JP2006503813A - Microbial production of 7α-substituted 11α-hydroxysteroids - Google Patents

Abstract

一般式8, 10, 12を有する化合物の生成のための前駆体の生成のための新規合成経路が開示される。前記合成の間、一般式4, Bの化合物を、微生物学的反応において生成する。基R⁷, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁷及びR^17’及び基U-V-W-X-Y-Zは、特許請求の範囲に定義される。A new synthetic route for the production of precursors for the production of compounds having general formulas 8, 10, 12 is disclosed. During the synthesis, compounds of general formula 4, B are produced in a microbiological reaction. The radicals R ⁷ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹³ , R ¹⁷ and R ^{17 ′} and the radical UVWXYZ are defined in the claims.

Description

本発明は、７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドの微生物学的生成方法、それから生成され得る７α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイド、後者の化合物の生成方法、及びそれらの化合物の使用及びそれらの化合物を含む医薬製剤に関する。さらに、本発明は、他の７α−置換された11βハロゲンステロイド、すなわち７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドから得られる７α−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエンに関する。   The present invention relates to a method for the microbiological production of 7α-substituted 11α-hydroxy steroids, 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids which can be produced therefrom, methods for the production of the latter compounds, and the use of these compounds and It relates to pharmaceutical preparations containing these compounds. Furthermore, the present invention relates to 7α-substituted estra-1,3,5 (10) -trienes obtained from other 7α-substituted 11β halogen steroids, ie 7α-substituted 11α-hydroxy steroids.

男性更年期障害の治療及び***官の成長、並びに男性産児調節に関しては、アンドロゲン、特にテストステロンが使用される。さらに、それらのホルモンはまた、筋肉成長を促進する部分的同化活性成分を有する。
男性更年期障害は、年齢関連の内因性アンドロゲン生成の低下により特徴づけられ、そのようなホルモンの置換がその治療のために行われる（HRT (hormone replacement therapy)：ホルモン置換療法）。 Androgen, especially testosterone, is used for the treatment of male menopause and the growth of male reproductive organs and male birth control. In addition, these hormones also have partially anabolic active ingredients that promote muscle growth.
Male climacteric disorder is characterized by a decrease in age-related endogenous androgen production, and such hormone replacement is performed for its treatment (HRT (hormone replacement therapy)).

***形成の低下の他に、男性産児調節のためのLH−RH投与はまた、LHの放出及びテストステロンレベル及びリビドーの低下をもたらし、これは、テストステロン医薬剤の投与により補完される（D.E. Cummingsなど., “Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen 7α−Methyl-19-Nortestosterone: A Potential Alternative to Testosterone for Androgen Replacement and Male Contraception”, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 83, No.12, pages 4212-4219 (1998)）。   In addition to reduced spermatogenesis, LH-RH administration for male birth control also resulted in LH release and decreased testosterone levels and libido, which is complemented by administration of testosterone pharmaceuticals (eg DE Cummings etc. ., “Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen 7α-Methyl-19-Nortestosterone: A Potential Alternative to Testosterone for Androgen Replacement and Male Contraception”, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 83, No. 12, pages 4212- 4219 (1998)).

アンドロゲン及び黄体ホルモン活性成分の投与による組合せ療法が、男性受胎能の調節のために使用され得る（例えば、WO01/60376A号及びそこに引用される資料を参照のこと）。
テストステロンによる処理の場合、副作用、特に間質（stroma）の細胞及び腺の数の上昇による前立腺肥大が進行することが示されている（BPH：良性前立腺肥大）。５α−レダクターゼにより介在されるテストステロンの代謝においては、BPHの発生をもたらすジヒドロテストステロン（DHT）が生成される（Cummingsなど., 前記；WO99/13883A1）。従って、5α−レダクターゼの阻害が、臨床学的実施においてBPHを処理するために使用される。 Combination therapy by administration of androgen and progesterone active ingredient can be used for the regulation of male fertility (see, eg, WO01 / 60376A and references cited therein).
In the case of treatment with testosterone, it has been shown that prostate enlargement progresses due to side effects, particularly an increase in the number of stroma cells and glands (BPH: benign prostatic hyperplasia). In testosterone metabolism mediated by 5α-reductase, dihydrotestosterone (DHT) is generated which leads to the generation of BPH (Cummings et al., Supra; WO99 / 13883A1). Thus, inhibition of 5α-reductase is used to treat BPH in clinical practice.

ヒト身体におけるアンドロゲンステロイドのテストステロンのすばやい代謝はさらに、所望しないDHTの形成のみならず、またより高い用量の経口投与がテストステロンの所望する効果レベルを達成するために必要であることももたらす。従って、分散するための他の形、例えばi.m.−注射又は大きなパッチが必要である。   The rapid metabolism of the androgenic steroid testosterone in the human body further results in not only the formation of undesired DHT, but also higher doses of oral administration are necessary to achieve the desired level of testosterone effect. Thus, other forms for dispersion are required, such as i.m.-injections or large patches.

一方では、上記徴候領域においてテストステロンを置換するためには、テストステロンのような高い生物学的有効性を有する７α−メチル−19−ノルテストステロン（MeNT）が、アンドロゲン受容体に対する高い結合親和性を有するので、提案されている。他方では、７α−メチル基による立体的阻害のために、それはたぶん、５α−レダクターゼによる代謝に対して耐性がある（Cummingsなど., 前記、WO99/13883A1号、WO99/13812A1号、アメリカ特許第5,342,834号）。   On the other hand, 7α-methyl-19-nortestosterone (MeNT), which has a high biological effectiveness like testosterone, has a high binding affinity for the androgen receptor in order to replace testosterone in the symptomatic region. So it has been proposed. On the other hand, due to steric inhibition by the 7α-methyl group, it is probably resistant to metabolism by 5α-reductase (Cummings et al., Supra, WO99 / 13883A1, WO99 / 13812A1, US Pat. No. 5,342,834). issue).

テストステロンの代謝の間、小部分のこの化合物はまた、特に脳、肝臓及び脂肪組織において、ステロイド系の環Aの芳香族化により反応せしめられ、エストラジオールが形成される。テストステロン及びその代謝物の全作用に関しては、エストラジオールは実質的に、性別−特異的挙動性及びゴナドトロピン調節を担当できる。従って、成人男性に関するテストステロンの作用のようなその作用は、好都合であると見なされる（Cummingsなど., 前記）。   During testosterone metabolism, a small portion of this compound is also reacted by aromatization of the steroidal ring A, particularly in brain, liver and adipose tissue, to form estradiol. With respect to the overall effects of testosterone and its metabolites, estradiol can be responsible for virtually gender-specific behavior and gonadotropin regulation. Therefore, its effects, such as those of testosterone on adult men, are considered favorable (Cummings et al., Supra).

しかしながら、テストステロンの薬理動態は満足のいくものではないことが示されている。特に、経口投与の場合、テストステロンは再びすばやく***され、その結果、そのような生成された医薬剤の作用の有効性及び持続期間は満足のいくものではない。従って、他のテストステロン誘導体がまた合成されている。そのような誘導体、特に19−ノルテストステロンの７α、11β−ジメチル誘導体、すなわち７α、11β−ジメチル−17β−ヒドロキシエストレ−４−エン−３−オン、７α、11β−ジメチル−17β−ヘプタノイルオキシエストレ−４−エン−３−オン、７α、11β−ジメチル−17β−［［（２−シクロペンチルエチル）−カルボニル］−オキシ］−エストレ−４−エン−３−オン、７α、11β−ジメチル−17β−（フェニルアセチルオキシ）−エストレ−４−エン−３−オン、及び７α、11β−ジメチル−17β−［［（トランス−４−［ｎ−ブチル］シクロヘキシル）−カルボニル］−オキシ］−エストレ−４−エン−３−オンが、アメリカ特許第5,952,319号に記載されている。   However, the pharmacokinetics of testosterone has been shown to be unsatisfactory. In particular, in the case of oral administration, testosterone is rapidly excreted again, so that the effectiveness and duration of the action of such produced pharmaceutical agents is not satisfactory. Accordingly, other testosterone derivatives have also been synthesized. Such derivatives, in particular 7α, 11β-dimethyl derivatives of 19-nortestosterone, ie 7α, 11β-dimethyl-17β-hydroxyestre-4-en-3-one, 7α, 11β-dimethyl-17β-heptanoyloxyestre -4-en-3-one, 7α, 11β-dimethyl-17β-[[(2-cyclopentylethyl) -carbonyl] -oxy] -estre-4-en-3-one, 7α, 11β-dimethyl-17β- (Phenylacetyloxy) -estre-4-en-3-one and 7α, 11β-dimethyl-17β-[[(trans-4- [n-butyl] cyclohexyl) -carbonyl] -oxy] -estre-4- En-3-one is described in US Pat. No. 5,952,319.

上記に言及された7α、11β−ジメチル誘導体は、NeNTのような上記利点、例えば改良された薬理動態を有し、すなわちそれらの作用の有効性及び持続期間がテストステロンに関して改良される。しかしながら、それらの誘導体は、高価な合成方法を通してのみ生成され得る。   The 7α, 11β-dimethyl derivatives mentioned above have the above-mentioned advantages, such as NeNT, for example improved pharmacokinetics, ie their effectiveness and duration of action are improved with respect to testosterone. However, their derivatives can only be produced through expensive synthetic methods.

微生物学的方法でのステロイドの合成は、EPO900283B1に記載されている。エストレ−４−エン−３，17−ジオン及びカンレノンは、アスペルギラス・ニグリカンス（Aspergillus nigricans）、リゾプス・アルヒザス（Rhizopus arrhizus）及びペステロチア（Pestelotia）株から成る群から選択された微生物の使用により、その対応する11α−ヒドロキシ類似体に転換され得ることがそこに示されている。しかしながら、記載の序説において、ステロイドにおける微生物学的11α−ヒドロキシル化反応は予測できないものであることを、Shibaharaなど., Biochim. Biophys, Acta, 202 (1970), 172-179は、報告している。   The synthesis of steroids by microbiological methods is described in EPO900283B1. Estre-4-en-3,17-dione and canrenone respond by use of microorganisms selected from the group consisting of Aspergillus nigricans, Rhizopus arrhizus and Pestelotia strains. It is shown there that it can be converted to the 11α-hydroxy analog. However, Shibahara et al., Biochim. Biophys, Acta, 202 (1970), 172-179 report that in the described introduction, the microbiological 11α-hydroxylation reaction in steroids is unpredictable. .

従って、本発明が基づく問題は、5α−レダクターゼによる還元に対して敏感でなく、また改良された薬理動態を有し、そして特に生成するのが容易である、テストステロンの誘導体を見出すことである。従って、本発明の非常に有意な観点は、生成するのに容易である初期生成物の良好な入手方法を見出すことから成る。
本発明が基づく問題は、請求項１，３及び６記載の７α−置換されたステロイドの微生物学的生成方法、請求項11記載の７α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイド、請求項23、24及び25記載の７α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの生成方法、請求項26記載のそれらの７α、17α―置換された11β−ハロゲンステロイドの使用、請求項27記載のそれらの７α、17α―置換された11β−ハロゲンステロイドを含む医薬製剤、及び請求項21記載の7α−置換された11β−ハロエストラ−１，３，５（10）−トリエンにより解決される。請求される主題の好ましい態様は、従属項に示される。 Thus, the problem on which the present invention is based is to find derivatives of testosterone that are not sensitive to reduction by 5α-reductase, have improved pharmacokinetics and are particularly easy to produce. Thus, a very significant aspect of the present invention consists of finding a good method for obtaining an initial product that is easy to produce.
The problem on which the present invention is based is a method for the microbiological production of 7α-substituted steroids according to claims 1, 3 and 6, the 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids according to claim 11, claim 23, A method for producing 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids according to 24 and 25, their 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids according to claim 26, their 7α according to claim 27, A pharmaceutical formulation comprising a 17α-substituted 11β-halogen steroid and the 7α-substituted 11β-haloestradi-1,3,5 (10) -triene of claim 21. Preferred embodiments of the claimed subject matter are set forth in the dependent claims.

