestésico mitigase de
manera eficaz los efectos negativos del NSP. Sin embargo, se ha
descubierto ahora que la aplicación de anestésicos locales como la
lidocaína puede tratar de manera eficaz el NSP. Por ejemplo,
algunos pacientes diabéticos con neuropatía mostraron alivio del
dolor y NSP mejorado, es decir, los pacientes experimentaron alivio
del dolor, mejora de la pérdida sensorial (disminución del
entumecimiento), y respuesta táctil mejorada (podían sentir mejor
los objetos que tocaban su piel). De esta manera el anestésico tal
y como se ha aplicado en esta forma de realización disminuía el
entumecimiento. Esto es contrario a todo lo indicado anteriormente
sobre los anestésicos.
Se cree que el mecanismo de acción de la
presente invención es que el NSP puede ser causado, por lo menos en
algunos pacientes, por el aumento de las descargas espontáneas en
una población especial de nervios periféricos cuya función es
transmitir la información perceptiva de "entumecimiento" y
otros NSP. Por lo tanto, de manera similar al tratamiento del PSP,
la administración transdérmica de anestésicos, en concentraciones
adecuadas, reduce las descargas ectópicas en estos nervios
periféricos disfuncionales responsables del NSP. Por supuesto, la
presente invención no se limita a esta teoría.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es solamente para conveniencia del lector. La misma no
forma parte del documento de patente europea. A pesar de que se ha
tenido mucho cuidado durante la recopilación de las referencias, no
deben excluirse errores u omisiones y a este respecto la OEP se
exime de toda responsabilidad.
- \bullet US 5976547 A, Archer
- \bullet US 6147102 A, Borgman
- \bullet US 6337425 B, Axt
- \bullet US 20020037926 A
\bulletDEVERS; GALER. Tropical
lidocaine patch relieves a variety of neuropathic pain conditions:
An open-label study. Clinical Journal of
Pain, 2000, vol. 16, 205-208.
Claims (9)
1. Uso de un derivado del ácido benzóico
seleccionado del grupo que consiste en benzocaína, procaína,
tetracaína, cloroprocaína, propoxicaína, cocaína, proparacaína,
mepivacaína, bupivacaína, fenocaína, dibucaína, etidocaína,
lidocaína, prilocaína, y sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de los fenómenos sensoriales negativos neuropáticos en el locus del
fenómeno sensorial negativo.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
derivado del ácido benzóico es la lidocaína.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 2, en el que el medicamento está contenido en un parche.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que
dicho parche contiene entre un 2% y un 10% de lidocaína.
5. Uso de la reivindicación 4, en el que dicho
parche contiene un 5% de lidocaína.
6. Uso según la reivindicación 3, en el que el
parche incluye adicionalmente un protector sobre dicho medicamento,
y en el que dicho protector está realizado a partir un material
seleccionado del grupo que consiste en cloruro de polivinilo,
cloruro de polivinilideno, polietileno, goma sintética, material de
poliéster tejido, y material de poliéster no tejido.
7. Uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento para el tratamiento de los fenómenos sensoriales
negativos neuropáticos está destinado al tratamiento mediante
administración transdérmica de lidocaína, y en el que el
medicamento incluye de un 2% a un 10% en peso de lidocaína contenida
en un paño de poliéster no tejido que incluye un adhesivo
fisiológicamente aceptable.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que
dicha lidocaína está presente en un 5% en peso.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 8 para la fabricación de un medicamento para disminuir el
entumecimiento de la piel mediante la aplicación del medicamento en
el locus de un sitio de dicho entumecimiento.
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