CN112055713A - 用于治疗与apj受体活性有关的疾病的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开的特征在于调节(例如，激动)爱帕琳肽(apelin)受体(在本文中也称为APJ受体；基因符号APLNR)的化学实体(例如，化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或化合物的前药)。本公开的特征还在于包含该化学实体的组合物以及其他使用和制备的方法。该化学实体可用于例如治疗患有疾病、病症或病状的对象(例如人)，其中APJ受体活性降低(例如，APJ受体信号传导受阻或受损；例如爱帕琳肽‑APJ受体信号传导受阻或受损)或内源***帕琳肽的下调有助于该疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。这些疾病、病症或病状的非限制性实例包括：(i)心血管疾病；(ii)代谢紊乱；(iii)与血管病理学有关的疾病、病症和病状；(iv)器官衰竭；(v)与感染(例如微生物感染)相关的疾病、病症和病状；(vi)前述或本文所公开的任一项的后遗症或合并症的疾病、病症或病状。这些疾病、病症或病状的更具体的非限制性实例包括肺动脉高压(例如，PAH)；心力衰竭；II型糖尿病；肾衰竭；败血症和全身性高血压。

Description

用于治疗与APJ受体活性有关的疾病的化合物和组合物
优先权要求
本申请要求于2018年3月1日提交的美国临时申请号62/637,207的优先权，其全部内容通过引用合并于此。
技术领域
本公开的特征在于调节(例如，激动)爱帕琳肽(apelin)受体(在本文中也称为APJ受体；基因符号APLNR)的化学实体(例如，化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或化合物的前药)。本公开的特征还在于包含该化学实体的组合物以及其他使用和制备的方法。该化学实体可用于例如治疗患有疾病、病症或病状的对象(例如人)，其中APJ受体活性降低(例如，APJ受体信号传导受阻或受损；例如爱帕琳肽-APJ受体信号传导受阻或受损)或内源***帕琳肽的下调有助于该疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。这些疾病、病症或病状的非限制性实例包括：(i)心血管疾病；(ii)代谢紊乱；(iii)与血管病理学有关的疾病、病症和病状；(iv)器官衰竭；(v)与感染(例如微生物感染)相关的疾病、病症和病状；(vi)前述或本文所公开的任一项的后遗症或合并症的疾病、病症或病状。这些疾病、病症或病状的更具体的非限制性实例包括肺动脉高压(例如，PAH)；心力衰竭；II型糖尿病；肾衰竭；败血症和全身性高血压。
背景技术
肺动脉高压(PAH)是一种严重的心肺疾病，其特征在于肺小动脉的血管重塑，包括形成丛状和由增生性血管细胞组成的同心病变。据认为，PAH是由小肺动脉的细胞增殖和纤维化引起的。临床上，PAH导致肺动脉压升高和随后的右心室衰竭，这是发病和死亡的主要原因之一。死亡率在诊断后的1年，2年和3年时仍然保持很高的水平，分别为15％，30％和45％的死亡率。例如，参见Kim,J.,Mol.Cells 2014；37(3):196-201和Lau,E.M.T.,NatureReviews,2017,1-12。
2型糖尿病(2型糖尿病)的特征在于高血糖和胰岛素耐受。2型糖尿病以及2型糖尿病的合并症或后遗症仅在美国就影响数千万人。2型糖尿病通常与肥胖有关。
爱帕琳肽(apelin)或APJ受体是包含七个疏水跨膜结构域的G蛋白偶联受体(参见，例如，Kim，同上)。爱帕琳肽(也称为APLN)是36个氨基酸的肽，在人类中由APLN基因编码，并且是APJ受体的内源性配体(参见，例如O’Carroll,A-M.等,J Endocrinol 2013,219,R13-R35)。
爱帕琳肽/APJ***存在于许多组织中，例如心脏，肾脏，胰腺，肺，脉管***，中枢神经***，肝脏，脂肪，胃肠道，脑，肾上腺，内皮和人血浆。
此外，有证据表明，爱帕琳肽和APJ均是中枢和外周对多种稳态干扰反应的调节剂，例如心血管控制和功能；血管生成；流体稳态；水平衡；下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴调节；代谢稳态；能量代谢和肾功能。例如，新出现的证据表明，APJ-爱帕琳肽信号传导在维持肺血管稳态中起作用(参见，例如，Kim，同上)。证据还表明，爱帕琳能***(例如爱帕琳肽和APJ受体)与诸如败血症、败血性休克和肾衰竭等病症的治疗之间存在联系(参见例如Coquerel,D.等,Critical Care 2018,22:10)。作为另一个例子，由脂肪细胞合成和分泌的爱帕琳肽已被描述为与肥胖有关的有益脂肪因子，并且还有其他证据表明爱帕琳肽和APJ受体在葡萄糖和能量代谢中具有潜在作用(参见例如O'Carroll，同上)。
WO2016187308公开了“APJ受体的***激动剂”(“Triazole Agonists of the APJReceptor”)。
发明概述
本公开的特征在于调节(例如，激动)爱帕琳肽(apelin)受体(在本文中也称为APJ受体；基因符号APLNR)的化学实体(例如，化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或化合物的前药)。本公开的特征还在于包含该化学实体的组合物以及其他使用和制备的方法。该化学实体可用于例如治疗患有疾病、病症或病状的对象(例如人)，其中APJ受体活性降低(例如，APJ受体信号传导受阻或受损；例如爱帕琳肽-APJ受体信号传导受阻或受损)或内源***帕琳肽的下调有助于该疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。这些疾病、病症或病状的非限制性实例包括：(i)心血管疾病；(ii)代谢紊乱；(iii)与血管病理学有关的疾病、病症和病状；(iv)器官衰竭；(v)与感染(例如微生物感染)相关的疾病、病症和病状；(vi)前述或本文所公开的任一项的后遗症或合并症的疾病、病症或病状。这些疾病、病症或病状的更具体的非限制性实例包括肺动脉高压(例如，PAH)；心力衰竭；II型糖尿病；肾衰竭；败血症和全身性高血压。
APJ受体的“激动剂”包括在蛋白质水平上直接结合或修饰APJ受体的化合物，从而例如通过活化、稳定、改变分布或其他方式增加APJ受体的活性。
与APJ受体完全激动剂相比，本文描述的某些激动APJ受体的化学实体的激动程度较小，可以在试验中充当拮抗剂和激动剂。这些化学实体拮抗APJ受体完全激动剂对APJ受体的激活，因为它们阻止了APJ受体相互作用的完全作用。但是，这些化学实体也可以单独激活一些APJ受体活性，激活程度通常低于相应量的APJ受体完全激动剂。这种化学实体有时在本文中称为“APJ受体的部分激动剂”。
在一些实施方案中，本文所述的化学实体是APJ受体的激动剂(例如，完全激动剂)。在其他实施方案中，本文描述的化学实体是APJ受体的部分激动剂。
在其他实施方案中，本文所述的化学实体以途径特异性方式调节(例如激动)APJ受体。因此，本发明的特征还在于表现出作为配体偏向的调节剂(例如，配体偏向的激动剂)的活性的化学实体。APJ受体的活性可以调节(例如改变或偏向)下游G蛋白信号传导(激活)和β-阻抑蛋白募集的竞争水平。已显示通过β-阻抑蛋白的APJ受体信号传导介导牵张诱导的心肌肥大。参见例如Scimia，M.C.等人，Nature 2012，488，394-398。在某些实施方案中，本文所述的化学实体调节(例如减少，如减弱，破坏，抑制)β-阻抑蛋白信号传导。在某些实施方案中，本文所述的化学实体调节(例如，减少，减弱，破坏，抑制)β-阻抑蛋白的募集。
在某些实施方案中，本文所述的化学实体激活或增加下游G蛋白信号传导的水平。
在某些实施方案中，本文所述的化学实体抑制或降低β-阻抑蛋白募集的水平。
在某些实施方案中，本文所述的化学实体激活或增加β-阻抑蛋白募集的水平。
在某些实施方案中，本文所述的化学实体相对于另一种途径选择性地调节(例如增加)一种途径。例如，本文所述的化学实体可以激活或增加下游G蛋白信号传导的水平，并抑制或降低β-阻抑蛋白募集的水平。
在其他实施方案中，本文所述的化学实体可以激活或增加下游G蛋白信号传导的水平，并且激活或增加β-阻抑蛋白募集的水平。例如，本文所述的化学实体可以完全激动β-阻抑蛋白和G蛋白信号传导途径。
通常，受体以活性(Ra)和非活性(Ri)构象存在。某些影响受体的化合物可以改变Ra与Ri的比率(Ra/Ri)。例如，完全激动剂增加Ra/Ri的比率，并且可以引起“最大的”饱和作用。当与受体结合时，部分激动剂产生的应答低于完全激动剂(例如内源性激动剂)引起的应答。因此，部分激动剂的Ra/Ri小于完全激动剂的Ra/Ri。然而，部分激动剂的效力可大于或小于完全激动剂的效力。
一方面，本发明基于肽的化学实体包括式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002752507490000051
其中R1、R2、R3和R4可以如本文任何地方的定义。
一方面，药物组合物的特征在于包括本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的组合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
一方面，方法的特征在于调节(例如，激动、部分激动)APJ受体活性，其包括使APJ受体与本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的组合物)接触。方法包括体外方法，例如，使包括一个或多个细胞，每个细胞独立地包含一个或多个APJ受体的样品与化学实体接触。方法还可以包括体内方法。这些方法可以包括，例如，将化学实体给予患有疾病、病症或病状的对象(例如人)，其中APJ受体活性降低(例如，APJ受体信号转导受阻或受损；例如爱帕琳肽-APJ受体信号传导受阻或受损)或内源***帕琳肽的下调有助于该疾病、病症或病状(例如，PAH；心力衰竭；II型糖尿病；败血症；肾衰竭；和全身性高血压)的病理和/或症状和/或进展。体内方法包括但不限于调节(例如减少)右心室后负荷；调节(例如降低)平均肺动脉压；调节(例如增加)胰岛素水平；和调节(例如降低)对象(例如人)的葡萄糖水平。
在另一方面，治疗疾病、病症或病状的方法的特征在于APJ受体活性降低(例如，APJ受体信号传导受阻或受损；例如爱帕琳肽-APJ受体信号传导受阻或受损)或内源***帕琳肽的下调有助于该疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。该方法包括向需要这种治疗的对象给予有效量的本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。
在另一方面，本公开内容的特征在于治疗患有疾病、病症或病状的对象的方法，其中APJ受体活性降低(例如，APJ受体信号传导受阻或受损；例如爱帕琳肽-APJ受体信号传导受阻或受损)或内源***帕琳肽的下调有助于该疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。所述方法包括以有效治疗疾病、病症或病状的量给予本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。
在另一方面，治疗方法的特征在于，包括给予本文所述的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)。所述方法包括以有效治疗疾病、病症或病状的量给予化学实体，其中APJ受体活性降低(例如，APJ受体信号传导受阻或受损；例如爱帕琳肽-APJ受体信号传导受阻或受损)或内源***帕琳肽的下调有助于该疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展，从而治疗疾病、病症或病状。
这种疾病、病症和病状的非限制性实例是PAH。在一些实施方案中，PAH是特发性的。在其他实施方案中，PAH是遗传性PAH，毒素或药物诱导的PAH；或与以下一种或多种相关的PAH：先天性心脏病，***疾病(例如硬皮病，***性红斑狼疮，全身性硬化症，桥本甲状腺炎，干燥综合征，和抗磷脂抗体综合征)，门脉高压，BMPR2突变，血吸虫病和HIV感染。
这些疾病、病症和病状的另一个非限制性实例是心血管疾病，例如冠心病和心力衰竭。在某些实施方案中，心血管疾病是心力衰竭；例如，收缩性心力衰竭，舒张性心力衰竭，糖尿病性心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭，心肌病，心肌梗塞，左心功能不全，包括心肌梗死后的左心功能不全，右心功能不全，右心衰竭，心脏肥大，心肌重塑，包括梗塞后或心脏手术后的心肌重塑，以及瓣膜性心脏病。
这些疾病、病症和病状的另一个非限制性实例是代谢病症，例如代谢综合征；糖尿病(例如2型糖尿病)；肥胖；肥胖相关疾病；葡萄糖耐量受损；和胰岛素耐受。
这些疾病、病症和病状的其他非限制性实例包括败血症，败血性休克，肾衰竭和全身性高血压。
其他非限制性实例包括冠状动脉疾病(CAD)，非CAD动脉粥样硬化疾病，包括周围血管疾病(PVD)，主动脉粥样硬化和脑动脉硬化，糖尿病性视网膜病变，缺血-再灌注损伤，肺气肿，辐射诱发的器官和组织损伤，黄体退化，硬皮病，全身性硬化症和免疫失调疾病。
一方面，本公开的特征在于用于识别和/或选择可能从本文描述的方法中受益的对象(例如人)的方法，以及用于确定对象(例如人)是否对所述方法作出响应的方法。在某些实施方案中，从对象获得生物样品，其可以是例如但不限于呼吸、痰、组织、血浆或血清样品、尿液，确定样品中特定参数的水平，并与对照值进行比较。在某些情况下，可以从一个或多个未患有所治疗的疾病、病症或病状的正常个体确定对照值。在其他情况下，对照值也可以从先前从对象获得的样品中确定。通常，相对于由正常的、未患病的个体或人群确定的对照值，更高(或升高)的测量参数水平表明对象将受益于本文所述的方法。较低的水平通常表明患者对治疗有反应，或者对于未接受该治疗的对象而言，治疗方法可能对该对象没有益处。
在某些前述实施方案中，所述对象患有PAH或有患PAH的风险。下面描述了与PAH有关的非限制性示例性参数。
在某些实施方案中，参数是LTB4水平。例如，LTB4的基线或参考值可以是100pg/mL或更高，200pg/mL或更高，300pg/mL或更高，400pg/mL或更高，500pg/mL或更高，600pg/mL或更高，或100pg/mL或更高。在某些实施方案中，如果在治疗开始后对象的终点LTB4水平从基线或参考LTB4水平降低，则所提供的治疗是有效的。例如，对象的终点LTB4水平降低至600pg/mL或更低，500pg/mL或更低，400pg/mL或更低，300pg/mL或更低，200pg/mL或更低，或100pg/mL或更低。在某些实施方案中，如果在治疗开始之后终点LTB4水平为30pg/mg组织或更低，20pg/mg组织更低，10pg/mg组织或更低，7.5pg/mg组织或更低，或5pg/mg组织或更低，则所提供的治疗是有效的。在其他实施方案中，如果在治疗开始后终点LTB4水平比基线LTB4水平低2倍或更多，3倍或更多，4倍或更多，或者5倍或更多，则所提供的治疗是有效的。
在某些实施方案中，参数是肺血管阻力(PVR)。基准或参考PVR水平可以是200dynsec/cm5或更高，240dynsec/cm5或更高，300dynsec/cm5或更高，400dynsec/cm5或更高，500dynsec/cm5或更高，600dynsec/cm5或更高，700dynsec/cm5或更高，或800dynsec/cm5或更高。在某些实施方案中，如果在治疗开始后对象的终点PVR水平从基线或参考PVR水平降低70dynsec/cm5或更多，100dynsec/cm5或更多，130dynsec/cm5或更多，或160dynsec/cm5或更多，则所提供的治疗是有效的。
在某些实施方案中，参数是肺动脉压(PAP)。基线或参考PAP水平可以为20mmHg或更高，25mmHg或更高，30mmHg或更高，35mmHg或更高，40mmHg或更高，45mmHg或更高，50mmHg或更高，60mmHg或更高，或70mmHg或更高。在某些实施方案中，如果在治疗开始后对象的终点PAP水平从基线或参考PAP水平降低0.5mmHg或更多，1mmHg或更多，1.5mmHg或更多，5mmHg或更多，10mmHg或更多，20mmHg或更多，30mmHg或更多，40mmHg或更多，或50mmHg，则所提供的治疗是有效的。在某些实施方案中，所述对象表现出大于25mmHg的平均肺动脉压。
在某些实施方案中，参数是心脏指数(CI)。基线或参考CI水平可以为5L/min/m2或更低，2.5L/min/m2或更低，2L/min/m2或更低，1.5L/min/m2或更低，或1L/min/m2或更低。在某些实施方案中，如果在治疗开始后终点CI水平比基线或参考CI水平增加0.1或更多，0.2或更多，0.3或更多，0.4或更多，0.5或更多，1或更多，或2或更多，则所提供的治疗是有效的。
在某些实施方案中，参数是肺毛细血管楔压(PCWP)。基线或参考PCWP水平可以为36mmHg或更低，24mmHg或更低，18mmHg或更低，10mmHg，或5mmHg或更低。在某些实施方案中，如果在治疗开始后终点PCWP水平从基线或参考PCWP水平增加0.2mmHg或更多，0.3mmHg或更多，0.4mmHg或更多，0.5mmHg或更多，0.6mmHg或更多，1mmHg或更多，或5mmHg或更多，则所提供的治疗是有效的。
在某些实施方案中，参数是右心房压(RAP)。基线或参考RAP水平可以为4mmHg或更高，6mmHg或更高，8mmHg或更高，10mmHg或更高，12mmHg或更高，16mmHg或更高，20mmHg或更高，或25mmHg或更高。在某些实施方案中，如果在治疗开始后对象的终点RAP水平从基线或参考RAP水平降低5mmHg或更多，2.5mmHg或更多，1mmHg或更多，0.5mmHg或更多，或0.2mmHg或更多，则所提供的治疗是有效的。
在某些实施方案中，参数是六分钟步行距离(6MWD)。基线或参考6MWD可以为50m或更小，100m或更小，200m或更小，300m或更小，400m或更小，或500m或更小。在某些实施方案中，如果在治疗开始后对象的终点6MWD从基线或参考6MWD增加10m或更多，15m或更多，20m或更多，25m或更多，30m或更多，或50m或更多，则所提供的治疗是有效的。替代地或另外地，如果在治疗开始之后，相对于基线水平，对象的终点6MWD增加3％或更多，4％或更多，5％或更多，10％或更多，或20％或更多，则本发明提供的治疗是有效。
在某些实施方案中，该参数是脑利钠肽(BNP)水平。基线或参考BNP水平可以为60pg/mL或更高，80pg/mL或更高，100pg/mL或更高，120pg/mL或更高，140pg/mL或更高，200pg/mL或更高，500pg/mL或更高，或1000pg/mL或更高。在某些实施方案中，如果在治疗开始后对象的终点BNP水平从基线或参考BNP水平降低，则所提供的治疗是有效的。例如，对象的终点BNP水平可以降低1pg/mL或更多，2pg/mL或更多，5pg/mL或更多，10pg/mL或更多，20pg/mL或更多，100pg/mL或更多，500pg/mL或更多，或1000pg/mL或更多。
在某些实施方案中，参数是心房利钠肽(ANP)水平。基线或参考ANP水平可以为60pg/mL或更高，80pg/mL或更高，100pg/mL或更高，120pg/mL或更高，140pg/mL或更高，200pg/mL或更高，500pg/mL或更高，或1000pg/mL或更高。在某些实施方案中，如果在治疗开始后对象的终点ANP水平从基线或参考ANP水平降低，则所提供的治疗是有效的。例如，对象的终点ANP水平可以降低1pg/mL或更多，2pg/mL或更多，5pg/mL或更多，10pg/mL或更多，20pg/mL或更多，100pg/mL或更多，500pg/mL或更多，或1000pg/mL或更多。
在某些实施方案中，参数是肺扩散能力(DLCO)或CO扩散能力，也可以在方法中用作确定功效的参数。基线或参考DLCO可以为90％或更小，80％或更小，70％或更小，50％或更小，45％或更小，或40％或更小。在某些实施方案中，如果在治疗开始后终点DLCO从基线水平增加，则所提供的治疗是有效的。例如，终点DLCO可以相对于基线或参考DLCO增加1％或更多，5％或更多，10％或更多，15％或更多，20％或更多或50％或更多。
在另一方面，本公开内容的特征在于用于降低需要的对象的右心室衰竭风险的方法，该方法包括给予对象有效量的本文所述的化学实体。
本文所述的方法可以进一步包括治疗与本文所述的任何一种或多种病症相关的、合并的或后遗的一种或多种病症。
例如，所述方法可以进一步包括治疗与PAH相关、合并或后遗的一种或多种病症，例如冠心病或心力衰竭。在某些实施方案中，心血管疾病是心力衰竭；例如，收缩性心力衰竭，舒张性心力衰竭，糖尿病性心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭，心肌病，心肌梗塞，左心功能不全，包括心肌梗死后的左心功能不全，右心功能不全，右心衰竭，心脏肥大，心肌重塑，包括梗塞后或心脏手术后的心肌重塑，以及瓣膜性心脏病。
作为另一个例子，该方法可以进一步包括治疗一种或多种与糖尿病(例如，2型糖尿病)合并或后遗的疾病，例如肥胖，与肥胖有关的疾病，代谢综合征，葡萄糖耐量受损；胰岛素耐受；心血管危险因素(例如，冠状动脉疾病，外周动脉疾病，脑血管疾病，高血压，与胆固醇和/或脂质水平不受控制相关的危险因素，和/或炎症)，视网膜病变，肾病，神经病，NASH，骨折和认知功能障碍。
该方法可以进一步包括给予一种或多种其他治疗剂(例如，与本文所述的化学实体组合)。
实施方案可包括以下有利特性中的一项或多项。
爱帕琳肽肽不稳定；因此，仅观察到爱帕琳肽的急性药效学作用。在一些实施方案中，本文所述的化合物表现出相对较高的代谢稳定性，以允许观察到非急性药效学作用。
在一些实施方案中，本文所述的化合物除了增强心输出量之外还可以导致降低的心房压。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可通过APJ受体选择性激活G蛋白途径，从而减少通常与给予强效激动剂有关的快速耐受性。这样，在某些实施方案中，本文所述的化合物可以减少与阻抑蛋白相关的心脏肥大。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以表现出多效性性质(例如，扩张剂活性，心脏-肾脏保护和对流体稳态的控制)。
其他实施方案包括在发明详述和/或权利要求中描述的内容。
其他定义
为了促进对本文阐述的公开的理解，下面定义了多个其他术语。通常，本文所用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学的实验室程序是本领域众所周知的和常用的。除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本文所属领域普通技术人员通常所理解的含义。整个说明书中提到的每篇专利、申请、公开的申请和其他出版物以及所附的附录均通过引用全文并入本文。
如本文所用，术语“APJ受体”旨在包括但不限于核酸，多核苷酸，寡核苷酸，有义和反义多核苷酸链，互补序列，肽，多肽，蛋白质，同源和/或直系APJ或APJ受体分子，同种型，前体，突变体，变体，衍生物，剪接变体，等位基因，不同物种及其活性片段。
如本文所用，就制剂、组合物或成分而言，术语“可接受的”是指对所治疗的对象的总体健康没有持续的有害影响。
“API”是指活性药物成分。
术语“IC50”或“EC50”是指在测量最大反应的测定中，这种反应的50％抑制或激活所需的化合物的量、浓度或剂量。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以在某种程度上缓解所治疗疾病或病症的一种或多种症状的所给予的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物，其药学上可接受的盐或包含其的组合物)的量。结果包括减少和/或减轻疾病的体征，症状，或疾病原因，或生物***的任何其他所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含本文公开的化合物以提供临床上显著减轻疾病症状所需的量。在任何情况下，都可以使用任何适当的技术(例如剂量递增研究)来确定适当的“有效”量。
术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、溶剂或包封材料。在一个实施方案中，每种组分在与药物制剂的其他成分相容的意义上是“药学上可接受的”，并且适合用于与人和动物的组织或器官接触而没有过度的毒性，刺激性，过敏反应，免疫原性或其他问题或并发症，与合理的获益/风险比相称。例如，参见《雷明顿药学科学与实践》(Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy)，第21版；Lippincott Williams&Wilkins：宾夕法尼亚州费城，2005；《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第6版；Rowe等编，药学出版社和美国药学会(The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association)：2009：《药物添加剂手册》(Handbook of PharmaceuticalAdditives)，第3版；Ash和Ash编著，高尔出版公司(Gower Publishing Company)：2007；《药物预制剂和制剂》(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)，第2版，Gibson编，CRC出版有限公司(CRC Press LLC)：佛罗里达州博卡拉顿，2009)。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的制剂，其不会对其施用的生物造成明显的刺激并且不会消除该化合物的生物学活性和特性。在某些情况下，药学上可接受的盐是通过使本文所述的化合物与酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应获得的。在某些情况下，药学上可接受的盐是通过使本文所述的具有酸性基团的化合物与碱反应形成盐，例如铵盐，碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，有机碱如二环己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟甲基)甲胺的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐，或通过先前确定的其他方法获得的。对药学上可接受的盐没有特别限制，只要其可以用于药物即可。本文描述的化合物与碱形成的盐的实例包括以下：与无机碱如钠、钾、镁、钙和铝的盐；与有机碱如甲胺、乙胺和乙醇胺的盐；与碱性氨基酸如赖氨酸和鸟氨酸的盐；以及铵盐。所述盐可以是酸加成盐，其具体示例为与以下的酸形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸和磷酸：有机酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，例如天冬氨酸和谷氨酸。
术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其他化学组分(本文统称为“赋形剂”)的混合物，所述化学组分例如为载体，稳定剂，稀释剂，分散剂，助悬剂和/或增稠剂。药物组合物促进化合物向生物体的给药。本领域存在多种给予化合物的技术，包括但不限于直肠，口服，静脉内，气雾剂，胃肠外，眼，肺和局部给予。
术语“对象”可以指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)，猴，牛，猪，绵羊，山羊，马，狗，猫，兔，大鼠或小鼠。术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用，例如指哺乳动物对象，例如人。
在治疗疾病、病症或病状的上下文中，术语“治疗”旨在包括减轻或消除疾病、病症或病状或与疾病，疾病或状况有关的一种或多种症状；或减慢疾病、病症或病状或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。
术语“卤素”是指氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)。
术语“烷基”是指可以是直链或支链的烃链，其包含所示数目的碳原子。例如，C1-10表示该基团中可以具有1至10个(含)碳原子。非限制性示例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正己基。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被独立选择的卤素取代的烷基。
术语“烷氧基”是指-O-烷基(例如，-OCH3)。
术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基(例如，-OCF3)。
术语“环烷氧基”是指-O-环烷基基团(例如，-O-环己基或-O-环丙基)。
术语“亚烷基”是指支链或非支链二价烷基(例如，CH2-)。
术语“亚芳基”等是指环***的二价形式，此处为二价芳基。
术语“烯基”是指可以是具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的烃链。烯基部分包含指定数目的碳原子。例如，C 2-6表示该基团中可以具有2至6个(含)碳原子。
术语“炔基”是指可以是具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的烃链。炔基部分包含指定数目的碳原子。例如，C 2-6表示该基团中可以具有2至6个(含)碳原子。
术语“芳基”是指6-碳单环，10-碳双环或14-碳三环芳族环***，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代，并且其中包含单环基团的环是芳族的，并且其中包含双环或三环基团的稠合环中的至少一个是芳族的，例如四氢萘基。芳基的实例还包括苯基，萘基等。
本文所用的术语“环烷基”包括具有3至10个碳，优选3至8个碳，更优选3至6个碳的饱和环状烃基，其中环烷基可以任选地被取代。优选的环烷基包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基和环辛基。
术语“杂芳基”是指芳族的5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环***，如果具有单环则具有1-3个杂原子，如果具有双环则具有1-6个杂原子，如果具有三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(例如具有碳原子，并且如果具有单环，双环或三环，则分别具有1-3、1-6或1-9个N，O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代，并且其中包含单环基团的环是芳族的，并且其中包含双环或三环基团的稠合环中的至少一个是芳族的(但不必一定是含有杂原子的环，例如四氢异喹啉基)。示例性杂芳基体系衍生自但不限于以下环体系：吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，噁唑(＝[1,3]噁唑)，异噁唑(＝[1,2]噁唑)，噻唑(＝[1,3]噻唑)，异噻唑(＝[1,2]噻唑)，[1,2,3]***，[1,2,4]***，[1,2,4]噁二唑，[1,3,4]噁二唑，[1,2,4]噻二唑，[1,3,4]噻二唑，四唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，[1,2,3]三嗪，[1,2,4]三嗪，[1,3,5]三嗪，吲哚，异吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩[1,3]苯并噁唑，[1,3]苯并噻唑，苯并咪唑，吲唑，喹啉，异喹啉，噌啉，喹唑啉，喹喔啉，酞嗪，各种二氮杂萘(naphthyridine)，例如[1,8]二氮杂萘，各种噻吩并吡啶，例如噻吩[2,3-b]吡啶，和嘌呤。
术语“杂环基”是指非芳香族的5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环***，如果具有单环则具有1-3个杂原子，如果具有双环则具有1-6个杂原子，如果具有三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(例如具有碳原子，并且如果具有单环，双环或三环，则分别具有1-3、1-6或1-9个N，O或S的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环基的实例包括哌嗪基，吡咯烷基，二噁烷基，吗啉基，四氢呋喃基等。
另外，构成本实施方案的化合物的原子旨在包括此类原子的所有同位素形式。本文所用的同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为一般示例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，而碳的同位素包括13C和14C。
本发明的一个或多个实施例的细节在下面的描述和所附的附录中阐明，该附录明确地被认为是本公开的一部分。根据权利要求书，其他特征和优点也将显而易见。
发明详述
本公开的特征在于调节(例如，激动)爱帕琳肽(apelin)受体(在本文中也称为APJ受体；基因符号APLNR)的化学实体(例如，化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或化合物的前药)。本公开的特征还在于包含该化学实体的组合物以及其他使用和制备的方法。该化学实体可用于例如治疗患有疾病、病症或病状的对象(例如人)，其中APJ受体活性降低(例如，APJ受体信号传导受阻或受损；例如爱帕琳肽-APJ受体信号传导受阻或受损)或内源***帕琳肽的下调有助于该疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。这些疾病、病症或病状的非限制性实例包括：(i)心血管疾病；(ii)代谢紊乱；(iii)与血管病理学有关的疾病、病症和病状；(iv)器官衰竭；(v)与感染(例如微生物感染)相关的疾病、病症和病状；(vi)前述或本文所公开的任一项的后遗症或合并症的疾病、病症或病状。这些疾病、病症或病状的更具体的非限制性实例包括肺动脉高压(例如，PAH)；心力衰竭；II型糖尿病；肾衰竭；败血症和全身性高血压。
式(I)化合物
一方面，本发明公开的特征在于式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002752507490000171
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是：
(i)-(Y1)n-Y2，其中：
·n是0或1；
·Y1是C1-6亚烷基，其任选地被1-6个Ra取代；和
·Y2是：
(a)C3-10环烷基，其任选地被1-4个Rb取代，
(b)C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；
(c)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代，或者
(d)包含3-10个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，以及其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
或者
(ii)-Z1-Z2-Z3，其中：
·Z1是C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·Z2是–N(H)-、-N(Rd)-、-O-或–S-；以及
·Z3是C2-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
或者
(iii)C3-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
或者
(iv)–Z4–Z5-Z6-Y2其中：
·Z4是C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·Z5是–N(H)-、-N(Rd)-、-O-或–S-；
·Z6是C1-4亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；以及
·Y2如上定义；
R2是：
(i)C6-10芳基，其任选地进一步被1-4个Rc取代；或
(ii)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代，
R3是：
(i)-(Y3)p-Y4，其中：
·p是0或1；
·Y3是C1-6亚烷基，其任选地被1-6个Ra取代；以及
·Y4是：
(a)C3-6环烷基，其任选地被1-4个Rb取代，
(b)C6-10芳基，其任选地进一步被1-4个Rc取代；
(c)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代，
或者
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
或者
(iii)–Z7–Z8-Z9-Y4其中：
·Z7是键或C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·Z8是–N(H)-或-N(Rd)-；
·Z9是键或C1-4亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；以及
Y4如上定义；
R4是H或C1-3烷基；
每次出现的Ra独立地选自：–OH；-F；-Cl；-Br；–NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基，任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rb独立地选自：C1-6烷基；C1-4卤代烷基；–OH；氧代；-F；-Cl；-Br；–NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基，其任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rc独立地选自：
(i)卤素；
(ii)氰基；
(iii)C1-6烷基；
(iv)C2-6烯基；
(v)C2-6炔基；
(vi)C1-4卤代烷基；
(vii)C1-4烷氧基；
(viii)C1-4卤代烷氧基；
(ix)-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基，任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
(x)-S(O)1-2(C1-4烷基)；
(xi)-NReRf；
(xii)–OH；
(xiii)-S(O)1-2(NR’R”)；
(xiv)-C1-4硫代烷氧基；
(xv)-NO2；
(xvi)-C(＝O)(C1-4烷基)；
(xvii)-C(＝O)O(C1-4烷基)；
(xviii)-C(＝O)OH；
(xix)-C(＝O)N(R’)(R”)；以及
(xx)C3-6环烷氧基，
Rd选自：C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；C1-4烷氧基；和-(C0-3亚烷基)-C6-10芳基，任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基取代；
每次出现的Re和Rf独立地选自：H；C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；或者Re和Rf与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；(b)0-3个环杂原子(除了与Re和Rf相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(Rd)、O和S；和
每次出现的R’和R”独立地选自：H和C1-4烷基；或者R’和R”与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；(b)0-3个环杂原子(除了与R’和R”相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(Rd)、O和S。
另一方面，本发明公开的特征在于式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002752507490000211
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是：
(i)-(Y1)n-Y2，其中：
·n是0或1；
·Y1是C1-6亚烷基，其任选地被1-6个Ra取代；以及
·Y2是：
(a)C3-10环烷基，其任选地被1-4个Rb取代，
(b)C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；
(c)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代，或者
(d)包含3-10个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，以及其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
或者
(ii)-Z1-Z2-Z3，其中：
·Z1是C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·Z2是–N(H)-、-N(Rd)-、-O-或–S-；以及
·Z3是C2-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
或者
(iii)C3-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
或者
(iv)–Z4–Z5-Z6-Y2其中：
·Z4是C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·Z5是–N(H)-、-N(Rd)-、-O-或–S-；
·Z6是C1-4亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；以及
·Y2如上定义；
R2是：
(i)C6-10芳基，其任选地进一步被1-4个Rc取代；或者
(ii)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代，
R3是：
(i)-(Y3)p-Y4，其中：
·p是0或1；
·Y3是C1-6亚烷基，其任选地被1-6个Ra取代；以及
·Y4是：
(a)C3-6环烷基，其任选地被1-4个Rb取代，
(b)C6-10芳基，其任选地进一步被1-4个Rc取代；
(c)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代，
或者
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
或者
(iii)–Z7–Z8-Z9-Y4其中：
·Z7是键或C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·Z8是–N(H)-或-N(Rd)-；
·Z9是键或C1-4亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·Y4如上定义；
R4是H或C1-3烷基；
每次出现的Ra独立地选自：–OH；-F；-Cl；-Br；–NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基，任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rb独立地选自：C1-6烷基；C1-4卤代烷基；–OH；氧代；-F；-Cl；-Br；–NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基，其任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rc独立地选自：
(i)卤素；
(ii)氰基；
(iii)C1-6烷基；
(iv)C2-6烯基；
(v)C2-6炔基；
(vi)C1-4卤代烷基；
(vii)C1-4烷氧基；
(viii)C1-4卤代烷氧基；
(ix)-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基，任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
(x)-S(O)1-2(C1-4烷基)；
(xi)-NReRf；
(xii)–OH；
(xiii)-S(O)1-2(NR’R”)；
(xiv)-C1-4硫代烷氧基；
(xv)-NO2；
(xvi)-C(＝O)(C1-4烷基)；
(xvii)-C(＝O)O(C1-4烷基)；
(xviii)-C(＝O)OH；和
(xix)-C(＝O)N(R’)(R”)；
Rd选自：C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；
每次出现的Re和Rf独立地选自：H；C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；或者Re和Rf与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；(b)0-3个环杂原子(除了与R’和R”相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(Rd)、O和S；以及
每次出现的R’和R”独立地选自：H和C1-4烷基；或者R’和R”与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；(b)0-3个环杂原子(除了与R’和R”相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(Rd)、O和S。
变量R1
在一些实施方案中，R1是-(Y1)n-Y2。
在一些实施方案中，n是0。
在其他实施方案中，n是1。在这些实施方案的某些中，Y1是C1-3亚烷基。
在一些实施方案中，Y2是包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。在这些实施方案的某些中，n是0。
在某些实施方案中，Y2是包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。在这些实施方案的某些中，n是0。
在某些实施方案中，Y2是包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子为N，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。例如，Y2可以是吡啶基(例如2-吡啶基或6-吡啶基)，其中一个或多个环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。在这些实施方案的某些中，n是0。
在某些实施方案中，Y2是包含5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。例如，Y2可以是吡唑基、噁唑基或噻唑基，其中任何可取代的氮原子任选地被Rd取代，并且其中一个或多个环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。在这些实施方案的某些中，n是0。作为另一个非限制性实例，Y2可以是呋喃基，其中一个或多个环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。作为另一个非限制性实例，Y2可以是异噁唑基、嘧啶基或***基，其中任何可取代的氮原子任选地被Rd取代，并且其中一个或多个环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
在某些前述实施方案中，当Y2为杂芳基时，每次出现的Rc独立地选自：
(iii)C1-6烷基；
(iv)C2-6烯基；
(v)C2-6炔基；
(vi)C1-4卤代烷基；
(vii)C1-4烷氧基；
(viii)C1-4卤代烷氧基；
(ix)-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基，任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
(xiv)-C1-4硫代烷氧基；和
(xx)C3-6环烷氧基。
在某些前述实施方案中，当Y2为杂芳基时，每次出现的Rc独立地选自：
(iii)C1-6烷基；
(iv)C2-6烯基；
(v)C2-6炔基；
(vi)C1-4卤代烷基；
(vii)C1-4烷氧基；
(viii)C1-4卤代烷氧基；
(ix)-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基，任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；和
(xiv)-C1-4硫代烷氧基。
在某些前述实施方案中，当Y2为杂芳基时，每次出现的Rc独立地选自：(vii)C1-4烷氧基；(viii)C1-4卤代烷氧基；和(xiv)-C1-4硫代烷氧基。例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3、-OCH2CH3)。
在某些前述实施方案中，当Y2为杂芳基时，每次出现的Rd是独立选择的C1-6烷基。
在某些前述实施方案中，当Y2为杂芳基且n为0时，R1可以选自：
Figure BDA0002752507490000271
在某些前述实施方案中，当Y2为杂芳基且n为0时，R1可以选自：
Figure BDA0002752507490000272
在一些实施方案中，Y2是C3-10环烷基，其任选地被1-4个Rb取代。在这些实施方案的某些中，n是0。
在一些实施方案中，R1是-Z1-Z2-Z3。
在一些实施方案中，Z1是CH2。
在一些实施方案中，Z2是-O-或-S-。例如，Z2可以是-O-。
在一些实施方案中，Z3是C2-3亚烷基。
在某些实施方案中，Z1是CH2，Z2是-O-或-S-(例如，-O-)。
在某些实施方案中，Z2是-O-或-S-(例如，-O-)，Z3是C2-3亚烷基。
在某些实施方案中，Z1是CH2，Z2是-O-或-S-(例如，-O-)，Z3是C2-3亚烷基。
在某些前述实施方案中，当R1是-Z1-Z2-Z3时，R1是
Figure BDA0002752507490000281
变量R2
在一些实施方案中，R2是C 6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
在某些实施方案中，R2是苯基，其任选地被1-4个Rc取代。例如，R2可以是苯基，其任选地被1-2个Rc取代。
在某些前述实施方案中，当R2是芳基(例如苯基)时，每次出现的Rc独立地选自：(vii)C1-4烷氧基；(viii)C1-4卤代烷氧基；(xiv)-C1-4硫代烷氧基；和(xx)C3-6环烷氧基。例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。
在某些前述实施方案中，当R2是芳基(例如苯基)时，每次出现的Rc独立地选自：(vii)C1-4烷氧基；(viii)C1-4卤代烷氧基；和(xiv)-C1-4硫代烷氧基。例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。
在某些前述实施方案中，当R2是芳基(例如苯基)时，R2具有下式(A)：
Figure BDA0002752507490000291
其中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自H和Rc。
如在2018年3月1日提交的美国临时申请序列号62/637,207中公开的式(A)包括两个R2a的引用。如上所述，R2b和R2d之间的出现应标记为R2c。基于式(A)的美国临时申请序列号62/637,207中对R2a的引用仅指相对于式(I)的其余部分与式(A)的连接点邻位的R2a取代基。
在某些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的四个是各自独立选择的Rc，并且另一个是H。
在某些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的三个是各自独立选择的Rc，并且另两个是H。
在某些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的两个是各自独立选择的Rc，并且另三个是H。在这些实施方案的某些中，R2a和R2e是各自独立选择的Rc(例如，C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和-C1-4硫代烷氧基；例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。例如，R2a和R2e各自是OCH3。
在某些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的两个是各自独立选择的Rc，并且另三个是H。在这些实施方案的某些中，R2a和R2e是各自独立选择的Rc(例如，卤素；C1-4卤代烷基；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和-C1-4硫代烷氧基；例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。例如，R2a和R2e各自是OCH3。
在某些前述实施方案中，当R2是芳基(例如苯基)时，R2具有下式(B)：
Figure BDA0002752507490000301
变量R3
在一些实施方案中，R3是-(Y3)p-Y4。
在一些实施方案中，p是1。在这些实施方案的某些中，Y3是C1-3亚烷基。例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-。例如，Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
在一些实施方案中，p是0。
在一些实施方案中，Y4是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。在这些实施方案的某些中，p是1。在这些实施方案的某些中，Y3是C1-3亚烷基。例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。在这些实施方案的某些中，p是1，Y3是C1-3亚烷基；例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
在某些实施方案中，Y4是苯基，其任选地被1-4个Rc取代。例如，Y4可以是苯基，其任选地被1-2个Rc取代。在这些实施方案的某些中，p是1。在这些实施方案的某些中，Y3是C1-3亚烷基。例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。在这些实施方案的某些中，p是1，Y3是C1-3亚烷基；例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
在某些实施方案中，Y4是未取代的苯基。在这些实施方案的某些中，p是1。在这些实施方案的某些中，Y3是C1-3亚烷基。例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。在这些实施方案的某些中，p是1，并且Y3是C1-3亚烷基；例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
在某些实施方案中，Y4是C10双环芳基，其任选地被1-4个Rc取代。在这些实施方案的某些中，p是1。在这些实施方案的某些中，Y3是C1-3亚烷基。例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。在这些实施方案的某些中，p是1，并且Y3是C1-3亚烷基；例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
在某些实施方案中，Y4是未取代的四氢萘基。在这些实施方案的某些中，p是1。在这些实施方案的某些中，Y3是C1-3亚烷基。例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。在这些实施方案的某些中，p是1，并且Y3是C1-3亚烷基；例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
在某些实施方案中，当Y4是芳基时，每次出现的Rc独立地选自：
(i)卤素；
(ii)C1-4烷基；
(vi)C1-4卤代烷基；
(vii)C1-4烷氧基；和
(viii)C1-4卤代烷氧基。
在某些前述实施方案中，当Y4是芳基(例如苯基)并且p为1时，R3选自：
Figure BDA0002752507490000321
在某些实施方案中，当Y4是芳基(例如苯基)并且p为1时，R3选自：
Figure BDA0002752507490000322
在某些实施方案中，当Y4是芳基(例如，C10双环芳基)且p为0时，R3为：
Figure BDA0002752507490000323
在某些前述实施方案中，当Y4为芳基(例如苯基)且p为0时，R3为：
Figure BDA0002752507490000324
在一些实施方案中，Y4是包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。在这些实施方案的某些中，p是1。在这些实施方案的某些中，Y3是C1-3亚烷基。例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。在这些实施方案的某些中，p是1，并且Y3是C1-3亚烷基；例如Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
在某些实施方案中，Y4是包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。在这些实施方案的某些中，p是1。在这些实施方案的某些中，Y3是C1-3亚烷基。例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。在这些实施方案的某些中，p是1，并且Y3是C1-3亚烷基；例如Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
在某些实施方案中，Y4是包含6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。在这些实施方案的某些中，p是1。在这些实施方案的某些中，Y3是C1-3亚烷基。例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。在这些实施方案的某些中，p是1，并且Y3是C1-3亚烷基；例如Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
在某些实施方案中，Y4是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自任选地被1-2个独立选择的Rc取代。在这些实施方案的某些中，p是1。在这些实施方案的某些中，Y3是C1-3亚烷基。例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。在这些实施方案的某些中，p是1，并且Y3是C1-3亚烷基；例如Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
在某些实施方案中，Y4是包含5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。在这些实施方案的某些中，p是1。在这些实施方案的某些中，Y3是C1-3亚烷基。例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。在这些实施方案的某些中，p是1，并且Y3是C1-3亚烷基；例如Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
在某些实施方案中，Y4是***基，其中环碳原子任选地被一个独立选择的Rc取代；并且任何可取代的氮原子任选地被Rd取代。在这些实施方案的某些中，p是1。在这些实施方案的某些中，Y3是C1-3亚烷基。例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。在这些实施方案的某些中，p是1，并且Y3是C1-3亚烷基；例如Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
在某些实施方案中，当Y4为杂芳基时，每次出现的Rc独立地选自：
(i)卤素；
(ii)C1-4烷基；
(vi)C1-4卤代烷基；
(vii)C1-4烷氧基；和
(viii)C1-4卤代烷氧基。
在某些实施方案中，当Y4为杂芳基且p为1时，R3为：
Figure BDA0002752507490000341
在某些实施方案中，当Y4为杂芳基(例如，包括6个环原子的杂芳基)且p为1时，R3选自：
Figure BDA0002752507490000351
在某些实施方案中，当Y4为杂芳基(例如，包括5个环原子的杂芳基)且p为1时，R3为：
Figure BDA0002752507490000352
在一些实施方案中，Y4是C3-6环烷基，其任选地被1-4个Rb取代。在这些实施方案的某些中，p是1。在这些实施方案的某些中，Y3是C1-3亚烷基。例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。在这些实施方案的某些中，p是1，并且Y3是C1-3亚烷基；例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
在某些实施方案中，Y4是C3-6环烷基，其任选地被1-2个Rb取代。例如，Y4可以是环己基或环丙基，各自任选地被1-2个Rb(例如，未取代的环己基或环丙基)取代。在这些实施方案的某些中，p是1。在这些实施方案的某些中，Y3是C1-3亚烷基。例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。在这些实施方案的某些中，p是1，并且Y3是C1-3亚烷基；例如，Y3可以是-CH2-或–CH(CH3)-；或者Y3可以是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
在某些实施方案中，当Y4是C3-6环烷基并且p是1时，R3是-CH2-环丙基或-CH2-环己基。
在一些实施方案中，R3是C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
在某些实施方案中，R3是C1-6烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
在某些实施方案中，R3是未取代的C1-6烷基(例如，-CH3)。
在一些实施方案中，R3是–Z7–Z8-Z9-Y4。
在一些实施方案中，Z7是键。
在一些实施方案中，Z8是–N(H)-。在其他实施方案中，Z8是-N(Rd)-。
在一些实施方案中，Z9是键。在其他实施方案中，Z9是C1-4亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代。
在一些实施方案中，Z7是键，并且Z9是键。
在一些实施方案中，Z7是键，并且Z9是C1-4亚烷基，其任选地被1-4个Ra(例如，CH2-或-CH(CH3)-)取代。
在任何前述实施方案中，其中R3是–Z7–Z8-Z9-Y4，Y4可以如本文中任何地方的定义(例如，结合其中R3是-(Y3)p-Y4的实施方案的定义)。
变量R4
在一些实施方案中，R4是H。
非限制性组合
本说明书包含122项权利要求，其全部内容结合于此。为了便于说明，某些变量定义引用一个或多个特定的权利要求编号。为了避免疑问，使用诸如“可以根据权利要求21或22定义R1”的短语表示：
R1可以选自：
Figure BDA0002752507490000371
Figure BDA0002752507490000372
或者
R1可以选自：
Figure BDA0002752507490000373
非限制性组合[1]
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2；和
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
在这些实施方案的某些中，n是0。在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2，其中Y2可以根据权利要求6-19中的任一项或多项定义；或者R1可以根据权利要求21或22定义；和
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
在这些实施方案的某些中，n是0。在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2，其中Y2可以根据权利要求6-11、13-15和18-19中的任一项或多项定义；或者R1可以根据权利要求21定义；和
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
在这些实施方案的某些中，n是0。在这些实施方案的某些中，R4是H。
在[1]的某些前述实施方案中，R2是苯基，其任选地被1-4个Rc取代。例如，R2可以是苯基，其任选地被1-2个Rc取代。在某些前述实施方案中，每次出现的Rc独立地选自：(vii)C1-4烷氧基；(viii)C1-4卤代烷氧基；和(xiv)-C1-4硫代烷氧基。例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。
在[1]的某些前述实施方案中，R2具有式(A)。在这些实施方案的某些中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的四个、三个或两个分别是独立选择的Rc，其余为H。在某些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的两个各自是独立选择的Rc，其余为H。在这些实施方案的某些中，R2a和R2e各自为独立选择的Rc(例如，C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和-C1-4硫代烷氧基；例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。例如，R2a和R2e各自为OCH3。
在[1]的某些前述实施方案中，R2具有式(B)。
非限制性组合[2]
在一些实施方案中：
R1是-Z1-Z2-Z3；和
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-Z1-Z2-Z3，其中Z1-Z2-Z3可以根据权利要求24-27中任一项或多项定义，或R1可以根据权利要求28定义；和
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在[2]的某些前述实施方案中，R2是苯基，其任选地被1-4个Rc取代。例如，R2可以是苯基，其任选地被1-2个Rc取代。在前述实施方案的某些中，每次出现的Rc独立地选自：(vii)C1-4烷氧基；(viii)C1-4卤代烷氧基；和(xiv)-C1-4硫代烷氧基。例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。
在[2]的某些前述实施方案中，R2具有式(A)。在这些实施方案的某些中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的四个、三个或两个各自是独立选择的Rc，其余是H。在某些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的两个各自是独立选择的Rc，其余是H。在这些实施方案的某些中，R2a和R2e各自是独立选择的Rc(例如，C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和-C1-4硫代烷氧基；例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。例如，R2a和R2e各自是OCH3。
在[2]的某些前述实施方案中，R2具有式(B)。
非限制性组合[3]
在一些实施方案中：
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4；和
p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y3可以根据权利要求38、39或40定义和/或Y4可以根据权利要求42-52中的任一项或多项定义和/或R3可以根据权利要求55-56和58-59中的任一项或多项定义；和
p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y3可以根据权利要求38或39定义和/或Y4可以根据权利要求42-44和47-48中的任一项或多项定义和/或R3可以是根据权利要求55定义；和
p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y3可以根据权利要求38、39或40定义和/或Y4可以根据权利要求61-64中的任一项或多项定义和/或R3可以根据权利要求66定义；和
p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4；和
p是0。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y4可以根据权利要求42-52中的任一项或多项定义和/或R3可以根据权利要求57或60定义；和
p是0。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y4可以根据权利要求42-44和47-48中的任一项或多项定义和/或R3可以根据权利要求60(？？？)定义；和
p是0。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y4可以根据权利要求61-64中的任一项或多项定义；和
p是0。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在[3]的某些前述实施方案中，R2是苯基，其任选地被1-4个Rc取代。例如，R2可以是苯基，其任选地被1-2个Rc取代。在前述实施方案的某些中，每次出现的Rc独立地选自：(vii)C1-4烷氧基；(viii)C1-4卤代烷氧基；和(xiv)-C1-4硫代烷氧基。例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。
在[3]的某些前述实施方案中，R2具有式(A)。在这些实施方案的某些中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的四个、三个或两个各自是独立选择的Rc，其余是H。在某些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的两个各自是独立选择的Rc，其余为H。在这些实施方案的某些中，R2a和R2e各自是独立选择的Rc(例如，C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和-C1-4硫代烷氧基；例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。例如，R2a和R2e各自是OCH3。
在[3]的某些前述实施方案中，R2具有式(B)。
非限制性组合[4]
在一些实施方案中：
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代(例如，R3可以根据权利要求45-48中的任一项定义)。
在[4]的某些前述实施方案中，R2是苯基，其任选地被1-4个Rc取代。例如，R2可以是苯基，其任选地被1-2个Rc取代。在前述实施方案的某些中，每次出现的Rc独立地选自：(vii)C1-4烷氧基；(viii)C1-4卤代烷氧基；和(xiv)-C1-4硫代烷氧基。例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。
在[4]的某些前述实施方案中，R2具有式(A)。在这些实施方案的某些中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的四个、三个或两个各自是独立选择的Rc，其余是H。在某些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的两个各自是独立选择的Rc，其余为H。在这些实施方案的某些中，R2a和R2e各自是独立选择的Rc(例如，C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和-C1-4硫代烷氧基；例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。例如，R2a和R2e各自是OCH3。
在[4]的某些前述实施方案中，R2具有式(B)。
非限制性组合[5]
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4。
在这些实施方案的某些中，n是0。
在这些实施方案的某些中，p是1。
在这些实施方案的某些中，n是0，并且p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2，其中Y2可以根据权利要求6-19中的任一项或多项定义；或者R1可以根据权利要求21或22定义；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4。
在这些实施方案的某些中，n是0。
在这些实施方案的某些中，p是1。
在这些实施方案的某些中，n是0，并且p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2，其中Y2可以根据权利要求6-11、13-15和18-19中的任一项或多项定义；或者R1可以根据权利要求21定义；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4。
在这些实施方案的某些中，n是0。
在这些实施方案的某些中，p是1。
在这些实施方案的某些中，n是0，并且p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y3可以根据权利要求38、39或40定义和/或Y4可以根据权利要求42-52中的任一项或多项定义和/或R3可以根据权利要求55-60中的任一项或多项定义。
在这些实施方案的某些中，n是0。
在这些实施方案的某些中，p是1。
在这些实施方案的某些中，n是0，并且p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y3可以根据权利要求38或39定义和/或Y4可以根据权利要求42-44和47-48中的任一项或多项定义和/或R3可以是根据权利要求55或60定义。
在这些实施方案的某些中，n是0。
在这些实施方案的某些中，p是1。
在这些实施方案的某些中，n是0，并且p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y3可以根据权利要求38、39或40定义和/或Y4可以根据权利要求61-64中的任一项或多项定义，和/或R3可以根据权利要求66定义。
在这些实施方案的某些中，n是0。
在这些实施方案的某些中，p是1。
在这些实施方案的某些中，n是0，并且p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2，其中Y2可以根据权利要求6-19中的任一项或多项定义；或者R1可以根据权利要求21或22定义；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y3可以根据权利要求38、39或40定义和/或Y4可以根据权利要求42-52中的任一项或多项定义和/或R3可以根据权利要求55-60中的任一项或多项定义。
在这些实施方案的某些中，n是0。
在这些实施方案的某些中，p是1。
在这些实施方案的某些中，n是0，并且p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2，其中Y2可以根据权利要求6-11、13-15和18-19中的任一项或多项定义；或者R1可以根据权利要求21定义；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y3可以根据权利要求38或39定义和/或Y4可以根据权利要求42-44和47-48中的任一项或多项定义和/或R3可以是根据权利要求55或60定义。
在这些实施方案的某些中，n是0。
在这些实施方案的某些中，p是1。
在这些实施方案的某些中，n是0，并且p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2，其中Y2可以根据权利要求6-19中的任一项或多项定义；或者R1可以根据权利要求21或22定义；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y3可以根据权利要求38、39或40定义和/或Y4可以根据权利要求61-64中的任一项或多项定义和/或R3可以根据权利要求66定义。
在这些实施方案的某些中，n是0。
在这些实施方案的某些中，p是1。
在这些实施方案的某些中，n是0，并且p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2，其中Y2可以根据权利要求6-19中的任一项或多项定义；或者R1可以根据权利要求21或22定义；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y3可以根据权利要求38、39或40定义和/或Y4可以根据权利要求42-52中的任一项或多项定义和/或R3可以根据权利要求55-56和58-59中的任一项或多项定义；和
n是0，并且p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2，其中Y2可以根据权利要求6-11、13-15和18-19中的任一项或多项定义；或者R1可以根据权利要求21定义；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y3可以根据权利要求38或39定义和/或Y4可以根据权利要求42-44和47-48中的任一项或多项定义和/或R3可以是根据权利要求55定义；和
n是0，并且p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2，其中Y2可以根据权利要求6-19中的任一项或多项定义；或者R1可以根据权利要求21或22定义；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y3可以根据权利要求38、39或40定义和/或Y4可以根据权利要求61-64中的任一项或多项定义和/或R3可以根据权利要求66定义；和
n是0，并且p是1。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2，其中Y2可以根据权利要求6-19中的任一项或多项定义；或者R1可以根据权利要求21或22定义；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y4可以根据权利要求42-52中的任一项或多项定义和/或R3可以根据权利要求57或60定义；和
n是0，并且p是0。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2，其中Y2可以根据权利要求6-11、13-15和18-19中的任一项或多项定义；或者R1可以根据权利要求21定义；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y4可以根据权利要求42-44和47-48中的任一项或多项定义和/或R3可以根据权利要求60定义；和
n是0，并且p是0。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2，其中Y2可以根据权利要求6-19中的任一项或多项定义；或者R1可以根据权利要求21或22定义；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y4可以根据权利要求61-64中任一项或多项定义；和
n是0，并且p是0。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在[5]的某些前述实施方案中，R2是苯基，其任选地被1-4个Rc取代。例如，R2可以是苯基，其任选地被1-2个Rc取代。在前述实施方案的某些中，每次出现的Rc独立地选自：(vii)C1-4烷氧基；(viii)C1-4卤代烷氧基；和(xiv)-C1-4硫代烷氧基。例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。
在[5]的某些前述实施方案中，R2具有式(A)。在这些实施方案的某些中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的四个、三个或两个各自是独立选择的Rc，其余是H。在某些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的两个各自是独立选择的Rc，其余为H。在这些实施方案的某些中，R2a和R2e各自是独立选择的Rc(例如，C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和-C1-4硫代烷氧基；例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。例如，R2a和R2e各自是OCH3。
在[5]的某些前述实施方案中，R2具有式(B)。
非限制性组合[6]
在一些实施方案中：
R1是-Z1-Z2-Z3(例如，其中Z1-Z2-Z3可以根据权利要求24-27中的任一项或多项定义，或R1可以根据权利要求28定义)；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4。
在这些实施方案的某些中，p是1。
在其他实施方案中，p是0。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-Z1-Z2-Z3(例如，其中Z1-Z2-Z3可以根据权利要求24-27中的任一项或多项定义，或R1可以根据权利要求28定义)；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y3可以根据权利要求38、39或40定义和/或Y4可以根据权利要求42-52中的任一项或多项定义和/或R3可以根据权利要求55-60中的任一项或多项定义。
在这些实施方案的某些中，p是1。
在其他实施方案中，p是0。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-Z1-Z2-Z3(例如，其中Z1-Z2-Z3可以根据权利要求24-27中的任一项或多项定义，或R1可以根据权利要求28定义)；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y3可以根据权利要求38或39定义和/或Y4可以根据权利要求42-44和47-48中的任一项或多项定义和/或R3可以是根据权利要求55或60定义。
在这些实施方案的某些中，p是1。
在其他实施方案中，p是0。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-Z1-Z2-Z3(例如，其中Z1-Z2-Z3可根据权利要求24-27中的任一项或多项定义，或R1可根据权利要求28定义)；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是-(Y3)p-Y4，其中Y3可以根据权利要求38、39或40定义和/或Y4可以根据权利要求61-64中的任一项或多项定义和/或R3可以根据权利要求66定义。
在这些实施方案的某些中，p是1。
在其他实施方案中，p是0。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在[6]的某些前述实施方案中，R2是苯基，其任选地被1-4个Rc取代。例如，R2可以是苯基，其任选地被1-2个Rc取代。在某些前述实施方案中，每次出现的Rc独立地选自：(vii)C1-4烷氧基；(viii)C1-4卤代烷氧基；和(xiv)-C1-4硫代烷氧基。例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。
在[6]的某些前述实施方案中，R2具有式(A)。在这些实施方案的某些中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的四个、三个或两个各自是独立选择的Rc，其余是H。在某些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的两个各自是独立选择的Rc，其余为H。在这些实施方案的某些中，R2a和R2e各自是独立选择的Rc(例如，C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和-C1-4硫代烷氧基；例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。例如，R2a和R2e各自是OCH3。
在[6]的某些前述实施方案中，R2具有式(B)。
非限制性组合[7]
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代(例如，R3可以根据权利要求67-70中的任一项定义)。
在这些实施方案的某些中，n是0。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2，其中Y2可以根据权利要求6-19中的任一项或多项定义；或者R1可以根据权利要求21或22定义；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代(例如，R3可以根据权利要求67-70中的任一项定义)。
在这些实施方案的某些中，n是0。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在一些实施方案中：
R1是-(Y1)n-Y2，其中Y2可以根据权利要求6-11、13-15和18-19中的任一项或多项定义；或者R1可以根据权利要求21定义；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代(例如，R3可以根据权利要求67-70中的任一项定义)。
在这些实施方案的某些中，n是0。
在这些实施方案的某些中，R4是H。
在[7]的某些前述实施方案中，R2是苯基，其任选地被1-4个Rc取代。例如，R2可以是苯基，其任选地被1-2个Rc取代。在前述实施方案的某些中，每次出现的Rc独立地选自：(vii)C1-4烷氧基；(viii)C1-4卤代烷氧基；和(xiv)-C1-4硫代烷氧基。例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。
在[7]的某些前述实施方案中，R2具有式(A)。在这些实施方案的某些中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的四个、三个或两个各自是独立选择的Rc，其余是H。在某些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的两个各自是独立选择的Rc，其余为H。在这些实施方案的某些中，R2a和R2e各自是独立选择的Rc(例如，C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和-C1-4硫代烷氧基；例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。例如，R2a和R2e各自是OCH3。
在[7]的某些前述实施方案中，R2具有式(B)。
非限制性组合[8]
在一些实施方案中：
R1是-Z1-Z2-Z3(例如，其中Z1-Z2-Z3可以根据权利要求24-27中的任一项或多项定义，或R1可以根据权利要求28定义)；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；和
R3是C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代(例如，R3可以根据权利要求67-70中的任一项定义)。
在[8]的某些前述实施方案中，R2是苯基，其任选地被1-4个Rc取代。例如，R2可以是苯基，其任选地被1-2个Rc取代。在前述实施方案的某些中，每次出现的Rc独立地选自：(vii)C1-4烷氧基；(viii)C1-4卤代烷氧基；和(xiv)-C1-4硫代烷氧基。例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。
在[8]的某些前述实施方案中，R2具有式(A)。在这些实施方案的某些中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的四个、三个或两个各自是独立选择的Rc，其余是H。在某些实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d和R2e中的两个各自是独立选择的Rc，其余是H。在这些实施方案的某些中，R2a和R2e各自是独立选择的Rc(例如，C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和-C1-4硫代烷氧基；例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3)。例如，R2a和R2e各自是OCH3。
在[8]的某些前述实施方案中，R2具有式(B)。
药物组合物和给药
概述
在一些实施方案中，调节(例如，激动)APJ受体的化学实体(例如，化合物或化合物的药学上可接受的盐和/或水合物和/或前药)作为包含该化学实体和一种或多种药学上可接受的赋形剂、以及任选地一种或多种本文所述的其他治疗剂的药物组合物给药。
在一些实施方案中，化学实体可以与一种或多种常规药物赋形剂组合给药。药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送***(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，药物剂型中使用的表面活性剂，例如吐温(Tweens)、泊洛沙姆或其它类似的聚合物递送基质，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，三羟甲基氨基甲烷(tris)，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电介质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物，以及羊毛脂。环糊精如α-、β和γ-环糊精，或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β--环糊精，或其它溶液化的衍生物也可用于提高文中所述的化合物的递送。可制备包含0.005％-100％范围内的本文所述化学实体的剂型或组合物，余量由非毒性赋形剂补足。所考虑的组合物可包含0.001％-100％的本文提供的化学实体，在一个实施方式中为0.1-95％，在另一个实施方式中为75-85％，在又一个实施方式中为20-80％。制备这种剂型的实际方法是已知的，或是本领域技术人员所明白的；例如参见《雷明顿：药物科学和实践》(Remington:TheScience and Practice of Pharmacy)，第22版(英国伦敦的药物出版社(PharmaceuticalPress)，2012)。
给药途径和组合物组分
在一些实施方案中，本文所述的化学实体或其药物组合物可以通过任何可接受的给药途径给予有需要的对象。可接受的给药途径包括但不限于：含服，经皮，宫颈内，鼻窦内，气管内，肠内，硬膜上(epidural)，间质，腹腔内，动脉内，支气管内，囊内(intrabursal)，脑内，脑池内，冠状动脉内，真皮内，导管内，十二指肠内，硬脑膜内，表皮内，食道内，胃内，牙龈内，回肠内，***内，髓内，脑膜内，肌肉内，卵巢内，腹膜内，***内，肺内，窦内，脊髓内，滑膜内，睾丸内，鞘内，肾小管内，肿瘤内，子宫内，血管内，静脉内，鼻，鼻胃，口服，胃肠外，经皮，硬膜外(peridural)，直肠，呼吸(吸入)，皮下，舌下，粘膜下，局部，透皮，经粘膜，经气管，输尿管，尿道和***。
组合物可以配制用于胃肠外给药，例如配制用于通过静脉内，肌肉内，皮下或甚至腹膜内途径注射。通常，这种组合物可以制成注射剂，以液体溶液形式或悬浮液形式；也可以制备适合用于在注射前加入液体制备溶液或悬浮液的固体形式；并且，制剂也可以经乳化。根据本公开，此类制剂的制备对于本领域技术人员而言是已知的。
适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液；包括芝麻油，花生油或丙二醇水溶液制剂；和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。通常，该形式必须是无菌的，并且必须为易于注射的程度的流体。它也应该在制造和储存条件下稳定，并且必须在保存过程中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。
载体也可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物以及植物油的溶剂或分散介质。可维持合适的流动性，例如通过使用诸如卵磷脂的涂料、分散系情况下通过保持所需粒度以及通过使用表面活性剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来预防微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在很多情况中，优选包括等张剂，例如糖类或氯化钠。可通过将延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶用于组合物中来延长可注射组合物的吸收。
通过将合适溶剂中所需量的活性化合物掺入不同的其它上述组分后根据需要过滤灭菌制得无菌注射液。通常，将不同的无菌活性组分纳入含有碱性分散介质和上述其它所需成分的无菌载体中制备分散液。当制备无菌注射液制备所需的无菌粉末时，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，由之前无菌过滤的溶液得到活性组分和任何其它所需组分的粉末。
在直肠组合物中可用作凝胶、乳膏、灌肠或直肠栓剂的药学上可接受的赋形剂包括但不限于下列物质中的一种或多种：可可脂甘油酯，合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮，PEG(如PEG软膏))，甘油，甘油明胶，氢化植物油，泊洛沙姆，各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物，凡士林，无水羊毛脂，鲨鱼肝油，糖精钠，薄荷醇，甜杏仁油，山梨糖醇，苯甲酸钠，Anoxid SBN，香草香精油，气雾剂，苯氧乙醇中的对羟基苯甲酸酯，对氧苯甲酸甲酯钠，对氧苯甲酸丙酯钠，二乙胺，卡波姆，卡波普，甲氧苯甲酸甲酯，聚乙二醇鲸蜡硬脂基醚，椰油酸辛酸癸酯，异丙醇，丙二醇，液体石蜡，黄原胶，羧基-焦亚硫酸盐，乙二胺四乙酸钠，苯甲酸钠，焦亚硫酸钾，葡萄柚籽提取物，甲基磺酰基甲烷(MSM)，乳酸，甘氨酸，维生素(例如维生素A和E)和乙酸钾。
在某些实施方案中，可以通过将本文所述的化学实体与合适的无刺激性的赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备栓剂，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠融化并释放活性化合物。在其他实施方案中，用于直肠给药的组合物为灌肠剂形式。
在其他实施方案中，本文所述的化合物或其药物组合物适于通过口服给药(例如，固体或液体剂型)局部递送至消化道或胃肠道。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将化学实体与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a)填充剂或增量剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和***胶，c)湿润剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂-琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)缓溶剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。就胶囊、片剂和药丸而言，剂型中还可含有缓冲剂。相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于软和硬填充明胶胶囊中，其使用例如乳糖或乳糖分以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
在一个实施方式中，组合物可采取诸如丸剂或片剂等单位剂型形式，因此该组合物除本文提供的化学实体外还可包含：稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；粘合剂如淀粉、***胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、药丸、溶液或混悬液(例如在碳酸亚丙酯、植物油、PEG’s、泊洛沙姆124或甘油三酸酯中)被包封在胶囊内(明胶或纤维素基胶囊)。也可以考虑其中本文提供的一种或多种化学实体或其他活性剂物理上隔开的单位剂型，例如包含各药物颗粒的胶囊(或胶囊中的片剂)；双层片剂；双室凝胶胶囊等。也考虑肠溶包衣或延迟释放的口服剂型。
其他生理学上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或防腐剂，防腐剂对于避免微生物生长或作用特别有用。各种防腐剂是众所周知的，包括例如苯酚和抗坏血酸。
在某些实施方案中，赋形剂是无菌的并且通常不含不希望的物质。可以通过常规的、众所周知的灭菌技术对组合物进行灭菌。对于各种口服剂型赋形剂，例如片剂和胶囊剂，不需要无菌。USP/NF标准通常就足够了。
眼科组合物可以包含但不限于以下任意一种或多种：粘性原(例如，羧甲基纤维素，甘油，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇)；稳定剂(例如Pluronic(三嵌段共聚物)，环糊精)；防腐剂(例如苯扎氯铵，ETDA，SofZia(硼酸，丙二醇，山梨糖醇和氯化锌；爱尔康实验有限公司(Alcon Laboratories Inc.))，Purite(稳定的氧化氯络合物；艾尔建有限公司(Allergan,Inc.))。
局部用组合物可包括软膏剂和乳膏剂。软膏剂是半固体制剂，通常基于凡士林或其他石油衍生物。含有所选活性剂的乳膏通常是粘性液体或半固体乳液，通常是水包油或油包水。乳膏基质通常是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相有时也称为“内”相，通常由凡士林和脂肪醇(如鲸蜡醇或硬脂醇)组成；尽管不一定，水相通常超过油相的体积，并且通常包含湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子，阴离子，阳离子或两性表面活性剂。与其他载体或载剂一样，软膏基质应是惰性的，稳定的，无刺激性和不敏感的。
在任何前述实施方案中，本文所述的药物组合物可包含下列物质中的一种或多种：脂质，双层间交联的多层囊泡，可生物降解的聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]-基或聚酸酐基纳米颗粒或微粒，以及纳米多孔颗粒负载的脂质双层。
剂量
剂量可以根据患者的需要，所治疗疾病的严重程度和所使用的特定化合物而变化。对于特定情况的合适剂量可以由医学领域的技术人员确定。在某些情况下，可以将每日总剂量分开，并在一整天内或通过提供连续递送的方式分次给药。
在一些实施方案中，本文所述的化合物的给药剂量为约0.001mg/Kg至约500mg/Kg(例如，约0.001mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约150mg/Kg；约0.01mg/Kg至约100mg/Kg；约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约1mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约200mg/Kg；约0.1mg/Kg至约150mg/Kg；约0.1mg/Kg至约100mg/Kg；约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；约0.1mg/Kg至约1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约0.5mg/Kg)。
给药方案
前述剂量可以每天(例如，作为单剂量或作为两个或更多个分剂量)或非每天给予(例如，每隔一天，每两天，每三天，每周一次，每周两次，每两周一次，每月一次)。
在一些实施方案中，本文所述化合物的给药时间为1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，12个月或更长时间。在另一个实施方案中，给药停止时间为1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，12个月或更长时间。在一个实施方案中，给予个体治疗化合物一段时间，然后是单独的一段时间。在另一个实施方案中，在第一段时间给予治疗化合物，在第一段时间之后的第二段年时间停止给药，然后在第三段时间重新开始给予治疗化合物，再然后在第三段时间之后的第四段时间停止给药。在该实施方案的一方面，在确定的或未确定的时间段内重复治疗化合物的给药时间段和随后的停止给药的时间段。在另一个实施方案中，给药时间为1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月，12个月或更长时间。在另一个实施方案中，停止给药的时间为1天，2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周，10周，11周，12周，4个月，5个月，6个月，7个月，8月，9个月，10个月，11个月，12个月或更长时间。
治疗方法
本公开的特征在于用于治疗患有疾病、病症或病状的对象(例如人)的方法，其中APJ受体活性降低(例如，APJ受体信号传导受阻或受损；例如爱帕琳肽-APJ受体信号传导受阻或受损)或内源***帕琳肽的下调有助于该疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展。在某些实施方案中，本文所述的方法可包括或进一步包括治疗一种或多种与本文所述的任何一种或多种病症相关的、合并的或后遗的病症。
在一些实施例中，该方法还包括识别对象。在一些实施方案中，识别包括确定对象中以下参数中的一个或多个的水平：白三烯B4水平，肺血管阻力，肺动脉压，心脏指数，肺毛细血管楔压，右心房压，六分钟步行距离，脑利钠肽水平，心房利钠肽和肺扩散能力。
在某些实施方案中，本文所述的化学实体调节(例如，降低)肺血管阻力，调节(例如，降低)右心室后负荷，并且调节(例如，降低)平均肺动脉压。在某些实施方案中，本文所述的化学实体降低右心室衰竭的风险。
在某些实施方案中，本文所述的化学实体调节血管紧张度，调节流体稳态，调节肾功能，调节能量代谢，调节炎性反应和调节血栓形成。
适应症
肺动脉高压
在一些实施方案中，所述病状、疾病或病症是肺动脉高压(PAH)。PAH和相关疾病的非限制性例子包括：特发性PAH，遗传性PAH(例如BMPR2突变和其他突变)，药物诱导或毒素诱导的PAH，以及与病症相关的PAH，包括但不限于***疾病(CTD)(例如硬皮病，***性红斑狼疮，全身性硬化症，桥本甲状腺炎，干燥综合征，抗磷脂抗体综合征)，HIV感染，门脉高压，先天性心脏病和血吸虫病。
在一些实施方案中，PAH是特发性的。
在其他实施方案中，PAH是遗传性PAH，毒素或药物诱导的PAH；或与以下一种或多种相关的PAH：先天性心脏病，***疾病(例如硬皮病，***性红斑狼疮，全身性硬化症，桥本甲状腺炎，干燥综合征，和抗磷脂抗体综合征)，门脉高压，BMPR2突变，血吸虫病和HIV感染。
在一些实施方案中，所述病状、疾病或病症是除PAH以外的肺动脉高压。此类疾病的例子包括但不限于：由于左心疾病(例如，左心室收缩功能障碍，左心室舒张功能障碍，瓣膜性心脏病以及先天性/后天性左心流入/流出阻塞和先天性心肌病)引起的肺动脉高压，由于肺部疾病和/或缺氧(例如，慢性阻塞性肺疾病，间质性肺疾病，其他限制性和阻塞性混合型肺部疾病，睡眠呼吸障碍，肺泡通气障碍，长期暴露于高海拔，发育性肺病)引起的肺动脉高压，慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉阻塞(例如，慢性血栓栓塞性肺动脉高压，其他肺动脉阻塞)，以及多因素机制不清楚的肺动脉高压(例如，血液***疾病，全身性疾病，代谢紊乱等)。
心血管病状、疾病或病症
在一些实施方案中，所述病状、疾病或病症是心血管病状、疾病或病症。心血管病状、疾病或病症的非限制性实例包括：冠心病，急性冠脉综合征，周围血管疾病，心绞痛，中风，脑血管意外，短暂性脑缺血发作，心力衰竭，心肌病，心肌梗塞，心脏手术后的心肌重塑，瓣膜心脏病，高血压(例如全身性高血压，原发性高血压，肺动脉高压，门脉高压，收缩期高血压)，主动脉瘤(例如腹主动脉瘤)，心房纤颤，心律不齐，动脉粥样硬化，Brugada综合征，缺血性心血管疾病，外周动脉疾病，先兆子痫，室性心动过速和心脏纤维化。
在一些实施方案中，心血管病状、疾病或病症是心力衰竭。心力衰竭的非限制性实例包括：慢性心力衰竭，收缩性心力衰竭，舒张性心力衰竭，糖尿病性心力衰竭，充血性心力衰竭，射血分数保留的心力衰竭，射血分数降低的心力衰竭，左心室功能障碍(例如，心肌梗塞后左心室功能障碍)，右心室功能障碍，心脏肥大，心肌重塑和急性失代偿性心力衰竭(ADHF)。
在一些实施方案中，心血管病状、疾病或病症是具有血管病理学(例如，具有增加的血管通透性和无功能的血管)的病状、疾病或病症。这种病状、疾病或病症的非限制性实例包括：血管肥大，血管重塑(例如血管僵硬)，动脉粥样硬化，外周动脉闭塞性疾病(PAOD)，再狭窄(例如血管增生性再狭窄)，血栓形成和血管通透性障碍，以及缺血和/或再灌注损伤(例如，心脏，肾脏和视网膜的缺血和/或再灌注损伤)。在一些实施方案中，所述病状、疾病或病症与静脉有关。此类病症、疾病或病症的非限制性实例包括血管瘤，静脉供血不足，淤滞或血栓形成。
在一些实施方案中，本文所述的化学实体可以改善患有心血管疾病的对象的心脏收缩力(例如，心脏舒张)，心室动脉耦合，正性肌力，或心脏松弛(luistropic)功能。在一些实施方案中，本文所述的化学实体可以增加患有心血管疾病的对象的射血分数。
代谢和体内稳态功能障碍及相关病状、疾病或病症
在一些实施方案中，所述病状、疾病或病症与代谢功能障碍有关。这种病状、疾病或病症的非限制性实例包括：代谢功能障碍，肥胖症，糖尿病(例如II型糖尿病，妊娠糖尿病)，糖尿病并发症(例如代谢综合征，胰岛素耐受，微血管或大血管起源的器官损伤，例如大型和微型血管病变，糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病，心脏自主神经病)，肾脏疾病(例如慢性肾脏疾病)，水肿，血脂异常，厌食症，食欲亢进，多食症，高胆固醇血症，高甘油血症，高脂血症，生长激素紊乱(例如巨人症，肥胖症)，溢乳症和心脏萎缩。
在一些实施方案中，所述病状、疾病或病症与不适当的加压素分泌(SIADH)有关。这种病状、疾病或病症的非限制性实例包括神经性糖尿病(例如糖尿病并发症，例如糖尿病性肾病，糖尿病性神经病，糖尿病性视网膜病等)，肺癌，败血性休克和口渴。
在一些实施方案中，所述病状、疾病或病症与全身性炎症相关。此类病状、疾病或病症的非限制性实例包括全身性炎症反应综合征(SIR)，败血症(例如严重败血症)和败血性休克。在一些实施方案中，所述病状、疾病或病症与败血症相关(例如，败血症的并发症，合并症或后遗症)。与败血症相关的病状、疾病或病症的非限制性示例包括：败血症诱发的心肌功能障碍，败血症相关的炎症反应(例如全身性炎症)，败血症相关的血液动力学改变，血容量不足，败血症相关的器官衰竭(例如多发性器官衰竭，肾衰竭)，急性肾损伤，血管麻痹，肺损伤，不适当的加压素分泌，与广义血管舒张相关的持续性高血压，难治性收缩反应，巨大的血浆毛细血管渗漏综合征，凝血/纤维蛋白溶解失衡，以及以血流中乳酸盐含量升高为特征的代谢紊乱。参见例如，Coquerel等，Critical Care(2018)22:10。
在一些实施方案中，本文所述的化学实体可以调节精氨酸加压素(AVP)或血管紧张素受体。
在一些实施方案中，所述病状、疾病或病症通过CNS依赖性和非依赖性作用与紊乱的体液稳态有关。此类病状、疾病或病症的非限制性实例包括肾衰竭(例如，急性和慢性肾衰竭)，肾灌注，肾功能障碍(例如，多囊性肾病)，利水(aquaresis)和利尿。
痴呆症和相关病状、疾病或病症
在一些实施方案中，所述病状、疾病或病症是痴呆。这种病状、疾病或病症的非限制性示例包括：老年性痴呆，脑血管性痴呆，由于家系变性退化性疾病(例如阿尔茨海默病，帕金森病，匹克病，亨廷顿病等)引起的痴呆，传染病(例如，延迟病毒感染，如克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease))引起的痴呆，与内分泌疾病、代谢性疾病或中毒(例如甲状腺功能减退，维生素B12缺乏症，酒精中毒，各种药物、金属或有机化合物引起的中毒)有关的痴呆，肿瘤(例如脑瘤)引起的痴呆和创伤性疾病(例如慢性硬膜下血肿)引起的痴呆，抑郁症，儿童多动症(微脑病)，意识障碍，焦虑症，精神***症和恐惧症。
其他病状、疾病或病症
在一些实施方案中，所述病状、疾病或病症是肝病。这种病状、疾病或病症的非限制性实例包括酒精性肝病，毒物引起的肝病，病毒引起的肝病和肝硬化。
在一些实施方案中，所述病状、疾病或病症是肺病。这种病状、疾病或病症的非限制性实例包括慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和肌萎缩性侧索硬化症。在一些实施方案中，所述病状、疾病或病症是视网膜疾病(例如黄斑变性)。
在一些实施方案中，所述病状、疾病或病症是HIV感染，HIV神经退行性疾病，神经退行性疾病，癌症(例如，乳腺癌，淋巴细胞性白血病，膀胱癌，卵巢癌，***癌等)，哮喘，烧伤(例如，日照灼伤)，颅脑外伤，胰腺炎，特纳氏综合征，神经症，类风湿性关节炎，脊髓损伤，免疫功能，炎症，脊髓小脑变性，骨折，伤口，特应性皮炎，骨质疏松症，哮喘，癫痫病和不育。
激活干细胞
本文所述的化学实体也可以用于激活干细胞(例如，心脏干细胞，例如内源性心脏干细胞)。在一些实施方案中，本文所述的化学实体可以用于组织的再生长，帮助移植细胞(例如，具有骨髓来源的间充质干细胞的细胞)之后的功能恢复，增加心脏干细胞的增殖(例如，在患有心肌梗塞的患者中)，减少梗塞面积，促进心脏修复，激活心肌梗塞后对象中的干细胞和祖细胞，或减少再灌注损伤(例如在诸如心脏搭桥手术或心脏移植手术等手术期间)。
联合疗法
本公开内容涵盖单一疗法方案以及联合疗法方案。
在一些实施方案中，本文描述的方法可以进一步包括与本文描述的化合物联合给予一种或多种另外的疗法(例如，一种或多种另外的治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。
在一些实施方案中，本文描述的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂联合给药。
代表性的另外的治疗剂包括但不限于以下疾病的治疗剂：PAH，肺动脉高压，心力衰竭(例如ADHF，慢性心力衰竭)，高血压(例如全身性高血压)，肌萎缩性侧索硬化症，心律不齐，哮喘，动脉粥样硬化，心房纤颤，Brugada综合征，烧伤(例如晒伤)，癌症，心脏纤维化，心肌病，脑血管意外，糖尿病(例如妊娠糖尿病)，败血性休克，败血症，肾衰竭，血脂异常，HIV神经退行性疾病，炎症，缺血性心血管疾病，肝脏疾病，代谢紊乱，神经退行性疾病，肥胖症，周围动脉疾病，先兆子痫，再狭窄，短暂性脑缺血发作，颅脑外伤，室性心动过速，水肿或免疫功能。
在一些实施方案中，一种或多种另外的其他治疗剂包括例如用作PAH的治疗剂的那些。非限制性例子包括：
·前列环素类似物(例如大黄烯醇(Epoprostenol)，曲前列环素(Treprostinil)，伊洛前列素(Iloprost))；
·前列环素IP受体(例如赛乐西帕(Selexipag))；
·内皮素受体拮抗剂(例如，波生坦(Bosentan)，安布雷森坦(Ambrisentan)，马西坦坦(Macitentan))；
·PDE 5抑制剂(例如西地那非(Sildenafil)，他达拉非(Tadalafil))；
·可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂(例如利奥西呱(Riociguat))；
·线粒体功能障碍的疗法(例如巴多龙甲酯(Bardoxolone methyl))；
·抗炎药(例如，利妥昔单抗(Rituximab)，托珠单抗(Tocilizumab)，乌苯美司(Ubenimex))；
·调节氧化应激的药剂(例如富马酸二甲酯，静脉注射铁)。
在一些实施方案中，一种或多种另外的治疗剂包括例如用作心力衰竭或高血压的治疗剂的那些。非限制性例子包括：
·α-阻滞剂(例如，多沙唑嗪(doxazosin)，哌唑嗪(prazosin)，坦洛新(tamsulosin)，特拉唑嗪(terazosin))；
·β-阻滞剂(例如，醋丁洛尔(acebutolol)，乙酰苯洛尔(acetutolol)，阿替洛尔(atenolol)，比索洛尔(bisoprol)，丁普洛尔(bupranolol)，卡特洛尔(carteolol)，卡维地洛(carvedilol)，头孢洛尔(celiprolol)，艾司洛尔(esmolol)，美潘多洛(mepindolol)，美托洛尔(metoprolol)，纳多洛尔(nadolol)，奥***(oxprenolol)，戊喷洛尔(penbutolol)，品多洛尔(pindolol)，***(propranolol)，他利洛尔(taliprolol))；
·钙通道阻滞剂，包括但不限于：二氢吡啶类(DHP)(例如氨氯地平(amlodipine)，非洛地平(felodipine)，异拉地平(isradipine)，拉西地平(lacidipine)，尼卡地平(nicardipine)，硝苯地平(nifedipine)，尼古地平(nigulpidine)，尼鲁地平(nilutipine)，尼莫地平(nimodiphine)，尼索地平(nisoldipine)，尼群地平(nitrendipine)，尼伐地平(nivaldipine)，利多西丁(ryosidine))和非DHP(例如，阿尼帕米(anipamil)，地尔硫卓(diltiazem)，芬地林(fendiline)，氟硝利嗪(flunarizine)，加尔帕米(gallpamil)，米贝拉地尔(mibefradil)，异戊烯胺(prenylamine)，噻帕米尔(tiapamil)，维拉帕米(verapamil))；
·利尿剂(例如噻嗪类衍生物，例如但不限于阿米洛利(amiloride)，氯噻吨(氯thalidon)，***(氯thiazide)，氢***(hydrochlorthiazide)和甲基***)；
·中枢性高血压药(例如可乐定，瓜纳本斯(guanabenz)，胍法辛(guanfacine)，甲基多巴(methyldopa))；
·血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(阿那普利(alaceptril)，贝那普利(benazepril)，贝那普利拉(benazaprilat)，卡托普利(captopril)，西那普利(ceronapril)，西拉普利(cilazapril)，地拉普利(delapril)，依那普利(enalapril)，阿那普利特(analaprilat)，福辛普利(fosinopril)，利西普利(Lisinopril)，莫西哌利尔(moexipiril)，莫洛托普利特(moveltopril)，培哚普利(perindopril)，喹那普利(quinapril)，喹那普利拉(quinaprilat)，雷米普利(ramipril)，雷米普利拉(amiprilat)，斯普拉普利(spriapril)，替莫普利(temocapril)，特多拉普利(trendolapril)和佐芬普利(zofenopril))和双重ACE/NEP抑制剂(例如奥马曲拉(omapatrilat)，法西多曲(fasidotril)和法西多曲拉(fasidotrilat))；
·血管紧张素受体阻滞剂(ARB)(例如坎地沙坦(candesartan)，依普罗沙坦(eprosartan)，厄贝沙坦(irbesartan)，氯沙坦(losartan)，奥美沙坦(olmesartan)，他索沙坦(tasosartan)，替米沙坦(telmisartan)，缬沙坦(valsartan))和双重ARB/NEP抑制剂(例如，缬沙坦和沙库巴曲(sacubitril)的组合)；
·中性肽链内切酶(NEP)抑制剂(例如沙库巴曲)；
·醛固酮合酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)，法得唑(fadrozole)，依西美坦(exemestane))；
·内皮素拮抗剂(例如波生坦(bosentan)，恩拉生坦(enrasentan)，阿曲生坦(atrasentan)，达鲁生坦(darusentan)，马西替坦(macitentan)，西他森坦(sitaxentan)，替佐生(tezosentan))；
·起搏电流的抑制剂(例如伊伐布雷定(ivabradine))；
·肌球蛋白激活剂(例如，心脏肌球蛋白激活剂)；
·利钠剂；
·促尿盐***剂；
·血管扩张剂/血管舒张剂(例如硝酸盐)
·盐皮质激素受体拮抗剂；
·肾素抑制剂；
·洋地黄化合物；
·促肌力药剂和β受体激动剂；
·抗高血脂药；
·血浆HDL升高剂；
·抗高胆固醇药；
·胆固醇生物合成抑制剂(例如HMG CoA还原酶抑制剂)
·LXR激动剂；
·普罗布考(probucol)；
·雷洛昔芬(raloxifene)；
·烟酸；
·烟酰胺；
·胆固醇吸收抑制剂；
·胆汁酸螯合剂(例如，阴离子交换树脂或季胺，例如胆甾醇胺或考来替泊(colestipol))；
·低密度脂蛋白受体诱导剂；
·克洛贝特(clofibrate)；
·非诺贝特(fenofibrate)；
·苯扎贝特(bezafibrate)；
·环丙贝特(ciprofibrate)；
·吉非贝齐(gemfibrizol)；
·维生素(例如维生素B6，维生素B12，抗氧化维生素)；
·血小板凝集抑制剂；
·纤维蛋白原受体拮抗剂；
·阿司匹林；和
·纤维酸衍生物。
在一些实施方案中，一种或多种另外的治疗剂包括例如用于治疗糖尿病的那些。非限制性例子包括：
·磺酰脲类(例如氯丙酰胺，甲苯磺丁酰胺，乙酰己酰胺，甲苯磺酰胺，格列本脲，格列齐特，葡聚糖酶，格列美脲，格列吡嗪)；
·双胍类(例如二甲双胍)；
·噻唑烷二酮(例如西格列酮，吡格列酮，曲格列酮，罗格列酮)；
·与上述有关的胰岛素敏化剂(例如PPAR-α，PPAR-β和PPAR-γ的选择性和非选择性活化剂)；
·脱氢表雄酮(也称为DHEA或其共轭硫酸酯DHEA-SO4)；
·抗糖皮质激素；
·TNF-α抑制剂；
·二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂(例如；西他列汀，沙格列汀)；
·GLP-1激动剂或类似物(例如艾塞那肽(exenatide))；
·α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖，米格列醇和伏格列波糖)；
·普兰林肽(人激素淀粉样多肽的合成类似物)；
·其他胰岛素促分泌剂(例如瑞格列奈，格列酮和那格列奈)；和
·胰岛素。
在一些实施方案中，一种或多种另外的治疗剂包括例如用于治疗肥胖症的那些。非限制性实例包括苯基丙醇胺，芬特明，安非拉酮(diethylpropion)，马辛多(mazindol)，芬氟拉明，右芬氟拉明，苯乙胺明，β3-肾上腺素能受体激动剂，***，胃肠道脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)，瘦素，神经肽Y，肠抑素，胆碱激肽(cholecytokinin)，蛙皮素(bombesin)，淀粉样多肽(amylin)，组胺H3受体，多巴胺D2受体调节剂，黑色素细胞刺激激素，促肾上腺皮质激素释放因子，甘丙肽和伽马氨基丁酸(GABA)。
其他其他治疗剂包括：
·抗动脉粥样硬化剂；
·抗血脂异常药；
·抗高胰岛素药；
·抗血栓形成剂；
·抗视网膜病药物；
·抗神经病药物；
·抗肾病药物；
·抗缺血药；
·抗高血脂药；
·抗高甘油三酸酯类药物；
·抗高胆固醇药；
·抗再狭窄剂；
·抗胰腺药剂；
·厌食药剂；
·记忆增强剂；
·抗痴呆药剂；
·认知促进剂；
·食欲抑制剂；
·用于治疗周围动脉疾病的药物；
·用于治疗恶性肿瘤的药物；
·抗感染剂(anti-innammatory agents)；
·利水剂；
·地高辛；
·一氧化氮供体；
·肼苯哒嗪；
·强心剂(ionotropes)；
·加压素受体拮抗剂；
·他汀类药物；
·抗心律失常药；
·磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE5抑制剂)；和
·肾保护剂(nephro-protectives)。
其他治疗剂的非限制性实例还可包括在US9156796B2中描述的那些，其通过引用并入本文。
在某些实施方案中，在与化学实体接触或给予化学实体之前(例如，在约一小时前，或约6小时前，或约12小时前，或约24小时前，或约48小时前，约1周前，或约1个月前)给予对象第二治疗剂或方案。
在其他实施方案中，在与化学实体接触或给予化学实体的大约相同时间给予对象第二治疗剂或方案。举例来说，第二治疗剂或方案和化学实体以相同的剂型同时提供给对象。作为另一个例子，第二治疗剂或方案和化学实体以分开的剂型同时提供给对象。
在其他实施方案中，在与化学实体接触或给予化学实体之后(例如，在约一小时后，或约6小时后，或约12小时后，或约24小时后，或约48小时后，约1周后，或约1个月后)给予对象第二治疗剂或方案。
化合物的制备与生物学试验
如本领域技术人员可以理解的，合成本文所述式的化合物的方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)是本领域已知的，并且包括例如在R.Larock，《综合有机转化》(ComprehensiveOrganic Transformations)，VCH出版社(1989)；T.W.Greene和RGM.Wuts，《有机合成中的保护基团》，第2版，约翰威利父子公司(John Wiley and Sons)(1991)；L.Fieser和M.Fieser，《Fieser和Fieser的有机合成试剂》，约翰威利父子公司(1994)；L.Paquette编，《有机合成试剂百科全书》，约翰威利父子公司(1995)，及其后续版本中描述的那些。
在一些实施方案中，可用于制备本文所述化合物的中间体可使用以下方案和非限制性实施例中任一项或多项中所述的化学方法制备。
化合物的制备
为了说明的目的，方案1-3显示了制备本文提供的化合物以及中间体的一般方法。有关各个反应步骤的更详细说明，请参阅下面的合成实施例部分。本领域技术人员将理解，可以使用其他合成路线来合成本发明的化合物。尽管在方案中描述了具体的起始原料和试剂并在下面进行了讨论，但是其他起始原料和试剂可以容易地代替以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，根据本公开内容，使用本领域技术人员熟知的常规化学方法，可以进一步修改/修饰通过下述方法制备的许多化合物。
方案1
Figure BDA0002752507490000721
参考方案1，可以由化合物I和V制备式I的化合物(在方案1中显示为VIII)，其中R1、R2和R3如本文所定义。在碱性(例如LiOH)或酸性条件下，可以将酯I(例如，其中R’是乙基的乙酯)水解得到相应的羧酸II。II和R2NH2之间偶联可以得到酰胺III。偶联反应可以在羧酸活化剂(例如HATU或EDCI)的存在下进行。可以用硫杂剂(例如Lawesson试剂)处理III，以提供IV。
磺酰胺V可与草酰乙酸亲电子试剂(例如2-氯-2-氧代乙酸酯，例如其中R”为乙基的乙酯)偶联以提供化合物VI。VI与肼或其等同物(例如水合肼)之间的反应可提供化合物VII。
通过IV与VII之间的反应(例如，在硝酸银(I)存在下)获得化合物III。
方案2
Figure BDA0002752507490000731
方案2描述了制备式I化合物(在方案2中显示为化合物VIII)的替代方法。化合物IV可用肼或其等价物(例如水合肼)处理，得到IX(一种制备化合物IV的方法如方案1所示)。IX与草酰乙酸亲电子试剂(例如2-氯-2-氧代乙酸酯，例如其中R”为乙基的乙酯)之间的反应可以提供***X，然后可以将其转化为甲酰胺XI。XI与亲电子磺酰基源(例如磺酰氯，例如化合物XII)之间的反应可得到VIII(式I的化合物)。XI的磺酰化可以在碱(例如氢化钠)存在下进行。
另外，如方案2所示，可由IV与草胺酰肼之间的反应(例如，在银盐如苯甲酸银的存在下)制备化合物XI。
方案3
Figure BDA0002752507490000732
方案3描述了制备式I化合物(在方案3中显示为化合物VIII)的替代方法。化合物X，其中R1和R2可以如本文任何地方的式I所定义；且R”为C1-6烷基(例如，甲基或乙基)可以与式R3SO2NH2的化合物反应，其中R3如本文中任何地方的式I所定义(例如，在AlMe3存在下，在溶剂如甲苯中，在加热(例如60℃)下)。
一般方法
对湿气或空气敏感的反应是在氮气或氩气下使用无水溶剂和试剂进行的。通过通常使用Sanpont预涂覆的TLC板进行的分析型薄层色谱(TLC)，硅胶GF-254，层厚度0.25mm或液相色谱-质谱法(LC-MS)来确定反应的进程。
通常，所用的分析型LC-MS***由具有正离子检测模式下电喷雾电离的Agilent6120平台和带有自动进样器的Agilent 1260系列HPLC组成。色谱柱通常为3.0×50mm，2.7μm的Agilent poroshell C18。流速为0.6mL/分钟，进样量为5μL。UV检测范围为190–400nm。流动相由溶剂A(水加0.1％TFA)和溶剂B(乙腈加0.05％TFA)组成，梯度为90％的溶剂A在1.7分钟内变为95％的溶剂B，保持1.8分钟，然后在0.1分钟内恢复为90％的溶剂A，并保持1.4分钟。
制备型HPLC纯化通常在带有2489UV检测器的Waters 2555-2767***上进行。柱是Welch C-18，21.2×150mm，5μm。流动相由乙腈(5-95％)在含有0.05％TFA的水中的混合物组成。流速保持在20mL/分钟，进样量为1800μL，UV检测器使用254nm和280nm两个通道。针对各个化合物优化了流动相梯度。
通常使用Biotage制造的Initiator进行采用微波辐照的反应。在减压下在旋转蒸发仪上进行溶液浓缩。快速色谱法通常是使用Biotage快速色谱仪(Dyax公司)，在硅胶(40-63mM，孔径为
Figure BDA0002752507490000741
)上，在指定大小的预装小柱中进行的。除非另外说明，否则在400MHz光谱仪中在CDCl3溶液中获得1H NMR光谱。化学位移的报告单位为百万分之一(ppm)。在CD3Cl溶液中将四甲基硅烷(TMS)用作内部参比，在CD3OD溶液中将残留的CH3OH峰或TMS用作内部参比。偶合常数(J)以赫兹(Hz)表示。在Chiralpak AS，Chiralpak AD，Chiralcel OD，Chiralcel IA或Chiralcel OJ色谱柱(250x4.6mm)(Daicel化学品工业有限公司)之一上进行了手性分析色谱法，乙醇在己烷中的指定百分比(％Et/Hex)或异丙醇的庚烷中的指定百分比(％IPA/Hep)作为等度溶剂体系。在Chiralpak AS，Chiralpak AD，Chiralcel OD，Ciralcel IA或Chiralcel OJ色谱柱(20x250 mm)(Daicel化学品工业有限公司)之一上进行手性制备色谱，在手性分析色谱上或通过超临界流体(SFC)条件鉴定所需的等度溶剂***。
缩写
本文使用的缩写包括：-C(O)CH3(Ac)；乙酸(AcOH)；-OC(O)CH3(OAc)；水溶液(aq)；Cbz(苄氧羰基)；N,N-二异丙基乙胺(DIEA)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)；乙酸乙酯(EtOAc)；***(Et2O)；石油醚(PE)；克(g)；小时(h或hr)；2-丙醇(IPA)；质谱(ms或MS)；微升(μL)；毫克(mg)；毫升(mL)；毫摩尔(mmol)；分钟(min)；甲基叔丁基醚(MTBE)；(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓-六氟磷酸盐(PyBOP)；保留时间(Rt)；室温(rt或RT)；饱和氯化钠水溶液(盐水)；三氟乙酸(TFA)；四氢呋喃(THF)；快速色谱(FC)；液相色谱(LC)；液相色谱-质谱法(LCMS或LC-MS)；超临界流体色谱法(SFC)；叔丁氧羰基(Boc或BOC)；二乙基氨基三氟化硫(DAST)；二氯甲烷(DCM)；二甲基乙酰胺(DMA或DMAC)；二甲亚砜(DMSO)；1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)；乙酸(HOAc)；3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)；甲基(Me)；甲醇(MeOH)；N-溴琥珀酰胺(NBS)；薄层色谱法(TLC)；和石油醚(PE)。
合成实施例
实施例1:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(苯基磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490000761
步骤A:6-乙氧基吡啶甲酸
向6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(11g)的THF(150ml)溶液中加入水合LiOH(10g，238mmol)的H2O(50ml)溶液，并将该反应混合物在25℃搅拌4形式。然后用2M HCl(水溶液)将反应的pH值调节至5.0，并将混合物过滤。将该固体真空干燥，得到6-乙氧基吡啶甲酸，为白色固体。LCMS:m/z[M+H]+168.4。
步骤B:N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶甲酰胺
向6-乙氧基吡啶甲酸(4.5g,26.95mmol)、2,6-二甲氧基苯胺(4.2g,27.45mmol)、HATU(12.6g,33.14mmol)的THF(100ml)溶液中加入DIPEA(7g,54.16mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌2小时。然后在减压下除去溶剂，并将残余物溶于水(200mL)中。将混合物用DCM(200mL*3)萃取，并将收集的有机层经Na2SO4,干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶甲酰胺，为白色固体。LCMS:m/z[M+H]+303.3。
步骤C:N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶-2-硫代甲酰胺
将N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶甲酰胺(6.0g,19.87mmol)和Lawesson试剂(8.4g,19.09mmol)在甲苯(100ml)中的混合物在120℃下搅拌3小时。然后在减压下除去溶剂，并将残余物溶于水(200mL)中。将混合物用EtOAc(200mL*3)萃取，并将收集的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶-2-硫代甲酰胺(1-4)，为黄色固体。LCMS:m/z[M+H]+319.3。
步骤D:2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙酸乙酯
向苯基磺酰胺(500mg,3,18mmol)和TEA(643mg,6.37mmol)的THF(6ml)溶液中加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(434mg,3.18mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。减压除去溶剂，得到2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙酸乙酯，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤E:2-肼基-2-氧代-N-(苯基磺酰基)乙酰胺
向2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙酸乙酯(800mg,粗品)的EtOH(10ml)溶液中加入水合肼(3ml)，并将反应混合物在25℃下搅拌10分钟。然后真空除去溶剂，固体不经进一步纯化用于下一步。
步骤F:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(苯基磺酰基)-4H-1, 2,4-***-3-甲酰胺
向2-肼基-2-氧代-N-(苯基磺酰基)乙酰胺(100mg,粗品)和N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶-2-硫代甲酰胺(100mg,0.31mmol)的CH3CN(2ml)溶液中加入AgNO3(160mg,0.94mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌13小时。将混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(苯基磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺。LCMS:m/z[M+H]+510.1。
实施例2:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490000771
步骤A:2-氧代-2-((苯基甲基)磺酰胺基)乙酸乙酯
向苄基磺酰胺(300mg,1.75mmol)和TEA(354mg,3.51mmol)的THF(5ml)溶液中逐滴加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(273mg,1.75mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。减压除去溶剂，得到2-氧代-2-((苯基甲基)磺酰胺基)乙酸乙酯，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤B:N-(苄基磺酰基)-2-肼基-2-氧代乙酰胺
向2-氧代-2-((苯基甲基)磺酰胺基)乙酸酯(300mg,粗品)的EtOH(5ml)溶液中加入水合肼(1ml)，并将反应液在25℃下搅拌10分钟。然后真空除去溶剂，固体不经进一步纯化用于下一步。
步骤C:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1, 2,4-***-3-甲酰胺
向N-(苄基磺酰基)-2-肼基-2-氧代乙酰胺(100mg,粗品)和N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶-2-硫代甲酰胺(1-4)(100mg,0.31mmol)的CH3CN(2ml)溶液中加入AgNO3(160mg,0.94mmol)。过滤混合物，并将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺。LCMS:m/z[M+H]+524.2。
实施例3:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(苯乙基磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490000781
步骤A:2-苯基乙烷-1-磺酰胺
将2-苯基乙烷-1-磺酰氯(200mg,0.98mmol)的NH3·H2O(4ml)溶液在25℃搅拌2小时。过滤混合物，并将固体真空干燥，得到粗制的2-苯基乙烷-1-磺酰胺(240mg，＞100％)，将其直接用于下一步。
步骤B:2-氧代-2-((2-苯基乙基)磺酰胺基)乙酸乙酯
向2-苯基乙烷-1-磺酰胺(240mg,粗品)和TEA(262mg,2.59mmol)的THF(4ml)溶液中逐滴加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(177mg,1.30mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。减压除去溶剂，得到2-氧代-2-((2-苯基乙基)磺酰胺基)乙酸乙酯，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS:m/z[M+H]+286.1。
步骤C:2-肼基-2-氧代-N-(苯乙基磺酰基)乙酰胺
向2-氧代-2-((2-苯基乙基)磺酰胺基)乙酸乙酯(250mg,粗品)的EtOH(3ml)溶液中加入水合肼(1ml)，并将反应液在25℃下搅拌10分钟。然后真空除去溶剂，固体不经进一步纯化用于下一步。LCMS:m/z[M+H]+272.3。
步骤D:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(苯乙基磺酰基)-4H- 1,2,4-***-3-甲酰胺
向2-肼基-2-氧代-N-(苯乙基磺酰基)乙酰胺(100mg,粗品)和N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶-2-硫代甲酰胺(1-4)(100mg,0.31mmol)的CH3CN(2ml)溶液中加入AgNO3(160mg,0.94mmol)。过滤混合物，并将滤液真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(苯乙基磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺，为白色固体。LCMS:m/z[M+H]+538.1。
实施例4:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490000791
步骤A:N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
向1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1.0g,7.93mmol)、2,6-二甲氧基苯胺(1.34g,8.72mmol)和DMAP(48.4mg,0.40mmol,0.05当量)的DCM/DMF(20mL/4mL)溶液中加入EDCI(1.82g,9.52mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用DCM(40mL)稀释并用H2O(20mL)洗涤。用DCM(2*40mL)萃取水相。合并的有机相用HCl(1mol/L，20mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并通过硅胶过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物，为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.68(s,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(t,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.72(s,6H).
LC-MS:m/z 262.1(M+H)+
步骤B:N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-硫代甲酰胺
向N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(800mg,3.07mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入Lawesson试剂(869mg,2.15mmol)。将混合物在N2下回流2小时，并冷却至室温。滤出沉淀物，并用EtOAc(2*1mL)冲洗，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.48(s,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(t,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.71(s,6H).
LC-MS:m/z 278.1(M+H)+
步骤C:N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-亚肼基甲酰胺
向N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-硫代甲酰胺(400mg,1.44mmol)在1,4-二噁烷(15mL)的悬浮液中加入水合肼(722mg,14.4mmol)。将混合物在N2下在30℃下搅拌过夜。将混合物冻干，得到粗标题化合物，为黄色固体。
LC-MS:m/z 276.2(M+H)+
步骤D:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4H-1,2,4-***-3-羧 酸乙酯
-78℃下，向N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-亚肼基甲酰胺(400mg,1.44mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(177mg,1.30mmol)的THF(1mL)溶液。滴加后，滴加二异丙基乙胺(DIPEA)(372mg，2.88mmol)。将该混合物逐渐温热至室温，并在50℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，然后依次用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。所得残余物通过快速色谱法纯化(MeOH/DCM,0～1/20)，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(t,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),6.14(d,J＝2.4Hz,1H),4.18(d,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,3H),3.64(s,6H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS:m/z 358.2(M+H)+
步骤E:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲 酰胺
在密封管中，将4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4H-1,2,4-***-3-羧酸乙酯(190mg,0.53mmol)的NH3-MeOH(7mol/L在MeOH中,4mL,28.0mmol)溶液在60℃搅拌过夜。真空浓缩混合物，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.14(s,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),6.00(d,J＝2.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.62(s,6H).
LC-MS:m/z 329.2(M+H)+
步骤F:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4H- 1,2,4-***-3-甲酰胺
0℃下，向4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(100mg,0.30mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，24.4mg,0.61mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5小时后，加入苯基甲磺酰氯(87mg，0.46mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。在0℃下加入另一份氢化钠(60％在矿物油中，24.4mg，0.61mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5小时后，加入苯基甲磺酰氯(87mg，0.46mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。将混合物用H2O淬灭，用EtOAc(30mL)稀释，并用HCl(1mol/L)处理以调节pH＝5。分离的水相用EtOAc(3*20mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(MeOH/DCM，1/10)，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(t,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.41(m,3H),7.23-7.30(m,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),6.13(d,J＝2.4Hz,1H),4.70(s,2H),3.77(s,3H),3.69(s,6H).
LC-MS:m/z 483.2(M+H)+
实施例5:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490000821
步骤A:N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
向1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(900mg,6.42mmol)、2,6-二甲氧基苯胺(1.08g,7.06mmol)和DMAP(48.4mg,0.40mmol)的DCM/DMF(20mL/4mL)溶液中加入EDCI(1.47g,7.68mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用DCM(40mL)稀释并用H2O(20mL)洗涤。用DCM(2*40mL)萃取水相。合并的有机相用HCl(1mol/L，20mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并通过硅胶过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物，为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.68(s,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(t,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.32(s,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS:m/z 276.2(M+H)+
步骤B:N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-硫代甲酰胺
向N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.09g,3.96mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入Lawesson试剂(1.12g,2.77mmol)。将混合物在N2下回流2小时，并冷却至室温。将混合物真空浓缩，残余物通过快速色谱法纯化(MeOH/DCM,0～1/20)，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.47(s,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(t,J＝8.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,6H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS:m/z 292.1(M+H)+
步骤C:N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-亚肼基甲酰胺
向N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-硫代甲酰胺(400mg,1.37mmol)在1,4-二噁烷(15mL)的悬浮液中加入水合肼(688mg,13.8mmol)。将混合物在N2下在30℃下搅拌过夜。将混合物冻干，得到粗品标题化合物，为黄色固体。
LC-MS:m/z 290.2(M+H)+
步骤D:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4H-1,2,4-***-3-羧 酸乙酯
-78℃下，向N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-乙基-1H-吡唑-3-亚肼基甲酰胺(400mg,1.37mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(187mg,1.37mmol)的THF(1mL)溶液。滴加完成后，逐滴加入二异丙基乙胺(353mg，2.74mmol)。将该混合物逐渐温热至室温，并在50℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，然后依次用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(MeOH/DCM,0～1/20)，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),6.26(d,J＝2.4Hz,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.62(s,6H),1.21(t,J＝7.2Hz,4H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS:m/z 372.2(M+H)+
步骤E:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲 酰胺
在密封管中，将向4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4H-1,2,4-***-3-羧酸乙酯(90mg,0.53mmol)的NH3-MeOH(7mol/L在MeOH中,4mL,28.0mmol)溶液于60℃搅拌过夜。真空浓缩混合物，得到标题化合物，为浅黄色固体。
LC-MS:m/z 343.2(M+H)+
步骤F:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4H- 1,2,4-***-3-甲酰胺
0℃下，向4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(83mg,0.24mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，19.4mg,0.48mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时后，加入苯基甲磺酰氯(69mg，0.36mmol，1.5当量)。将混合物在室温搅拌过夜。0℃下，加入另一份氢化钠(60％在矿物油中，19.4mg，0.48mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5小时后，加入苯基甲磺酰氯(69mg，0.36mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。将混合物用水淬灭，用EtOAc(30mL)稀释，并用HCl(1mol/L)处理以调节pH＝5。分离的水相用EtOAc(3*20mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(MeOH/DCM，1/10)，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.66(s,1H),7.37(t,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.28(m,5H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),6.06(s,1H),4.21(br.s.,2H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.62(s,6H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS:m/z 497.2(M+H)+
实施例6:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基噻唑-4-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490000841
步骤A:2-溴-N-(2,6-二甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺
室温下，向2-溴噻唑-4-羧酸(2.5g,12.0mmol)和2,6-二甲氧基苯胺(2.1g,13.2mmol)的DCM(60mL)溶液中加入DMAP(75mg,0.6mmol)和EDCI(2.8g,14.4mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液用DCM(200mL)稀释，用水(3*50mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用PE/EtOAc(20/1～1/1)洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.35(s,1H),7.25(t,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),3.73(s,6H).
LC-MS:m/z 342.9,344.9(M+H)+
步骤B:N-(2,6-二甲氧基苯基)-2-甲氧基噻唑-4-甲酰胺
将2-溴-N-(2,6-二甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺(2.7g,7.9mmol)和甲醇钠(468mg,8.7mmol)在MeOH中(50mL)的溶液于70℃回流24小时。用水(100mL)稀释反应混合物，并用DCM(3*50mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化(PE/EtOAc,20/1～1/1)，得到标题化合物，为浅黄色固体。
LC-MS:m/z 295.0(M+H)+
步骤C:N-(2,6-二甲氧基苯基)-2-甲氧基噻唑-4-硫代甲酰胺
将N-(2,6-二甲氧基苯基)-2-甲氧基噻唑-4-甲酰胺(1.4g,4.7mmol)和Lawesson试剂(1.3g,3.2mmol)的甲苯(30mL)溶液在N2气氛下于110℃搅拌2小时。浓缩反应混合物，残余物通过硅胶快速色谱法纯化(PE/EtOAc,20/1～1/1)，得到标题化合物，为黄色固体。
LC-MS:m/z 311.0(M+H)+
步骤D:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基噻唑-4-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰 胺
将化合物N-(2,6-二甲氧基苯基)-2-甲氧基噻唑-4-硫代甲酰胺(400mg,1.29mmol)、草胺酰肼(264mg,2.58mmol)和苯甲酸银(592mg,2.58mmol)在乙酸(20mL)中的溶液在室温下搅拌16小时并在45℃下搅拌24小时。然后将反应混合物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(DCM/MeOH＝100/1)，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.61(s,1H),8.35(s,1H),7.38(t,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),3.68(s,3H),3.63(s,6H).
LC-MS:m/z 362.0(M+H)+
步骤E:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基噻唑-4-基)-4H-1, 2,4-***-3-甲酰胺
将4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基噻唑-4-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(150mg,0.42mmol)和DMF(8mL)的混合物用氢化钠(60％在矿物油中，33mg,0.83mmol)处理并搅拌20分钟。然后加入苯基甲磺酰氯(95mg，0.50mmol)，将混合物在室温搅拌4小时。加入另一份氢化钠(60％在矿物油中，33mg，0.83mmol)和苯基甲磺酰氯(95mg，0.50mmol)，并将混合物在室温搅拌24小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。将混合物用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH/DCM,0～1/20)，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(t,J＝8.4Hz,1H),7.15–7.29(m,6H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),4.16(s,2H),3.70(s,3H),3.65(s,6H).
LC-MS:m/z 516.0(M+H)+
实施例7:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(乙氧基甲基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490000861
步骤A:N-(2,6-二甲氧基苯基)-2-乙氧基乙酰胺
室温下，向2-乙氧基乙酸(4.1g,39.2mmol)和2,6-二甲氧基苯胺(5.0g,32.6mmol)的DCM(100mL)溶液中加入DMAP(200mg,1.6mmol)和EDCI(7.5g,39.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc(500mL)稀释，用水(3×100mL)和盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用PE/EtOAc(20/1～1/1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.53(s,1H),7.21(t,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),3.95(s,2H),3.72(s,6H),3.57(d,J＝7.0Hz,2H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H).
LC-MS:m/z 240.1(M+H)+
步骤B:N-(2,6-二甲氧基苯基)-2-乙氧基硫代乙酰胺
将N-(2,6-二甲氧基苯基)-2-乙氧基乙酰胺(1.0g,4.18mmol)和P2S5(930mg,4.18mmol)在THF(30mL)中的混合物在N2气氛下于65℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，过滤并用THF洗涤。真空浓缩滤液，残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用PE/EtOAc(20/1～10/1)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),7.28(t,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),4.33(s,2H),3.73(s,6H),3.61(q,J＝7.0Hz,2H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H).
LC-MS:m/z 255.1(M+H)+
步骤C:(E)-N-(2,6-二甲氧基苯基)-2-乙氧基亚肼基乙酰胺
向N-(2,6-二甲氧基苯基)-2-乙氧基硫代乙酰胺(741mg,2.9mmol)在1,4-二噁烷(20mL)的悬浮液中加入水合肼(1.45g,29mmol)。将混合物在N2下在30℃下搅拌1小时。将混合物冻干，得到粗品标题化合物，为黄色固体。
LC-MS:m/z 254.1(M+H)+
步骤D:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(乙氧基甲基)-4H-1,2,4-***-3-羧酸乙酯
-78℃下，向(E)-N-(2,6-二甲氧基苯基)-2-乙氧基亚肼基乙酰胺(735mg,2.9mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(396mg,2.9mmol)的THF(4mL)溶液。滴加完成后，逐滴加入二异丙基乙胺(562mg，4.36mmol)。将该混合物逐渐温热至室温，并在50℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，然后依次用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(MeOH/DCM,0～1/10)，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(t,J＝10.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),4.36(s,2H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,6H),3.24(q,J＝7.0Hz,2H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H).
LC-MS:m/z 336.1(M+H)+
步骤E:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(乙氧基甲基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
在密封管中，将4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(乙氧基甲基)-4H-1,2,4-***-3-羧酸乙酯(400mg,1.2mmol)的NH3-MeOH(7mol/L在MeOH中,10mL,70mmol)溶液于60℃搅拌过夜。真空浓缩混合物，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.59(s,1H),7.41(t,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),4.30(s,2H),3.70(s,6H),3.22(q,J＝7.0Hz,2H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).
LC-MS:m/z 307.1(M+H)+
步骤F:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(乙氧基甲基)-4H-1,2,4-三 唑-3-甲酰胺
将4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(乙氧基甲基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(135mg,0.44mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物用氢化钠(60％在矿物油中，36mg,0.88mmol)处理，并搅拌20分钟。然后加入苯基甲磺酰氯(100mg，0.53mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。将混合物用DCM(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(t,J＝8.8Hz,1H),7.19–7.32(m,5H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),4.29(s,4H),3.73(s,6H),3.24(q,J＝7.0Hz,2H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).
LC-MS:m/z 461.1(M+H)+
方法A:
Figure BDA0002752507490000891
实施例8:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-甲基-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
步骤A:6-乙氧基吡啶甲酸乙酯
Figure BDA0002752507490000892
将碘乙烷(22.4g,144mmol,4当量)加入6-羟基-吡啶-2-羧酸(5.0g,36mmol,1当量)和碳酸银(I)(20g,72mmol,2当量)在CHCl3(500mL)的悬浮液中。将悬浮液在室温搅拌过夜。通过过滤除去不溶物，并用CHCl3洗涤固体。浓缩滤液，得到标题化合物6-乙氧基吡啶甲酸乙酯，为浅黄色油，其无需进一步纯化即可用于下一步骤(7g，100％收率)。
LC-MS:m/z 196.0(M+H)+
步骤B:6-乙氧基吡啶甲酸
Figure BDA0002752507490000893
向6-乙氧基吡啶甲酸乙酯(2.6g,13.3mmol,1当量)的EtOH(30mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(1mol/L,40mL,40mmol,3当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用1N HCl溶液和乙酸乙酯稀释。分离有机层，并用无水MgSO4干燥。真空浓缩滤液，得到标题化合物6-乙氧基吡啶甲酸，为白色固体(2.2g，100％收率)。
LC-MS:m/z 168.0(M+H)+
步骤C:N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002752507490000901
室温下，向6-乙氧基吡啶甲酸(2.2g,13.2mmol,1当量)和2,6-二甲氧基苯胺(2.2g,14.5mmol,1.2当量)的DCM(40mL)溶液中依次加入DMAP(80mg,0.6mmol,0.05当量)和EDCI(3.0g,15.8mmol,1.2当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应液用EtOAc(300mL)和水(3×100mL)稀释。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝20/1～1/1洗脱)，得到标题化合物N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶甲酰胺，为白色固体(2.8g，70％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),7.89(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,6H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z 303.1(M+H)+
步骤D:N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶-2-硫代甲酰胺
Figure BDA0002752507490000902
N2气氛下，将化合物N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶甲酰胺(5g,16.6mmol,1当量)和Lawesson试剂(4.7g,11.6mmol,0.7当量)的甲苯(50mL)溶液在110℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，得到标题化合物N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶-2-硫代甲酰胺，为黄色固体(3.5g，66％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.11-8.13(m,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝8.4Hz,1H),7.03-7.05(m,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),3.74(s,6H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z 319.1(M+H)+
步骤E:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰 胺
Figure BDA0002752507490000911
向N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶-2-硫代甲酰胺(1g,3.1mmol,1当量)、2-肼基-2-氧代乙酰胺(647mg,6.2mmol,2当量)在DCM(6mL)的混合物中加入苯甲酸银(2.82g,12.4mmol,4当量)。然后立即加入AcOH(30mL)，将混合物在室温搅拌16小时。将混合物浓缩并将残余物溶于DMF(10mL)中，并通过反相柱色谱法纯化(用MeOH/H2O＝5％～95％洗脱)，得到标题化合物4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺，为白色固体(600mg，52％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(s,1H),7.75-7.85(m,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.34(t,J＝8.4Hz,1H),6.67-6.81(m,3H),3.58(s,6H),3.42(q,J＝7.2Hz,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z 370.1(M+H)+。
步骤F:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1, 2,4-***-3-甲酰胺(实施例2)
Figure BDA0002752507490000912
0℃下，将4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(250mg,0.67mmol,1当量)的DMF(10mL)溶液用氢化钠(60％在矿物油中，80mg,2mmol,3当量)处理。将反应液在0℃下搅拌1小时。加入苯基甲磺酰氯(386mg，2mmol，3当量)，并将混合物在室温搅拌24小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱纯化(用MeOH/H2O＝5/95～95/5洗脱)，得到标题化合物N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺，为白色固体(80mg，22％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.37-7.42(m,4H),7.25-7.30(m,2H),6.80-6.86(m,3H),4.71(s,2H),3.64(s,6H),3.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z 524.1(M+H)+。
步骤G:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-甲 基-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(实施例8)
Figure BDA0002752507490000921
向N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(80mg,0.15mmol,1当量)、K2CO3(31mg,0.23mmol,1.5当量)在DMF(5mL)的混合物中加CH3I(43mg,0.3mmol,2当量)。将所得混合物在室温搅拌2天。混合物通过反相柱直接纯化(用MeOH/H2O＝5％～95％洗脱)，得到标题化合物N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-甲基-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(40mg，49％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝6.8Hz,1H),7.40-7.50(m,4H),7.33-7.40(m,2H),6.82-6.84(m,3H),5.13(s,2H),3.60(s,6H),3.41(q,J＝7.2Hz,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z 538.1(M+H)+.
实施例9:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(甲基磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490000931
根据方法A，步骤F，通过使用甲磺酰氯制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),7.27(t,J＝8.4Hz,1H),6.66-6.74(m,3H),3.56(s,6H),3.41(q,J＝8.0Hz,2H),2.59(s,3H),1.01(t,J＝8.0Hz,3H).LC-MS:m/z 448.1(M+H)+。
Figure BDA0002752507490000932
步骤A:1H-吡唑-3(2H)-酮
Figure BDA0002752507490000933
0℃下，向丙炔酸甲酯(4.2mL,47.58mmol,1当量)的甲醇(40mL)溶液中逐滴加入水合肼(3.6mL,47.58mmol,1当量)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入盐水(10mL)，然后在真空下除去甲醇。剩余的水层用EtOAc(4*75mL)萃取。合并的有机相用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物1H-吡唑-3(2H)-酮，为白色固体(3.2g，78％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.68(br.s.,2H),7.40(d,J＝4.0Hz,1H),5.50(d,J＝4.0Hz,1H)。
步骤B:1-乙酰基-1H-吡唑-3(2H)-酮
Figure BDA0002752507490000941
将1H-吡唑-3(2H)-酮(2.5g,29.8mmol,1当量)的吡啶(20.4mL)混合物加热至95℃，然后在15分钟的时间内加入乙酸酐(4.2mL,44.7mmol,1.5当量)的吡啶(9.6mL)溶液。所得混合物在95℃下再加热1小时。然后将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)，得到标题化合物1-乙酰基-1H-吡唑-3(2H)-酮，为黄色固体(2.1g，56％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.95(br.s.,1H),8.13(d,J＝4.0Hz,1H),6.01(d,J＝4.0Hz,1H),2.48(s,3H).LC-MS:m/z 127.1(M+H)+
步骤C:3-甲氧基-1H-吡唑
Figure BDA0002752507490000942
在1-乙酰基-1H-吡唑-3(2H)-酮(1.5g,11.9mmol,1当量)和碳酸钾(1.64g,11.9mmol,1当量)在2-丁酮(36mL)中的混合物中加入硫酸二甲酯(1.24mL,13.1mmol,1.1当量)，所得混合物回流90分钟。加入另外量的硫酸二甲酯(0.23mL，2.4mmol，0.2当量)，并将反应混合物再回流1小时。将反应混合物冷却至室温，并通过烧结漏斗过滤，将滤液真空浓缩，得到深黄色油。向粗品油中加入10M NaOH(0.6mL)，并将其溶于THF/MeOH(20mL/20mL)的混合物中。在室温下搅拌30分钟后，将混合物真空浓缩并在EtOAc和盐水之间分配。分离有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物3-甲氧基-1H-吡唑，为橙色油状物(620mg，53％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.88(br.s.,1H),7.50(d,J＝4.0Hz,1H),5.65(d,J＝4.0Hz,1H),3.75(s,3H)。
步骤D:2-异硫氰酸根合-1,3-二甲氧基苯
Figure BDA0002752507490000951
向二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中加入2,6-二甲氧基苯胺(4.6g,30mmol,1当量)和碳酸氢钠(5.0g,60mmol,2当量)。然后在0℃、搅拌的同时分小批加入硫光气(2.6mL，33mmol，1.1当量)。加完后，将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1小时。分离有机层，并将水层用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝200/1洗脱)，得到标题化合物2-异硫氰酸根合-1,3-二甲氧基苯，为灰白色固体(3.1g，53％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.29(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,2H),3.86(s,6H).LC-MS:m/z 196.1(M+H)+
步骤E:N-(2,6-二甲氧基苯基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺
Figure BDA0002752507490000952
0℃下，向3-甲氧基-1H-吡唑(520mg,5.3mmol,1当量)的无水THF溶液中加入NaH(60％在矿物油中，1.06g,26.5mmol,5当量)。将反应液在室温下于氮气氛下搅拌1分钟。然后加入2-异硫氰酸根合-1,3-二甲氧基苯(1.56g，8mmol，1.5当量)的THF(5mL)溶液。将得到的混合物在室温搅拌4小时。用H2O(30mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用DCM/MeOH＝100/1洗脱)，得到标题化合物N-(2,6-二甲氧基苯基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺，为白色固体(1.1g，48％收率)。
LC-MS:m/z 294.1(M+H)+
实施例10:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490000961
根据方法A，通过在步骤E中使用N-(2,6-二甲氧基苯基)-3-甲氧基-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺以及在步骤F中使用苯基甲磺酰氯来制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.96(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.30(m,3H),7.20-7.22(m,2H),6.72(d,J＝8.0Hz,2H),5.95(d,J＝2.4Hz,1H),4.26(s,2H),3.67(s,6H),3.50(s,3H).LC-MS:m/z 499.1(M+H)+
Figure BDA0002752507490000962
步骤A:(Z)-4-环丙基-1-乙氧基-1,4-二氧代丁-2-烯-2酸钠
Figure BDA0002752507490000963
室温下氮气气氛下，将金属钠(1.4g,59.5mmol,1当量)加入EtOH(10mL)中以形成NaOEt溶液。将溶液冷却至0℃，然后在20分钟内滴加草酸二乙酯(8.7g，59.5mmol，1当量)和1-环丙基乙-1-酮(5.0g，59.5mmol，1当量)。然后将混合物温热至室温。15分钟后，将白色沉淀物滤出并用乙醇洗涤。将滤液干燥，得到标题化合物(Z)-4-环丙基-1-乙氧基-1,4-二氧代丁-2-烯-2酸钠，为白色固体(6.1g，55.7％收率)。
LC-MS:m/z 185.1(M+H-Na)+
步骤B:3-环丙基异噁唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA0002752507490000964
室温下，向20％NaOH水溶液(10mL)中加入盐酸羟胺(0.75g,10.9mmol,1当量)和(Z)-4-环丙基-1-乙氧基-1,4-二氧代丁-2-烯-2酸钠(2.25g,10.9mmol,1当量)。搅拌2小时后，通过用Et2O萃取获得中间体肟。将粗品肟中间体溶于EtOH(15mL)，并逐渐加入浓H2SO4(1.2mL)。将混合物回流5小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用水稀释，并用DCM(2×25mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝4/1洗脱)，得到标题化合物3-环丙基异噁唑-5-羧酸乙酯，为黄色固体(1.4g，71％收率)。
LC-MS:m/z 182.1(M+H)+
步骤C:3-环丙基异噁唑-5-羧酸
Figure BDA0002752507490000971
0℃下，向3-环丙基异噁唑-5-羧酸乙酯(320mg,1.8mmol,1当量)的THF(8mL)溶液中逐滴加入氢氧化锂一水合物(110mg,2.7mmol,1.5当量)的H2O(0.5mL)溶液。添加后，将反应混合物在室温搅拌1小时，然后真空除去THF。用水(3mL)稀释水溶液，用1N HCl溶液调节至pH＝2。滤出白色沉淀物，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物3-环丙基异噁唑-5-羧酸，为白色固体(180mg，67％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.37(s,1H),6.37(s,1H),2.14-2.07(m,1H),1.19-1.13(m,2H),1.04-1.01(m,2H).LC-MS:m/z 154.1(M+H)+
实施例11:N-(苄基磺酰基)-5-(3-环丙基异噁唑-5-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490000972
根据方法A，通过在步骤C中使用3-环丙基异噁唑-5-羧酸以及在步骤F中使用苯基甲磺酰氯，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.37(m,5H),6.83(d,J＝12.0Hz,2H),6.30(s,1H),4.67(s,2H),3.76(s,6H),2.09-2.15(m,1H),1.08-1.13(m,2H),0.90-0.94(m,2H).LC-MS:m/z 510.2(M+H)+。
Figure BDA0002752507490000981
步骤A:2-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶
Figure BDA0002752507490000982
向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(12.8g,80mmol,1当量)的MeOH(30mL)溶液中逐滴加入NaOMe(5mol/L在MeOH中,14.8mL,74mmol,0.9当量)。将反应混合物在室温搅拌12小时并浓缩。将残余物加入H2O(30mL)，并用DCM(3×80mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝100/1洗脱)，得到标题化合物2-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶，为白色固体(9.3g,74％收率)。
LC-MS:m/z 159.1(M+H)+
步骤B:4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯
Figure BDA0002752507490000983
向2-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶(9.3g,58.6mmol,1当量)在MeOH(220mL)和DMF(45mL)的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(2.1g,2.9mmol,0.05当量)和三乙胺(17.8g,175.8mmol,3当量)。将混合物脱气并用CO再填充3次，然后在120℃、CO(50Psi)下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)，得到标题化合物6-(三氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯，为黄色油状物(5.0g，47％收率)。
LC-MS:m/z 183.1(M+H)+
步骤C:4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-羧酸
Figure BDA0002752507490000991
向4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯(1.8g,10mmol,1当量)的THF(30mL)溶液中逐滴加入NaOH(1.2g,30mmol,3当量)的H2O(6mL)溶液。将所得混合物在50℃下搅拌2小时。然后将混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)洗涤。用1M HCl(水溶液)将水相调节至pH＝4，并用EtOAc(3×50mL)萃取。萃取物用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-羧酸，为白色固体(1.3g，77％收率)。
LC-MS:m/z 169.1(M+H)+
实施例12:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490000992
根据方法A，通过在步骤C中使用4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-羧酸以及在步骤F中使用苯基甲磺酰氯，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.40(s,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.19(m,5H),6.71(d,J＝8.0Hz,2H),4.14(s,2H),3.57(s,6H),3.37(s,3H),2.06(s,3H).LC-MS:m/z525.1(M+H)+
实施例13:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001001
根据方法A，通过在步骤C中使用市售的6-甲氧基吡啶甲酸以及在步骤F中使用苯基甲磺酰氯，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(t,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.36-7.44(m,4H),7.23＝7.33(m,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),4.70(s,2H),3.64(s,6H),3.14(s,3H).LC-MS:m/z 510.1(M+H)+
实施例14:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001002
根据方法A，通过在步骤C中使用市售的6-甲基吡啶甲酸以及在步骤F中使用苯基甲磺酰氯，制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77-7.81(m,2H),7.38-7.44(m,4H),7.26-7.29(m,3H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),4.67(s,2H),3.61(s,6H),2.12(s,3H).LC-MS:m/z 494.1(M+H)+
实施例15:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001003
根据方法A，通过在步骤C中使用市售的5-甲基吡啶甲酸以及在步骤F中使用苯基甲磺酰氯，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.27(s,1H),7.60-7.72(m,2H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.40(m,5H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),4.66(s,2H),3.70(s,6H),2.34(s,3H).LC-MS:m/z 494.1(M+H)+
方法B:
Figure BDA0002752507490001011
步骤A:N-(2,6-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001012
室温下，向5-甲基呋喃-2-羧酸(1.0g,8.0mmol,1当量)和2,6-二甲氧基苯胺(1.46g,9.5mmol,1.2当量)的DCM(10mL)溶液中依次加入DMAP(44mg,0.4mmol,0.05当量)和EDCI(1.5g,9.6mmol,1.2当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(3×20mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝20/1～1/1洗脱)，得到标题化合物N-(2,6-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺，为白色固体(1.23g，59％收率)。
LC-MS:m/z 262.1(M+H)+
步骤B:N-(2,6-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃-2-硫代甲酰胺
Figure BDA0002752507490001021
N2气氛下，将N-(2,6-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺(1.0g,3.8mmol,1当量)和Lawesson试剂(1.1g,2.7mmol,0.7当量)的甲苯(50mL)溶液在110℃搅拌2小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝5/1～1/1洗脱)，得到标题化合物N-(2,6-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃-2-硫代甲酰胺，为黄色固体(880mg,83％收率)。
LC-MS:m/z 278.1(M+H)+
步骤C:N-(2,6-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃-2-亚肼基甲酰胺
Figure BDA0002752507490001022
向N-(2,6-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃-2-硫代甲酰胺(200mg,0.72mmol,1当量)的1,4-二噁烷(5mL)悬浮液中加入水合肼(361mg,7.2mmol,10当量)。将混合物在N2气氛下在室温搅拌1小时。将混合物冻干，得到黄色固体状的粗品标题化合物N-(2,6-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃-2-亚肼基甲酰胺(200mg粗品)，将其直接用于下一步骤。
LC-MS:m/z 276.1(M+H)+
步骤D:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-4H-1,2,4-***-3-羧酸乙 酯
Figure BDA0002752507490001023
-78℃下，向N-(2,6-二甲氧基苯基)-5-甲基呋喃-2-亚肼基甲酰胺(200mg粗品,0.72mmol,1当量)的THF(10mL)溶液中逐滴加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(100mg,0.73mmol,1当量)的THF溶液。添加后，逐滴加入二异丙基乙胺(141mg，1.1mmol，1.5当量)。将该混合物逐渐温热至室温，并在50℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，然后用水(15mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝20/1～5/1洗脱)，得到标题化合物4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-4H-1,2,4-***-3-羧酸乙酯，为淡黄色固体(130mg，两步收率为50％)。
LC-MS:m/z 358.1(M+H)+
步骤E:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-4H-1,2, 4-***-3-甲酰胺(实施例16)
Figure BDA0002752507490001031
0℃下，向苯基甲磺酰胺(48mg,0.28mmol,2当量)的无水甲苯(1mL)溶液中逐滴加入AlMe3(1.6mol/L在甲苯中0.35mL,0.56mmol,4当量)。然后将混合物在50℃搅拌30分钟。加入4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-4H-1,2,4-***-3-羧酸乙酯(50mg,0.14mmol,1当量)，并加入将混合物在80℃下搅拌2小时。用水(10mL)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝20/1～5/1洗脱)，得到标题化合物N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺，为黄色固体(22mg，33％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.56(t,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.38(m,3H),7.24-7.26(m,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.18(dd,J＝3.6Hz,1.2Hz,1H),5.97(d,J＝3.2Hz,1H),4.68(s,2H),3.73(s,6H),2.27(s,3H).LC-MS:m/z 483.1(M+H)+
方法C:
Figure BDA0002752507490001041
步骤A:嘧啶-2-基甲醇
Figure BDA0002752507490001042
0℃下，向嘧啶-2-羧酸甲酯(25g,181mmol,1当量)的MeOH(500mL)溶液中加入NaBH4(8.2g,217mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭，真空浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝1/1洗脱)，得到标题化合物嘧啶-2-基甲醇，为黄色油状物(16克，80％收率)。
LC-MS:m/z 111.0(M+H)+
步骤B:2-((嘧啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]噻唑
Figure BDA0002752507490001043
0℃下，向嘧啶-2-基甲醇(16.6g,151mmol,1当量)、苯并[d]噻唑-2-硫醇(30g,181mmol,1.2当量)和PPh3(47.4g,181mmol,1.2当量)的THF(500mL)溶液中加入DEAD(36.6g,181mmol,1.2当量)。将混合物在室温搅拌16小时。用HCl的二噁烷溶液处理反应混合物，并通过过滤收集白色沉淀。将该固体加入1N Na2CO3水溶液(100mL)，并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机相真空浓缩，得到标题化合物2-((嘧啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]噻唑，为黄色固体(27g，77％收率)。
LC-MS:m/z 260.0(M+H)+
步骤C:2-((嘧啶-2-基甲基)磺酰基)苯并[d]噻唑
Figure BDA0002752507490001051
向2-((嘧啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]噻唑(27g,104mmol,1当量)的DCM(500mL)溶液中加入m-CPBA(51g,249mmol,2.4当量)。将混合物在室温搅拌16小时。反应完成后，将溶液用1N Na2SO3水溶液，饱和Na2CO3溶液，盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝5/1洗脱)，得到标题化合物2-((嘧啶-2-基甲基)磺酰基)苯并[d]噻唑，为白色固体(17g,80％收率)。
LC-MS:m/z 292.0(M+H)+
步骤D:嘧啶-2-基甲磺酰胺
Figure BDA0002752507490001052
向2-((嘧啶-2-基甲基)磺酰基)苯并[d]噻唑(500mg,1.7mmol,1当量)的MeOH(10mL)溶液中加入K2CO3(1.2g,8.5mmol,5当量)。将混合物在室温搅拌10分钟后，加入在H2O(1mL)中的NH2OSO3H(250mg，2.0mmol，1.2当量)。将混合物在室温搅拌15分钟，并加入另一份在H2O(1mL)中的NH2OSO3H(250mg，2.0mmol，1.2当量)。将得到的混合物在室温搅拌60小时。将混合物浓缩并将残余物通过快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝50/1)，得到标题化合物嘧啶-2-基甲磺酰胺，为白色固体(100mg，34％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.83(d,J＝4.8Hz,2H),7.49(t,J＝4.8Hz,1H),7.01(s,2H),4.55(s,2H).LC-MS:m/z 174.0(M+H)+
实施例17:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-N-((嘧啶-2-基甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001061
根据方法B，通过在步骤E中使用嘧啶-2-基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.73(d,J＝4.8Hz,2H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),7.29(t,J＝4.8Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.04(d,J＝3.6Hz,1H),5.97(d,J＝3.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.72(s,6H),2.32(s,3H).LC-MS:m/z 485.1(M+H)+
Figure BDA0002752507490001062
步骤A:6-环丁氧基吡啶甲酸
Figure BDA0002752507490001063
向6-氯吡啶甲酸(3.2g,20mmol,1当量)和环丁醇(1.9g,26mmol,1.3当量)的DMSO(30mL)溶液中加入KOH(3.4g,60mmol,3当量)。将所得混合物在120℃下搅拌3小时。用1NHCl(水溶液)中和反应混合物。收集沉淀物，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物6-环丁氧基吡啶甲酸，为黄色固体(2.1g，48％收率)。
LC-MS:m/z 194.0(M+H)+
实施例18:N-(苄基磺酰基)-5-(6-环丁氧基吡啶-2-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001071
根据方法B，通过在步骤A中使用6-环丁氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用苯基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(dd,J＝7.2Hz,0.4Hz1H),7.50(t,J＝8.4Hz,1H),7.42-7.38(m,3H),7.32-7.28(m,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,2H),6.80(dd,J＝7.6Hz,0.4Hz,1H),4.71(s,2H),4.00-3.92(m,1H),3.62(s,6H),1.90-1.92(m,2H),1.78-1.82(m,2H),1.61-1.65(m,1H),1.41-1.48(m,1H).LC-MS:m/z 550.2(M+H)+
Figure BDA0002752507490001072
步骤A:6-氟吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0002752507490001073
将碘甲烷(20g,142mmol,2当量)加入6-氟吡啶甲酸(10.0g,71mmol,1当量)和碳酸银(I)(19.5g,71mmol,1当量)的CHCl3(100mL)悬浮液中。将悬浮液在室温搅拌1天。通过过滤除去不溶物，并用CHCl3洗涤滤饼。真空浓缩滤液，得到标题化合物6-氟吡啶甲酸甲酯，为浅黄色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤(9.0g，82％收率)。
LC-MS:m/z 156.0(M+H)+
步骤B:6-环丙氧基吡啶甲酸
Figure BDA0002752507490001074
0℃下，向环丙醇(1.5g,25.8mmol,3当量)的无水二噁烷(20mL)混合物中加入NaH(1.03g,25.8mmol,3当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入6-氟吡啶甲酸甲酯(2.0g，12.9mmol，1当量)，并将得到的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc洗涤三次。用浓盐酸将水相酸化至pH＝6，并用DCM(3×30mL)萃取。萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用DCM/MeOH＝50/1～10/1洗脱)，得到标题化合物6-环丙氧基吡啶甲酸，为白色固体(600mg，13％收率)。
LC-MS:m/z 180.0(M+H)+
实施例19:N-(苄基磺酰基)-5-(6-环丙氧基吡啶-2-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001081
根据方法B，通过在步骤A中使用6-环丙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用苯基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.85(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝4.0Hz,1H),7.38-7.40(m,4H),7.26-7.28(m,2H),6.80-6.83(m,3H),4.70(s,2H),3.62(s,6H),3.26-3.28(m,1H),0.39-0.46(m,4H).LC-MS:m/z 536.1(M+H)+
实施例20:5-(6-环丙氧基吡啶-2-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-N-((嘧啶-2-基甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001082
根据方法B，通过在步骤A中使用6-环丙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用嘧啶-2-基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.73(d,J＝4.8Hz,2H),8.14(s,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.36(t,J＝4.8Hz,1H),7.22(t,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),4.42(s,2H),3.57(s,6H),3.27-3.29(m,1H),0.42-0.44(m,2H),0.35-0.39(m,2H).LC-MS:m/z 538.1(M+H)+
实施例21:N-(苄基磺酰基)-5-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001091
根据方法B，通过在步骤A中使用市售的6-(二氟甲氧基)吡啶甲酸以及在步骤E中使用苯基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01-8.10(m,2H),7.45(t,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.35(m,3H),7.21-7.26(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(dd,J＝8.4Hz,0.8Hz,2H),6.13(t,J＝72.8Hz,1H),4.49(s,2H),3.62(s,6H).LC-MS:m/z 546.1(M+H)+
实施例22:5-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-N-((嘧啶-2-基甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001092
根据方法B，通过在步骤A中使用市售的6-(二氟甲氧基)吡啶甲酸以及在步骤E中使用嘧啶-2-基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.80(d,J＝4.8Hz,2H),8.04-8.12(m,2H),7.46-7.50(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),6.14(t,J＝72.8Hz,1H),4.83(s,2H),3.63(s,6H).LC-MS:m/z 548.1(M+H)+
Figure BDA0002752507490001101
步骤A:5-氟-6-甲氧基吡啶甲酸
Figure BDA0002752507490001102
室温下，向3-氟-2-甲氧基-6-甲基吡啶(5g,35.46mmol,1当量)在丙酮(140mL)和水(80mL)的混合物中加入高锰酸钾(33.6g,212.8mmol,6当量)。将所得混合物在室温在N2气氛下搅拌66小时。然后将混合物过滤。用3mol/L HCl溶液将滤液调节至pH＝4。蒸发丙酮，并将水相用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物5-氟-6-甲氧基吡啶甲酸，为白色固体(980mg，16％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.16(br.s,1H),7.82-7.69(m,2H),3.99(s,3H).
实施例23:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-N-((嘧啶-2-基甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001103
根据方法B，通过在步骤A中使用5-氟-6-甲氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用嘧啶-2-基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.81(d,J＝5.2Hz,2H),7.77-7.87(m,2H),7.50(t,J＝5.2Hz,1H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),4.86(s,2H),3.63(s,6H),3.23(s,3H).LC-MS:m/z 530.1(M+H)+
Figure BDA0002752507490001111
步骤A:5-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯
Figure BDA0002752507490001112
向2-氯-5-甲基-嘧啶(10.0g,77.8mmol,1当量)在MeOH中(200mL)和DMF(40mL)的溶液中加入三乙胺(23.6g,233.4mmol,32.4mL,3当量)和Pd(dppf)Cl2(8.5g,11.7mmol,0.15当量)。将悬浮液脱气并用用CO净化几次。将混合物在120℃在CO(3Mpa)下搅拌72小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝20/1～10/1洗脱)，得到标题化合物5-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯，为浅黄色固体(6.7g，57％收率)。
LCMS:m/z:153.1(M+H)+。
(5-甲基嘧啶-2-基)甲磺酰胺
Figure BDA0002752507490001113
根据方法C，通过在步骤A中使用5-甲基嘧啶-2-羧酸甲酯，制备(5-甲基嘧啶-2-基)甲磺酰胺。
LCMS:m/z 188.1(M+H)+。
实施例24:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001121
根据方法B，通过在步骤A中使用5-甲基吡啶甲酸以及在步骤E中使用(5-甲基嘧啶-2-基)甲磺酰胺，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67(s,2H),8.20(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),4.88(s,2H),3.60(s,6H),2.30(s,6H).LC-MS:m/z 510.1(M+H)+
实施例25:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(4-甲基吡啶-2-基)-N-((嘧啶-2-基甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001122
根据方法B，通过在步骤A中使用4-甲基吡啶甲酸以及在步骤E中使用嘧啶-2-基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.15(d,J＝4.8Hz,2H),8.18(d,J＝4.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.50(t,J＝4.8Hz,1H),7.36(t,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝4.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,2H),4.86(s,2H),3.58(s,6H),2.38(s,3H).LC-MS:m/z 496.1(M+H)+
方法D:
Figure BDA0002752507490001131
步骤A:N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-甲氧基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002752507490001132
室温下，向6-甲氧基吡啶甲酸(15.0g,98.0mmol,1当量)和2,6-二甲氧基苯胺(16.5g,107.8mmol,1.1当量)的DCM(40mL)溶液中依次加入DMAP(598mg,4.9mmol,0.05当量)和EDCI(22.5g,117.6mmol,1.2当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液用DCM(300mL)稀释，并用水(3×100mL)洗涤。有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(20/1～1/1)洗脱，得到标题N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-甲氧基吡啶甲酰胺，为固体(20g，71％收率)。
LC-MS:m/z 289.1(M+H)+
步骤B:N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶-2-硫代甲酰胺
Figure BDA0002752507490001133
N2气氛下，将N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-甲氧基吡啶甲酰胺(20g,69.4mmol,1当量)和Lawesson试剂(19.6g,48.5mmol,0.7当量)的甲苯(30mL)混合物在110℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温。收集沉淀物，并用EtOAc洗涤，得到标题化合物N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶-2-硫代甲酰胺，为黄色固体(16g，76％收率)。
LC-MS:m/z 305.1(M+H)+
步骤C:N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-甲氧基吡啶亚肼基甲酰胺
Figure BDA0002752507490001141
向N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-乙氧基吡啶-2-硫代甲酰胺(16g,52.6mmol,1当量)的1,4-二噁烷(30mL)悬浮液中加入水合肼(26.0g,526mmol,10当量)。将混合物在N2下在40℃下搅拌过夜。然后将混合物用DCM(300mL)稀释，依次用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗品标题化合物N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-甲氧基吡啶亚肼基甲酰胺，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤(16.0g粗产物)。
LC-MS:m/z 303.1(M+H)+
步骤D:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-羧酸 乙酯
Figure BDA0002752507490001142
将N-(2,6-二甲氧基苯基)-6-甲氧基吡啶亚肼基甲酰胺(16.0g,52.6mmol,1当量)的2-氯-2-氧代乙酸乙酯(25mL)溶液回流1小时。然后将混合物真空浓缩。残余物通过在EtOAc中再浆化，然后通过快速柱色谱纯化(用EtOAc/DCM＝1/10～1/1洗脱)，得到标题化合物4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-羧酸乙酯，为浅黄色固体(7.0g，两步收率为35％)。
LC-MS:m/z 385.1(M+H)+
步骤E:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-((嘧啶-2-基甲基)磺 酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(实施例26)
Figure BDA0002752507490001151
0℃下，向嘧啶-2-基甲磺酰胺(108mg,0.624mmol,1.2当量)的甲苯(2mL)混合物中逐滴加入AlMe3(1.6mol/L在甲苯中，0.8mL,1.25mmol,2.4当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后加入4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-羧酸乙酯(200mg，0.52mmol，1当量)。将所得混合物在60℃下搅拌18小时。将混合物冷却至0℃，并小心加入甲酸溶液(5％的水溶液，1mL)以淬灭反应。将混合物用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(用MeOH/H2O＝5/95～95/5洗脱)，得到标题化合物4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-((嘧啶-2-基甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺，为浅黄色固体(105mg，40％收率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.12(d,J＝4.8Hz,2H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝4.8Hz,1H),7.37(t,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),4.89(s,2H),3.62(s,6H),3.13(s,3H).LC-MS:m/z 512.2(M+H)+
实施例27:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001152
根据方法D，通过在步骤E中使用(5-甲基嘧啶-2-基)甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.56(s,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝8.4Hz,1H),7.33(t,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),4.95(s,2H),3.67(s,6H),3.18(s,3H),2.32(s,3H).LC-MS:m/z 526.1(M+H)+
Figure BDA0002752507490001161
步骤A:2-((吡啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]噻唑
0℃下，向NaOH(7.9g,197.8mmol,2.5当量)的EtOH(200mL)溶液中加入苯并[d]噻唑-2-硫醇(13.2g,79.1mmol,1当量)。然后分批加入2-(溴甲基)吡啶-1-鎓溴化物(20g，79.1mmol，1当量)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液用水(100mL)稀释。减压除去EtOH。用EtOAc(3×100mL)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝10/1～1/1洗脱)，得到标题化合物2-((吡啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]噻唑，为灰白色固体(16.9g，83％收率)。
LC-MS:m/z 259.0(M+H)+
吡啶-2-基甲磺酰胺
Figure BDA0002752507490001162
根据方法C中嘧啶-2-基甲磺酰胺的制备方法，通过在步骤C中使用2-((吡啶-2-基甲基)硫基)苯并[d]噻唑，制备吡啶-2-基甲磺酰胺。
LC-MS:m/z 173.0(M+H)+
实施例28:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-((吡啶-2-基甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001163
根据方法D，通过在步骤E中使用吡啶-2-基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55(d,J＝4.8Hz,2H),7.84-7.89(m,2H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.47(m,3H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),4.83(s,2H),3.63(s,6H),3.14(s,3H).LC-MS:m/z 511.0(M+H)+
Figure BDA0002752507490001171
步骤A:5-氯嘧啶-2-羧酸甲酯
Figure BDA0002752507490001172
0℃下，在5-氯嘧啶-2-腈(4.9g,35.5mmol,1当量)的MeOH中(10mL)溶液中加入HCl/MeOH(4mol/L,155mL,620.0mmol,17.5当量)。将反应混合物浓缩并将残余物加入Na2CO3(10％水溶液，50mL)，用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(用MeOH/H2O＝5/95～95/5洗脱)，得到标题化合物5-氯嘧啶-2-羧酸甲酯，为白色固体(3.0g，49.0％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.12(s,2H),3.92(s,3H).LC-MS:m/z173.0(M+H)+
(5-氯嘧啶-2-基)甲磺酰胺
Figure BDA0002752507490001173
根据方法C中嘧啶-2-基甲磺酰胺的制备方法，通过在步骤A中使用5-氯嘧啶-2-羧酸甲酯，制备(5-氯嘧啶-2-基)甲磺酰胺。
LC-MS:m/z 208.0(M+H)+
实施例29:N-(((5-氯嘧啶-2-基)甲基)磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001181
根据方法D，通过在步骤E中使用(5-氯嘧啶-2-基)甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.94(s,2H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(t,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),4.86(s,2H),3.61(s,6H),3.13(s,3H).LC-MS:m/z 545.8(M+H)+
(3-氟苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0002752507490001182
根据方法C中嘧啶-2-基甲磺酰胺的制备方法，在步骤B中使用(3-氟苯基)甲醇，制备(3-氟苯基)甲磺酰胺。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.41-7.43(m,1H),7.18-7.22(m,3H),6.92(br.s,2H),4.31(s,2H).LC-MS:m/z 190.0(M+H)+
实施例30:4-(2,6-二甲氧基苯基)-N-((3-氟苄基)磺酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001183
根据方法D，通过在步骤E中使用(3-氟苯基)甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(t,J＝4.0Hz,1H),7.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.39-7.46(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.09-7.12(m,2H),6.84(d,J＝4.0Hz,1H),6.80(d,J＝4.0Hz,2H),4.69(s,2H),3.62(s,6H),3.14(s,3H).LC-MS:m/z 528.1(M+H)+
(4-氟苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0002752507490001191
根据方法C中嘧啶-2-基甲磺酰胺的制备方法，通过在步骤B中使用(4-氟苯基)甲醇，制备(4-氟苯基)甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.38-7.41(m,2H),7.18-7.23(m,2H),6.82(s,2H),4.26(s,2H).LC-MS:m/z 190.0(M+H)+
实施例31:4-(2,6-二甲氧基苯基)-N-((4-氟苄基)磺酰基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001192
根据方法D，通过在步骤E中使用(4-氟苯基)甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(t,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.34(m,2H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H),6.80-6.86(m,3H),4.69(s,2H),3.63(s,6H),3.14(s,3H).LC-MS:m/z 528.1(M+H)+
1-苯基乙磺酰胺
Figure BDA0002752507490001193
根据方法C中嘧啶-2-基甲磺酰胺的制备方法，通过在步骤B中使用1-苯基乙醇，制备1-苯基乙磺酰胺。
LC-MS:m/z 186.0(M+H)+
实施例32:(S)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-((1-苯基乙基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
实施例33:(R)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-((1-苯基乙基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001201
根据方法D，通过在步骤E中使用1-苯基乙磺酰胺，制备标题化合物。通过手性分离法分离外消旋物，并且任意分配两种对映体的手性。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.43(m,6H),6.79-6.86(m,3H),4.75(q,J＝7.2Hz,1H),3.62(d,J＝4.0Hz,6H),3.13(s,3H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z 524.0(M+H)+
环己基甲磺酰胺
Figure BDA0002752507490001202
根据方法F中2-(吡啶-3-基)乙磺酰胺的制备方法，通过在步骤D中使用(溴甲基)环己烷，制备环己基甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.74(s,2H),2.86(d,J＝4.0Hz,2H),1.63-1.87(m,6H),1.02-1.26(m,5H).
实施例34:N-((环己基甲基)磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001203
根据方法D，通过在步骤E中使用环己基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),3.58(s,6H),3.13(s,3H),3.02(s,2H),1.58-1.80(m,6H),0.95-1.26(m,5H).LC-MS:m/z 516.1(M+H)+
实施例35:N-((环丙基甲基)磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001211
根据方法D，通过在步骤E中使用市售的环丙基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.85(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(t,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),3.59(s,6H),3.31(d,J＝6.8Hz,2H),3.12(s,3H),0.95-1.04(m,1H),0.53–0.61(m,2H),0.29(dt,J＝9.2Hz,4.4Hz,2H).LC-MS:m/z 474.1(M+H)+
嘧啶-5-基甲磺酰胺
Figure BDA0002752507490001212
根据方法C中嘧啶-2-基甲磺酰胺的制备方法，通过在步骤B中使用嘧啶-5-基甲醇，制备嘧啶-5-基甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.16(s,1H),8.77(s,2H),7.03(s,2H),4.38(s,2H).LC-MS:m/z 174.0(M+H)+
实施例36:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-((嘧啶-5-基甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001213
根据方法D，通过在步骤E中使用嘧啶-5-基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.20(s,1H),8.72(s,2H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),4.68(s,2H),3.72(s,6H),3.18(s,3H).LC-MS:512.2(M+H)+.
Figure BDA0002752507490001221
步骤A:吡嗪-2-基甲基甲磺酸酯
Figure BDA0002752507490001222
向吡嗪-2-基甲醇(550mg,5mmol,1当量)和三乙胺(1.52mL,11mmol,2.2当量)的DCM(15mL)溶液中逐滴加入MsCl(1.26g,11mmol,2.2当量)。将得到的混合物在室温搅拌2小时。用水稀释反应混合物，并用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物吡嗪-2-基甲基甲磺酸酯，为黄色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤(940mg粗品)。
LC-MS:m/z 189.0(M+H)+
步骤B:S-(吡嗪-2-基甲基)硫代乙酸酯
Figure BDA0002752507490001223
向吡嗪-2-基甲基甲磺酸酯(940mg粗品,5mmol,1当量)的丙酮(30mL)溶液中加入硫代乙酸钾(857mg,7.5mmol,1.5当量)。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法(PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到标题化合物S-(吡嗪-2-基甲基)硫代乙酸酯，为黄色固体(240mg，两步收率为29％)。
LC-MS:m/z 169.0(M+H)+
步骤C:吡嗪-2-基甲硫醇
Figure BDA0002752507490001231
室温下，向S-(吡嗪-2-基甲基)硫代乙酸酯(1.0g,5.95mmol,1当量)的THF(15mL)溶液中加入KOH(1.0g,17.8mmol,3当量)的水(5mL)溶液。然后将混合物在室温搅拌1小时。用1mol/L HCl水溶液将反应混合物的调节至pH＝6，并用DCM(3×15mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物吡嗪-2-基甲硫醇，为黄色油，其无需纯化即可直接用于下一步步骤(750mg，粗品)。
步骤D:吡嗪-2-基甲磺酰氯
Figure BDA0002752507490001232
-20℃下，将次氯酸钠溶液(26.6mL,35.7mmol,6当量)逐滴加入快速搅拌的吡嗪-2-基甲硫醇(750mg粗品,5.95mmol,1当量)在DCM(36mL)和1N HCl(35.7mL,35.7mmol,6当量)的溶液中。添加后，将混合物在-20℃搅拌2小时。分离有机层并直接用于下一步骤。
步骤E:吡嗪-2-基甲磺酰胺
Figure BDA0002752507490001233
0℃下，将嘧啶-2-磺酰氯的DCM(36mL)溶液加入到NH4OH(水溶液,34％,60mL)中。使混合物缓慢升温至室温，并搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化(用DCM/MeOH＝20/1洗脱)，得到标题化合物吡嗪-2-基甲磺酰胺，为棕色固体(180mg，1.0mmol，三步收率为17％)。
LC-MS:m/z 174.0(M+H)+
实施例37:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-((吡嗪-2-基甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001241
根据方法D，通过在步骤E中使用吡嗪-2-基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.55(dd,J＝1.6Hz,1.2Hz,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,2H),7.78(dd,J＝8.4Hz,7.6Hz,1H),7.67(dd,J＝7.2Hz,0.8Hz,1H),7.28(t,J＝8.4Hz,1H),6.75(dd,J＝8.4Hz,0.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),4.38(s,2H),3.59(s,6H),3.13(s,3H).LC-MS:m/z 512.1(M+H)+
实施例38:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001242
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用(5-甲基嘧啶-2-基)甲磺酰胺，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.66(s,2H),7.84(t,J＝7.2Hz,1H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),6.79-6.83(m,3H),4.84(s,2H),3.63(s,6H),3.41(q,J＝7.2Hz,2H),2.29(s,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z540.0(M+H)+
实施例39:(S)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-((1-苯基乙基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
实施例40:(R)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-((1-苯基乙基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001251
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用1-苯基乙磺酰胺，制备标题化合物。通过手性分离法分离外消旋物，并任意分配手性中心。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(t,J＝12.0Hz,1H),7.22-7.25(m,5H),6.70-6.74(m,3H),4.38-4.43(m,1H),3.58(d,J＝11.6Hz,6H),3.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z 538.2(M+H)+
实施例41:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-((嘧啶-2-基甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001252
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用嘧啶-2-基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.80(d,J＝5.2Hz,2H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(t,J＝4.8Hz,1H),7.38(t,J＝8.4Hz,1H),6.77-6.81(m,3H),4.81(s,2H),3.62(s,6H),3.43(q,J＝6.8Hz,2H),1.02(t,J＝6.8Hz,3H).LC-MS:m/z 526.5(M+H)+
Figure BDA0002752507490001253
5-氟嘧啶-2-腈
Figure BDA0002752507490001261
将2-氯-5-氟嘧啶(30g,227mmol,1当量)、Zn(CN)2(53g,454mmol,2当量)、Pd(PPh3)4(13.1g,11.35mmol,0.05当量)和DMF加入圆底烧瓶。将混合物脱气并用N2再填充3次。然后将混合物在130℃下搅拌过夜。将悬浮液过滤。滤液用水稀释并用EtOAc萃取3次。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并过滤。用4mol/L HCl/MeOH溶液将滤液调节至pH＝4。然后将溶液浓缩，得到粗制的5-氟嘧啶-2-腈，为棕色油，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
LC-MS:m/z 124.0(M+H)+
5-氟嘧啶-2-羧酸甲酯
Figure BDA0002752507490001262
将以上获得的5-氟嘧啶-2-腈溶解在4mol/L HCl/MeOH中。将溶液在密封管中于50℃搅拌过夜。反应完成后，将混合物浓缩并将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化。将混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液，并将残余物通过硅胶色谱纯化，得到5-氟嘧啶-2-羧酸甲酯(20g，两步收率为56.5％)。
LC-MS:m/z 157.0(M+H)+
(5-氟嘧啶-2-基)甲磺酰胺
Figure BDA0002752507490001263
根据方法C中嘧啶-2-基甲磺酰胺的制备方法，通过在步骤A中使用5-氟嘧啶-2-羧酸甲酯，制备(5-氟嘧啶-2-基)甲磺酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.93(d,J＝0.8Hz,2H),7.02(s,2H),4.57(s,2H).
实施例42:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(((5-氟嘧啶-2-基)甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001271
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用(5-氟嘧啶-2-基)甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.82(s,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.68(m,1H),7.27(d,J＝8.0 Hz,1H),6.68-6.72(m,3H),4.44(s,2H),3.58(s,6H),3.38-3.46(m,2H),1.02(d,J＝8.0 Hz,3H).LC-MS:m/z 544.5(M+H)+
实施例43:N-(((5-氯嘧啶-2-基)甲基)磺酰基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001272
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用(5-氯嘧啶-2-基)甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:8.95(s,2 H),7.81(t,J＝8.0 Hz,1 H),7.75(d,J＝7.2 Hz,1 H),7.39(t,J＝8.4 Hz,1 H),6.78-6.82(m,3 H),4.89(s,2 H),3.62(s,6 H),3.42(q,J＝6.8 Hz,2 H),1.03(t,J＝7.2 Hz,3 H).LC-MS:m/z 559.9(M+H)+
Figure BDA0002752507490001273
步骤A:5-甲氧基嘧啶-2-羧酸甲酯
Figure BDA0002752507490001281
向2-氯-5-甲氧基嘧啶(5.0g,34.6mmol,1.0当量)在MeOH中(100mL)和DMF(20mL)的溶液中加入三乙胺(10.5g,103.8mmol,3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(3.8g,5.2mmol,0.15当量)。将悬浮液脱气并用CO净化几次。将混合物在120℃在CO(3Mpa)下搅拌72小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝20/1～10/1洗脱)，得到标题化合物5-甲氧基嘧啶-2-羧酸甲酯，为浅黄色固体(3.3g，57％收率)。
LCMS:m/z:169.0(M+H)+
(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲磺酰胺
Figure BDA0002752507490001282
根据方法C中嘧啶-2-基甲磺酰胺的制备方法，通过在步骤A中使用5-甲氧基嘧啶-2-羧酸甲酯，制备(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.56(s,2H),6.93(s,2H),4.48(s,2H),3.32(s,3H)。
实施例44:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001283
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.54(s,2H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),6.79-6.83(m,3H),4.83(s,2H),3.92(s,3H),3.62(s,6H),3.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z556.3(M+H)+
2-苯基丙烷-1-磺酰胺
Figure BDA0002752507490001291
根据方法C中嘧啶-2-基甲磺酰胺的制备方法，通过在步骤B中使用2-苯基丙烷-1-醇，制备2-苯基丙烷-1-磺酰胺。
LC-MS:m/z200.0(M+H)+
实施例45:(S)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-((2-苯基丙基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
实施例46:(R)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-((2-苯基丙基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001292
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用2-苯基丙烷-1-磺酰胺，制备标题化合物。通过手性分离法分离外消旋物，并任意分配手性中心。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.32(m,2H),7.17-7.25(m,3H),6.82(dd,J＝8.0Hz,0.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),3.62-3.66(m,1H),3.58(s,3H),3.56(s,3H),3.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.21-3.26(m,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z552.2(M+H)+
Figure BDA0002752507490001293
步骤A:1,2,3,4-四氢萘-2-醇
Figure BDA0002752507490001294
将3,4-二氢萘-2(1H)-酮(2g,13.7mmol)的MeOH(25mL)溶液冷却至0℃，加入NaBH4(1.3g,34.2mmol)。将反应液在0℃下搅拌1小时。然后加入冰水，并将所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝3/1)，得到标题化合物1,2,3,4-四氢萘-2-醇，为黄色油状物(1.7g，85％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:6.95-7.11(m,4H),3.96-4.08(m,1H),2.68-3.01(m,4H),2.00-2.02(m,1H),1.68-1.78(m,1H)。
1,2,3,4-四氢萘-2-磺酰胺
Figure BDA0002752507490001301
根据方法C中嘧啶-2-基甲磺酰胺的制备方法，通过在步骤B中使用1,2,3,4-四氢萘-2-醇，制备1,2,3,4-四氢萘-2-磺酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.13(dd,J＝4.0Hz,9.2Hz,4H),6.85(s,2H),3.18-3.29(m,1H),3.07-3.16(m,1H),2.76-2.99(m,3H),2.24-2.36(m,1H),1.62-1.78(m,1H).
实施例47:(S)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
实施例48:(R)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001302
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用1,2,3,4-四氢萘-2-磺酰胺，制备标题化合物。通过手性分离法分离外消旋物，并任意分配手性中心。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.36(t,J＝8.4Hz,1H),7.03-7.21(m,4H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(t,J＝8.4Hz,2H),3.71-3.82(m,1H),3.57(s,3H),3.55(s,3H),3.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.04(d,J＝8.0Hz,2H),2.89-2.97(m,1H),2.79-2.82(m,1H),2.18-2.31(m,1H),1.78-1.89(m,1H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z 563.7(M+H)+.
方法E
Figure BDA0002752507490001311
步骤A:2-(吡啶-4-基)乙磺酸
Figure BDA0002752507490001312
向NaHSO3(10g,95.2mmol,1当量)的水(50mL)溶液中加入4-乙烯基吡啶(10g,95.1mmol,1当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜。用1mol/L HCl溶液将混合物调节至pH＝5。然后将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物在热CH3OH(200mL)中搅拌0.5小时并过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物2-(吡啶-4-基)乙磺酸，为白色固体(16g，90％收率)。
LC-MS:m/z 188.0(M+H)+
步骤B:2-(吡啶-4-基)乙磺酰氯
Figure BDA0002752507490001313
向2-(吡啶-4-基)乙磺酸(5g,26.7mmol,1当量)的SOCl2(25mL)混合物中加入几滴DMF。将所得混合物回流0.5小时并真空浓缩。残余物不经纯化直接用于下一步骤(5.5g粗品)。
步骤C:2-(吡啶-4-基)乙磺酰胺
Figure BDA0002752507490001314
0℃下，将2-(吡啶-4-基)乙磺酰氯(5.5g粗品,26.7mmol,1当量)的DCM溶液加入NH4OH水溶液(150mL)。使所得混合物缓慢升温至室温，并搅拌12小时。真空浓缩混合物，残余物通过硅胶色谱法纯化(用DCM/MeOH＝20/1洗脱)，得到标题化合物2-(吡啶-4-基)乙磺酰胺，为白色固体(2.6g，两步收率为52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.48(dd,J＝4.4Hz,1.6Hz,2H),7.31(dd,J＝4.4Hz,1.6Hz,2H),6.91(s,2H),3.29-3.31(m,2H),3.01-3.05(m,2H).LC-MS:m/z 187.0(M+H)+
实施例49:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-((2-(吡啶-4-基)乙基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001321
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用2-(吡啶-4-基)乙磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.62-8.70(m,2H),7.84(t,J＝8.0Hz，1H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.57-7.71(m,2H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),6.82(d，J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),3.77-3.83(m,2H),3.58(s,6H),3.41(q，J＝7.2Hz,2H),3.13-3.21(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z 539.2(M+H)+
方法F
Figure BDA0002752507490001322
步骤A:2-(吡啶-3-基)乙酸甲酯
Figure BDA0002752507490001331
室温下，向2-(吡啶-3-基)乙酸盐酸盐(17.3g,100mmol,1当量)的MeOH(80mL)溶液中逐滴加入浓H2SO4(6.4mL,120mmol,1.2当量)，所得混合物回流1小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物2-(吡啶-3-基)乙酸甲酯，为黄色固体(15g，98％收率)。
LC-MS:m/z 152.1(M+H)+
步骤B:2-(吡啶-3-基)乙醇
Figure BDA0002752507490001332
0℃下，向2-(吡啶-3-基)乙酸甲酯(15.1g,100mmol,1当量)的无水THF(180mL)溶液中分批加入LiAlH4(4.18g,110mmol,1.1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后将反应混合物小心地用10％NaOH(水溶液)淬灭，过滤，并用DCM(3*150mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物2-(吡啶-3-基)乙醇，为黄色油状物(6.1g，51％收率)。
LC-MS:m/z 124.1(M+H)+
步骤C:3-(2-氯乙基)吡啶
Figure BDA0002752507490001333
N2气氛下，室温下，向2-(吡啶-3-基)乙醇(4.8g,39mmol,1当量)和DMF(1mL)的CHCl3(50mL)溶液中逐滴加入SOCl2(3.1mL,43mmol,1.1当量)，然后将反应混合物在65℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用DCM(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物3-(2-氯乙基)吡啶，为红色油状物(5g，80％收率)。
LC-MS:m/z 142.1(M+H)+
步骤D:2-(吡啶-3-基)乙磺酸
Figure BDA0002752507490001341
将3-(2-氯乙基)吡啶(2.8g,20mmol,1当量)和Na2SO3(6.3g,50mmol,2.5当量)在水(30mL)中的混合物回流过夜。将反应混合物用HCl(1mol/L水溶液)调节至pH＝5，并真空浓缩。残余物中加入CH3OH，将混合物在60℃下搅拌0.5小时。然后将混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到标题化合物2-(吡啶-3-基)乙磺酸，为白色固体(4.2g，粗品)。
LC-MS:m/z 188.0(M+H)+
步骤E:2-(吡啶-3-基)乙磺酰氯
Figure BDA0002752507490001342
将2-(吡啶-3-基)乙磺酸(4.2g粗品,20mmol,1当量)和DMF(1mL)在SOCl2(30mL)中的混合物在N2气氛下于50℃搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物2-(吡啶-3-基)乙磺酰氯，为黄色固体，其无需纯化即可直接用于下一步骤(4.6g粗品)。
步骤F:2-(吡啶-3-基)乙磺酰胺
Figure BDA0002752507490001343
0℃下，向2-(吡啶-3-基)乙磺酰氯(4.6g粗品,20mmol,1当量)的DCM(20mL)混合物中逐滴加入NH3.H2O(水溶液,34％,10mL,200mmol,10当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用DCM/MeOH＝20/1洗脱)，得到标题化合物2-(吡啶-3-基)乙磺酰胺，为白色固体(1.0g，三步收率为27％)。
LC-MS:m/z 187.1(M+H)+
实施例50:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-((2-(吡啶-3-基)乙基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001351
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用2-(吡啶-3-基)乙磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.41(dd,J＝4.8Hz,1.2Hz,1H),8.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.0Hz,0.8Hz,1H),7.51-7.54(m,1H),7.31(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.0Hz,0.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),3.55(s,6H),3.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.03-3.07(m,2H),2.67-2.71(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z539.2(M+H)+
2-(吡啶-2-基)乙磺酰胺
Figure BDA0002752507490001352
根据方法E中2-(吡啶-4-基)乙磺酰胺的制备方法，通过在步骤A中使用2-乙烯基吡啶，制备2-(吡啶-2-基)乙磺酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.50(dd,J＝4.8Hz,0.8Hz,1H),7.73(td,J＝7.7Hz,1.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),6.89(s,2H),3.42-3.36(m,2H),3.20–3.13(m,2H).LC-MS:m/z 187.0(M+H)+
实施例51:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-((2-(吡啶-2-基)乙基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001353
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用2-(吡啶-2-基)乙磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.51(dd,J＝4.8Hz,0.8Hz,1H),7.74-7.85(m,3H),7.35-7.41(m,2H),7.25-7.33(m,1H),6.81(dd,J＝8.0Hz,0.8Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),3.76-3.82(m,2H),3.57(s,6H),3.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.15-3.21(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z 539.2(M+H)+
Figure BDA0002752507490001361
步骤A:2-(氯甲基)-3-氟吡啶
Figure BDA0002752507490001362
0℃下，向(3-氟吡啶-2-基)甲醇(1.8g,13.8mmol,1当量)的DCM(20mL)溶液中逐滴加入SOCl2(2.5mL,35mmol,2.5当量)。将得到的混合物在室温搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，并用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝5/1洗脱)，得到标题化合物2-(氯甲基)-3-氟吡啶(1.33g，66.5％收率)。
LC-MS:m/z 146.0,148.0(M+H)+
步骤B:S-((3-氟吡啶-2-基)甲基)硫代乙酸酯
Figure BDA0002752507490001363
向2-(氯甲基)-3-氟吡啶(1.0g,6.7mmol,1当量)的丙酮(20mL)溶液中一次性加入硫代乙酸钾(918mg,8.0mmol,1.2当量)。所得混合物回流过夜。将反应混合物通过硅胶柱过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝5/1洗脱)，得到标题化合物S-((3-氟吡啶-2-基)甲基)硫代乙酸酯(1.0g，81％收率)。
LC-MS:m/z 186.0(M+H)+
步骤C:(3-氟吡啶-2-基)甲磺酰氯
Figure BDA0002752507490001364
-20℃下，将次氯酸钠溶液(12.0mL,16.2mmol,6当量)逐滴加入剧烈搅拌的S-((3-氟吡啶-2-基)甲基)硫代乙酸酯(500mg,2.7mmol,1当量)的DCM(17mL)和HCl溶液(水溶液1mol/L,16.2mL,16.2mmol,6当量)中。添加完成后，将混合物在-20℃下搅拌1小时。分离有机层并直接用于下一步骤。
步骤D:(3-氟吡啶-2-基)甲磺酰胺
Figure BDA0002752507490001371
0℃下，将(3-氟吡啶-2-基)甲磺酰氯的DCM(17mL)溶液加入NH4OH(水溶液，34％,60mL)。使混合物缓慢升温至室温，并搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用DCM/MeOH＝25/1洗脱)，得到标题化合物(3-氟吡啶-2-基)甲磺酰胺，为白色固体(142mg，两步收率为28％)。
LC-MS:m/z 191.0(M+H)+
实施例52:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(((3-氟吡啶-2-基)甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001372
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用(3-氟吡啶-2-基)甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44(d,J＝4.8Hz,1H),7.69-7.91(m,3H),7.54(s,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),6.80-6.84(m,3H),4.88(s,2H),3.65(s,6H),3.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z 543.1(M+H)+
(2-氟苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0002752507490001373
根据方法C中嘧啶-2-基甲磺酰胺的制备方法，通过在步骤B中使用(2-氟苯基)甲醇，制备(2-氟苯基)甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.38-7.46(m,2H),7.20-7.25(m,2H),7.00(s,2H),4.31(s,2H)
实施例53:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-((2-氟苄基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001381
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用(2-氟苯基)甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝6.8Hz,1H),7.36-7.48(m,3H),7.23-7.28(m,2H),6.80-6.83(m,3H),4.74(s,2H),3.63(s,6H),3.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z 542.0(M+H)+
(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0002752507490001382
根据方法C中嘧啶-2-基甲磺酰胺的制备方法，通过在步骤B中使用(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲醇，制备(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44(s,1H),6.90(s,2H),4.32(s,2H),3.85(s,3H).
实施例54:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-(((1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001391
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.44(s,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(t,J＝8.4Hz,1H),6.77-6.81(m,3H),4.63(s,2H),3.84(s,3H),3.61(s,6H),3.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z529.1(M+H)+
实施例55:4-(2,6-二甲氧基苯基)-N-(((1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲基)磺酰基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001392
根据方法D，通过在步骤A中使用5-甲基呋喃-2-羧酸以及在步骤E中使用(1-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.03(s,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.03(d,J＝3.2Hz,1H),5.96(dd,J＝3.6Hz,0.9Hz,1H),4.82(s,2H),3.88(s,3H),3.71(s,6H),2.32(s,3H).LC-MS:m/z 488.1(M+H)+
吡啶-3-基甲磺酰胺
Figure BDA0002752507490001393
根据方法F中2-(吡啶-3-基)乙磺酰胺的制备方法，通过在步骤D中使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐，制备吡啶-3-基甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.52-8.56(m,2H),7.76-7.79(m,1H),7.40-7.43(m,1H),6.93(s,2H),4.32(s,2H)。
实施例56:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-((吡啶-3-基甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001401
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用吡啶-3-基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.58(dd,J＝4.8Hz,1.6Hz,1H),8.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.70-7.77(m,2H),7.44-7.50(m,1H),7.41(t,J＝8.4Hz,1H),6.77-6.84(m,3H),4.72(s,2H),3.64(s,6H),3.43(q,J＝6.8Hz,2H),1.03(t,J＝6.8Hz,3H).LC-MS:m/z 525.0(M+H)+
1-苯基丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0002752507490001402
1根-苯据基方丙法烷C-2中-磺嘧酰啶-胺2-基甲磺酰胺的制备方法，通过在步骤B中使用1-苯基丙-2-醇，制备标题化合物。
LC-MS:m/z 200.0(M+H)+
实施例57:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(6-乙氧基吡啶-2-基)-N-((1-苯基丙-2-基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001403
根据方法D，通过在步骤A中使用6-乙氧基吡啶甲酸以及在步骤E中使用1-苯基丙烷-2-磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.32(m,3H),7.19-7.22(m,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.69-6.75(m,3H),3.55(s,3H),3.54(s,3H),3.46-3.52(m,1H),3.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.14-3.20(m,2H),1.08(br.s,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z 552.1(M+H)+
Figure BDA0002752507490001411
步骤A:6-(三氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0002752507490001412
向2-氯-6-(三氟甲氧基)吡啶(5.0g,25.3mmol,1当量)的MeOH(120mL)溶液中加入三乙胺(7.7g,75.9mmol,10.5mL,3.00当量)和Pd(dppf)Cl2(930mg,1.27mmol,0.05当量)。将悬浮液脱气并用CO净化几次。将混合物在100℃，CO(50Psi)下搅拌48小时。将反应混合物冷却至20℃并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(用PE/EtOAc＝10/1洗脱)，得到标题化合物6-(三氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯，为黄色油状物(3.85g，68％收率)。
LC-MS:m/z 222.0(M+H)+
步骤B:6-(三氟甲氧基)吡啶甲酸
Figure BDA0002752507490001413
向6-(三氟甲氧基)吡啶甲酸甲酯(2.49g,11.27mmol)的THF(30mL)和H2O(6mL)溶液中加入NaOH(33.8mmol,1.35g)。将反应混合物在室温搅拌2小时。用H2O(50mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(3×50mL)洗涤。用1M HCl水溶液将水相调节至pH＝4，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物6-(三氟甲氧基)吡啶甲酸，为白色固体(2.88g，85％收率)。
LC-MS:m/z 208.0(M+H)+
实施例58:4-(2,6-二甲氧基苯基)-N-((嘧啶-2-基甲基)磺酰基)-5-(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001421
根据方法D，通过在步骤A中使用6-(三氟甲氧基)吡啶甲酸以及在步骤E中使用嘧啶-2-基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.75(d,J＝4.0Hz,2H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝4.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,2H),4.99(s,2H),3.65(s,6H).LC-MS:m/z566.1(M+H)+
实施例59:4-(2,6-二甲氧基苯基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-N-((嘧啶-2-基甲基)磺酰基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001422
根据方法D，通过在步骤A中使用5-甲基烟酸以及在步骤E中使用嘧啶-2-基甲磺酰胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.76(d,J＝4.8Hz,2H),8.48(s,1H),8.40(s,1H),7.87(s,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),7.31(t,J＝4.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,2H),5.00(s,2H),3.70(s,6H),2.35(s,3H).LC-MS:m/z 496.1(M+H)+
方法G:
Figure BDA0002752507490001431
步骤A:N-(2,6-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002752507490001432
0℃下，向6-甲氧基吡啶甲酸(2.0g,13.0mmol,1当量)的DCM(50mL)溶液中逐滴加入草酰二氯(2.5g,19.6mmol,1.5当量)和DMF(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶解在DCM(100mL)中。加入DIPEA(26mmol，3.25g)和2,6-二氯苯胺(14.3mmol，2.32g)。将得到的混合物在室温搅拌16小时。用水(30mL)洗涤反应混合物，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)，得到标题化合物N-(2,6-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶甲酰胺，为白色固体(1.9g，50％收率)。
LC-MS:m/z 297.0(M+H)+
步骤B:N-(2,6-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶-2-硫代甲酰胺
Figure BDA0002752507490001433
将N-(2,6-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶甲酰胺(1.7g,5.7mmol,1当量)和Lawesson试剂(2.3g,5.7mmol,1当量)的甲苯(20mL)溶液回流12小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝5/1洗脱)，得到标题化合物N-(2,6-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶-2-硫代甲酰胺，为黄色固体(1.4g，78％收率)。
LC-MS:m/z 313.0(M+H)+
步骤C:N-(2,6-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶亚肼基甲酰胺
Figure BDA0002752507490001441
室温下，向N-(2,6-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶-2-硫代甲酰胺(1g,3.2mmol,1当量)的EtOH/DCM(10mL/10mL)溶液中加入N2H4.H2O(480mg,3.6mmol,1.1当量)。将混合物在氮气气氛下于室温搅拌12小时。浓缩反应混合物，得到黄色固体状的粗制的标题化合物N-(2,6-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶亚肼基甲酰胺，其无需纯化即可直接用于下一步骤(1g粗品)。
LC-MS:m/z 311.0(M+H)+
步骤D:4-(2,6-二氯苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002752507490001442
将N-(2,6-二氯苯基)-6-甲氧基吡啶亚肼基甲酰胺(1g粗品,3.2mmol,1当量)的2-氯-2-氧代乙酸乙酯(15mL)混合物在N2气氛下回流1小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(用PE/EtOAc＝5/1洗脱)，得到黄色固体状的标题化合物的4-(2,6-二氯苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-羧酸乙酯(850mg，两步收率为68％)。
LC-MS:m/z 393.0(M+H)+
步骤E:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二氯苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4- ***-3-甲酰胺(实施例60)
Figure BDA0002752507490001443
N2气氛下，室温下，向苯基甲磺酰胺(75mg,0.44mmol,1当量)的无水甲苯(10mL)溶液中逐滴加入AlMe3(1.6mol/L在甲苯中，0.55mL,0.88mmol,2当量)。将混合物在50℃下搅拌0.5小时。然后加入在无水甲苯(5mL)中的4-(2,6-二氯苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-羧酸乙酯(173mg，0.44mmol，1当量)。将得到的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物用HCOOH(水溶液，1mol/L)酸化至pH＝5，并用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用DCM/MeOH＝100/1洗脱)，得到白色固体状的标题化合物N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二氯苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺(35mg，17％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.57(m,2H),7.42-7.46(m,1H),7.32-7.32(m,2H),7.26-7.28(m,3H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.39(s,2H),3.21(s,3H).LC-MS:m/z 518.0(M+H)+
实施例61:N-(苄基磺酰基)-4-(2,6-二氟苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001451
根据方法G，通过在步骤A中使用2,6-二氟苯胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.82-7.91(m,2H),7.55-7.61(m,1H),7.27-7.36(m,5H),7.18-7.20(m,2H),6.88(dd,J＝7.2Hz,1.6Hz,1H),4.35(s,2H),3.17(s,3H).LC-MS:m/z 486.1(M+H)+
实施例62:N-(苄基磺酰基)-4-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001461
根据方法G，通过在步骤A中使用2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯胺，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.92(dd,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H),7.86(t,J＝7.6Hz,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.39(m,3H),7.20-7.27(m,2H),6.88(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),4.63(s,2H),3.79(s,3H),3.01(s,3H).LC-MS:m/z 548.1(M+H)+
实施例63:N-(苄基磺酰基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-***-3-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001462
根据方法G，通过在步骤A中使用2-氟-6-甲氧基苯胺制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.83-7.90(m,2H),7.48-7.57(m,1H),7.37-7.39(m,3H),7.24-7.26(m,2H),7.05-7.10(m,2H),6.90(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),4.68(s,2H),3.70(s,3H),3.16(s,3H).LC-MS:m/z 498.0(M+H)+
Figure BDA0002752507490001471
步骤A:环丙烷甲酰肼
Figure BDA0002752507490001472
将20g(200mmol,1当量)环丙烷羧酸乙酯和20g(400mmol,2当量)水合肼(99％)装入圆底烧瓶中。将该溶液在120℃下搅拌16小时。之后，将反应混合物浓缩。将残余物悬浮在甲苯中，并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物过滤并将滤饼干燥以得到白色固体状的环丙烷甲酰肼(20g，100％收率)。
LC-MS:m/z 101.0(M+H)+
步骤B:2-(2-(环丙烷羰基)肼基)-2-亚氨基乙酸乙酯
Figure BDA0002752507490001473
向环丙烷甲酰肼(6.9g,69mmol,1当量)的乙醇(20mL)溶液中加入2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯(10g,69mmol,1当量)。将混合物在40℃下搅拌过夜。过滤所得固体，并用冷乙醇洗涤滤饼，得到白色固体状的2-(2-(环丙烷羰基)肼基)-2-亚氨基乙酸乙酯，其无需进一步纯化即可用于下一步骤(5.8g，42.7％收率)。
LC-MS:m/z 200.1(M+H)+
步骤C:3-环丙基-1H-1,2,4-***-5-羧酸乙酯
Figure BDA0002752507490001481
将2-(2-(环丙烷羰基)肼基)-2-亚氨基乙酸乙酯(1.0g,5.0mmol,1当量)的AcOH(10mL)溶液在微波辐射下于180℃搅拌1小时。将混合物真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(用EtOAc/PE＝1/1洗脱)，得到标题化合物3-环丙基-1H-1,2,4-***-5-羧酸乙酯，为白色固体(750mg，83％收率)。
LC-MS:m/z 182.1(M+H)+
步骤D:3-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-***-5-羧酸乙酯
Figure BDA0002752507490001482
0℃下，向3-环丙基-1H-1,2,4-***-5-羧酸乙酯(1.0g,5.5mmol,1当量)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(60％在矿物油中，267mg,6.6mmol,1.2当量)。将反应在0℃下搅拌1小时。将PMBBr(1.33g，6.6mmol，1.2当量)加入上述混合物中。将得到的混合物在室温搅拌3小时。用水(30mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝1/1洗脱)，得到标题化合物3-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-***-5-羧酸乙酯，为白色固体(400mg，24％收率)。
LC-MS:m/z 302.1(M+H)+
步骤E:3-环丙基-N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-***-5- 甲酰胺
Figure BDA0002752507490001483
室温下，向2,6-二甲氧基苯胺(100mg,0.65mmol,2当量)的甲苯(10mL)溶液中逐滴加入AlMe3(1.6mol/L在甲苯中，0.4mL,0.65mmol,2当量)。将混合物在室温搅拌0.5小时。然后加入3-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-***-5-羧酸乙酯(100mg，0.33mmol，1当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。用水淬灭混合物，并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(用PE/EtOAc＝2/1洗脱)，得到标题化合物3-环丙基-N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-***-5-甲酰胺，为灰白色固体(45mg，33％收率)。
LC-MS:m/z 409.2(M+H)+
步骤F:3-环丙基-N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-***-5- 硫代甲酰胺
Figure BDA0002752507490001491
氩气气氛下，向3-环丙基-N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-***-5-甲酰胺(4.9g,12mmol,1当量)的甲苯(30mL)溶液中加入Lawesson试剂(3.15g,7.8mmol,0.7当量)。所得混合物回流2小时。将混合物真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化(用DCM/甲醇＝1/1洗脱)，得到标题化合物3-环丙基-N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-***-5-硫代甲酰胺，为黄色固体(2.3g，45％收率)。
LC-MS:m/z 425.2(M+H)+
步骤G:5-环丙基-4'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H,4'H-[3,3'-联 (1,2,4-***)]-5'-甲酰胺
Figure BDA0002752507490001492
将3-环丙基-N-(2,6-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-***-5-硫代甲酰胺(2.3g,5.4mmol,1当量)、苯甲酸银(3.7g,16.2mmol,3当量)和草胺酰肼(1.7g,16.2mmol,3当量)在乙酸(20mL)中的悬浮液在85℃搅拌4小时。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(用DCM/MeOH＝1/20洗脱)，得到标题化合物5-环丙基-4'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H,4'H-[3,3'-联(1,2,4-***)]-5'-甲酰胺，为白色固体(1.74g，67％收率)。
LC-MS:m/z 476.2(M+H)+
步骤H:N-(苄基磺酰基)-5-环丙基-4'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苄基)- 2H,4'H-[3,3'-联(1,2,4-***)]-5'-甲酰胺(实施例64)
Figure BDA0002752507490001501
0℃下，向5-环丙基-4'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H,4'H-[3,3'-联(1,2,4-***)]-5'-甲酰胺(1.2g,2.5mmol,1当量)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(60％在矿物油中，0.5g,12.6mmol,5当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后加入苯基甲磺酰氯(2.4g，12.6mmol，5当量)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。用水(60mL)淬灭混合物，并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过反相柱色谱法纯化(用MeOH/H2O＝5/95～95/5洗脱)，得到标题化合物N-(苄基磺酰基)-5-环丙基-4'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H,4'H-[3,3'-联(1,2,4-***)]-5'-甲酰胺，为白色固体(260mg，16％收率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.38(m,1H),7.14-7.29(m,5H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),5.26(s,2H),4.14(s,2H),3.74(s,3H),3.55(s,6H),2.15-2.25(m,1H),0.90-1.00(m,2H),0.63-0.75(m,2H).LC-MS:m/z630.1(M+H)+
步骤I:N-(苄基磺酰基)-5-环丙基-4'-(2,6-二甲氧基苯基)-2H,4'H-[3,3'-联 (1,2,4-***)]-5'-甲酰胺(实施例65)
Figure BDA0002752507490001511
将N-(苄基磺酰基)-5-环丙基-4'-(2,6-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-2H,4'H-[3,3'-联(1,2,4-***)]-5'-甲酰胺(90mg,0.14mmol,1当量)在TFA(10mL)中的悬浮液在氩气氛下于110℃在微波辐射下搅拌1小时。将混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化(用MeOH/H2O＝5/95～95/5洗脱)，得到标题化合物N-(苄基磺酰基)-5-环丙基-4'-(2,6-二甲氧基苯基)-2H,4'H-[3,3'-联(1,2,4-***)]-5'-甲酰胺，为白色固体(34mg，48％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.07(br.s,1H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.41(m,3H),7.22-7.32(m,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),4.70(s,2H),3.65(s,6H),1.95-1.98(m,1H),0.91-1.03(m,2H),0.67-0.82(m,2H).LC-MS:m/z510.0(M+H)+
评估化合物的方法：
已知APJ受体的激活以百日咳毒素敏感的方式抑制细胞中毛喉素(forskolin)刺激的环AMP(cAMP)的产生，这表明与G蛋白异源三聚体复合物的GαI亚基发生了主要偶联。除了通过G蛋白发出信号并抑制cAMP外，APJ受体激活还导致β-阻抑蛋白募集，受体内化和细胞外调节激酶(ERK)的激活。有证据表明，通过Gi诱导的cAMP抑制引起的信号传导会引起所需的肌力和血管舒张药理反应，而阻抑蛋白的募集则导致受体内化，下调并最终导致心肌肥大。
为了优化针对Gi偶联的功能活性，我们利用了DiscoverX开发的稳定表达APJ受体的CHO-K1细胞系。将表达APJR受体的细胞接种在384孔微量滴定板中，并在37℃与5％CO2孵育过夜，以使细胞附着和生长。然后从细胞中吸出培养基，并用15uL 2:1汉克斯平衡盐溶液(HBSS)/10mM Hepes:cAMP XS+Ab试剂代替。然后将五微升(5uL)在含有4x EC80毛喉素的测定缓冲液中的先前生成的化合物样品储备液以4x最终浓度添加到细胞中，并在37℃下孵育30分钟。
孵育后，使用称为酶片段互补(EFC)的技术生成测定信号。在EFC中，酶B-半乳糖苷酶分为两个互补部分(EA和ED)。片段ED与cAMP融合，并且以测定形式与内源性cAMP竞争结合cAMP特异性抗体。当外源EA片段与(未与cAMP特异性抗体结合的)游离ED-cAMP结合时，就会形成活化的B-Gal。通过B-Gal化学发光底物的转换来检测活化的酶水平，该底物产生可检测的发光信号并在标准微量滴定板上读取。
使用EFC检测cAMP的方法要求与20uL cAMP XS+ED/CL裂解液一起孵育一小时，然后与20uL cAMP XS+EA试剂在室温下孵育三小时。在PerkinElmer Envision仪器产生信号后，利用化学发光信号检测读取微孔板。
使用CBIS数据分析套件(ChemInnovation，CA)分析化合物的活性。使用以下公式计算活性百分比：
％活性＝100％x(1-(测试样品的平均RLU–最大对照的平均RLU)/(载剂对照的平均RLU-最大对照的平均RLU))
通过上述测定法测定的本发明示例性化合物的生物活性示于表1。APJ cAMP EC50效价范围如下：A:EC50<1nM；B:1≤EC50<100nM；以及C:100≤EC50<10,000nM。
表1：实施例化合物及其效价范围
Figure BDA0002752507490001521
Figure BDA0002752507490001531
Figure BDA0002752507490001541
Figure BDA0002752507490001551
Figure BDA0002752507490001561
Figure BDA0002752507490001571
Figure BDA0002752507490001581
Figure BDA0002752507490001591
Figure BDA0002752507490001601
Figure BDA0002752507490001611
Figure BDA0002752507490001621
Figure BDA0002752507490001631
描述了本发明的许多实施方式。然而，应理解，可进行各种改进而不背离本发明的精神和范围。因此，其它实施方式包括在所附权利要求书的范围内。

Claims (122)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0002752507480000011
或其药学上可接受的盐；
其中：
R1是：
(i)-(Y1)n-Y2，其中：
·n是0或1；
·Y1是C1-6亚烷基，其任选地被1-6个Ra取代；和
·Y2是：
(a)C3-10环烷基，其任选地被1-4个Rb取代，
(b)C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；
(c)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代，或者
(d)包含3-10个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)和O，以及其中一个或多个杂环基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rb取代，
或者
(ii)-Z1-Z2-Z3，其中：
·Z1是C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·Z2是–N(H)-、-N(Rd)-、-O-或–S-；以及
·Z3是C2-7烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
或者
(iii)C3-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
或者
(iv)–Z4–Z5-Z6-Y2其中：
·Z4是C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·Z5是–N(H)-、-N(Rd)-、-O-或–S-；
·Z6是C1-4亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；以及
·Y2如上定义；
R2是：
(i)C6-10芳基，其任选地进一步被1-4个Rc取代；或
(ii)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代，
R3是：
(i)-(Y3)p-Y4，其中：
·p是0或1；
·Y3是C1-6亚烷基，其任选地被1-6个Ra取代；以及
·Y4是：
(a)C3-6环烷基，其任选地被1-4个Rb取代，
(b)C6-10芳基，其任选地进一步被1-4个Rc取代；
(c)包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代，
或者
(ii)C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代；
或者
(iii)–Z7–Z8-Z9-Y4其中：
·Z7是键或C1-3亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；
·Z8是–N(H)-或-N(Rd)-；
·Z9是键或C1-4亚烷基，其任选地被1-4个Ra取代；以及
Y4如上定义；
R4是H或C1-3烷基；
每次出现的Ra独立地选自：–OH；-F；-Cl；-Br；–NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基，任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rb独立地选自：C1-6烷基；C1-4卤代烷基；–OH；氧代；-F；-Cl；-Br；–NReRf；C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；-C(＝O)(C1-4烷基)；-C(＝O)O(C1-4烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)N(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；氰基；和C3-6环烷基，其任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
每次出现的Rc独立地选自：
(i)卤素；
(ii)氰基；
(iii)C1-6烷基；
(iv)C2-6烯基；
(v)C2-6炔基；
(vi)C1-4卤代烷基；
(vii)C1-4烷氧基；
(viii)C1-4卤代烷氧基；
(ix)-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基，任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
(x)-S(O)1-2(C1-4烷基)；
(xi)-NReRf；
(xii)–OH；
(xiii)-S(O)1-2(NR’R”)；
(xiv)-C1-4硫代烷氧基；
(xv)-NO2；
(xvi)-C(＝O)(C1-4烷基)；
(xvii)-C(＝O)O(C1-4烷基)；
(xviii)-C(＝O)OH；
(xix)-C(＝O)N(R’)(R”)；以及
(xx)C3-6环烷氧基，
Rd选自：C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；C1-4烷氧基；和-(C0-3亚烷基)-C6-10芳基，任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基取代；
每次出现的Re和Rf独立地选自：H；C1-6烷基；C3-6环烷基；-C(O)(C1-4烷基)；-C(O)O(C1-4烷基)；-CON(R’)(R”)；-S(O)1-2(NR’R”)；-S(O)1-2(C1-4烷基)；-OH；和C1-4烷氧基；或者Re和Rf与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；(b)0-3个环杂原子(除了与Re和Rf相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(Rd)、O和S；和
每次出现的R’和R”独立地选自：H和C1-4烷基；或者R’和R”与它们各自连接的氮原子一起形成包含3-8个环原子的环，其中所述环包含：(a)1-7个环碳原子，每个碳原子被1-2个独立地选自H和C1-3烷基的取代基取代；(b)0-3个环杂原子(除了与R’和R”相连的氮原子外)，它们各自独立地选自N(Rd)、O和S。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是-(Y1)n-Y2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，n是0。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中，n是1。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，Y1是C1-3亚烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，Y2是包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，Y2是包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，Y2是包含6个环原子的杂芳基，其中1-2个环原子为N，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。
9.如权利要求8所述的化合物，其中，Y2是吡啶基(例如2-吡啶基或6-吡啶基)，其中一个或多个环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，Y2是包含5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
11.如权利要求10所述的化合物，其中，Y2是吡唑基、噁唑基或噻唑基，其中任何可取代的氮原子任选地被Rd取代，并且其中一个或多个环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
12.如权利要求10所述的化合物，其中Y2是呋喃基，其中一个或多个环碳原子任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
13.如权利要求6-12中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc独立地选自：
(iii)C1-6烷基；
(iv)C2-6烯基；
(v)C2-6炔基；
(vi)C1-4卤代烷基；
(vii)C1-4烷氧基；
(viii)C1-4卤代烷氧基；
(ix)-(C0-3亚烷基)-C3-6环烷基，任选地被1-4个独立选择的C1-4烷基取代；
(xiv)-C1-4硫代烷氧基；和
(xx)C3-6环烷氧基。
14.如权利要求6-13中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc独立地选自：
(vii)C1-4烷氧基；
(viii)C1-4卤代烷氧基；
(xiv)-C1-4硫代烷氧基；和
(xx)C3-6环烷氧基。
15.如权利要求6-14中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基(例如，-OCH3,-OCH2CH3)。
16.如权利要求6-14中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc是独立选择的C1-4卤代烷氧基(例如，-OCHF2,-OCF3)。
17.如权利要求6-14中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc是独立选择的C3-6环烷氧基(例如，-O-环丙基,-O-环丁基)。
18.如权利要求6-17中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rd是独立选择的C1-6烷基。
19.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，Y2是C3-10环烷基，其任选地被1-4个Rb取代。
20.如权利要求6-19中任一项所述的化合物，其中，n是0。
21.如权利要求1-3、6-18和20中任一项所述的化合物，其中，R1选自：
Figure FDA0002752507480000071
22.如权利要求1-3、6-18和20中任一项所述的化合物，其中，R1选自：
Figure FDA0002752507480000081
23.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是-Z1-Z2-Z3。
24.如权利要求23所述的化合物，其中，Z1是CH2。
25.如权利要求23或24所述的化合物，其中，Z2是-O-或-S-。
26.如权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中，Z2是-O-。
27.如权利要求23-26中任一项所述的化合物，其中，Z3是C2-3亚烷基。
28.如权利要求23-27中任一项所述的化合物，其中，R1是
Figure FDA0002752507480000082
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中，R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中，R2是苯基，其任选地被1-4个Rc取代。
31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中，R2是苯基，其任选地被1-2个Rc取代。
32.如权利要求29-31中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc独立地选自：
(i)卤素；
(vi)C1-4卤代烷基；
(vii)C1-4烷氧基；和
(viii)C1-4卤代烷氧基；
(xiv)-C1-4硫代烷氧基；和
(xx)C3-6环烷氧基。
33.如权利要求29-32中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基。
34.如权利要求29-33中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc是-OCH3。
35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中，R2是：
Figure FDA0002752507480000091
36.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中，R3是-(Y3)p-Y4。
37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中，p是1。
38.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中，Y3是C1-3亚烷基。
39.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中，Y3是-CH2-或–CH(CH3)-。
40.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中，Y3是–CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-或–CH(CH3)CH2-。
41.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中，p是0。
42.如权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中，Y4是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
43.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中，Y4是苯基，其任选地被1-4个Rc取代。
44.如权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中，Y4是未取代的苯基。
45.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中，Y4是C10双环芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
46.如权利要求45所述的化合物，其中，Y4是未取代的四氢萘基。
47.如权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中，Y4是包含5-10个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。
48.如权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中，Y4是包含5-6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，以及其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。
49.如权利要求1-41和48中任一项所述的化合物，其中，Y4是包含5个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。
50.如权利要求49所述的化合物，其中，Y4是***基，其中环碳原子任选地被一个独立选择的Rc取代；并且任何可取代的氮原子任选地被Rd取代。
51.如权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中，Y4是包含6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子是杂原子，各自独立地选自N、N(H)、N(Rd)、O和S，并且其中一个或多个杂芳基环碳原子任选地被1-4个独立选择的Rc取代。
52.如权利要求51所述的化合物，其中，Y4是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其各自任选地被1-2个独立选择的Rc取代。
53.如权利要求42-43、45和47-52中任一项所述的化合物，其中，每个Rc独立地选自：
(i)卤素；
(ii)C1-4烷基；
(vi)C1-4卤代烷基；
(vii)C1-4烷氧基；和
(viii)C1-4卤代烷氧基。
54.如权利要求42-53中任一项所述的化合物，其中，p是1。
55.如权利要求1-39和42-54中任一项所述的化合物，其中，R3选自：
Figure FDA0002752507480000121
56.如权利要求1-38和42-43中任一项所述的化合物，其中，R3选自：
Figure FDA0002752507480000122
57.如权利要求1-38和45-46中任一项所述的化合物，其中，R3是：
Figure FDA0002752507480000123
58.如权利要求1-38和47-50中任一项所述的化合物，其中，R3是：
Figure FDA0002752507480000131
59.如权利要求1-38、47-48和51-52中任一项所述的化合物，其中，R3选自：
Figure FDA0002752507480000132
60.如权利要求1-36和41-53中任一项所述的化合物，其中，R3是：
Figure FDA0002752507480000133
61.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中，Y4是C3-6环烷基，其任选地被1-4个Rb取代。
62.如权利要求1-40和61中任一项所述的化合物，其中，Y4是C3-6环烷基，其任选地被1-2个Rb取代。
63.如权利要求1-40和61中任一项所述的化合物，其中，Y4是环己基或环丙基，各自任选地被1-2个Rb取代。
64.如权利要求63所述的化合物，其中，Y4是未取代的环己基或环丙基。
65.如权利要求62-64中任一项所述的化合物，其中，p是1。
66.如权利要求1-38和61-65中任一项所述的化合物，其中，R3是-CH2-环丙基或-CH2-环己基。
67.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中，R3是C1-10烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
68.如权利要求67所述的化合物，其中，R3是C1-6烷基，任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
69.如权利要求67或68所述的化合物，其中，R3是未取代的C1-6烷基。
70.如权利要求67-69中任一项所述的化合物，其中，R3是-CH3。
71.如权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中，R4是H。
72.如权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中，R4是C1-3烷基。
73.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1是-(Y1)n-Y2；并且
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
74.如权利要求73所述的化合物，其中，n是0。
75.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1是-Z1-Z2-Z3；并且
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
76.如权利要求1所述的化合物，其中：
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；并且
R3是-(Y3)p-Y4。
77.如权利要求76所述的化合物，其中，p是1。
78.如权利要求1所述的化合物，其中：
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；并且
R3是C1-10烷基，其任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
79.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1是-(Y1)n-Y2；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；并且
R3是-(Y3)p-Y4。
80.如权利要求79所述的化合物，其中，n是0。
81.如权利要求79或80所述的化合物，其中，p是1。
82.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1是-Z1-Z2-Z3；并且
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；并且
R3是-(Y3)p-Y4。
83.如权利要求82所述的化合物，其中，p是1。
84.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1是-(Y1)n-Y2；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；并且
R3是C1-10烷基，其任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
85.如权利要求84所述的化合物，其中，n是0。
86.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1是-Z1-Z2-Z3；
R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代；并且
R3是C1-10烷基，其任选地被1-6个独立选择的Ra取代。
87.如权利要求73、79和84中任一项所述的化合物，其中，Y2根据权利要求6-19中任一项或多项的定义。
88.如权利要求73、79和84中任一项所述的化合物，其中，R1根据权利要求21-22中任一项或多项的所定义。
89.如权利要求75、82和86中任一项所述的化合物，其中，R1根据权利要求24-27中任一项或多项的定义。
90.如权利要求75、82和86中任一项所述的化合物，其中，R1根据权利要求28的定义。
91.如权利要求76、79和82中任一项所述的化合物，其中，Y3根据权利要求38、39或40的定义。
92.如权利要求76、79、82和91中任一项所述的化合物，其中，Y4根据权利要求42-52中任一项或多项的定义。
93.如权利要求76、79和82中任一项所述的化合物，其中，R3根据权利要求55-60中任一项或多项的定义。
94.如权利要求76、79和82中任一项所述的化合物，其中，Y4根据权利要求61-64中任一项或多项的定义。
95.如权利要求76、79和82中任一项所述的化合物，其中，R3根据权利要求66的定义。
96.如权利要求78、84和86中任一项所述的化合物，其中，R3根据权利要求67-70中任一项的定义。
97.如权利要求73-96中任一项所述的化合物，其中，R2是C6-10芳基，其任选地被1-4个Rc取代。
98.如权利要求73-97中任一项所述的化合物，其中，R2是苯基，其任选地被1-4个(例如，1-2个)Rc取代。
99.如权利要求73-98中任一项所述的化合物，其中，每次出现的Rc独立地选自：C1-4烷氧基；C1-4卤代烷氧基；和-C1-4硫代烷氧基(例如，每次出现的Rc是独立选择的C1-4烷氧基；例如，每次出现的Rc是-OCH3)。
100.如权利要求73-99中任一项所述的化合物，其中，每次出现的R2是：
Figure FDA0002752507480000181
101.如权利要求73-100中任一项所述的化合物，其中，R4是H。
102.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自下表中的化合物：
Figure FDA0002752507480000182
Figure FDA0002752507480000191
Figure FDA0002752507480000201
Figure FDA0002752507480000211
Figure FDA0002752507480000221
Figure FDA0002752507480000231
Figure FDA0002752507480000241
Figure FDA0002752507480000251
103.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自下表中的那些：
Figure FDA0002752507480000252
Figure FDA0002752507480000261
Figure FDA0002752507480000271
104.一种药物组合物，其包含如权利要求1-103中任一项所述的化合物或盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
105.一种调节APJ受体活性的方法，所述方法包括使APJ受体与如权利要求1-103中任一项所述的化合物接触。
106.如权利要求105所述的方法，其中，所述调节包括激动所述APJ受体。
107.如权利要求105或106所述的方法，所述方法在体外进行。
108.如权利要求105或106所述的方法，所述方法在体内进行。
109.一种在需要调节的对象中调节(例如降低)肺血管阻力的方法，所述方法包括向对象给予有效量的如权利要求1-103中任一项所述的化合物。
110.一种在需要调节的对象中调节(例如降低)右心室后负荷的方法，所述方法包括向对象给予有效量的如权利要求1-103中任一项所述的化合物。
111.一种在需要调节的对象中调节(例如降低)平均肺动脉压的方法，所述方法包括向对象给予有效量的如权利要求1-103中任一项所述的化合物。
112.如权利要求111所述的方法，其中，所述对象表现出大于25mmHg的平均肺动脉压。
113.一种在需要的对象中降低右心室衰竭风险的方法，所述方法包括向对象给予有效量的如权利要求1-103中任一项所述的化合物。
114.一种治疗疾病、病症或病状的方法，其中APJ受体信号传导受阻或受损或内源***帕琳肽的下调有助于该疾病、病症或病状的病理和/或症状和/或进展，所述方法包括向需要的对象给予有效量的如权利要求1-103中任一项所述的化合物。
115.如权利要求114所述的方法，其中，所述疾病、病症或病状是肺动脉高压(“PAH”)。
116.如权利要求115所述的方法，其中，所述PAH是特发性的。
117.如权利要求115所述的方法，其中，PAH是遗传性PAH，毒素或药物诱导的PAH；或与以下一种或多种相关的PAH：先天性心脏病，***疾病(例如硬皮病，***性红斑狼疮，全身性硬化症，桥本甲状腺炎，干燥综合征，和抗磷脂抗体综合征)，门脉高压，BMPR2突变，血吸虫病和HIV感染。
118.如权利要求114-117中任一项所述的方法，其中所述方法还包括识别所述对象。
119.如权利要求118所述的方法，其中，所述识别包括确定对象中以下参数中的一个或多个的水平：白三烯B4水平，肺血管阻力，肺动脉压，心脏指数，肺毛细血管楔压，右心房压，六分钟步行距离，脑利钠肽水平，心房利钠肽水平和肺扩散能力。
120.如权利要求114-119中任一项所述的方法，其中，所述对象是人。
121.如权利要求114-120中任一项所述的方法，其进一步包括给予一种或多种另外的治疗剂。
122.如权利要求115-120中任一项所述的方法，其进一步包括治疗所述PAH的后遗症或合并症的一种或多种疾病、病症或病状。
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