定義：
下記定義は、本明細書及び請求の範囲並びに略図１のすべての部分に関する。
すべての基又は他の構造単位は、個々の場合、示される意味の範囲内でお互い独立して変化することができる。
すべてのアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル及びアルキニレン基は、直鎖であっても、又は枝分かれ鎖であっても良い。例えば、プロペニル基は、下記化学構造の１つにより記載され得る：-CH=C-CH₃, -CH₂-C=CH₂又は-C(CH₃)=CH₂。従って、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ―ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−ペンチル、４−メチル−ｎ−ペンチル、１−エチル−ｎ−ブチル、２−エチル−ｎ−ブチル、等は、C₁-C₁₈−アルキルの範囲内である。 Definition :
The following definitions relate to the specification and claims, as well as to all parts of schematic 1.
All groups or other structural units can vary independently of one another within the meanings indicated.
All alkyl, alkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl and alkynylene groups may be linear or branched. For example, a propenyl group may be described by one of the following chemical structures: —CH═C—CH ₃ , —CH ₂ —C═CH ₂ or —C (CH ₃ ) ═CH ₂ . Thus, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, 1-methyl -N-pentyl, 2-methyl-n-pentyl, 3-methyl-n-pentyl, 4-methyl-n-pentyl, 1-ethyl-n-butyl, 2-ethyl-n-butyl, etc. are C ₁ -C ₁₈ - is in the range of alkyl.

脂環式アルキルは、シクロアルキル環又は１つのアルキル基を通して直接的に結合される、シクロアルキル、又は１つのアルキル基又はいくつかのアルキル基により置換されるシクロアルキルのいずれかである。
同じ様に、脂環式アルケニルは、シクロアルケニル環、又はアルケニル基又は任意にはアルキル基の１つを通して直接的に結合される、シクロアルケニル、あるいは１もしくは複数のアルケニル基により又は１もしくは複数のアルケニル基とアルキル基とにより又は１又は複数のアルキル基により置換されたシクロアルケニル又はシクロアルキルのいずれかであり、ここで少なくとも１つの二重結合が脂環式アルケニルに含まれる。 An alicyclic alkyl is either a cycloalkyl bonded directly through a cycloalkyl ring or one alkyl group, or a cycloalkyl substituted by one alkyl group or several alkyl groups.
Similarly, an alicyclic alkenyl is a cycloalkenyl ring, or one or more alkenyl groups or one or more alkenyl groups bonded directly through one of an alkenyl group or optionally an alkyl group. Either cycloalkenyl or cycloalkyl substituted with an alkenyl group and an alkyl group or with one or more alkyl groups, wherein at least one double bond is included in the alicyclic alkenyl.

一方では、アリールは、フェニルであり得るが、しかし１−ナフチル又は２−ナフチルでもあり得る。主に、アリールはまた、ヘテロアリール、特に２−、３−及び４−ピリジニル、２−及び３−フリル、２−及び３−チエニル、２−及び３−ピロリル、２−、４−及び５−イミダゾリル、ピリダジニル、２−、４−及び５−ピリミジニル、及び３−及び４−ピリダジニルであり得る。
ハロゲンは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素である。 On the one hand, aryl can be phenyl, but can also be 1-naphthyl or 2-naphthyl. Mainly aryl is also heteroaryl, in particular 2-, 3- and 4-pyridinyl, 2- and 3-furyl, 2- and 3-thienyl, 2- and 3-pyrrolyl, 2-, 4- and 5- It may be imidazolyl, pyridazinyl, 2-, 4- and 5-pyrimidinyl, and 3- and 4-pyridazinyl.
Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.

医薬的に適合できる付加塩は、無機又は有機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸及びメタンスルホン酸とその対応する化合物との塩である。エステルは、特に琥珀酸により形成され得る。
記号R上の上付数字、例えばR¹³は、ステロイド環骨格上のそれらの位置を示し、それにより、ステロイド環骨格におけるC原子は、IUPAC命名法に従って番号付けされる。記号C上の上付数字、例えばC¹⁰は、ステロイド環骨格におけるそれぞれの炭素原子の位置を示す。 Pharmaceutically compatible addition salts are salts of inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, odoric acid, iodic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, tartaric acid and methanesulfonic acid and their corresponding compounds. Esters can be formed in particular with succinic acid.
Superscript numbers on the symbol R, for example R ¹³ , indicate their position on the steroid ring skeleton, whereby the C atoms in the steroid ring skeleton are numbered according to the IUPAC nomenclature. Superscript numbers on symbols C, for example C ¹⁰ indicates the position of each carbon atom in the steroid ring skeleton.

発明の記載：
新規微生物学的方法は、下記一般式４，B：

Description of the invention :
The novel microbiological method has the following general formula 4, B:

［式中、R⁷は、基P−Qであり、ここで、
Pは、C₁-C₄−アルキレンを表し、そしてQは、C₁-C₄−アルキル又はC₁-C₄−フルオロアルキルを表し、そして基P−QはPを介してステロイド骨格に結合しており、
R¹⁰は、H, CH₃又はCF₃を表し、そして
R¹³は、メチル又はエチルである］
で表される７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドの生成のために使用される。 [Wherein R ⁷ is a group PQ, where
P represents C ₁ -C ₄ -alkylene, and Q represents C ₁ -C ₄ -alkyl or C ₁ -C ₄ -fluoroalkyl, and the group PQ is attached to the steroid skeleton via P And
R ¹⁰ represents H, CH ₃ or CF ₃ and
R ¹³ is methyl or ethyl]
And is used for the production of 7α-substituted 11α-hydroxysteroids represented by:

それらの物質の生成のための第１の変法においては、下記一般式3，A：

In the first variant for the production of these substances, the following general formula 3, A:

［式中、R⁷、R¹⁰及びR¹³は一般式４，Bの化合物について示されるのと同じ意味を有する］
で表される７α−置換されたステロイドが、アスペルギラス・スペーシス (Aspergillus sp.), ベアウベリア・スペーシス (Beauveria sp.), グロメレラ・スペーシス (Glomerella sp.), グノモニア・スペーシス (Gnomonia sp.), ハプロスポレラ・スペーシス (Haplosporella sp.) 及びリゾプス・スペーシス (Rhizopus sp.) から成る群から選択された微生物の使用により、1つの工程段階においてヒドロキシル化され、そして酸化される。アスペルギラス・アワモリ (Aspergillus awamori) 、アスペルギラス・フィシュリ (Aspergillus fischeri) 、アスペルギラス・マリグナス (Aspergillus malignus) 、アスペルギラス・ニガー (Aspergillus nigar) 、ベアウベリア・バシアナ (Beauveria bassiana) 、グロメレラ・シングラタ (Glomerella cingulata) 、グノモニア・シングラタ (Gnomonia cingulata)、ハプロスポレラ・ヘスペレジカ (Haplosporella hesperedica) 及びリゾプス・ストロニファー (Rhizopus stolonifer) が特に好ましく、ここで特に、アスペルギラス・アワモリ(CBS)、アスペルギラス・フィシュリ(ATCC1020)、アスペルギラス・マリグナス(IMI16061)、アスペルギラス・ニガーATCC9142)、ベアウベリア・バシアナ(ATCC7159)、グロメレラ・シングラタ(CBS15226, CBS23849, CBS98069, ATCC56596, ATCC64682, IFO6425)、グノモニア・シングラタ(CBS15226)、ハプロスポレラ・ヘスペレジカ(CBS20837)及びリゾプス・ストロニファー(ATCC15441)が使用される。 [Wherein R ⁷ , R ¹⁰ and R ¹³ have the same meaning as indicated for compounds of general formula 4, B]
7α-substituted steroids represented by are Aspergillus sp., Beauveria sp., Glomerella sp., Gnomonia sp., Haprosporera. Through the use of a microorganism selected from the group consisting of Spaplos (Haplosporella sp.) And Rhizopus sp., It is hydroxylated and oxidized in one process step. Aspergillus awamori, Aspergillus fischeri, Aspergillus malignus, Aspergillus nigar, Beauveria bassiana mer Particularly preferred are Gnomonia cingulata, Haplosporella hesperedica and Rhizopus stolonifer, in particular Aspergillus awamori (CBS), Aspergillus fisli (ATCC 10160), Aspergillus Imari , Aspergillus niger ATCC9142), Bearuberia basiana (ATCC7159), Gromerella singratata (CBS15226, CBS23849, CBS98069, ATCC56596, ATCC64682, IFO6425), Gunomonia singratha (CBS15226), haplos These & Hesuperejika (CBS20837) and Rhizopus stroke Nifa (ATCC15441) are used.

他方では、この微生物学的生成方法はまた、２段階で行われ得、それによれば、ヒドロキシル化反応及び酸化反応が連続的反応段階で行われる。反応の進行は反応期間を通して制御され得：一定の反応時間の後、中断される反応により、まだ酸化されていないが、ヒドロキシル化された種が単離され得る。従って、両工程段階は、別々に、又は混合された発酵において行われ得る。   On the other hand, this microbiological production method can also be carried out in two stages, whereby the hydroxylation reaction and the oxidation reaction are carried out in successive reaction stages. The progress of the reaction can be controlled throughout the reaction period: after a certain reaction time, the interrupted reaction allows isolation of the unoxidized but hydroxylated species. Thus, both process steps can be performed separately or in a mixed fermentation.

このためには、一般式３，Aの化合物が、アスペルギラスsp., ベアウベリアsp., ギベレラ・スペーシス (Gibberelln sp.) 、グロメレラsp.、グノモニアsp.、メタルヒジウム・スペーシス (Metarrhizium sp.) 、ニグロスポラ・スペーシス (Nigrospora sp.) 、リゾプスsp. 及びベルチシリウム・スペーシス (Verticillium sp.) から成る群から選択された第１微生物の使用による第１微生物工程において11α−位でヒドロキシル化され、、それにより、11α位でヒドロキシ基を有する７α−置換されたステロイドが形成される。この化合物は、下記一般式C：

［式中、R⁷、R¹⁰ 及びR¹³は、一般式４，Bの化合物について上記に示されたのと同じ意味を有する］
を有する。特に、アスペルギラス・マリグナス、アスペルギラス・メレウス (Aspergillus melleus) 、アスペルギラス・ニガー、アスペルギラス・オクラセウス (Aspergillus ochraceus) 、ベアウベリア・バシアナ、ギベレラ・フジクロイ (Gibberella fujikuroi) 、ギベレラ・ゼアエ (Gibberella zeae) 、 グロメレラ・シングラタ、グロメレラ・フサロイデス (Glomerella fusaroides) 、グノモニア・シングラタ、メタルヒジウム・アニソプリアエ (Metarrhizium anisopliae) 、ニグロスポラ・スファエリカ (Nigrospora sphaerica) 、リゾプス・オリザエ (Rhizopus oryzae) 、リゾプス・ストロニフェニル (Rhizopus stolonifer) 及びベルチシリウム・ダヒリアエ (Verticillium dahliae) が使用される。これに関して、特に、アスペルギラス・マリグナス(IMI16061)、アスペルギラス・メレウス(CBS)、アスペルギラス・ニガー(ATCC11394)、アスペルギラス・オクラセウス(NRRL405, CBS13252, ATCC46504)、ベアウベリア・バシアナ(ATCC7159, IFO5838, ATCC13144, IFO4848, CBS11025, CBS12736)、ギベレラ・フジクロイ(ATCC14842)、ギベレラ・ゼアエ(CBS4474)、 グロメレラ・シングラタ(ATCC10534, CBS23849, CBS23749, ATCC16646, ATCC16052, IFO6459, IFO6425, IFO6470, CBS98069, IFO7478, IFO5257, ATCC64682, ATCC15470)、グロメレラ・フサロイデス(ATCC9552)、グノモニア・シングラタ(CBS15226)、メタルヒジウム・アニソプリアエ(IFO5940)、ニグロスポラ・スファエリカ(ATCC12772)、リゾプス・オリザエ(ATCC4858, ATCC34102, ATCC34102)、リゾプス・ストロニフェニル(ATCC6227b, ATCC15441)及びベルチシリウム・ダヒリアエ(ATCC11405)が、ヒドロキシル化のために使用される。 For this purpose, compounds of the general formula 3, A are represented by Aspergillus sp., Beauberia sp., Gibberelln sp., Gromelella sp., Gunomonia sp., Metalrrhizium sp., Nigrospora sp. Hydroxylated at the 11α-position in a first microbial process by use of a first microorganism selected from the group consisting of: Nigrospora sp., Rhizopus sp. And Verticillium sp. A 7α-substituted steroid with a hydroxy group in position is formed. This compound has the following general formula C:

[Wherein R ⁷ , R ¹⁰ and R ¹³ have the same meaning as indicated above for compounds of general formula 4, B]
Have In particular, Aspergillus marignos, Aspergillus melleus, Aspergillus niger, Aspergillus ochraceus, Bareberia basciana, Gibberella fujikuroi, aberella ber, ber Glomerella fusaroides, Gnomonia singratata, Metalrrhizium anisopliae, Nigrospora sphaerica, Rhizopus oryzae, Rhizopus oryzae, Rhizopus oryzae, Rhizopus oryzae Verticillium dahliae) is used. In this regard, in particular, Aspergillus mariganas (IMI16061), Aspergillus mereus (CBS), Aspergillus niger (ATCC11394), Aspergillus ochraceus (NRRL405, CBS13252, ATCC46504), Bearuberia basiana (ATCC7159, IFO5838, ATCC13144, FO , CBS12736), Gibberella Fujikuroi (ATCC14842), Gibberella Zeae (CBS4474), Glomerella Singrata (ATCC10534, CBS23849, CBS23749, ATCC16646, ATCC16052, IFO6459, IFO6425, IFO6470, CBS98069, FO7・ Fusaroides (ATCC9552), Gnomonia Singlata (CBS15226), Metalhidium anisopriae (IFO5940), Nigrospora sphaerica (ATCC12772), Rhizopus oryzae (ATCC4858, ATCC34102, ATCC34102), Rhizopus stroniphenyl (ATCC6227) Dahiliae (ATCC 11405) is hydroxyl It will be used for.

次に、中間生成物Cが、バチルス・スペーシス (Bacillus sp.) 、マイコバクテリウム・スペーシス (Mycobacterium sp.) 、ノカルジア・スペーシス (Nocardia sp.) 及びシュードモナス・スペーシス (Pseudomonas sp.) から成る群から選択された第２微生物の使用による第２微生物工程において酸化され、一般式4，Bの７α−置換されたステロイドが形成される。特に、バチルス・ラクチモルバス (Bacillus lactimorbus) 、バチルス・スファエリカス (Bacillus sphaericus) 、マイコバクテリウム・ネオアウラム (Mycobacterium neoaurum) 、マイコバクテリウム・スメグマチス (Mycobacterium smegmatis) 、ノカルジア・コラリナ (Nocardia corallina) 、ノカルジナ・グロベルラ (Nocardia globerula) 、ノカルジア・ミニマ (Nocardia minima) 、ノカルジア・レストリクタス (Nocardia restrictus) 、ノカルジア・ルブロペルチンクタ (Nocardia rubropertincta) 、ノカルジア・サルモニコロル (Nocardia salmonicolor) 及びシュードモナス・テストステロニ (Pseudomonas testosteroni) が使用され、それにより、特に、バチルス・ラクチモルバス(ATCC245)、バチルス・スファエリカス(ATCC7055)、マイコバクテリウム・ネオアウラム(ATCC9626, NRRL B-3683, NRRL B-3805)、マイコバクテリウム・スメグマチス(ATCC14468)、ノカルジア・コラリナ(ATCC31338)、ノカルジナ・グロベルラ(ATCC9356)、ノカルジア・ミニマ(ATCC19150)、ノカルジア・レストリクタス(NCIB10027)、ノカルジア・ルブロペルチンクタ(ATCC14352)、ノカルジア・サルモニコロル(ATCC19149)及びシュードモナス・テストステロニ(ATCC11996)が使用される。   Next, intermediate product C is from the group consisting of Bacillus sp., Mycobacterium sp., Nocardia sp., And Pseudomonas sp. Oxidized in the second microbial process by use of the selected second microorganism to form a 7α-substituted steroid of general formula 4, B. In particular, Bacillus lactimorbus, Bacillus sphaericus, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium smegmatis, Nocardia corallina, Nocardia corallina, Nocardia globerula, Nocardia minima, Nocardia restrictus, Nocardia rubropertincta, Nocardia salmonicolor and Pseudomon testosteroni testosteroni As a result, in particular, Bacillus lactimolbus (ATCC245), Bacillus sphaericus (ATCC7055), Mycobacterium neoaurum (ATCC9626, NRRL B-3683, NRRL B-3805), Mycobacterium smume Matisse (ATCC14468), Nocardia Coralina (ATCC31338), Nocardina Groberla (ATCC9356), Nocardia Minima (ATCC19150), Nocardia Restrictus (NCIB10027), Nocardia Lubroperchincta (ATCC14352), Nocardia Salmonicolol (ATCC19149) Pseudomonas testosteroni (ATCC 11996) is used.

もう１つの変法においては、一般式４，Bの化合物が、下記一般式D：

In another variation, the compound of general formula 4, B is represented by the following general formula D:

［式中、R⁷、R¹⁰及びR¹³は、一般式４、Bの化合物に示されるのと同じ意味を有する］
で表される７α−置換されたステロイドから、微生物学的反応により生成され得る。この反応は、アスペルギラス・スペーシス、ベアウベリア・スペーシス、クルブラリア・スペーシス、ギベレラ・スペーシス、グロメレラ・スペーシス、グノモニア・スペーシス、ハプロスポレラ・スペーシス、ヘリコスチラム・スペーシス (Helicostylum sp.) 、ニグロスポラ・スペーシス (Nigrospora sp.) 、リゾプス・スペーシス及びシンセファラストラム・スペーシス (Syncephalastrum sp.) から成る群から選択された微生物の使用により行われ、それにより、ステロイド骨格が11α位でヒドロキシル化され、そして従って、一般式４，Bの７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドが生成される。 [Wherein R ⁷ , R ¹⁰ and R ¹³ have the same meaning as shown in the compound of general formula 4, B]
Can be produced by a microbiological reaction. This reaction is caused by Aspergillus sp. Carried out by the use of a microorganism selected from the group consisting of Rhizopus space and Syncephalastrum sp., Whereby the steroid skeleton is hydroxylated at the 11α position and therefore of the general formula 4, 7α-substituted 11α-hydroxy steroids are produced.

アスペルギラス・アリアセウス (Aspergillus alliaceus) 、アスペルギラス・アワモリ、アスペルギラス・フィシェリ、アスペルギラス・マリグナス、アスペルギラス・メレウス、アスペルギラス・ニジュアランス (Aspergillus nidualans) 、アスペルギラス・ニガー、アスペルギラス・オクラセウス、アスペルギラス・バリエコロル (Aspergillus variecolor) 、ベアウベリア・バシアナ、クルバラリア・ルナタ (Curvularia lunata) 、ギベレラ・ゼアエ、グロメレラ・シングラタ、グロメレラ・フサロイデス (Glomerella fusaroides) 、グノモニア・シングラタ、ハプロスポレラ・ヘスペレジカ (Haplosporella hesperedica) 、ヘリコスチラム・ピリホルマエ (Helicostylum piriformae) 、ニグロスポラ・スファエリカ (Nigrospora sphaerica) 、リゾプス・オリザエ及びシンセファラストラム・ラセモサム (Syncephalastrum racemosum) が好ましく、そして、特にアスペルギラス・アリアセウス(ATCC10060)、アスペルギラス・アワモリ(CBS)、アスペルギラス・フィシェリ(ATCC1020)、アスペルギラス・マリグナス(IMI16061)、アスペルギラス・メレウス(CBS)、アスペルギラス・ニジュアランス(ATCC11267)、アスペルギラス・ニガー(ATCC9142, ATCC11394)、アスペルギラス・オクラセウス(NRRL405, ATCC13252, ATCC46504)、アスペルギラス・バリエコロル(ATCC10067)、ベアウベリア・バシアナ(IFO5838, ATCC13144, IFO4848, CBS11025, CBS12736, ATCC7159)、クルバラリア・ルナタ(IX3)、ギベレラ・ゼアエ(CBS4474)、グロメレラ・シングラタ(ATCC10534, CBS23849, CBS23749, ATCC16646, IFO6459, IFO6425, IFO6470, ATCC15093, ATCC10529, IFO5257, ATCC56596, ATCC64682)、グロメレラ・フサロイデス(ATCC9552)、グノモニア・シングラタ(CBS15226)、ハプロスポレラ・ヘスペレジカ(CBS20837)、ヘリコスチラム・ピリホルマエ(ATCC8992)、ニグロスポラ・スファエリカ(ATCC12772)、リゾプス・オリザエ(ATCC4858)及びシンセファラストラム・ラセモサム(IFO4827)が使用される。   Aspergillus alliaceus, Aspergillus awamori, Aspergillus fischeri, Aspergillus mariganas, Aspergillus meleus, Aspergillus nigerans, Aspergillus niger, Aspergillus varius, sperm Vasciana, Curvularia lunata, Gibberella zeae, Glomerella singata, Glomerella fusaroides, Gnomonia singlata, Haplosporella hesperedica, E. pili Nigrospora sphaerica), Rhizopus oryzae and Synthephalastrum racemosa Syncephalastrum racemosum is preferred, and in particular, Aspergillus ariaseus (ATCC10060), Aspergillus awamori (CBS), Aspergillus fischeri (ATCC1020), Aspergillus mariganus (IMI16061), Aspergillus mereus (CBS), Aspergillus nidu ATCC11267), Aspergillus niger (ATCC9142, ATCC11394), Aspergillus ocraceus (NRRL405, ATCC13252, ATCC46504), Aspergillus variecolol (ATCC10067), Barewellia basiana (IFO5838, ATCC13144, IFO4848, CBS11025, CBS (IX3), Gibberella Zeae (CBS4474), Gromerella Singlata (ATCC10534, CBS23849, CBS23749, ATCC16646, IFO6459, IFO6425, IFO6470, ATCC15093, ATCC10529, IFO5257, ATCC56596, ATCC64682), Gromella Lagosnia (CBS15226), Haplos These & Hesuperejika (CBS20837), Herikosuchiramu-Pirihorumae (ATCC8992), Nigurosupora-Sufaerika (ATCC12772), Rhizopus oryzae (ATCC4858) and Synth file last ram Rasemosamu (IFO4827) is used.

一般式４，Bの７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドが生成される工程が特に適切であり、ここでお互い独立して、R⁷はCH₃を表し、そして/又はR¹⁰はHを表し、そして/又はR¹³はCH₃を表す。 Particularly suitable are processes in which 7α-substituted 11α-hydroxysteroids of the general formula 4, B are produced, wherein, independently of one another, R ⁷ represents CH ₃ and / or R ¹⁰ represents H. And / or R ¹³ represents CH ₃ .

前記工程は、通常の手段で行われる。このためには、典型的には、まず第１に、滅菌された栄養溶液が株のために生成され、そして次に、この栄養溶液が株の培養溶液により接種され、株が培養される。次に、この手段で生成される予備培養物が、任意には、適切な栄養溶液により被覆された発酵器に添加される。好ましくは、株の培養に関して、成長期の後、出発物質、この場合、一般式３，Aの化合物、又は一般式Dの化合物のいずれかが発酵器に添加され、その結果、本発明の反応が進行する。反応が終結した後、物質の混合物が通常の手段で精製され、所望する７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドが単離される。
このようにして得られた一般式４，Bの化合物から、本発明の他の化合物が、本発明の生成方法により合成され得る。特に、下記一般８,10,12： The said process is performed by a normal means. For this, typically a sterilized nutrient solution is first produced for the strain, and then this nutrient solution is inoculated with the strain culture solution and the strain is cultured. The preculture produced by this means is then added to a fermentor optionally coated with a suitable nutrient solution. Preferably, with respect to the cultivation of the strain, after the growth phase, either the starting material, in this case the compound of general formula 3, A or the compound of general formula D, is added to the fermenter, so that the reaction of the invention Progresses. After the reaction is complete, the mixture of materials is purified by conventional means and the desired 7α-substituted 11α-hydroxy steroid is isolated.
From the compound of the general formula 4, B thus obtained, other compounds of the present invention can be synthesized by the production method of the present invention. In particular, the following general 8, 10, 12:

［式中、U-V-W-X-Y-Zは、環構造C¹-C²-C³-C⁴＝C⁵-C¹⁰, C¹-C²-C³-C⁴-C⁵＝C¹⁰又はC¹-C²-C³-C⁴-C⁵-C¹⁰の１つ（この場合、オキソ基（＝O）がW(＝C³)に結合される）、又は環構造C¹=C²-C³=C⁴-C⁵＝C⁶（この場合、基OR³がW（＝C³）に結合される）を表し、
R³は、H, C₁-C₄-アルキル、C₁-C₄-アルカノイル、又はOR³−基のO−原子を有する環状C₃-C₇−エーテルを表し、
R⁷は、基P−Qであり、ここで、
Pは、C₁-C₄−アルキレンを表し、そしてQは、C₁-C₄−アルキル又はC₁-C₄−フルオロアルキルを表し、そして基P−QはPを介してステロイド骨格に結合しており、
R¹⁰は、α又はβ一位に存在し、そしてH, CH₃又はCF₃を表し、そしてX-Y-ZがC⁴-C⁵＝C¹⁰でない場合にのみ存在し、
R¹¹はハロゲンであり、
R¹³は、メチル又はエチルであり、 [Wherein UVWXYZ represents a ring structure C ¹ -C ² -C ³ -C ⁴ = C ⁵ -C ¹⁰ , C ¹ -C ² -C ³ -C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ or C ¹ -C ² One of -C ³ -C ⁴ -C ⁵ -C ¹⁰ (in this case the oxo group (= O) is bound to W (= C ³ )) or the ring structure C ¹ = C ² -C ³ = C ⁴ -C ⁵ = C ⁶ (in which case the group OR ³ is bound to W (= C ³ ))
R ³ represents H, C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₁ -C ₄ -alkanoyl, or a cyclic C ₃ -C ₇ -ether having an O-atom of the OR ³ -group,
R ⁷ is a group PQ, where
P represents C ₁ -C ₄ -alkylene, and Q represents C ₁ -C ₄ -alkyl or C ₁ -C ₄ -fluoroalkyl, and the group PQ is attached to the steroid skeleton via P And
R ¹⁰ is in the α- or β-position and represents H, CH ₃ or CF ₃ and is present only if XYZ is not C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ ;
R ¹¹ is halogen,
R ¹³ is methyl or ethyl;

R¹⁷は、H, C₁-C₁₈−アルキル、脂環族C₁-C₁₈−アルキル、C₁-C₁₈−アルケニル、脂環族C₁-C₁₈−アルケニル、C₁-C₁₈−アルキニル、C₁-C₁₈−アルキルアリール、C₁-C₈−アルキレンニトリル又は基P−Q（ここで、基P-Qは上記で言及された意味を有する）を表し、
R^17’は、H, C₁-C₁₈−アルキル、脂環族C₁-C₁₈−アルキル、C₁-C₁₈−アルケニル、脂環族C₁-C₁₈−アルケニル、C₁-C₁₈−アルキニル、又はC₁-C₁₈−アルキルアリールを表し、ここでR^17’はまた、ケト基を介して、17β−オキシ基に結合されていてもよく、そしてR^17’はまた、さらに１又は複数の基NR¹⁸R¹⁹、又は１又は複数の基SOxR²⁰（ここで、ｘ＝0、1又は２）により置換されていてもよく、そしてR¹⁸, R¹⁹, 及びR²⁰は個々の場合、お互い独立して、R¹⁷と同じ意味を有することができる］
で表される７α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイド、その医薬的に適合できる付加塩、エステル及びアミドが、好都合が活性成分を生成する。 R ¹⁷ is, H, C ₁ -C ₁₈ - alkyl, alicyclic C ₁ -C ₁₈ - alkyl, C ₁ -C ₁₈ - alkenyl, alicyclic C ₁ -C ₁₈ - alkenyl, C ₁ -C ₁₈ - Alkynyl, C ₁ -C ₁₈ -alkylaryl, C ₁ -C ₈ -alkylenenitrile or the group PQ, where the group PQ has the meaning mentioned above;
R ^{17 ′} is H, C ₁ -C ₁₈ -alkyl, alicyclic C ₁ -C ₁₈ -alkyl, C ₁ -C ₁₈ -alkenyl, alicyclic C ₁ -C ₁₈ -alkenyl, C ₁ -C ₁₈ -Alkynyl, or C ₁ -C ₁₈ -alkylaryl, wherein R ^{17 ′} may also be linked to the 17β-oxy group via a keto group, and R ^{17 ′} Or may be substituted by a plurality of groups NR ¹⁸ R ¹⁹ , or one or more groups SOxR ^20, where x = 0, 1 or 2 and R ¹⁸ , R ¹⁹ , and R ²⁰ are individual Can independently have the same meaning as R ¹⁷ ]
7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids, pharmaceutically acceptable addition salts, esters and amides thereof, which are advantageously represented by the formula, produce the active ingredient.

一般式４，Bの７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドから、追加の工程段階により得られるそれらの化合物は、上記言及された副作用を有さない強いアンドロゲン作用を有する価値ある活性成分である。それらの化合物は、医薬剤及び特に効果的な避妊薬及びホルモン置換療法（HRT）のための活性成分のために適切である。   Those compounds obtained from the 7α-substituted 11α-hydroxy steroids of the general formula 4, B by additional process steps are valuable active ingredients with strong androgenic action without the side effects mentioned above. These compounds are suitable for active ingredients for pharmaceutical agents and particularly effective contraceptives and hormone replacement therapy (HRT).

さらに、R^17’が基NR¹⁸R¹⁹により置換される場合、これはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ベンジルアミノ又はジベンジルアミノ基であり得る。 Furthermore, when R ^{17 ′} is substituted by the group NR ¹⁸ R ¹⁹ this is a methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, cyclohexylamino, dicyclohexylamino, phenylamino, diphenylamino, benzylamino or dibenzylamino group. possible.

特に適切な一般式８，10, 12の７α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドは、U-V-W-X-Y-Zが、環構造C¹-C²-C³-C⁴＝C⁵-C¹⁰, C¹-C²-C³-C⁴-C⁵＝C¹⁰又はC¹=C²-C³=C⁴-C⁵=C¹⁰を表す化合物である。 Particularly suitable 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids of general formulas 8, 10, 12 are those in which UVWXYZ has the ring structure C ¹ -C ² -C ³ -C ⁴ = C ⁵ -C ¹⁰ , C ^1- It is a compound representing C ² -C ³ -C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ or C ¹ = C ² -C ³ = C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ .

第１の場合（U-V-W-X-Y-ZがC¹-C²-C³-C⁴＝C⁵-C¹⁰）、それらは、下記一般式10：

で表されるステロイドである。 In the first case (UVWXYZ is C ¹ -C ² -C ³ -C ⁴ = C ⁵ -C ¹⁰ ), they are represented by the following general formula 10:

It is a steroid represented by

第２の場合（U-V-W-X-Y-ZがC¹-C²-C³-C⁴-C⁵＝C¹⁰）、それらは、下記一般式12：

で表されるステロイドである。 In the second case (UVWXYZ is C ¹ -C ² -C ³ -C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ ), they are represented by the following general formula 12:

It is a steroid represented by

一般式10及び12の化合物は、アンドロゲン作用化合物である。
第３の場合（U-V-W-X-Y-ZがC¹＝C²-C³＝C⁴-C⁵＝C¹⁰）、それらは、下記一般式８：

で表されるステロイドである。 Compounds of general formulas 10 and 12 are androgenic compounds.
In the third case (UVWXYZ is C ¹ = C ² -C ³ = C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ ), they have the following general formula 8:

It is a steroid represented by

それらの化合物は、エストロゲン（エストロゲン受容体−親和性化合物）である。
すべてのそれらの場合、基R³, R⁷, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁷及びR^17’は、一般式8, 10, 12におけるそれらの対応する基と同じ意味を有する。
お互い独立して、R¹は好ましくは、Hを表し、そして/又はR⁷はCH₃を表し、そして/又はR¹¹ は弗素を表し、そして/又はR¹³はCH₃を表し、そして/又はR¹⁷はH, CH₃, C₁-C₁₈-アルキニル、特にエチニル、CH₂CN又はCF₃を表し、そして/又はR^17’はHを表す。 These compounds are estrogens (estrogen receptor-affinity compounds).
In all those cases, the radicals R ³ , R ⁷ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹³ , R ¹⁷ and R ^{17 ′} have the same meaning as their corresponding radicals in the general formulas 8, 10, 12.
Independently of each other, R ¹ preferably represents H and / or R ⁷ represents CH ₃ and / or R ¹¹ represents fluorine and / or R ¹³ represents CH ₃ and / or R ¹⁷ represents H, CH ₃ , C ₁ -C ₁₈ -alkynyl, in particular ethynyl, CH ₂ CN or CF ₃ and / or R ^{17 ′} represents H.

本発明に従って特に適切である一般式8, 10, 12の7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドは、次のものである：
17α−エチニル−11β―フルオロ−17β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オン（式10）、
17α−エチニル−11β―フルオロ−17β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−5(10)−エン−３−オン（式12）、
17α−エチニル−11β―フルオロ−７α−メチルエストラ−1,5(10)−トリエン−3,17β−ジオール（式８）。 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids of the general formulas 8, 10, 12 that are particularly suitable according to the invention are:
17α-ethynyl-11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-one (formula 10),
17α-ethynyl-11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestol-5 (10) -en-3-one (formula 12),
17α-Ethynyl-11β-fluoro-7α-methylestradi-1,5 (10) -triene-3,17β-diol (Formula 8).

それらの化合物の生成に関しては、次の生成方法が採用され得る：
U-V-W-X-Y-Zが環構造C¹-C²-C³-C⁴＝C⁵-C¹⁰を表す一般式10の7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの生成に関しては、本発明の微生物学的生成方法により得られる一般式４，Bの７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドが、出発物質として使用される。
第１の合成段階においては、このようにして得られたそれらの7α−置換された11α−ヒドロキシステロイドは、ハロデヒドロキシル化試薬による求核置換により、その対応する７α−置換された11β−ハロゲンステロイド５に転換される： For the production of these compounds, the following production methods can be employed:
With respect to the generation of 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids of general formula 10 wherein UVWXYZ represents the ring structure C ¹ -C ² -C ³ -C ⁴ = C ⁵ -C ¹⁰ , the microbiological formation of the present invention The 7α-substituted 11α-hydroxysteroid of general formula 4, B obtained by the method is used as starting material.
In the first synthetic step, the 7α-substituted 11α-hydroxy steroids thus obtained are converted into their corresponding 7α-substituted 11β-halogen by nucleophilic substitution with a halodehydroxylation reagent. Converted to steroid 5:

ハロデヒドロキシル化試薬として、この目的のために通常使用されるすべての化合物、例えば弗化水素酸、塩酸、臭酸又はヨウ素酸、塩化チオニル又は臭化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、N−クロロスクシンイミド、トリフェニルホスフィン/四塩化炭素、HF/ピリジン又はジエチルアミノ三弗化硫黄又は好ましくは、弗化ノナフリル/１，５−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセンが適切である。   All compounds normally used for this purpose as halodehydroxylation reagents, such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, odorous acid or iodic acid, thionyl chloride or thionyl bromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, N Suitable are chlorosuccinimide, triphenylphosphine / carbon tetrachloride, HF / pyridine or diethylaminosulfur trifluoride or preferably nonafryl fluoride / 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undecene.

次に、化合物10が、環骨格のC17上の選択的アルキル化により５から生成される（これに関しては、略図１を参照のこと）。選択的アルキル化に関しては、通常のアルキル化試薬、例えばグリニャール化合物及び有機金属化合物、特にアルキルリチウム化合物が使用され得る。例えば臭化エチニルマグネシウムが、エストレ−４−エン−３、17−ジオンからの、その対応する17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−エストレ−４−エン−３−オンの生成のためのアルキル化剤として使用され得る。   Compound 10 is then generated from 5 by selective alkylation on C17 of the ring skeleton (for this, see diagram 1). For selective alkylation, conventional alkylating reagents such as Grignard compounds and organometallic compounds, in particular alkyllithium compounds, can be used. For example, ethynylmagnesium bromide as an alkylating agent for the production of its corresponding 17α-ethynyl-17β-hydroxy-estre-4-en-3-one from estre-4-en-3,17-dione Can be used.

U-V-W-X-Y-Zが環構造C¹-C²-C³-C⁴-C⁵＝C¹⁰を表し、そして一般式12を有する7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの生成のためには、一般式10の化合物が使用され、そして異性化され、その結果Δ⁴−二重結合がΔ⁵⁽¹⁰⁾−二重結合に異性化される。３−ケト基を保護するためには、第１に、環状エーテルがこの目的のために３−位で形成される。次に、Δ⁴−二重結合がΔ⁵⁽¹⁰⁾−二重結合に異性化され、それにより一般式12の７α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドが形成され、そして保護基が再び分離される。 For the production of 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids in which UVWXYZ represents the ring structure C ¹ -C ² -C ³ -C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ and has the general formula 12, the general formula Ten compounds are used and isomerized so that the Δ ⁴ -double bond is isomerized to a Δ ^{5 (10)} -double bond. To protect the 3-keto group, first, a cyclic ether is formed at the 3-position for this purpose. The Δ ⁴ -double bond is then isomerized to a Δ ^{5 (10)} -double bond, thereby forming a 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroid of general formula 12, and the protecting group is again To be separated.

U-V-W-X-Y-ZがC¹＝C²-C³＝C⁴-C⁵＝C¹⁰を表す追加の一般式８の7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの生成のためには、その方法は次の通りである：
第１に、上記ですでに記載されるように、一般式５のその対応する11β−ハロゲンステロイドが、微生物学的ヒドロキシル化及び酸化により得られた一般式４，Bの７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドから、求核置換反応におけるハロデヒドロキシル化により形成される。 For the production of 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids of the general formula 8 where UVWXYZ represents C ¹ = C ² -C ³ = C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ , the method is The street is:
First, as already described above, its corresponding 11β-halogen steroid of general formula 5 is a 7α-substituted 11α of general formula 4, B obtained by microbiological hydroxylation and oxidation. Formed from hydroxy steroids by halodehydroxylation in nucleophilic substitution reactions.

後者から、次に、下記一般式６：

From the latter, the following general formula 6:

［式中、R³, R⁷, R¹¹及びR¹³は上記で示されたのと同じ意味を有する］
で表される7α−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエンが、例えば銅（II）塩による酸化により形成される。もう１つの基がHとしてR³を表す場合、その対応するエーテル又はエステルが、１，３，５（10）−トリエン環が酸化により形成された後、既知の手段で形成されるべきである。 [Wherein R ³ , R ⁷ , R ¹¹ and R ¹³ have the same meaning as indicated above]
7α-substituted estra-1,3,5 (10) -triene represented by, for example, is formed by oxidation with a copper (II) salt. If another group represents R ³ as H, its corresponding ether or ester should be formed by known means after the 1,3,5 (10) -triene ring is formed by oxidation. .

一般式６の７α−置換された11β−ハロエストラ−１，３，５（10）−トリエン、及びその医薬的に適合できる付加塩、エステル及びアミドはまた新規であり、本発明に従っての一般式８の7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの合成における中間生成物として請求される。
特に好ましい一般式６の７α−置換された11β−ハロエストラ−１，３，５（10）−トリエンは、11β−フルオロ−３−ヒドロキシ−７α−メチルエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オンである。 The 7α-substituted 11β-haloestradi-1,3,5 (10) -trienes of general formula 6 and their pharmaceutically compatible addition salts, esters and amides are also novel and have the general formula 8 according to the invention. As an intermediate product in the synthesis of 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids.
A particularly preferred 7α-substituted 11β-haloestradi-1,3,5 (10) -triene of the general formula 6 is 11β-fluoro-3-hydroxy-7α-methylestradi-1,3,5 (10) -triene. -17-On.

本発明の一般式８の７α−置換された11β−ハロゲンステロイドは、環骨格のC¹⁷での選択的アルキル化による一般式10の化合物の合成について前に記載されたのと同じ手段で、一般式６の７α−置換された11βハロエストラ−１，３，５（10）−トリエンから形成され得る。
さらに、下記一般式９の７α−置換された11β−ハロゲンステロイドはまた、一般式３，A又はDの７α−置換されたステロイドからの微生物学的ヒドロキシル化及び酸化により得られる一般式４，Bの物質からも生成され得、そして前記７α−置換された11βハロゲンステロイドはまたアンドロゲン性作用を有する： The 7α-substituted 11β-halogen steroids of general formula 8 of the present invention can be synthesized in the same manner as previously described for the synthesis of compounds of general formula 10 by selective alkylation at C ¹⁷ of the ring skeleton. It can be formed from the 7α-substituted 11β haloestradi-1,3,5 (10) -triene of formula 6.
Furthermore, the 7α-substituted 11β-halogen steroids of the general formula 9 below are also represented by the general formula 4, B obtained by microbiological hydroxylation and oxidation from 7α-substituted steroids of the general formula 3, A or D. And the 7α-substituted 11β halogen steroids also have androgenic action:

［式中、R⁷、R¹¹及びR¹³は、上記に示されるのと同じ意味を有する］。特に好ましい化合物は、11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−４−エン−３−オンである。一般式９の化合物及び医薬的に適合できるその付加塩、エステル及びアミドもまた、アンドロゲン性作用を有する。
一般式９の化合物の生成のためには、エストル−４−エン−３、17−ジオン５が、例えば硼化水素により、17β−ヒドロキシ−エストル−４−エン−３−オン９に還元される。 [Wherein R ⁷ , R ¹¹ and R ¹³ have the same meaning as indicated above]. A particularly preferred compound is 11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-one. The compounds of general formula 9 and their pharmaceutically compatible addition salts, esters and amides also have androgenic action.
For the production of the compound of general formula 9, est-4-en-3,17-dione 5 is reduced to 17β-hydroxy-estr-4-en-3-one 9, for example by borohydride. .

さらに、一般式９の化合物は、下記式：

Further, the compound of the general formula 9 has the following formula:

［式中、R⁷, R¹⁰, R¹¹及びR¹³は、一般式8, 10, 12におけるような意味を有する］
で表される、その対応する７α−置換された11β−ハロエストラ−5(10)−エンに転換され得る。このためには、一般式９の化合物は、Δ⁴−二重結合のΔ⁵⁽¹⁰⁾−二重結合への変更により異性化される。３−ケト基を保護するためには、第１に、３位での環状エーテルがこの目的のために形成される。次に、Δ⁴−二重結合がΔ⁵⁽¹⁰⁾−二重結合に異性化され、それにより、上記に示される7α−置換された11β−ハロゲンステロイドが形成され、そして次に、保護基が再び切断される。 [Wherein R ⁷ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹³ have the meanings as in the general formulas 8, 10, 12]
Can be converted to its corresponding 7α-substituted 11β-haloestradi-5 (10) -ene. For this purpose, the compound of general formula 9 is isomerized by changing the Δ ⁴ -double bond to a Δ ^{5 (10)} -double bond. In order to protect the 3-keto group, firstly a cyclic ether at the 3 position is formed for this purpose. The Δ ⁴ -double bond is then isomerized to a Δ ^{5 (10)} -double bond, thereby forming the 7α-substituted 11β-halogen steroid shown above, and then the protecting group Is disconnected again.

最後に、その対応する７α−置換された11βハロエストラ−5(10)−エンはまた、Δ⁴−二重結合のΔ⁵⁽¹⁰⁾−二重結合への異性化により、一般式５の化合物から転換され得る：

［式中、R⁷, R¹⁰, R¹¹及びR¹³は一般式8、10、12におけるような意味を有する］。 Finally, the corresponding 7α-substituted 11β haloestradi-5 (10) -ene can also be obtained by isomerization of a Δ ⁴ -double bond to a Δ ^{5 (10)} -double bond. Can be converted from:

[Wherein R ⁷ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹³ have the meanings in general formulas 8, ¹⁰ , and 12].

このためには、一般式５の化合物は、Δ⁴−二重結合のΔ⁵⁽¹⁰⁾−二重結合への変更により異性化される。３−ケト基を保護するためには、第１に、３位での環状エーテルがこの目的のために形成される。次に、Δ⁴−二重結合がΔ⁵⁽¹⁰⁾−二重結合に異性化され、それにより、上記に示される7α−置換された11β−ハロゲンステロイドが形成され、そして最終的に、保護基が再び切断される。 For this purpose, the compound of general formula 5 is isomerized by changing the Δ ⁴ -double bond to a Δ ^{5 (10)} -double bond. In order to protect the 3-keto group, firstly a cyclic ether at the 3 position is formed for this purpose. The Δ ⁴ -double bond is then isomerized to a Δ ^{5 (10)} -double bond, thereby forming the 7α-substituted 11β-halogen steroid shown above, and finally the protection The group is cleaved again.

すべての上記化合物はまた、対応するヒドロキシ基が３−又は17β−位に存在する場合、さらにエステル化又はエーテル化され得る。例えば、化合物９は、対応する17β−エーテル又は17β−エステルに転換され得る。好ましい化合物は、11β−フルオロ−17β−（４−スルファモイルベンゾキシ）−７α−メチルエストル−４−エン−３−オンである。C¹⁷でのオキシ−酸素原子上の置換基として、R^17’について示されるのと基本的に同じ基が適切である。 All the above compounds can also be further esterified or etherified if the corresponding hydroxy group is present in the 3- or 17β-position. For example, compound 9 can be converted to the corresponding 17β-ether or 17β-ester. A preferred compound is 11β-fluoro-17β- (4-sulfamoylbenzoxy) -7α-methylestr-4-en-3-one. Suitable substituents on the oxy-oxygen atom at C ¹⁷ are essentially the same groups as indicated for R ^{17 ′} .

特に、一般式8, 10, 12の7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドが、医薬剤の生成のために適切である。従って、本発明はまた、少なくとも１つの一般式I, 10, 12の上記化合物、及び少なくとも１つの医薬的に適合できるビークルを含む、医薬剤及び医薬製剤の生成のためへの一般式8, 10, 12の上記化合物の使用に関する。   In particular, 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids of general formulas 8, 10, 12 are suitable for the production of pharmaceutical agents. Accordingly, the present invention also provides general formulas 8, 10 for the production of pharmaceutical agents and pharmaceutical formulations comprising at least one compound of general formula I, 10, 12 and at least one pharmaceutically compatible vehicle. , 12 of the use of the above compounds.

本発明の一般式10、12の7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドは、上記に言及された副作用、例えば前立腺の刺激を伴わないで（特に、良性前立腺肥大を伴わない）、強いアンドロゲン作用を有する化合物である。前記化合物は合成するにも容易である。一般式10又は12の本発明の化合物は、男性用HRTのためにのみ使用されるだけでなく、それらの化合物は、他の活性成分の追加の投与を伴わない場合でさえ、十分な計量がLH、身体において生成されるテストステロン、及びFSH（卵胞刺激ホルモン）の血液レベルを適切に低めるために行われた場合、効果的な男性用避妊剤として適切である。これは、LH及びFSHの放出を阻害する本発明の11β−ハロゲンステロイドに依存する。LHはLeydig細胞を刺激し、その結果、テストステロンが分泌される。LHの血液レベルが低く維持される場合、内因性テストステロンの放出はまた低下する。テストステロンは***形成のために必要とされ、そしてFSHは胚細胞を刺激する。従って、十分に高いFSH及びLH血液レベルは、効果的な***形成のために必要であり、それにより、十分に高いLH血液レベルが、***形成のために必要であるテストステロン放出をもたらす。   The 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids of the general formulas 10, 12 according to the present invention are strong androgens without the side effects mentioned above, for example without prostate irritation (especially without benign prostatic hypertrophy). It is a compound having an action. The compound is also easy to synthesize. The compounds of the invention of general formula 10 or 12 are not only used for male HRT, but they are well metered even without additional administration of other active ingredients. It is suitable as an effective male contraceptive when done to properly lower the blood levels of LH, testosterone produced in the body, and FSH (follicle stimulating hormone). This relies on the 11β-halogen steroids of the present invention that inhibit the release of LH and FSH. LH stimulates Leydig cells so that testosterone is secreted. If the blood level of LH is kept low, endogenous testosterone release is also reduced. Testosterone is required for spermatogenesis and FSH stimulates germ cells. Thus, sufficiently high FSH and LH blood levels are necessary for effective spermatogenesis, whereby sufficiently high LH blood levels result in testosterone release that is necessary for spermatogenesis.

７α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドによる独占的処理は、滅菌のための追加の活性成分を伴わないで、効果的な男性用避妊をすでにもたらすことができるので、この目的のために適切である医薬剤の投与が有意に単純化され得、そして使用の費用は相当に低められ得る。
本発明の7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドはまた、男性受精能を調節するために、ゲスタゲンと組合して使用され得る。 Exclusive treatment with 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids is suitable for this purpose as it can already provide effective male contraception without additional active ingredients for sterilization The administration of a pharmaceutical agent that is can be significantly simplified and the cost of use can be considerably reduced.
The 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids of the present invention can also be used in combination with gestagens to regulate male fertility.

さらに、本発明の７α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドは、5α−レダクターゼ及びステロイド−11−ヒドロキシラーゼを効果的に阻害し［CYP11B（P450c11）、G. Zhang, W.L. Miller, Journal of Clinical Endocrinology and Metabokism, Vol. 81, pages 3254-3256 (1996)］、その結果、例えば前立腺の刺激が選択的に回避され、そしてそれらの化合物は改良された薬物動物学を有する。11−ヒドロキシラーゼの阻害は、アンドロゲン性化合物の低められた非活性化及び身体からのそれらの低められた***をもたらす。結果として、既知の化合物に比較して、それらの化合物の作用の有効性及び持続期間が、経口投与の後、特に改良される。   Furthermore, the 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids of the present invention effectively inhibit 5α-reductase and steroid-11-hydroxylase [CYP11B (P450c11), G. Zhang, WL Miller, Journal of Clinical Endocrinology and Metabokism, Vol. 81, pages 3254-3256 (1996)], so that, for example, prostate irritation is selectively avoided, and these compounds have improved pharmacozoology. Inhibition of 11-hydroxylase results in reduced deactivation of androgenic compounds and their reduced excretion from the body. As a result, the effectiveness and duration of action of these compounds is improved particularly after oral administration compared to known compounds.

上記理由のために、それらの化合物は、男性用受胎調節への使用のために、及びエストロゲン性ステロイドを形成するための同時に得られた芳香族化能力を伴っての5α−還元に対する低められた傾向、及び血清脂質及び中枢神経系に対する好都合な影響を有するアンドロゲン置換療法のために特に適切である。
アンドロゲン作用、及び上記副作用が生じない観察は、一般式10及び12の本発明の化合物についての精嚢試験により決定された。本発明の一般式８の化合物の有効性が、子宮成長試験によりエストロゲン作用のために調べられた。 For the above reasons, these compounds have been reduced to 5α-reduction for use in male fertility control and with a concomitantly obtained aromatizing ability to form estrogenic steroids. Particularly suitable for androgen replacement therapy, which has a trend and favorable effects on serum lipids and the central nervous system.
The androgenic action and the observation that the above side effects do not occur were determined by seminal vesicle tests for the compounds of the invention of general formulas 10 and 12. The effectiveness of the compound of general formula 8 of the present invention was investigated for estrogenic action by the uterine growth test.

本発明の一般式10又は12の７α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイド、又はそれらの化合物を含む本発明の医薬製剤は、非不妊性男性患者、及び基本的にはまた雄の哺乳類を処理するために十分に適切である。男性用避妊のための適用は、男性患者が単なる一時的な不妊性であることをもたらす。本発明の活性成分又は医薬製剤の適用が完結した後、元の状態が再現され、その結果、男性患者はもはや不妊性ではなく、そして***形成が元の程度に再現される。所望する期間、一時的な不妊性の状態を維持するためには、活性成分又はその製剤の投与が行われるべきであり、それにより、投与は、投与の形に依存して、短期間、毎日、又は長期間、定期的に反復されるべきである。活性成分又はその製剤の１度の又は反復された投与が完結された後、男性患者の非不妊性状態はすぐには回復せず、むしろ、ゆっくりと回復し、それにより、この目的のために必要である時間は、種々の要因、例えば投与量、患者の身体構造及びほかの医薬剤の同時投与に依存する。   The pharmaceutical formulations of the present invention comprising 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids of the general formula 10 or 12 of the present invention, or compounds thereof, are useful for non-infertile male patients, and basically also male mammals. Adequate enough to handle. Application for male contraception results in male patients being merely temporary infertility. After the application of the active ingredient or pharmaceutical formulation of the invention is completed, the original state is reproduced, so that the male patient is no longer infertile and spermatogenesis is reproduced to the original degree. In order to maintain a temporary infertility state for a desired period of time, administration of the active ingredient or formulation thereof should be carried out, so that the administration can be performed daily for a short period, depending on the form of administration. Or should be repeated periodically for long periods of time. After a single or repeated administration of the active ingredient or formulation thereof is completed, the male patient's non-infertility state does not recover immediately, but rather recovers slowly, so that for this purpose The time required depends on various factors such as dosage, patient anatomy and co-administration of other pharmaceutical agents.

投与の目的が避妊から成る場合、7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの用量は、個々の患者におけるLH及びFSHの血清レベルが多くとも2.5 I.E./ml(I.E.:国際単位)、特に多くとも1.0 I.E./mlであり、そしてテストスロンの血液レベルが多くとも10nモル/l、特に多くとも3nモル/lであるよう高く設定されるべきである。
本発明の7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドが避妊のためにではなく、HRTのために使用される場合、その用量は低く設定される。このためには、それぞれ2.5 I.E.以上のLH及びFSH、及び10nモル/l以上のテストステロンの血液レベルを可能にする効果レベルを達成する試みが行われる。 When the purpose of administration consists of contraception, the dose of 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids is at most 2.5 IE / ml (IE: international units), especially at serum levels of LH and FSH in individual patients. Both are 1.0 IE / ml and should be set high so that the blood level of testthrones is at most 10 nmol / l, especially at most 3 nmol / l.
If the 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids of the present invention are used for HRT but not for contraception, the dose is set low. For this purpose, an attempt is made to achieve an effect level that allows blood levels of LH and FSH of 2.5 IE or more and testosterone of 10 nmol / l or more, respectively.

LH, FSH及びテストステロンの血液レベルを設定するために必要とされる本発明の一般式10又は12の7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの用量は、多くの要因に依存し、そして従って投与−特異的態様で決定されるべきである。第１に、用量は天然においては、治療の型に依存する。化合物が男性用避妊のために使用される場合、HRTのためへの使用の場合におけるよりも有意に高い用量が与えられるべきである。その用量はまた、7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの型及びその生物学的利用能に依存する。投与の型はまた、投与される量のために必須である。最後に、用量はまた、処理される患者の身体構造、及び他の要因、例えば他の医薬剤が同時に供給されるかどうかの状態に依存する。   The dose of 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids of general formula 10 or 12 of the present invention required to set the blood levels of LH, FSH and testosterone depends on many factors, and therefore Administration-should be determined in a specific manner. First, the dose naturally depends on the type of treatment. If the compound is used for male contraception, a significantly higher dose should be given than in the case of use for HRT. The dose also depends on the type of 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroid and its bioavailability. The type of administration is also essential for the amount administered. Finally, the dose will also depend on the patient's anatomy to be treated and other factors, such as the status of whether other pharmaceutical agents are being delivered simultaneously.

化合物は、経口及び非経口、例えばi.p.（腹腔内）、i.v.（静脈内）、i.m.（筋肉内）又は経皮投与され得る。化合物はまた、組織に移植され得る。投与される化合物の量は、有効量は、有効量が投与される場合、広範囲内で変動する。投与される化合物の量は、0.1〜100mgの範囲である。ヒトにおける好ましい毎日の用量は、0.1〜10mgである。投与の期間は、達成される目的に依存する。
カプセル、ピル、錠剤、被覆された錠剤、クリーム、軟膏、ローション、液体、例えばシロップ、ゲル、i.p., i.v., i.m.又は経皮用注射のための注射用液体、等が、使用のために適切であり、それにより、分散のための個々の形が、本発明の化合物を、身体に、そのタイプに依存して、徐々に又は短時間以内で全量で開放する。 The compounds can be administered orally and parenterally, eg ip (intraperitoneal), iv (intravenous), im (intramuscular) or transdermally. The compound can also be implanted into tissue. The amount of compound administered will vary within a wide range when the effective amount is administered. The amount of compound administered is in the range of 0.1-100 mg. A preferred daily dose in humans is 0.1-10 mg. The duration of administration depends on the purpose to be achieved.
Capsules, pills, tablets, coated tablets, creams, ointments, lotions, liquids such as syrups, gels, ip, iv, im or injectable liquids for transdermal injection, etc. are suitable for use Yes, whereby the individual forms for dispersion release the compounds of the invention to the body in full or gradually, within a short time, depending on the type.

経口投与に関しては、カプセル、ピル、錠剤、被覆された錠剤及び液体又は分散のために他の知られている経口形が、医薬製剤として使用される。この場合、医薬剤は、それらが活性成分を短時間で開放し、そしてそれらを身体に供給するか、又はそれらがデポット作用を有し、その結果、身体への活性成分の遅い供給が達成されるような手段で配合され得る。7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの他に、用量単位は、１又は複数の医薬的適合できるビークル、例えば医薬剤のレオロジーを調節するための物質、界面活性剤、微小カプセル、微粒子、顆粒、希釈剤、結合剤、例えばスターチ、糖、ソルビトール及びゼラチン、又は充填剤、例えばサリチル酸及びタルク、滑剤、色素、香料及び他の物質を含むことができる。   For oral administration, capsules, pills, tablets, coated tablets and other known oral forms for liquid or dispersion are used as pharmaceutical formulations. In this case, the pharmaceutical agents either release the active ingredients in a short time and supply them to the body or they have a depot effect, so that a slow supply of the active ingredients to the body is achieved. It can be blended by such means. In addition to 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids, the dosage unit can be one or more pharmaceutically compatible vehicles, such as substances for adjusting the rheology of pharmaceutical agents, surfactants, microcapsules, microparticles, Granules, diluents, binders such as starches, sugars, sorbitol and gelatin, or fillers such as salicylic acid and talc, lubricants, pigments, flavors and other substances may be included.

特に、本発明の7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドはまた、経口投与のために意図され、そして活性11β−ハロゲンステロイドの他に、次の成分、すなわち医薬的に適合できる油及び/又は医薬的に適合できる親油性界面活性剤、及び/又は医薬的に適合できる親水性界面活性剤、及び/又は医薬的に適合できる水混和性溶媒を含む溶液の形で配合され得る。これに関しては、WO-A-97/21440号を参照のこと。
ステロイドのより良好な生成物学適用能を達成するためには、化合物はまた、シクロデキストリン包接体として配合され得る。このためには、化合物は、α−、β−又はγ−シクロデキストリン又はその誘導体と反応せしめられる。 In particular, the 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids of the present invention are also intended for oral administration, and in addition to the active 11β-halogen steroids, the following ingredients: pharmaceutically compatible oils and / or Alternatively, it can be formulated in the form of a solution comprising a pharmaceutically compatible lipophilic surfactant and / or a pharmaceutically compatible hydrophilic surfactant and / or a pharmaceutically compatible water miscible solvent. For this, see WO-A-97 / 21440.
In order to achieve better productive applicability of steroids, the compounds can also be formulated as cyclodextrin inclusions. For this, the compound is reacted with α-, β- or γ-cyclodextrin or a derivative thereof.

局部適用され得るクリーム、軟膏、ローション及び溶液が使用される場合、後者は、本発明の化合物が身体に十分な量で供給されるような手段で構成されるべきである。分散のためのそれらの形においては、アジュバント、例えば医薬剤のレオロジーを調節するための物質、界面活性剤、保存剤、希釈剤、皮膚を通しての本発明のステロイドの透過性を高めるための物質、色素、香料及び皮膚保護剤、例えばコンディショナー及び保湿剤が含まれる。本発明のステロイドとともに、他の活性成分がまた、医薬剤に含まれ得る。   When creams, ointments, lotions and solutions that can be applied topically are used, the latter should be constructed in such a way that the compound of the invention is supplied to the body in a sufficient amount. In their form for dispersion, adjuvants such as substances for adjusting the rheology of pharmaceutical agents, surfactants, preservatives, diluents, substances for increasing the permeability of the steroids of the invention through the skin, Pigments, fragrances and skin protectants such as conditioners and humectants are included. Along with the steroids of the present invention, other active ingredients can also be included in the pharmaceutical agent.

非経口投与に関しては、活性成分は、生理学的に適用できる希釈剤に溶解されるか又は懸濁され得る。希釈剤として、非常にしばしばであるが、溶解剤、界面活性剤、沈殿防止剤又は乳化剤の添加を伴ってか又はそれらを伴わないで、油が使用される。使用される油の例は、オリーブ油、ピーナツ油、綿花種子油、大豆油、ヒマシ油及びゴマ油である。注射用製剤を配合するためには、本発明の化合物が溶解されるか又は乳化されるいずれかの溶液ビークルが使用され得る。それらの液体は時々また、粘度を調節するための物質、界面活性剤、保存剤、溶解剤、希釈剤、及び他の添加剤（溶液を等張に設定するための）を含む。他の活性成分はまた、7α、17α−置換された11β−ハロゲンステロイドと共に投与され得る。   For parenteral administration, the active ingredient can be dissolved or suspended in a physiologically applicable diluent. As diluent, very often, oils are used with or without the addition of solubilizers, surfactants, suspending agents or emulsifiers. Examples of oils used are olive oil, peanut oil, cotton seed oil, soybean oil, castor oil and sesame oil. For formulating injectable preparations, solution vehicles in which the compound of the invention is dissolved or emulsified can be used. These liquids sometimes also contain substances for adjusting the viscosity, surfactants, preservatives, solubilizers, diluents, and other additives (to make the solution isotonic). Other active ingredients can also be administered with 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids.

本発明の11β−ハロゲンステロイドは、活性成分の遅延された開放が可能にされるような手段で配合され得る。デポット注射又は移植製剤の形で投与され得る。このためには、既知の技法、例えば膜を溶解するか又は膜と共に作用するデポットが使用され得る。移植物は、不活性材料として、生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含むことができる。本発明の11β−ハロゲンステロイドはまた、経皮投与のために、パッチに組込まれ得る。
下記に示される例は、本発明をより詳細に説明するために使用される。 The 11β-halogen steroids of the present invention can be formulated in such a way as to allow delayed release of the active ingredient. It can be administered in the form of a depot injection or implant. To this end, known techniques can be used, such as depots that dissolve or work with the membrane. The implant can include biodegradable polymers or synthetic silicones, such as silicone rubber, as inert materials. The 11β-halogen steroids of the present invention can also be incorporated into patches for transdermal administration.
The examples shown below are used to explain the invention in more detail.

A.微生物学的合成：
11α−ヒドロキシ−７α−メチル−エストル−４−エン−３，17−ジオン（化合物4, B）:
例１：

A. Microbiological synthesis:
11α-Hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dione (compound 4, B):
Example 1 :

オートクレーブにおいて121℃で30分間、滅菌され、そして３重量％のグルコース、１重量％のトウモロコシ浸漬用リッカー、0.2重量％のNaNO₃、0.1重量％のKH₂PO₄、0.2重量％のK₂HPO₄、0.05重量％のKCl、0.05重量％のMgSO₄ ・７H₂O、及び0.002重量％のFeSO₄・7H₂O（pH6.0）から成る栄養溶液1000mlを含む２L三角フラスコに、グノモニア・シングラタ（CBS15226）株のスラントロッド培養物を接種し、そして165rpmでの回転振盪機において28℃で72時間、振盪した。この予備培養物により、その予備培養物について記載されるのと同じ最終組織の無菌培地19Lにより被覆された20Lの発酵器を接種した。さらに、滅菌の前、もう1つの1.0mlのシリコーン油及び1.0mlのシンペロニック（オキソアルコールエトキシレート）を、気泡排除のために添加した。 Sterilized at 121 ° C. for 30 minutes in an autoclave and 3% glucose, 1% corn soaking liquor, 0.2% NaNO ₃ , 0.1% KH ₂ PO ₄ , 0.2% K ₂ HPO ₄ Into a 2L Erlenmeyer flask containing 1000 ml of nutrient solution consisting of 0.05 wt% KCl, 0.05 wt% MgSO ₄ .7H ₂ O, and 0.002 wt% FeSO ₄ .7H ₂ O (pH 6.0) (CBS15226) strain slant rod culture was inoculated and shaken at 28 ° C. for 72 hours on a rotary shaker at 165 rpm. This preculture was inoculated with a 20 L fermentor coated with 19 L of sterile medium of the same final tissue as described for that preculture. In addition, another 1.0 ml of silicone oil and 1.0 ml of simperonic (oxo alcohol ethoxylate) were added for bubble elimination prior to sterilization.

0.7バールの過剰圧力、28℃の温度、20L/分の通気及び250rpmの攪拌速度での12時間の成長期の後、40mlのDMF中、4.0gの17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−４−エン−３−オンを添加した。攪拌を続け、そしてそれを通気した。135時間後、培養ブイヨンを収穫し、そして10Lのメチルイソブチルケトンにより12時間、及び5Lのメチルイソブチルケトンにより５時間、抽出した。組合された有機相を、乾燥状態に蒸発した。シリコーン油を、ヘキサンにより洗浄した。ヘキサン及び酢酸エチルから成るグラジエントを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、1.64g（39％）の11α−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−４−エン−３，17−ジオンを単離した。   After a 12-hour growth phase with an excess pressure of 0.7 bar, a temperature of 28 ° C., an aeration of 20 L / min and a stirring speed of 250 rpm, 4.0 g of 17β-hydroxy-7α-methylestol-4-ene in 40 ml of DMF -3-one was added. Stirring was continued and it was aerated. After 135 hours, the culture broth was harvested and extracted for 12 hours with 10 L methyl isobutyl ketone and for 5 hours with 5 L methyl isobutyl ketone. The combined organic phase was evaporated to dryness. The silicone oil was washed with hexane. After chromatography on silica gel using a gradient consisting of hexane and ethyl acetate, 1.64 g (39%) of 11α-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3,17-dione was isolated.

例２：

Example 2 :

オートクレーブにおいて121℃で30分間、滅菌され、そして３重量％のグルコース、１重量％のトウモロコシ浸漬用リッカー、0.2重量％のNaNO₃、0.1重量％のKH₂PO₄、0.2重量％のK₂HPO₄、0.05重量％のKCl、0.05重量％のMgSO₄ ・７H₂O、及び0.002重量％のFeSO₄・7H₂O（pH6.0）から成る栄養溶液1000mlを含む２L三角フラスコに、グロメラ・シングラタ（IFO6425）株のスラントロッド培養物を接種し、そして165rpmでの回転振盪機において28℃で72時間、振盪した。この予備培養物により、20Lの発酵器を接種し、そして前記発酵器をその予備培養物について記載されるのと同じ最終組織の無菌培地19Lにより被覆した。 Sterilized at 121 ° C. for 30 minutes in an autoclave and 3% glucose, 1% corn soaking liquor, 0.2% NaNO ₃ , 0.1% KH ₂ PO ₄ , 0.2% K ₂ HPO _{4 In} a ₂ L Erlenmeyer flask containing 1000 ml of nutrient solution consisting of 0.05 wt% KCl, 0.05 wt% MgSO ₄ .7H ₂ O, and 0.002 wt% FeSO ₄ .7H ₂ O (pH 6.0) (IFO6425) strain slant rod cultures were inoculated and shaken at 28 ° C. for 72 hours on a rotary shaker at 165 rpm. This preculture was inoculated with a 20 L fermentor and the fermentor was coated with 19 L of sterile medium of the same final tissue as described for the preculture.

さらに、滅菌の前、もう1つの1.0mlのシリコーン油及び1.0mlのシンペロニックを、気泡排除のために添加した。0.7バールの過剰圧力、28℃の温度、10L/分の通気及び350rpmの攪拌速度での12時間の成長期の後、30mlのDMF中、2.0gの17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−４−エン−３−オンを添加した。攪拌を続け、そしてそれを通気した。19時間後、培養ブイヨンを収穫し、そして20Lのメチルイソブチルケトンにより16時間、及び20Lのメチルイソブチルケトンにより23時間、抽出した。組合された有機相を、乾燥状態に蒸発した。残渣をメタノールに、かなりの程度まで溶解した。   In addition, prior to sterilization, another 1.0 ml silicone oil and 1.0 ml simperonic were added for bubble elimination. After a 12-hour growth phase with an excess pressure of 0.7 bar, a temperature of 28 ° C., an aeration of 10 L / min and a stirring speed of 350 rpm, 2.0 g of 17β-hydroxy-7α-methylestr-4-ene in 30 ml of DMF -3-one was added. Stirring was continued and it was aerated. After 19 hours, the culture broth was harvested and extracted for 16 hours with 20 L methyl isobutyl ketone and 23 hours with 20 L methyl isobutyl ketone. The combined organic phase was evaporated to dryness. The residue was dissolved in methanol to a considerable extent.

シリコーン油を濾過した。それを蒸発により濃縮し、そしてジクロロメタン及びアセトンから成るグラジエントを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、1.55g（73％）の11α、17β−ジヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オンを単離した。アセトン/ジイソプロピルエーテルからの再結晶化の後、163℃の融点及び[α]_D=-16°(CHCl₃, c=0.501)を有する白色結晶827mg（39％）を単離した。 Silicone oil was filtered. It is concentrated by evaporation and after chromatography on silica gel using a gradient consisting of dichloromethane and acetone, 1.55 g (73%) of 11α, 17β-dihydroxy-7α-methylest-4-en-3 -Isolated on. After recrystallization from acetone / diisopropyl ether, 827 mg (39%) of white crystals having a melting point of 163 ° C. and [α] _D = −16 ° (CHCl ₃ , c = 0.501) were isolated.

オートクレーブにおいて126℃で30分間、滅菌され、そして0.5重量％のグルコース、0.5重量％のbacto−酵母抽出物、0.1重量％のペプトン及び0.2重量％のトウモロコシ浸漬用リッカー（pH7.5）から成る栄養溶液500mlを含む2Lの三角フラスコを、バチルス・スファエリカス（ATCC7055）株の培養物からの４個の凍結球体（cryosphere）により接種し、そして165rpmでの回転振盪機において28℃で24時間、振盪した。この予備培養物により、予備培養物について記載されるのと同じ組成の無菌培地500mlを含む、４個の2Lの三角フラスコ（それぞれ、この培養ブイヨン10％を含む）を接種した。165rpmでの回転振盪機における28℃の温度での4時間の成長期間の後、2.5mlのDMF中、50mgの11α、17β−ジヒドロキシ−7α−メチルエストル−４−エン−３−オンを、個々のフラスコに添加した。   Nutrient that is sterilized in an autoclave at 126 ° C. for 30 minutes and consists of 0.5 wt% glucose, 0.5 wt% bacto-yeast extract, 0.1 wt% peptone and 0.2 wt% corn soaker pH 7.5 A 2 L Erlenmeyer flask containing 500 ml of the solution was inoculated with 4 cryospheres from a culture of the Bacillus sphaericus (ATCC7055) strain and shaken for 24 hours at 28 ° C. on a rotary shaker at 165 rpm. . This preculture was inoculated with 4 2 L Erlenmeyer flasks (each containing 10% of this culture broth) containing 500 ml of sterile medium of the same composition as described for the preculture. After a growth period of 4 hours at a temperature of 28 ° C. on a rotary shaker at 165 rpm, 50 mg of 11α, 17β-dihydroxy-7α-methylestr-4-en-3-one in 2.5 ml of DMF were added individually. Added to the flask.

振盪を48時間、続けた。組合された培養ブイヨンを、2Lのメチルイソブチルケトンにより2度、抽出した。組合された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして乾燥状態に蒸発した。この場合、630mgの油状−結晶性残渣を得た。アセトン/ジイソプロピルエーテルからの再結晶化の後、189℃の融点及び[α]_D=+40.4°(CHCl₃, c=0.529) を有する黄色の結晶103mg（49.2％）を単離した（これまでのクロマトグラフィー精製を伴わないでの直接的な結晶化）。 Shaking was continued for 48 hours. The combined culture broth was extracted twice with 2 L of methyl isobutyl ketone. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. In this case, 630 mg of an oily-crystalline residue was obtained. After recrystallization from acetone / diisopropyl ether, 103 mg (49.2%) of yellow crystals having a melting point of 189 ° C. and [α] _D = + 40.4 ° (CHCl ₃ , c = 0.529) were isolated so far Crystallization directly without chromatographic purification).

例３：

Example 3 :

オートクレーブにおいて121℃で30分間、滅菌され、そして３重量％のグルコース、１重量％のトウモロコシ浸漬用リッカー、0.2重量％のNaNO₃、0.1重量％のKH₂PO₄、0.2重量％のK₂HPO₄、0.05重量％のKCl、0.05重量％のMgSO₄ ・７H₂O、及び0.002重量％のFeSO₄・7H₂O（pH6.0）から成る栄養溶液500mlを含む２L三角フラスコに、アスペルギラス・オキラセウス（CBS13252）株のスラントロッド培養物を接種し、そして165rpmでの回転振盪機において28℃で72時間、振盪した。この予備培養物により、10Lの発酵器を接種し、そして前記発酵器をその予備培養物について記載されるのと同じ最終組織の無菌培地9.5Lにより被覆した。さらに、滅菌の前、もう1つの0.5mlのシリコーン油及び0.5mlのシンペロニックを、気泡排除のために添加した。 Sterilized at 121 ° C. for 30 minutes in an autoclave and 3% glucose, 1% corn soaking liquor, 0.2% NaNO ₃ , 0.1% KH ₂ PO ₄ , 0.2% K ₂ HPO ₄ , ₂ mL Erlenmeyer flask containing 0.05 ml of KCl, 0.05 wt% MgSO ₄ · 7H ₂ O and 0.002 wt% FeSO ₄ · 7H ₂ O (pH 6.0) (CBS13252) strain slant rod culture was inoculated and shaken at 28 ° C. for 72 hours on a rotary shaker at 165 rpm. This preculture was inoculated with a 10 L fermentor, and the fermentor was coated with 9.5 L of sterile medium of the same final tissue as described for the preculture. In addition, another 0.5 ml silicone oil and 0.5 ml simperonic were added for bubble elimination prior to sterilization.

0.7バールの過剰圧力、28℃の温度、5L/分の通気及び350rpmの攪拌速度での６時間の成長期の後、15mlのDMF中、1.0gの17β−メチルエストル−４−エン−３,17−ジオンを添加した。攪拌を続け、そしてそれを通気した。22時間後、培養ブイヨンを収穫し、そして７Lのメチルイソブチルケトンにより４時間、抽出した。組合された有機相を、乾燥状態に蒸発した。残渣をメタノールに、かなりの程度まで溶解した。シリコーン油を濾過した。それを蒸発により濃縮し、そしてジクロロメタン及びアセトンから成るグラジエントを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、0.78g（74％）の11α−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３,17−ジオンを単離した。アセトン/ジイソプロピルエーテルからの再結晶化の後、200℃の融点及び[α]_D=＋52°(CHCl₃, c=0.5905)を有する白色結晶311mg（29.6％）を単離した。 After a 6 hour growth phase with 0.7 bar overpressure, a temperature of 28 ° C., aeration of 5 L / min and a stirring speed of 350 rpm, 1.0 g of 17β-methylestr-4-ene-3,17 in 15 ml of DMF -Dione was added. Stirring was continued and it was aerated. After 22 hours, the culture broth was harvested and extracted with 7 L of methyl isobutyl ketone for 4 hours. The combined organic phase was evaporated to dryness. The residue was dissolved in methanol to a considerable extent. Silicone oil was filtered. It is concentrated by evaporation and, after chromatography on silica gel using a gradient consisting of dichloromethane and acetone, 0.78 g (74%) of 11α-hydroxy-7α-methylestr-4-ene-3,17 -Dione was isolated. After recrystallization from acetone / diisopropyl ether, 311 mg (29.6%) of white crystals having a melting point of 200 ° C. and [α] _D = + 52 ° (CHCl ₃ , c = 0.5905) were isolated.

B. 化学的生成方法：
例４：11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−４−エン−３−オンの生成：
ａ）11β−フルオロ−７α−メチルエストル−４−エン−３，17−ジオン
11.5mlのペルフルオロブタン−１−スルホン酸フルオリドを、250ｍｌのトルエン及び18.2mlの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン中、13.08ｇの11α−ヒドロキシ−7α−メチル−エストル−４−エン−３，17−ジオン（本発明に従って微生物学的合成により生成された（パートA））の溶液に、0℃で滴下した。１時間後、それを、2Mの塩酸により中和し、水に添加し、酢酸エチルにより４度、抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルグラジエントを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した後、8.7gの11β−フルオロ−7α−メチル−エストル−４−エン−３，17−ジオンを得た。融点：101.4℃、[α]_D：＋135.8°(CHCl₃)。 B. Chemical production method :
Example 4: Formation of 11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-one :
a) 11β-Fluoro-7α-methylestr-4-ene-3,17-dione
11.5 ml of perfluorobutane-1-sulfonic acid fluoride is added to 13.08 g of 11α-hydroxy-7α-methyl- in 250 ml of toluene and 18.2 ml of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. To a solution of est-4-en-3,17-dione (produced by microbiological synthesis according to the invention (Part A)) was added dropwise at 0 ° C. After 1 hour, it was neutralized with 2M hydrochloric acid, added to water, extracted 4 times with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated by evaporation in vacuo. The crude product was chromatographed on silica gel using a hexane / ethyl acetate gradient to give 8.7 g of 11β-fluoro-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dione. Melting point: 101.4 ° C., [α] _D : + 135.8 ° (CHCl ₃ ).

ｂ）11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オン
148mlのテトラヒドロフラン中、8.7gの11β−フルオロ−７α−メチル−エストル−４−エン−３，17−ジオンの溶液を、テトラヒドロフラン中、1Mのリチウムアルミニウムトリ−tert−ブトキシ水素化物29.5mlと共に0℃で少しづつ混合した。次に、希硫酸を0℃で添加し、そしてその反応溶液を氷水に添加し、酢酸エチルにより３度、抽出し、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。143−144℃の融点を有する11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オン5.8gを得た。[α]_D=+89.9°(CHCl₃)。 b) 11β-Fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-one
A solution of 8.7 g of 11β-fluoro-7α-methyl-estr-4-ene-3,17-dione in 148 ml of tetrahydrofuran was added at 0 ° C. with 29.5 ml of 1M lithium aluminum tri-tert-butoxy hydride in tetrahydrofuran. Was mixed little by little. Then dilute sulfuric acid is added at 0 ° C. and the reaction solution is added to ice water, extracted three times with ethyl acetate, washed, dried over sodium sulfate, concentrated by evaporation under vacuum, It was chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate. 5.8 g of 11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-one having a melting point of 143-144 ° C. were obtained. [α] _D = + 89.9 ° (CHCl ₃ ).

例５：11β−フルオロ−17β−（４−スルファモイルベンゾキシ）−７α−メチルエストル−４−エン−３−オンの生成：
7.5mlのピリジン中、500mgの11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−４−エン−３−オンの溶液を、750mgの４−スルファモイル安息香酸、800mgのN, N−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び125mgのｐ−トルエンスルホン酸と共に室温で混合し、そして8.5時間、攪拌し、次に、それを、炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、ジクロロメタンにより４度、抽出し、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮し、そしてジクロロメタン/アセトンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。232℃の融点を有する11β−フルオロ−17β−（４−スルファモイルベンゾキシ）−７α−メチルエストル−４−エン−３−オン302mgを得た。[α]_D=+100.5°(CHCl₃)。 Example 5: Formation of 11β-fluoro-17β- (4-sulfamoylbenzoxy) -7α-methylestr-4-en-3-one :
A solution of 500 mg 11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-one in 7.5 ml pyridine was added to 750 mg 4-sulfamoylbenzoic acid, 800 mg N, N-dicyclohexylcarbodiimide and 125 mg Mix with p-toluenesulfonic acid at room temperature and stir for 8.5 hours, then add it to sodium bicarbonate solution, extract four times with dichloromethane, wash, dry over sodium sulfate, Concentrated by evaporation under vacuum and chromatographed on silica gel with dichloromethane / acetone. 302 mg of 11β-fluoro-17β- (4-sulfamoylbenzoxy) -7α-methylestr-4-en-3-one having a melting point of 232 ° C. was obtained. [α] _D = + 100.5 ° (CHCl ₃ ).

例６：17α−エチニル−11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オンの生成：
ａ）11β−フルオロ−３−メトキシ−７α−メチルエストラ−３，５−ジエン−17−オン
20mlの２，２−ジメトキシプロパン中、2ｇの11β−フルオロ−7α−メチルエストル−４−エン−３，17−ジオンの溶液を、200ｍｇのピリジニウムトシレートと共に80℃で6.5時間、攪拌した。次に、それを酢酸エチルにより希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮した。2ｇの粗11β−フルオロ−３−メトキシ−７α−メチルエストラ−３，５−ジエン−17−オンを得た。 Example 6: Formation of 17α-ethynyl-11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-one :
a) 11β-Fluoro-3-methoxy-7α-methylestradi-3,5-dien-17-one
A solution of 2 g of 11β-fluoro-7α-methylestr-4-en-3,17-dione in 20 ml of 2,2-dimethoxypropane was stirred with 200 mg of pyridinium tosylate at 80 ° C. for 6.5 hours. It was then diluted with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate solution and sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated by evaporation under vacuum. 2 g of crude 11β-fluoro-3-methoxy-7α-methylestradi-3,5-dien-17-one was obtained.

ｂ）17α−エチニル−11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−４−エン−３−オン
60mlのテトラヒドロフラン中、9.17ｇの塩化セシウム（III ）の溶液を、74.2mlの臭化エチニルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中、0.5M）と共に少しづつ混合し、そして０℃で１時間、攪拌した。次に、40mlのテトラヒドロフラン中、２gの粗11β−フルオロ−３−メトキシ−７α−メチルエストラ−３，５−ジエン−17−オンの溶液を少しづつ添加し、そして0℃でさらに3.5時間、攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、水に添加し、酢酸エチルにより３度、抽出し、半濃縮された塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。218−220℃の融点を有する17α−エチニル−11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オン1.15gを得た。[α]_D=+19.2°(CHCl₃)。 b) 17α-ethynyl-11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestol-4-en-3-one
A solution of 9.17 g cesium (III) chloride in 60 ml tetrahydrofuran was mixed in portions with 74.2 ml ethynylmagnesium bromide solution (0.5 M in tetrahydrofuran) and stirred at 0 ° C. for 1 hour. Next, a solution of 2 g of crude 11β-fluoro-3-methoxy-7α-methylestradi-3,5-dien-17-one in 40 ml of tetrahydrofuran was added in portions and stirred at 0 ° C. for a further 3.5 hours. did. Add saturated ammonium chloride solution, add to water, extract three times with ethyl acetate, wash with semi-concentrated hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution and sodium chloride solution, dry over sodium sulfate and under vacuum Concentrated by evaporation and chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate. 1.15 g of 17α-ethynyl-11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-one having a melting point of 218-220 ° C. was obtained. [α] _D = + 19.2 ° (CHCl ₃ ).

例7：17α−エチニル−11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−5(10)−エン−３−オンの生成：
ａ）３，３−エタンジイルジオキシ−17α−エチニル−11β−フルオロ−7α−メチルエストル−5(10)−エン−17β−オール
7mlのジクロロメタン及び4.7ｍｌのエチレングリコール中、700ｍｇの17α−エチニル−11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オンの溶液を、2.3mlのトリメチルオルトホルメート及び30mgのｐ−トルエンスルホン酸水和物と共に室温で6.5時間、攪拌した。次に、それを、炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルにより３度、抽出し、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。３，３−エタンジイルジオキシ−17α−エチニル−11β−フルオロ−7α−メチルエストル−5(10)−エン−17β−オール205mgを得た。 Example 7: Formation of 17α-ethynyl-11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestol-5 (10) -en-3-one :
a) 3,3-ethanediyldioxy-17α-ethynyl-11β-fluoro-7α-methylestol-5 (10) -en-17β-ol
A solution of 700 mg 17α-ethynyl-11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestol-4-en-3-one in 7 ml dichloromethane and 4.7 ml ethylene glycol was added to 2.3 ml trimethylorthoformate and 30 mg The mixture was stirred with p-toluenesulfonic acid hydrate at room temperature for 6.5 hours. It is then added to sodium hydrogen carbonate solution, extracted three times with ethyl acetate, washed, dried over sodium sulfate, concentrated by evaporation under vacuum and using hexane / ethyl acetate. Chromatography on silica gel. 205 mg of 3,3-ethanediyldioxy-17α-ethynyl-11β-fluoro-7α-methylestol-5 (10) -en-17β-ol was obtained.

ｂ）17α−エチニル−11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−5(10)−エン−３−オン
27ｍｌのメタノール及び3.6mlの水中、205mgの３，３−エタンジイルジオキシ−17α−エチニル−11β−フルオロ−7α−メチルエストル−5(10)−エン−17β−オールの溶液を、361mgのシュウ酸と共に室温で24時間、攪拌した。次に、それを、炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルにより３度、抽出し、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。112−114℃の融点を有する17α−エチニル−11β−フルオロ−17β−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−5(10)−エン−３−オン95mgを得た。 b) 17α-ethynyl-11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestol-5 (10) -en-3-one
A solution of 205 mg 3,3-ethanediyldioxy-17α-ethynyl-11β-fluoro-7α-methylestol-5 (10) -en-17β-ol in 27 ml methanol and 3.6 ml water was added to 361 mg oxalic acid. And stirred at room temperature for 24 hours. It is then added to sodium hydrogen carbonate solution, extracted three times with ethyl acetate, washed, dried over sodium sulfate, concentrated by evaporation under vacuum and using hexane / ethyl acetate. Chromatography on silica gel. 95 mg of 17α-ethynyl-11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestol-5 (10) -en-3-one having a melting point of 112-114 ° C. was obtained.

例８：17α−エチニル−11β−フルオロ−7α−メチルエストル−１，３，５(10)−トリエン−３，17β−ジオールの調製：
ａ）11β−フルオロ−３−ヒドロキシ−7α−メチルエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オン
16.5mlのアセトニトリル中、500ｍｇの11β−フルオロ−7α−メチルエストル−４−エン−３，17−ジオンの溶液を、400mgの臭化銅（II）と共に25℃で6.5時間、攪拌した。次に、それを酢酸エチルにより希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。185−186℃の融点を有する、280mