JP2006505622A - 抗菌活性を有する新規化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規抗菌化合物を記載する。

Description

本発明は、抗菌活性を有する新規の種類の化合物について記載する。
現在使用される抗生物質に対する耐性は、近年、世界の多くの国々で明らかに増加しており、ある場合によっては、驚くべき割合を示している。主な問題は、これらの病原体がまさに単一の耐性を示すのではなく、たいてい多数の耐性を示すことである。これは、特にブドウ球菌、肺炎球菌及び腸球菌のような幾つかのグラム陽性病原体群に該当する(S. Ewig et al.; Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen （外来患者獲得性呼吸器感染の病原体における抗生物質耐性）; Chemother. J. 2002、11、12-26; F. Tenover; Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents（抗菌剤に対する細菌耐性の発生と蔓延）: an overview; Clin. Infect. Dis. 2001 Sep 15、33 Suppl. 3、108-115)。
以前から恐れられていた発生が最近起こった：米国で、メチシリンに耐性であるだけでなく、バンコマイシンにも高い耐性を有する黄色ブドウ球菌の第１株が記載されている(Centers for Disease Control and Prevention; Staphylococcus aureus resistant to vancomycin （バンコマイシンに耐性がある黄色ブドウ球菌）-United States、2002； MMWR 2002、51、565-567)。したがって、病院での衛生措置に加えて、これらの問題となる細菌に対して有効であるように、できる限り新規構造及び新規作用機序を有する新規抗生物質を見つけ出すためのより一層の努力も必要とされる。
本発明は、抗菌活性を有する新規な種類の化合物について記載する。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物又は薬理学的に許容可能な配合物に関する：
式中、
Ａは、酸素、硫黄もしくは窒素原子、又はＣ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンもしくはＣ１〜４ヘテロアルキレン基であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ他のものと独立して、窒素原子又は式ＣＲ２の基であり、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基又はヘテロアルキルオキシ基であり、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはヘテロアルキル基であり、
Ｒ３は、次の基から選択され：
Ｒ４基は、他のもの（複数可）とそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルキル基又はＣ１〜８ヘテロアルキル基であり、
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
ｍは、０又は２である。
アルキルという表現は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、特に１〜８個又は１〜６個又は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖あるいは分枝鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチル−ブチル又はｎ−オクチル基を指す。
アルケニル及びアルキニルという表現は、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子、特に２〜６個の炭素原子を含有する少なくとも部分的に不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基、例えば、エテニル、アリル、アセチレニル、プロパルギル、イソプレニル又はヘキサ−２−エニル基を指す。好ましくは、アルケニル基は、１個又は２個（特に１個）の二重結合（複数可）を有し、アルキニル基は、１個又は２個（特に１個）の三重結合（複数可）を有する。
さらに、アルキル、アルケニル及びアルキニルという用語は、例えば２，２，２−トリクロロエチル又はトリフルオロメチル基のような、１個又はそれ以上の水素原子がハロゲン原子（好ましくは、Ｆ又はＣｌ）で置換された基を指す。
ヘテロアルキルという表現は、１個又はそれ以上（好ましくは、１個、２個又は３個）の炭素原子が、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素又は硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄又は窒素）で置換されたアルキル、アルケニルあるいはアルキニル基を指す。さらに、ヘテロアルキルという表現は、カルボン酸、あるいは例えばアシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミド又はアルコキシカルボニルオキシのようなカルボン酸に由来する基を指す。
ヘテロアルキル基の例としては、式Ｒａ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝ＮＲｄ）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−の基であり、Ｒａは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキル基であり、Ｙａは、直接結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であり、ヘテロアルキル基はそれぞれ、少なくとも１個の炭素原子を含有し、１個又はそれ以上の水素原子をフッ素又は塩素原子で置換されていることが可能である。ヘテロアルキル基の具体例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ−メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基のさらなる例は、ニトリル、イソニトリル、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート及びアルキルニトリル基である。
シクロアルキルという表現は、３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜１０個（特に、３個、４個、５個、６個又は７個）の環炭素原子を含有する１個又はそれ以上の環（好ましくは１個又は２個）を含有する飽和あるいは部分的に不飽和の（例えば、シクロアルケニル）環状基を指す。さらに、シクロアルキルという表現は、１個又はそれ以上の水素原子が、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子で、あるいはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ又はＮＯ２基で置換された基を指し、したがって、例えば、シクロヘキサノン、２−シクロヘキセノン又はシクロペンタノンのような環状ケトンを指す。さらに、シクロアルキル基の具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ［４,５］デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、キュバニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル又はシクロヘキサ−２−エニル基である。
ヘテロシクロアルキルという表現は、１個又はそれ以上（好ましくは、１個、２個又は３個）の環炭素原子が酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン又は硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄又は窒素）で置換された、上記で定義するようなシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、３〜１０個（特に、３個、４個、５個、６個又は７個）の環原子を含有する１個又は２個の環（複数可）を有する。さらに、ヘテロシクロアルキルという表現は、１個又はそれ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子で、あるいはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ又はＮＯ２基で置換された基を指す。例は、ピペリジル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、オキサシクロプロピル、アザシクロプロピル又は２−ピラゾリニル基、さらにラクタム、ラクトン、環状イミド及び環状酸無水物である。
アルキルシクロアルキルという表現は、上記定義に従った、シクロアルキル、及びさらにアルキル、アルケニル又はアルキニル基の両方を含有する基を指し、例えば、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル及びアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は好ましくは、３〜１０個（特に、３個、４個、５個、６個又は７個）の環炭素原子及び１個又は２〜６個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル、アルケニルあるいはアルキニル基を有する、１個又は２個の環系を含有するシクロアルキル基を含有する。
ヘテロアルキルシクロアルキルという表現は、１個又はそれ以上（好ましくは、１個、２個又は３個）の炭素原子が酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン又は硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄又は窒素）で置換された、上記で定義するようなアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は好ましくは、３〜１０個（特に、３個、４個、５個、６個又は７個）の環原子及び１個又は２〜６個の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル、アルケニル、アルキニルあるいはヘテロアルキル基を有する１個又は２個の環系を含有する。かかる基の例は、アルキルへテロシクロアルキル、アルキルへテロシクロアルケニル、アルケニルへテロシクロアルキル、アルキニルへテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルへテロシクロアルキル及びヘテロアルキルへテロシクロアルケニルであり、環状基は、飽和又は一不飽和、二不飽和もしくは三不飽和である。
アリール又はＡｒという表現は、６〜１４個の環炭素原子、好ましくは６〜１０個（特に、６個）の炭素原子を含有する１個又はそれ以上の環を有する芳香族基を指す。さらに、アリール（又はＡｒ）という表現は、１個又はそれ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子で、あるいはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２又はＮＯ２基で置換された基を指す。例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２−フルオロフェニル、アニリニル、３−ニトロフェニル又は４−ヒドロキシフェニル基である。
ヘテロアリールという表現は、１個又はそれ以上の環を有し、かつ、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個（特に、５個又は６個）の環原子を含有し、かつ１個又はそれ以上（好ましくは、１個、２個、３個又は４個）の酸素、窒素、リン又は硫黄環原子（好ましくは、Ｏ、Ｓ又はＮ）を含有する環系で形成される、芳香族基を指す。さらに、ヘテロアリールという表現は、１個又はそれ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子で、あるいはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、又はＮＯ２基で置換された基を指す。例は、４−ピリジル、２−イミダゾリル、３−フェニル−ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ピリダジニル、キノリニル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、２，３’−ビフリル、３−ピラゾリル及びイソキノリニル基である。
アラルキルという表現は、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキル及びアルキルアリールシクロアルケニル基のような、上記定義に従った、アリール、及びさらにアルキル、アルケニル、アルキニル及び／又はシクロアルキル基の両方を含有する基を指す。アラルキルの具体例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ−フルオロトルエン、１Ｈ−インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレン及びインダンである。アラルキル基は好ましくは、６〜１０個の炭素原子、及び１個又は２〜６個の炭素原子を含有する１個又は２個のアルキル、アルケニル及び／又はアルキニル基、及び／又は５個又は６個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を含有する１個又は２個の芳香族環系（１個又は２個の環）を含有する。
ヘテロアラルキルという表現は、１個又はそれ以上（好ましくは、１個、２個、３個又は４個）の炭素原子が酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素又は硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄又は窒素）で置換された、上記で定義するようなアラルキル基を指し、すなわち、上記定義に従った、アリール又はヘテロアリール、及びさらにアルキル、アルケニル、アルキニル及び／又はヘテロアルキル及び／又はシクロアルキル及び／又はヘテロシクロアルキル基の両方を含有する基を指す。ヘテロアラルキル基は好ましくは、５個又は６〜１０個の炭素原子を含有する１個又は２個の芳香族環系（１個又は２個の環）及び１個又は２〜６個の炭素原子を含有する１個又は２個のアルキル、アルケニル及び／又はアルキニル基、及び／又は５個又は６個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を含有し、それらの炭素原子のうち１個、２個、３個又は４個が、酸素、硫黄又は窒素原子で置換されている。
例は、アリールへテロアルキル、アリールへテロシクロアルキル、アリールへテロシクロアルケニル、アリールアルキルへテロシクロアルキル、アリールアルケニルへテロシクロアルキル、アリールアルキニルへテロシクロアルキル、アリールアルキルへテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールへテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールへテロシクロアルキル、ヘテロアリールへテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルへテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル及びヘテロアリールヘテロアルキルへテロシクロアルキル基であり、環状基は、飽和又は一不飽和、二不飽和もしくは三不飽和である。具体例は、テトラヒドロイソキノリル−、ベンゾイル−、２−又は３−エチルインドリル−、４−メチルピリジノ−、２−、３−又は４−メトキシフェニル−、４−エトキシフェニル−、２−、３−又は４−カルボキシフェニル−アルキル基である。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びヘテロアラルキルという表現は、かかる基の１個又はそれ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子で、あるいはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ又はＮＯ２基で置換された基を指す。
「任意に置換された」という表現は、１個又はそれ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子で、あるいはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ又はＮＯ２基で置換された基を指す。さらに、この表現は、非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキル又はＣ２〜Ｃ１１ヘテロアラルキル基で置換される基を指す。
それらの置換により、式（Ｉ）の化合物は、１個又はそれ以上のキラル中心を含有してもよい。したがって、本発明は、全ての純粋なエナンチオマー及び全ての純粋なジアステレオマーの両方、及びさらにそれらの混合物を任意の混合比で包含する。さらに、本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物の全てのシス／トランス異性体、及びさらにそれらの混合物を包含する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性型を包含する。
Ａが、酸素原子又は式ＣＨ２もしくはＣＨ（ＯＨ）の基である、式（１）の化合物が好ましい。
また、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の基の１つ（特に、Ｘ１又はＸ２）が窒素原子であり、かつ他のものはＣＨ基であるか、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５基が全てＣＨ基である、式（１）の化合物が好ましい。
さらに、Ｒ３は、好ましくは次式の基の一つである：
Ｒ１は、特に好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキルオキシ基（例えば、メトキシ又はエトキシ）、メチル基又はエチル基、特にメトキシ基である。
また好ましくは、Ｒ４は、個々のヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子を有する、上記で定義するようなＣ１〜６ヘテロアルキル基である。
Ｒ４は、特に好ましくは、式−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ３又は（ＣＨ２）３ＯＨの基である。
また好ましくは、ｎは、０又は１である。
また好ましくは、Ｒ５は、アラルキル又はヘテロアラルキル基である。
さらに好ましくは、Ｒ５は、式−Ｙ−Ｃｙの基であり、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン基であり、ここで、任意に水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよく、あるいは２個の水素原子が＝Ｏで置換されていてもよい、及びＣｙは、１個もしくは２個の環及び５〜１０個の環原子を含有する任意に置換されたフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基、あるいは２個の環及び９個もしくは１０個の環原子を含有する任意に置換されたアリールへテロシクロアルキル又はヘテロアリールへテロシクロアルキル基である。
式（Ｉ）の化合物、それらの薬理学的に許容可能な塩又は溶媒和物及び水和物、ならびに配合物及び薬学的組成物の治療上の使用もまた、本発明の範囲内である。
本発明による薬学的組成物は、有効成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、任意に及び、キャリア物質及び／又は補助剤（アジュバント）を含む。
式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容可能な塩の例は、例えば塩酸、硫酸及びリン酸などの生理学的に許容可能な鉱酸の塩、及び、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、シュウ酸、マレイン酸及びサリチル酸などの有機酸の塩である。式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容可能な塩のさらなる例は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ金属塩ならびにアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及び例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、エチレンジアミン、リジン、水酸化コリン、メグルミン、モルホリン及びアルギニン塩などの有機塩基の塩である。式（Ｉ）の化合物は、溶媒和させることができ、特に水和させることができる。水和は、例えば調製プロセス中に、あるいは式（Ｉ）の最初は無水である化合物の吸水性の結果として起こり得る。式（Ｉ）の化合物が不斉炭素原子を含む場合、式（Ｉ）の化合物は、アキラル化合物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーの混合物の形態で、あるいは光学的に純粋な化合物の形態で存在し得る。
本発明が同様に関連するプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物と、生理学的条件下で除去される少なくとも１つの薬理学的に許容可能な保護基、例えば、エトキシ、ダロキセート、ベンジルオキシ、アセチルアセチルオキシ基、あるいは式ＣＯＯＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３又はＣＯＯＣＨ２ＯＣＯＯ−シクロヘキシルの基などの、例えば、アルコキシ、アラルキルオキシ、アシル又はアシルオキシ基、から構成される。
本発明はまた、薬剤の調製におけるこれらの有効成分の使用に関する。概して、式（Ｉ）の化合物は、個々に、あるいは任意の他の所望の治療薬と組み合わせて、既知の許容可能な方法を用いて投与される。かかる治療上有用な作用物質は、例えば、以下の経路：経口的投与、例えば、糖衣錠、コーティングした錠剤、丸剤、半固形物質、軟質又は硬質カプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態で；非経口的投与、例えば、注射可能な溶液の形態で；直腸内投与、坐剤の形態で；吸入、例えば、経皮的又は鼻内的に粉末配合物又はスプレーの形態で；などの１つにより投与され得る。かかる錠剤、丸剤、半固形物質、コーティングした錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルの調製に関して、治療上有用な生成物を、薬理学的に不活性な無機又は有機の薬学的キャリア物質、例えばラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプン又はそれらの誘導体、タルカム、ステアリン酸又はそれらの塩、脱脂粉乳粉末等と混合することができる。軟質カプセルの調製に関して、例えば植物油、石油、動物油又は合成油、蝋、脂肪及びポリオールなどの薬学的キャリア物質を使用することができる。溶液及びシロップの調製に関して、例えば水、アルコール、生理食塩水溶液、デキストロース水、ポリオール、グリセロール、植物油、石油及び動物油又は合成油などの薬学的キャリア物質を使用することができる。坐剤に関しては、例えば植物油、石油、動物油又は合成油、蝋、脂肪及びポリオールなどの薬学的キャリア物質を使用することができる。エアロゾル配合物に関しては、例えば酸素、窒素及び二酸化炭素などの目的に合った圧縮ガスを使用することができる。薬学的に許容可能な作用物質はまた、保存剤及び安定剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、浸透圧を変更させるための塩、緩衝液、カプセル化添加剤及び酸化防止剤を含んでもよい。
他の治療薬との併用には、他の抗菌抗真菌有効成分を含んでもよい。
細菌感染の防止及び／又は治療に関して、明による生物学的に活性な化合物の用量は、広範囲の制限内で変化させることができ、個々の要件に合わせて調節することができる。一般に、１日当たり１０〜４０００ｍｇの用量が適切であり、好ましい用量は、１日当たり５０〜３０００ｍｇである。適切な場合では、用量はまた、規定の値以上又は以下であってもよい。日用量は、単回投与として、あるいは複数回の投与として投与することができる。典型的な個々の用量は、およそ５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１ｇ又は２ｇの有効成分を含有する。
２−（（３ＲＳ）−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール．
１．ａ） （３ＲＳ）−アジドメチルピペリジン−１−カルバミン酸ベンジル：
０℃で、トリエチルアミン（５．６ｍｌ、４０．１ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（２ｍｌ、２５．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルバミン酸ベンジル（５ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を２０分間攪拌した後、反応混合物を−６０℃に冷却して、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の４−オキソピペリジン−１−カルバミン酸ベンジル（２．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を３０分かけて室温に加熱して、水（４０ｍｌ）を添加した。２相に分離して、水相を２回、各回とも酢酸エチル５０ｍｌを用いて抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製した。得られた油状物質をＤＭＦ（４５ｍｌ）に溶解して、アジ化ナトリウム（２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃でさらに３時間攪拌した後、水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。２相に分離して、水相を２回、各回とも酢酸エチル５０ｍｌを用いて抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １／１）で精製した。
収量：６．１ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ：１．２８（ｍ、１Ｈ）；１．５１（ｍ、１Ｈ）；１．６０−１．８７（ｍ、３Ｈ）；２．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；２．９１（ｍ、１Ｈ）；３．２３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．９８（ｔｄ、Ｊ＝４．１、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；５．１５（ｓ、２Ｈ）；７．２８−７．３８（ｍ、５Ｈ）．
３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルバミン酸ベンジルは、Arch. Pharm. (Weinheim、Germany) 1990 p.9-12に既に記載されている。
１．ｂ） （３ＲＳ）−アミノメチル−ピペリジン−１−カルバミン酸ベンジル：
トリフェニルホスフィン（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３７ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中の３−アジドメチルピペリジン−１−カルバミン酸ベンジル（６．１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を６０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して、残渣を３Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）及びエーテル（２００ｍｌ）中に溶解した/取り込んだ。２相に分離して、水相を２回、各回とも酢酸エチル１００ｍｌを用いて抽出した。油状物質が析出するまで、固形水酸化ナトリウム（１６ｇ、６４０ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。混合物を酢酸エチルで希釈して、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。
収量：２．８１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
１．ｃ） （３ＲＳ）−｛［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルバミン酸ベンジル：
１，４−ベンゾジオキサン−６−カルバルデヒド（０．９８４ｇ、６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（３７ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）中の３−アミノメチルピペリジン−１−カルバミン酸ベンジル（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を室温で３時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）を添加した。２相に分離して、水相を２回、各回ともジクロロメタン５０ｍｌを用いて抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ、続いてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ １／９）で精製した。
収量：１．７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ（油状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
１．ｄ） （２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）ピペリジン−（３ＲＳ）−イルメチルアミン：
炭素上２０％のＰｄ（ＯＨ）２（０．２３ｇ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の３−｛［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルバミン酸ベンジル（０．９８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）で水素化を行った。反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。
収量：０．６４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
１．ｅ） （ＲＳ）−６−メトキシ−４−オキシラニルキノリン：
ヨウ化トリメチルスルホニウム（０．９４５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム粉末（１．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１３．５ｍｌ）及び水（６滴）中の６−メトキシキノリン−４−カルバルデヒド（０．８５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却して、ベンゼン（４０ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾別して、濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣を水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して、相分離し、水相を２回、各回とも酢酸エチル５０ｍｌを用いて抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製した。
収量：０．９０４ｇ、４．５ｍｍｏｌ
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋
６−メトキシキノリン−４−カルバルデヒドを、Eur. J. Med: Chem. Chim. Ther. 2000 (35) p-707-714に従って調製した。
１．ｆ） ２−（（３ＲＳ）−｛［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール：
エタノール（４ｍｌ）中の（ＲＳ）−６−メトキシ−４−オキシラニルキノリン（０．１６１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）ピペリジン−（３ＲＳ）−イルメチルアミン（０．２１０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ４：１）で精製した。
収量：０．２４０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ（油状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（１ＲＳ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−（（３ＲＳ）−｛［（ナフタ−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エタノール
２．ａ） （３ＲＳ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）ピペリジン−１−カルバミン酸ベンジル
トリエチルアミン（５．６ｍｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４．９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−アミノメチルピペリジン−１−カルバミン酸ベンジル（５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を温室で４時間攪拌した後、溶液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）で精製した。
収量：５．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ（油状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
２．ｂ） （ＲＳ）−ピペリジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔ−ブチル
炭素上２０％のＰｄ（ＯＨ）２（１ｇ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中の３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）ピペリジン−１−カルバミン酸ベンジル（５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）で水素化を行った。反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。
収量：３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ（油状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
２．ｃ） ｛１−［（２ＲＳ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−（３ＲＳ）−イルメチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
エタノール（３５ｍｌ）中の６−メトキシ−４−オキシラニルキノリン（２．６８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びピペリジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２．８５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９：１）で精製した。
収量：２．４９ｇ、６ｍｍｏｌ（泡状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
２．ｄ） ２−（（３ＲＳ）−アミノメチルピペリジン−１−イル）−（１ＲＳ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）エタノール
ＴＦＡ（１０ｍｌ）中の｛１−［（２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イルメチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（２．４９ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を濃縮して、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶解した。水相をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９／１）で抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。
収量：１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ（泡状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
２．ｅ） （１ＲＳ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−（（３ＲＳ）−｛［（ナフタ−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エタノール
モレキュラーシーブ（タイプ３Ａ）（１ｇ）及び２−ナフトアルデヒド（０．０７８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）及びジクロロメタン（３．５ｍｌ）中の２−（３−アミノメチルピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）エタノール（０．１５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌して、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（ＮａＨＣＯ３溶液２ｍｌで湿潤した）で濾過して、続いてジクロロメタンで洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９／１ １％ ＮＨ４ＯＨ）で精製した。
収量：０．１５８ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）（泡状物質）
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
（１ＲＳ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２−｛（３ＲＳ）−［（３−フェニル−アリルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝エタノール
類似した様式で、実施例２．ｅから開始して、（１ＲＳ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−（２ＲＳ）−｛３−［（３−フェニル−アリルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝エタノールを７４％の収率で生産した（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２−｛（３ＲＳ）−［（３−フラン−２−イル−アリルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−（１ＲＳ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）エタノール
類似した様式で、実施例２．ｅから開始して、２−｛３−［（３−フラン−２−イル−アリルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４ーイル）エタノールを５６％の収率で生産した（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（３Ｓ）−６−［（｛１−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−（３ＲＳ）−イルメチル｝アミノ）メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
５ａ） （３Ｓ）−アミノメチル−ピペリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル
トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中の（３Ｒ）−アジドメチルピペリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（２．１６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を６０℃で３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して、残渣を３Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）及びエーテル（２００ｍｌ）中に溶解した。２相に分離して、水相を２回、各回とも酢酸エチル１００ｍｌを用いて抽出した。油状物質が析出するまで、固形水酸化ナトリウム（６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。混合物を酢酸エチルで希釈して、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。
収量：１．９０ｇ、８．８ｍｍｏｌ
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
３Ｒ−アジドメチルピペリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチルは、J. Med. Chem. 1994 (37) p.3889-3901に従って調製した。
５．ｂ） ３Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル
炭酸水素ナトリウム（１．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジルエステル（１．３ｍｌ、９ｍｍｏｌ）を、アセトン／水（１／１、１００ｍｌ）中の３Ｓ−アミノメチルピペリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（１．９０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間攪拌した後、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。２相に分離して、水相を２回、各回ともＥｔＯＡｃ５０ｍｌを用いて抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／２）で精製した。
収量：２．９６ｇ、８．５ｍｍｏｌ（油状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
５．ｃ） ピペリジン−（３Ｒ）−イルメチルカルバミン酸ベンジル
ＴＦＡ（１０ｍｌ）中の３Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（２．９６ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を濃縮して、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に溶解した。水相をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９／１）で抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。
収量：１．９６ｇ、７．９ｍｍｏｌ（泡状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋
５．ｄ） ｛１−［（２ＲＳ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−（３Ｒ）−イルメチル｝カルバミン酸ベンジル
炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）及び過塩素酸リチウム（０．６２７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１７ｍｌ）中の６−メトキシ−４−オキシラニルキノリン（１．１２７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）及びピペリジン−３−イルメチルカルバミン酸ベンジル（１．４６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却して、濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９：１ １％水酸化アンモニウム）で精製した。
収量：２．５１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ（油状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
５．ｅ） （３Ｓ）−２−（３−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−（１ＲＳ）−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）エタノール
炭素上２０％のＰｄ（ＯＨ）２（０．７ｇ）を、ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の｛１−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イルメチル｝カルバミン酸ベンジル（２．５１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、ＭｅＯＨ（７ｍｌ）を加え、水素雰囲気下（１ｂａｒ）で水素化を行った。反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。
収量：１．７６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ（油状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
５．ｆ） （３Ｓ）−６−［（｛１−［（２ＲＳ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イルメチル｝アミノ）メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
モレキュラーシーブ（タイプ３Ａ）（１．０８２ｇ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０９５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．６ｍｌ）及びジクロロメタン（３．８ｍｌ）中の（３Ｓ）−２−（３−アミノメチルピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール（０．１７１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌して、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（ＮａＨＣＯ３溶液２ｍｌで湿潤した）で濾過して、続いてジクロロメタンで洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９／１ １％ ＮＨ４ＯＨ）で精製した。
収量：０．１１２ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）（泡状物質）
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒドは、ＷＯ０２／３４７５４に従って調製した。
（３Ｓ）−２−（３−｛［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
（３Ｓ）−２−（３−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール（実施例５．ｅ）から開始して、（３Ｓ）−２−（３−｛［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノールを類似した様式で、収率４９％で生産した（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２−（（３Ｓ）−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキセピン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
（３Ｓ）−２−（３−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール（実施例５．ｅ）から開始して、２−（（３Ｓ）−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキセピン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノールを類似した様式で、収率６２％で生産した（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−カルバルデヒドは、Chem. Abstr 1958、3816に従って調製した。
２−（（３Ｓ）−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−（１Ｓ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
８．ａ） （３Ｓ）−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル
モレキュラーシーブ（タイプ３Ａ）（９．６ｇ）及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（０．０７８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）及びジクロロメタン（２７ｍｌ）中の３Ｓ−アミノメチルピペリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（実施例５．a）（０．１５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌して、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌで湿潤した）で濾過して、続いてジクロロメタンで洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ １９／１）で精製した。
収量：２．２ｇ、 ６．０ｍｍｏｌ（泡状物質）
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
８．ｂ） （Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチルアミン
ＴＦＡ（１０ｍｌ）中の（３Ｓ）−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（２．２ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間攪拌した。
反応混合物を濃縮して、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶解した。水相をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９／１）で抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。
収量：１．１８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ（泡状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
８．ｃ） ２−（（３Ｓ）−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−（１Ｓ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
表題の化合物を、実施例１．ｆに類似した様式で、収率３６％で生産した（ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（Ｒ）−６−メトキシ−４−オキシラニルキノリンは、ＷＯ０２／５００４０と同様にして調製した。
２−（（３Ｓ）−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソ−６−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−イル）−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
表題の化合物を、実施例１．ｆに類似した様式で、収率４４％で生産した（ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
４−［（ベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
１０．ａ） ８−（［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
酸化白金（０．４６ｇ）を、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中の８−（６−メトキシキナゾリン−４−イルエチニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（０．９６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、水素雰囲気下（１ｂａｒ）で水素化を行った。反応混合物を活性炭（５ｇ）の存在下で攪拌して、濾過した。濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ９／１）で精製した。
収量：０．６２３ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）、泡状物質
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
８−（６−メトキシキナゾリン−４−イルエチニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールは、J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1、2000、3382に従って調製した。
１０．ｂ） ４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノン
ＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／２／２、１０ｍｌ）中の８−（［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（０．６２３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３０時間攪拌した。反応混合物を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣を炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して、相分離して、水相を２回、各回とも酢酸エチル５０ｍｌを用いて抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。
収量：０．４２５ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）泡状物質
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
１０．ｃ） ４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール：
ピペロニルアミン（０．０３０ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノン（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を一晩攪拌した後、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（ＮａＨＣＯ３溶液２ｍｌで湿潤した）で濾過して、続いてジクロロメタンで洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ ９／１、続いてジクロロメタン：ＭｅＯＨ ９／１及び２％トリエチルアミン）で精製した。
収量：シス／トランス混合物の形態で０．０７４ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
４−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
１１．ａ） ４−アミノ−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
酢酸アンモニウム（１４ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノン（１．２５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を一晩攪拌して、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣を水（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈して、相分離して、水相を２回、各回ともジクロロメタン５０ｍｌを用いて抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。
収量：シス／トランス混合物の形態で０．８５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ（油状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１１．ｂ） ４−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
モレキュラーシーブ（タイプ３Ａ）（１ｇ）及びベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルバルデヒド（０．０６６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍｌ）及びジクロロエタン（３ｍｌ）中の４−アミノ−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール（０．１１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（ＮａＨＣＯ３溶液２ｍｌで湿潤した）で濾過して、続いてジクロロメタンで洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９／１ １％ ＮＨ４ＯＨ）で精製した。
収量：シス／トランス混合物の形態で０．１１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ（油状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］−４−（３−フェニルアリルアミノ）シクロヘキサノール
類似した様式で、４−アミノ−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール（実施例１１．ｂ）から開始して、シス／トランス混合物の形態の１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］−４−（３−フェニルアリルアミノ）シクロヘキサノールを５４％の収率で生産した（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
４−（３−フラン−２−イルアリルアミノ）−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
類似した様式で、４−アミノ−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール（実施例１１．ｂ）から開始して、シス／トランス混合物の形態の４−（３−フラン−２−イルアリルアミノ）−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノールを６２％の収率で生産した（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
類似した様式で、４−アミノ−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール（実施例１１．ｂ）から開始して、シス／トランス混合物の形態の４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノールを６８％の収率で生産した（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］−４−［（キノキサリン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキサノール
類似した様式で、４−アミノ−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール（実施例１１．ｂ）から開始して、シス／トランス混合物の形態の１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］−４−［（キノキサリン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキサノールを５９％の収率で生産した（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
シス及びトランス−４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
１６ａ） ８−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエチニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（９８６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）（ＷＯ０３ ０１０１３８）及び８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６３８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の脱気した溶液（J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1、2000、3382に従って調製される）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）及びトリエチルアミン（３ｍｌ）中のヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ）ならびにＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１００ｍｇ）の同様に脱気した懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で３０分間攪拌して、水及びエーテルで希釈して、有機相を水、飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ １：１、ＥｔＯＡｃ）で精製した。
収量：０．９６５ｇ、２．８ｍｍｏｌ（油状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
１６．ｂ） ８−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
エタノール（１００ｍｌ）中の８−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエチニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（９６５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、水素１ｂａｒで、ＰｔＯ２（２００ｍｇ）で６時間水素化した。触媒を濾別して、フレッシュな触媒と取替え、さらに３時間、水素化を続けた。触媒を濾別して、溶媒を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製した。
収量：０．９６０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ（油状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１６．ｃ） ４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノン
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ（２：２：３、２２ｍｌ）中の８−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（９６０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製した。
収量：０．７００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ（油状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
１６．ｄ） シス及びトランス−４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００ｍｇ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びピペロニルアミン（１００μｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌して、ジクロロメタン及び水酸化アンモニウムで希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１ ＋１％ＮＨ４ＯＨ）で精製した。シス−４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール（３８ｍｇ、ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋）及びトランス−４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール（６３ｍｇ、ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋）が得られた。
シス及びトランス−４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
１７．ａ） ４−［２−（６−エトキシ−キノリン−４−イル）エチル］−４−ヒドロキシシクロヘキサノン
実施例１６．ｃ）に類似した様式で、６−エトキシキノリン−４−オールから４−［２−（６−エトキシ−キノリン−４−イル）エチル］−４−ヒドロキシシクロヘキサノンを調製した。（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ＋］）。
６−エトキシキノリン−４−オールは、Synth. Comm. 2002、32、3185に既に記載されている。
１７．ｂ） シス及びトランス−４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソ−５−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
実施例１６．ｄ）に類似した様式で、シス−４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール（収率４８％、ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ＋］）及びトランス−４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール（収率２９％、ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ＋］）が得られた。
シス及びトランス−４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノールの合成
１８．ａ） ４−アミノ−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を、メタノール（６５ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノン（３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２５．５ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．５ｇを添加して、さらに２時間、攪拌を続けた。反応混合物をＮＨ４ＯＨで希釈して、ＥｔＯＡｃ及びジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。
収量：シス／トランス混合物の形態で２．６ｇ、（油状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１８．ｂ） シス及びトランス−４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
モレキュラーシーブ（タイプ３Ａ）（２．５ｇ）を、メタノール（２５ｍｌ）及びＴＨＦ（２５ｍｌ）中の４−アミノ−１−［２−［６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール（１２５０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（６８０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌して、水素化ホウ素ナトリウム（１５７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（ＮＨ４ＯＨで湿潤した）で濾過して、続いてジクロロメタンで洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９／１、 １％ ＮＨ４ＯＨ）で精製した。
シス−４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール（６４０ｍｇ、３４％、ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ＋］）及びトランス−４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール（３６０ｍｇ、１９％、ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ＋］）が得られた。
シス及びトランス−６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキシルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
４−アミノ−１−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒドから開始して、実施例１８に類似した様式で、シス−６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキシルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３３０ｍｇ、１７％、ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ＋］）及びトランス−６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）エチル］シクロヘキシルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９８０ｍｇ、４４％、ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ＋］）が得られた。
シス及びトランス−４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
２０．ａ） ４−アミノ−１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシキノリン−４−イルエステル及び８−エテニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オールから開始して、実施例１４及び実施例１５の順序に類似して、４−アミノ−１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノールを得た。
２０．ｂ） ４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
４−アミノ−１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール及び２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから開始して、実施例１８に類似して、シス−４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール（５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４４９．５［Ｍ＋Ｈ＋］）及びトランス−４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール（５６ｍｇ、ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４４９．５［Ｍ＋Ｈ＋］）が得られた。
シス及びトランス−６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）エチル］シクロヘキシルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
４−アミノ−１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−６−カルバルデヒドから開始して、実施例１８に類似して、シス−６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）エチル］シクロヘキシルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３２ｍｇ、ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４６２．６［Ｍ＋Ｈ＋］）及びトランス−６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）エチル］シクロヘキシルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４０ｍｇ、ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４６２．６［Ｍ＋Ｈ＋］）が得られた。
４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
実施例１１．ｂ）に類似して、シス／トランス混合物の形態で、収率７２％で４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノールを得た（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ＋］）。
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドは、ＷＯ０３／０１０１３８に従って調製した。
４−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
実施例１１．ｂ）に類似して、シス／トランス混合物の形態で、収率４７％で４−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノールを得た（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｈ＋］）。
１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−４−（３−フェニルアリルアミノ）シクロヘキサノール
実施例１１．ｂ）に類似して、シス／トランス混合物の形態で、収率４６％で１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−４−（３−フェニルアリルアミノ）シクロヘキサノールを得た（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ＋］）。
１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−４−［（キノキサリン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキサノール
実施例１１．ｂ）に類似して、シス／トランス混合物の形態で、収率６１％で１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−４−［（キノキサリン−２−イルメチル）アミノ］シクロヘキサノールを得た（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ＋］）。
６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキシルアミノ｝メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オール
実施例１１．ｂ）に類似して、シス／トランス混合物の形態で、収率１９％で６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキシルアミノ｝メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−オールを得た（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋Ｈ＋］）。
相当するアルデヒドは、J. heterocycl. Chem 1989、26、193-197に類似して調製した。
４−［（２−クロロキノリン−３−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
実施例１１．ｂ）に類似して、シス／トランス混合物の形態で、収率５６％で４−［（２−クロロキノリン−３−イルメチル）アミノ］−１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノールを得た（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ＋］）。
２−｛４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキシルアミノ｝−Ｎ−ピリジン−２−イルアセトアミドの合成
２−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルアセトアミド（０．０６８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０４５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の４−アミノ−１−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール（０．０９４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２日間攪拌した後、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ １９／１ １％水酸化アンモニウム）で精製した。
収量：シス／トランス混合物の形態で０．１１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルアセトアミドは、ＷＯ０２／２４６８４に既に記載されている。
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−｛４−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミン
２９．ａ） ８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン：
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の四臭化炭素（１２．４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１９．６ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−カルバルデヒド（５ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に−３０℃で添加した。溶液を室温で２時間攪拌した後に、溶液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル及びｎ−ヘキサン（１：３、５００ｍｌ）で希釈して、セライトで濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１）で精製した。収率：６．０８ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）。当該物質をＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶解して、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１６．５ｍｌ、３８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．３Ｎ）を滴下した。溶液を−７８℃で１時間攪拌した後、１０％ＮａＨＳＯ４（５０ｍｌ）の溶液を添加した。水相を３回、各回とも酢酸エチル５０ｍｌを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５／１）で精製した。
収量：２．７４ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）


Ｈ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１．６１（ｍ、２Ｈ）；１．７０−１．９４（ｍ、６Ｈ）；２．０７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．５１（ｍ、１Ｈ）；３．９６（ｓ、４Ｈ）．
２９．ｂ） ４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルエチニル）−６−メトキシキノリン：
ＤＭＦ（６ｍｌ）及びＴＥＡ（１２ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシキノリン−４−イルエステル（０．９５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルエチニル）−６−メトキシキノリン（０．５１４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の脱気した溶液をＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１１０ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０５５ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。溶液を室温で１時間攪拌した後、溶液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製した。
収量：０．８３ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
２９．ｃ） ４−［２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）エチル］−６−メトキシキノリン：
酸化白金（０．４６２ｇ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）中の４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルエチニル）−６−メトキシキノリン（０．８３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）で水素化を行った。触媒を濾別して、濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ／メタノール ９／１）で精製した。
収量：０．７７ｇ（２．３５ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
２９．ｄ） ４−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノン：
ＡｃＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／２／２、１０ｍｌ）中の４−［２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）エチル］−６−メトキシキノリン（０．７７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈して、ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。
収量：０．６３１ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
２９．ｅ） ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−｛４−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミン：
ピペロニルアミン（０．０３８ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の４−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノン（０．０５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を一晩攪拌した後、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（ＮａＨＣＯ３溶液２ｍｌで湿潤した）で濾過して、続いてジクロロメタンで洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ９／１）で精製した。
収量：シス／トランス混合物の形態で０．０６９ｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
６−（｛４−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキシルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン

３０．ａ） ７−［（ベンジル−｛４−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
ベンジルアミン（０．１３５ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（８ｍｌ）中の４−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノン（実施例２６．ｅ）（０．３５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間攪拌した。３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．２３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いでＨｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（ＮａＨＣＯ３溶液１０ｍｌで湿潤した）で濾過して、続いてジクロロメタンで洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ １９／１）で精製した。
収量：０．５４０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
３０．ｂ） ６−（｛４−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキシルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
炭素上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．５ｇ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の７−［（ベンジル−｛４−［２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．５３５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）で水素化を行った。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９／１ １％水酸化アンモニウム）で精製した。
収量：シス／トランス混合物の形態で０．２５１ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛３−［２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール｝
３１．ａ） （３ＲＳ）−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−カルバミン酸ベンジル
炭酸水素ナトリウム（７ｇ）及びクロロギ酸ベンジルエステル（２．８ｍｌ）を、水（１００ｍｌ）及びアセトン（１５０ｍｌ）中の３−アミノピロリジン二塩酸塩（３．２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を１０時間攪拌した後、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。２相に分離して、水相を２回、各回ともＥｔＯＡｃ５０ｍｌを用いて、抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解して、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルバルデヒド（１．６ｇ）及び２０分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４ｇ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した後、炭酸水素ナトリウム（８０ｍｌ）で希釈した。２相に分離して、水相を２回、各回ともジクロロメタン５０ｍｌを用いて、抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ９／１）で精製した。
収量：３．７５ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）


Ｈ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）；３．２１（ｍ、１Ｈ）；３．３７（ｍ、２Ｈ）；３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）；４．２５（ｓ、４Ｈ）；５．１４（ｓ、２Ｈ）；６．７６−６．８４（ｍ、３Ｈ）；７．３０−７．３８（ｍ、５Ｈ）．
３１．ｂ） （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）ピロリジン−（３ＲＳ）−イルアミン：
炭素上２０％のＰｄ（ＯＨ）２（１ｇ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中の３−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−カルバミン酸ベンジル（３．７５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）で水素化を行った。反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。
収量：２．１５ｇ（９．２ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
３１．ｃ） ２−｛（３ＲＳ）−［２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール：
エタノール（２ｍｌ）中の６−メトキシ−４−オキシラニルキノリン（０．２０１ｇ、１ｍｍｏｌ）及び（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）ピロリジン−３−イルアミン（０．２３４ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ５：１）で精製した。
収量：０．２０８ｇ（０．４７７ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
４−メトキシベンジルアミン（０．０２６ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−４−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノン（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を一晩攪拌した後、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（ＮａＨＣＯ３溶液２ｍｌで湿潤した）で濾過して、続いてジクロロメタンで洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９／１、続いてジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９／１及び２％トリエチルアミン）で精製した。
収量：シス／トランス混合物の形態で０．０５２ｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（３−フルオロベンジルアミノ）−１−［２−（６−メトキシキナゾリン−４−イル）エチル］シクロヘキサノール
３−フルオロベンジルアミン（０．０２６ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１０に類似して、この化合物を調製した。
収量：シス／トランス混合物の形態で（０．０５２ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルエチル）アミノ］アゼパン−１−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
３４．ａ） ４−オキソアゼパン１−カルバミン酸ｔ−ブチル
５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（５．７ｇ、２０ｍｍｏｌ；Synthetic Communications 1992、22、1249に記載されるように調製した）の混合物を、３Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）及びＴＨＦ（２５ｍｌ）の混合物中で３時間還流した。反応混合物を冷却して、希ＨＣｌで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。
収量：４．２ｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．８０（ｂｒ、２Ｈ）；２．６０−２．７（ｍ、４Ｈ）；３．４−３．６（ｍ、４Ｈ）．
３４．ｂ） （４ＲＳ）−アミノアゼパン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル
酢酸アンモニウム（３．５ｇ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９５ｍｇ、１当量）を、メタノール（５０ｍｌ）中の４−オキソアゼパン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を飽和炭酸カリウム溶液及び酢酸エチル中に溶解した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生成物１ｇ（１００％）が得られ、それを精製せずにさらに使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．５−１．７５（ｍ、２Ｈ）；１．８−２．０５（ｍ、４Ｈ）；２．４（ｂｒ、２Ｈ）；２．９５−３．０５（ｍ、１Ｈ）；３．１−３．６（ｍ、４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２１５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
３４．ｃ） （４ＲＳ）−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］アゼパン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル
酢酸（５００μｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を、ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の４−アミノアゼパン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（４２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−ジオキシン−６−カルバルデヒド（３３０μｌ、２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌して、飽和炭酸カリウム溶液で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製した。
収量：３７０ｍｇ（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．５−１．７５（ｍ、２Ｈ）；１．８−２．０５（ｍ、４Ｈ）；２．６５（ｍ、１Ｈ）；３．１−３．６（ｍ、４Ｈ）；３．７０（ｓ、２Ｈ）；４．２６（ｓ、４Ｈ）；６．８−６．９（ｍ、３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
３４．ｄ） アゼパン−（４ＲＳ）−イル−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミン：
４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］アゼパン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、水１０ｍｌ及び濃ＨＣｌ２ｍｌの混合物中に溶解して、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を固形炭酸カリウムで中和して、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９：１）により、純粋な生成物２２０ｍｇ（８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１．８−２．０（ｍ、１Ｈ）；２．０−２．３（ｍ、４Ｈ）；２．３−２．６（ｍ、２Ｈ）；３．２−３．４（ｍ、４Ｈ）；３．６−６．７（ｍ、１Ｈ）；３．９５（ｄｄ、２Ｈ）；４．２−４．３（ｍ、５Ｈ）；６．８−７．１（ｍ、３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
３４．ｅ） ２−｛（４ＲＳ）−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］アゼパン−１−イル｝−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール：
アゼパン−４−イル−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミン（６０ｍｇ）、６−メトキシ−４−オキシラニルキノリン（５０ｍｇ）、過塩素酸リチウム（２５ｍｇ）及び炭酸カリウム（３５ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（１ｍｌ）中にて８０℃で一晩加熱した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９：１（＋２％ ＮＥｔ３））で精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１．５−２．０（ｍ、７Ｈ）；２．４５（ｄｄ、１Ｈ）２．５５−３．０５（ｍ、８Ｈ）；３．５−３．８（ｍ、２Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；４．１５（ｓ、４Ｈ）；５．２５−５．３５（ｍ、１Ｈ）；６．６−６．８（ｍ、２Ｈ）；７．１１（ｄｄ、１Ｈ）；７．３０（ｄｄ、１Ｈ）；７．５５（ｄｄ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、１Ｈ）；８．７（ｄ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アゼパン−４−イル］（６−メトキシキノリン−４−イルメチル）アミン：
３５．ａ） （４ＲＳ）−［（６−メトキシキノリン−４−イルメチル）アミノ］アゼパン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１０ｍｌ）及び酢酸（１ｍｌ）中の４−アミノアゼパン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（５６８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）ならびに６−メトキシキノリン−４−カルバルデヒド（４９７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌して、飽和炭酸ナトリウム溶液へ注いで、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製した。
収量：５１５ｍｇ（５１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１．４７（ｓ、９Ｈ）；１．５−２．０（ｍ、８Ｈ）；２．８−２．９（ｍ、１Ｈ）；３．２−３．６５（ｍ、５Ｈ）；３．９７（ｓ、３Ｈ）；４．２２（ｓ、２Ｈ）；５．２５−５．３５（ｍ、１Ｈ）；６．６−６．８（ｍ、２Ｈ）；７．１１（ｄｄ、１Ｈ）；７．３５−７．４５（ｍ、３Ｈ）；８．０２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．７３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
３５．ｂ） アゼパン−（４ＲＳ）−イル−（６−メトキシキノリン−４−イルメチル）アミン：
ＴＦＡ（１ｍｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の４−［（６−メトキシキノリン−４−イルメチル）アミノ］アゼパン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮して、ＮａＯＨ水溶液中に溶解した。水相を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１（１％ ＮＨ４ＯＨ））で精製した。
収量：４７７ｍｇ（９２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１．７−２．３（ｍ、６Ｈ）；３．０−３．３（ｍ、４Ｈ）；３．３５−３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．９７（ｓ、３Ｈ）；４．２（ｓ、２Ｈ）；７．２８（ｄ、１Ｈ）；７．３５−７．４５（ｍ、２Ｈ）；８．０２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．７３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
３５．ｃ） ［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アゼパン−（４ＲＳ）−イル］−（６−メトキシキノリン−４−イルメチル）アミン：
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン／ＴＨＦ（１：１、０．７ｍｌ）中のアゼパン−４−イル−（６−メトキシキノリン−４−イルメチル）アミン（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（５１．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィにかけた（酢酸エチル、メタノール）。
収量：５６ｍｇ（４１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１．４０−２．０５（ｍ、６Ｈ）；２．３５−２．８０（ｍ、３Ｈ）；２．８−２．９（ｍ、１Ｈ）；３．４１（２、２Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；４．１５（ｓ、２Ｈ）；４．２０（ｓ、４Ｈ）；６．７０−６．８０（ｍ、３Ｈ）；７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．７６、Ｊ＝９．１、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝２．７６、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝９．１２、１Ｈ）；８．６５（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４３４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
（６−メトキシキノリン−４−イルメチル）−（１−フェネチルアゼパン−（４ＲＳ）−イル）アミン：
実施例３５．ｃ）に類似した様式で、同様に（６−メトキシキノリン−４−イルメチル）−（１−フェネチルアゼパン−（４ＲＳ）−イル）アミンを調製した（収率２５％、ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（６−メトキシキノリン−４−イルメチル）−［１−（３−フェニルプロピル）アゼパン−４−イル］アミン
実施例３５．ｃ）に類似した様式で、同様に（６−メトキシキノリン−４−イルメチル）−［１−（３−フェニルプロピル）アゼパン−４−イル］アミンを調製した（収率２５％、ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（１−ヘプチルアゼパン−（４ＲＳ）−イル）−（６−メトキシキノリン−４−イルメチル）アミン：
実施例３５．ｃ）に類似した様式で、同様に（１−ヘプチルアゼパン−（４ＲＳ）−イル）−（６−メトキシキノリン−４−イルメチル）アミンを調製した（収率４３％、ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１−｛（４ＲＳ）−［（６−メトキシキノリン−４−イルメチル）アミノ］アゼパン−１−イル｝−３−フェニルプロペノン
ケイ皮酸塩化物（５２．５ｍｇ、１当量）を、ＴＨＦ／ＤＣＥ中のアゼパン−４−イル−（６−メトキシキノリン−４−イルメチル）アミン（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で数時間攪拌し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１（＋１％ ＮＨ４ＯＨ））で精製した。
収量：３７ｍｇ（３８％）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４１６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
１−［（２ＲＳ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）−エチル］−４−フェネチル−［１，４］ジアゼパン−（５ＲＳ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４０．ａ） １−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−［１，４］−ジアゼパン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の６−メトキシ−４−オキシラニルキノリン（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、［１，４］−ジアゼパン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、J. Chem. Research (S)、1991、306、2876に記載されるように調製）、過塩素酸リチウム（２１１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈して、水相を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）で精製した。
収量：３３０ｍｇ（４１％）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
４０．ｂ） １−［（２ＲＳ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−４−フェネチル−［１，４］ジアゼパン−（５ＲＳ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７９ｍｇ、１．５当量）を、ＴＨＦ（７００μｌ）中の１−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−［１，４］ジアゼパン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びフェニルアセトアルデヒド（２９．２μｌ、１当量）の溶液に添加した。２時間後、さらなる当量のフェニルアセトアルデヒドを添加して、反応混合物を４０℃に加熱した。さらに２時間後、反応混合物を濃縮乾固して、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル、メタノール）で精製した。
収量：６７ｍｇ（５４％）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
４０．ｃ） １−［（２ＲＳ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−４−フェネチル−［１，４］ジアゼパン−（５ＲＳ）−カルボン酸：
１−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−４−フェネチル−［１，４］ジアゼパン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ）を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ中に懸濁して、室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、分取ＨＰＬＣで精製した。
収量：３．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
同様に、ジヒドロケイ皮アルデヒドから開始して、次のものを類似の様式で合成した：
４０．ｄ） １−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、及び
４０．ｅ）１−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−カルボン酸。
同じ方法で、ヘプタナールから開始して、
４０．ｆ）４−ヘプチル−１−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−［１，４］ジアゼパン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、及び
４０．ｇ）４−ヘプチル−１−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−［１，４］ジアゼパン−５−カルボン酸を調製した。
２−［（ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−４−（３−フェニルプロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
水素化リチウムアルミニウムLithium aluminium hydride（２８ｍｇ）を、ＴＨＦ中の１−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）の溶液に添加して、室温で１時間攪拌を行った。反応混合物に飽和ロシェル塩溶液を数滴添加して、１５分間攪拌を行い、沈殿物を濾別した。
収量：３９ｍｇ（５７％）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
４−ヘプチル−１−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−［１，４］ジアゼパン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから開始して、類似の様式で、２−（４−ヘプチル−５−ヒドロキシメチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノールを収率３３％で生産した（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−［４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシル］アミン
４２．ａ） ４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキサノール
水素化ナトリウム（７９ｍｇ、１．５当量）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−ヒドロキシメチルシクロヘキサノール（３ｇ、１２ｍｍｏｌ、J. Org. Chem. 1994 59 p. 2748-2761に類似して合成した）の溶液に０℃で添加した。２０分後、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、反応混合物を４０℃に加熱した。さらに２時間後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣を水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して、相分離して、水相を２回、各回とも酢酸エチル５０ｍｌを用いて、抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／２）で精製した。
収量：２．０１ｇ、７ｍｍｏｌ（５４％）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
４２．ｂ） ４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキサノン
トリエチルアミン（１０ｍｌ、７１ｍｍｏｌ）、続いてＰｙｒ．ＳＯ３（５．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）を少しずつ、ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中の４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキサノール（２．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物をこの温度で１５分間攪拌した後、室温にした。２時間後、水（３００ｍｌ）を添加した。水相をエーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ １／２）で精製した。
収量：２．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
４２．ｃ） ベンジル−［４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシル］アミン
ベンジルアミン（１．０８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ、１１ｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍｌ）中の４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキサノン（２．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を飽和炭酸カリウム溶液及び酢酸エチル中に溶解した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９／１）で精製した。
収量：シス／トランス混合物の形態で２．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
４２．ｄ） ４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシルアミン
炭素上２０％のＰｄ（ＯＨ）２（１ｇ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中のベンジル［４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシル］アミン（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）、６５℃で水素化を行った。反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。
収量：シス／トランス混合物の形態で１．４４ｇ、５ｍｍｏｌ
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
４２．ｅ） 表題の化合物
２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（０．０４５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１ｍｌ）中の４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシルアミン（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間攪拌した後、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（ＮａＨＣＯ３溶液２ｍｌで湿潤した）で濾過して、続いてジクロロメタンで洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９／１、続いてジクロロメタン／ＭｅＯＨ ６／１）で精製した。
収量：シス／トランス混合物の形態で０．０２ｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
［４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシル］キノキサリン−２−イルメチルアミン
実施例４２．ｅ） に類似して、［４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシル］キノキサリン−２−イルメチルアミンを、シス／トランス混合物の形態で、収率３１％で生産した（ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６−｛［４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシルアミノ］メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例４２．ｅ）に類似して、６−｛［４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシルアミノ］メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを、シス／トランス混合物の形態で、収率３８％で生産した（ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシル］−（３−フェニルアリル）アミン
実施例４２．ｅ）に類似して、［４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシル］−（３−フェニルアリル）アミンを、シス／トランス混合物の形態で、収率２５％で生産した（ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２−［４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシルアミノ］−Ｎ−ピリジン−２−イルアセトアミド
２−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イルアセトアミド（０．０７５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０５４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシルアミン（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、回転蒸発により濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ １９／１ １％ ＮＨ４ＯＨ）で精製した。
収量：シス／トランス混合物の形態で０．０８６ｇ（０．２ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−［４−（６−メトキシキナゾリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシル］アミン
実施例４２．ｅ）から開始して、同様の様式で、シス／トランス混合物の形態で、収率５５％で生産した（ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−［４−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシル］アミン
４８．ａ） トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸
ジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解したジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸(Synth. Commun. 2002、32、1985)（７．１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。室温で３０分間攪拌した後、１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ロータリーエバポレーターを用いて、ジオキサンを留去し、水性残渣を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。
収量：１３．２ｇ
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２４２．４［Ｍ＋Ｈ］−）
４８．ｂ） トランス−（４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチル
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のボランジメチルスルフィド錯体（２．８５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のトランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１５分間、及び室温で３時間攪拌して、メタノールを慎重に添加して、混合物を濃縮した。粗生成物を繰り返しメタノールで処理して、再び濃縮して、最終的に高真空下で乾燥した。さらに精製せずに使用した。
収量：２．４ｇ（定量的）
４８．ｃ） トランス−メタンスルホン酸４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチルエステル
０℃で、トリエチルアミン（４１７μｌ、２．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のトランス−（４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４５９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、塩化メタンスルホニル（１７１μｌ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で５時間及び室温で１時間攪拌し、水を用いて溶解して、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗生物をさらに精製せずに反応した。
４８．ｄ） ［４−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチル
ＮａＨ分散物（鉱油中５５％、８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の６−メトキシ−４−ヒドロキシキノリン（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加して、溶液が形成されるまで、室温で攪拌した。トランス−メタンスルホン酸４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチルエステル（６３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。水を混合物に添加して、酢酸エチルで抽出を行った。有機抽出物を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）で精製した。
収量：４３８ｍｇ、５６．６％（油状物質）
（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋）
４８．ｅ） トランス−４−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシルアミン
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の［４−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔ−ブチル（４３８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．５ｍｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷／水酸化アンモニウムへ注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。
収量：３１３ｍｇ、９７％
（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋）
４８．ｆ） 表題の化合物
実施例４２．ｅ）に類似して、トランス−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−［４−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシル］アミンを収率７３％で生産した（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６−｛［４−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシルアミノ］メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例４２．ｅ）に類似して、トランス−６−｛［４−（６−メトキシキノリン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシルアミノ］メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを、収率８１％で生産した（ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシル］アミン
５０．ａ） ４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシルアミン
６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−オールから開始して、実施例４８に類似して、４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシルアミンを調製した。
５０．ｂ） 表題の化合物
実施例４２．ｅ）に類似して、（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシル］アミンを、収率５５％で生産した（ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６−｛［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシルアミノ］メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例４２．ｅ）に類似して、トランス−６−｛［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルオキシメチル）シクロヘキシルアミノ］メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを、収率７９％で生産した（ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２−｛３−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
５２．ａ） ｛８−［（２ＲＳ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例２．ｃ）に類似して、表題の化合物を収率８２％で生産した（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルは、Eur. J. Med. Chem. 1991 (34) p.646-653に従って調製した。
５２．ｂ） ２−｛３−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
実施例２．ｃ）に類似して、表題の化合物を収率８６％で生産した（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
実施例２．ｅ）に類似して、２−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノールを、収率６２％で生産した（ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋）。
６−（｛８−［（２ＲＳ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例２．ｅ）に類似して、６−（｛８−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを、収率７％で生産した（ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２−｛３−［ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
実施例２．ｅ）に類似して、２−｛３−［ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノールを、収率５９％で生産した（ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−２−［３−（３−フェニルアリルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エタノール
実施例２．ｅ）に類似して、１−（６−メトキシキノリン−４−イル）−２−［３−（３−フェニルアリルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エタノールを、収率４４％で生産した（ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２−［３−（３−フラン−２−イルアリルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
実施例２．ｅ）に類似して、２−［３−（３−フラン−２−イルアリルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノールを、収率５１％で生産した（ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２−｛３−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
実施例２．ｅ）に類似して、２−｛３−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル｝−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノールを、収率６２％で生産した（ＭＳ （ＥＩ） ｍ／ｚ ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２−（５−｛［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
５９．ａ） ５−アジドメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル
０℃で、トリエチルアミン（３．７ｍｌ、２６．２ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（１．２ｍｌ、１５．４４ｍｍｏｌ）（滴下）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の５−ヒドロキシメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（Tetrahedron 1998、54、7045-7056、２．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４０ｍｌ）を添加して、２相に分離した。水相をジクロロメタン（４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解して、アジ化ナトリウム（１．７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱した。反応を、ＬＣＭＳでモニタリングした。反応が一旦完了したら、混合物を冷却して、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水中に溶解して、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ １／６）で精製した。
収量：（２．２ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）油状物質
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
５９．ｂ） ５−アミノメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル
ポリスチレン上のトリフェニルホスフィン（５．２４ｇ）を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）及び水（０．２５０ｍｌ）中の５−アジドメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３６時間振とうした。ポリマーを濾別した後、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮した。
収量：（０．８９３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
５９．ｃ） ５−｛［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル
ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＤＣＥ（４ｍｌ）中の５−アミノメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（０．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）ならびに１，４−ベンゾジオキサン−６−カルバルデヒド（０．５４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７７０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をそこに添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌して、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（飽和ＮａＨＣＯ３溶液で湿潤した）に通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ２／１、続いてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９／１）で精製した。
収量：０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ（油状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
５９．ｄ） （２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）アミン
ＴＦＡ（３ｍｌ）中の５−｛［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルバミン酸ｔ−ブチル（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌し、濃縮して、飽和炭酸水素塩溶液（３０ｍｌ）及びジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解した。水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
収量：０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、５２％（油状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
５９．ｅ） 表題の化合物
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イルメチル）アミン（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び６−メトキシ−４−オキシラニルキノリン（０．０６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１４時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）で精製した。
収量：０．０２５ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、２３％（泡状物質）
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（（２ＲＳ）−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−イル）−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
６０．ａ） （２ＲＳ）−アジドメチル−４−ベンジルモルホリン
０℃で、トリエチルアミン（４．８８ｇ、４８．２５ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（２．２５ｍｌ、２８．９５ｍｍｏｌ）（滴下）を、ＤＣＭ（６０ｍｌ）中のＮ−ベンジル−２−ヒドロキシメチルモルホリン（Synthetic Communications、1980、10(1)、59-73、５ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、飽和炭酸水素塩溶液（５０ｍｌ）を添加することにより、反応を終結した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
粗生成物をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解して、アジ化ナトリウム（３．１１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を冷却して、濃縮した。残渣をエーテル（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中に溶解して、水相をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）で精製した。
収量：（４．２３ｇ、１８ｍｍｏｌ、７５％）油状物質
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６０．ｂ） ２−（４−ベンジルモルホリン−（２ＲＳ）−イル）メチルアミン
ＴＨＦ／水（１０／１、１００ｍｌ）中の２−アジドメチル−４−ベンジルモルホリン（４．２３ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９．４７ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣を３Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に溶解した。水相をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。ＮａＯＨを用いて水相をｐＨ１２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
収量：（３．６４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、９３％）油状物質
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６０．ｃ） （４−ベンジルモルホリン−（２ＲＳ）−イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチル
０℃で、トリエチルアミン（１．７８ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．３２ｇ、１０．６５ｇ）を、ＤＣＭ（４５ｍｌ）中の２−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチルアミン（１．８３ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をその温度で３０分間攪拌して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ １：１）で精製した。
収量：（１．５１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、５１％）油状物質
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
６０．ｄ） ｛４−［（２ＲＳ）−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］モルホリン−（２ＲＳ）−イルメチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．７ｇ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１／１、２８ｍｌ）中の（４−ベンジルモルホリン−２−イルメチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１．５１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮した。中間生成物をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解して、６−メトキシ−４−オキシラニルキノリン（０．９ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、過塩素酸リチウム（０．４７７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７４３ｇ、５．３７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２３時間加熱した。冷却した後、濾過を行い、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解して、水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１）で精製した。
収量：（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ、４８％）油状物質
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
６０．ｅ） ２−（（２ＲＳ）−アミノメチルモルホリン−４−イル）−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
ＴＦＡ（２．５ｍｌ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の｛４−［２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］モルホリン−２−イルメチル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（０．９５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌して、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍｌ）及び水酸化アンモニウム（２０ｍｌ）中に溶解した。水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×３０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
収量：（０．７１８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、９９％）油状物質
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ３１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
６０．ｆ） ２−（２−｛［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
活性化した３Ａモレキュラーシーブ（３．４８５ｇ）及びピペロナール（０．１７２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０．５ｍｌ）及びメタノール（３．５ｍｌ）中の２−（２−アミノメチルモルホリン−４−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール（０．３６５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに２時間攪拌して、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ（ＮａＨＣＯ３で湿潤した）で濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１＋１％ ＮＨ４ＯＨ）で精製した。
収量：（０．２６１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、５０％）油状物質
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（（２ＲＳ）−｛［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−イル）−（１ＲＳ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノール
実施例６０．ｆ）に類似して、同様に２−（２−｛［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−イル）−１−（６−メトキシキノリン−４−イル）エタノールを収率３３％で生産した（ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
抗菌活性：
これらの化合物のＭＨＫ（μｇ／ｍｌ）を、以下の細菌株に関して測定した：黄色ブドウ球菌(S. aureus)ＡＴＣＣ ２９２１３、黄色ブドウ球菌(S. aureus)I６、Ｅ．フェカリス(E. faecalis)ＡＴＣＣ ２９２１２、Ｅ．フェシウム(E. faecium) vanＡ Ｅ２５−１、インフルエンザ菌（H. influenzae)１１、大腸菌(E. coli)ＡＴＣＣ ２５９２２、Ｍ．カタラーリス(M. catarrhalis)１１７、肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)ＡＴＣＣ ４９６１９。
実施例５〜６、８、１１〜１６、１８〜２６、３０、４４〜４５、４７〜５８は、上述の株の少なくとも１つに関して、ＭＨＫ≦０．１２５を有する。
実施例１〜４、７、９〜１０、１７、２７〜２９、３４、４２、４３、４６、５９、６１は、上述の株の少なくとも１つに関して、ＭＨＫ≦０．５を有する。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物又は薬理学的に許容可能な配合物：

    （式中、
    Ａは、酸素、硫黄もしくは窒素原子、又はＣ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ２〜４アルキニレンもしくはＣ１〜４ヘテロアルキレン基であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ他のものと独立して、窒素原子又は式ＣＲ２の基であり、
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基又はヘテロアルキルオキシ基であり、
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはヘテロアルキル基であり、
    Ｒ３は、次の基から選択され：

    Ｒ４基は、他のもの（複数可）とそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルキル基又はＣ１〜８ヘテロアルキル基であり、
    Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、
    ｎは、０、１、２又は３であり、
    ｍは、０又は２である）。
  2. Ａは、酸素原子又は式ＣＨ２もしくはＣＨ（ＯＨ）の基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の基の１つは窒素原子であり、かつ他のものはＣＨ基であるか、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の基は全てＣＨ基である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキルオキシ基、メチル基又はエチル基である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ１は、メトキシ基である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ４は、個々のヘテロ原子として１個又は２個の酸素原子を有するＣ１〜６ヘテロアルキル基である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ４は、式−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＨ３又は（ＣＨ２）３ＯＨの基である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ｎは、０又は１である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ５は、アラルキル基又はヘテロアラルキル基である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ５は、式−Ｙ−Ｃｙの基であり、
    Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン又はＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン基であり、ここで、任意に水素原子がヒドロキシ基で置換されていてもよく、あるいは２個の水素原子が＝Ｏ基で置換されていてもよい、及び、
    Ｃｙは、任意に置換されたフェニル、ナフチル又は１個もしくは２個の環及び５〜１０個の環原子を含有するヘテロアリール基、あるいは２個の環及び９個もしくは１０個の環原子を含有する任意に置換されたアリールへテロシクロアルキル又はヘテロアリールへテロシクロアルキル基である、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ３は、次の基から選択される、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物：

    。
  12. 請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物、及び任意にキャリア物質及び／又はアジュバントを含む薬学的組成物。
  13. 細菌感染の治療における、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的組成物の使用。
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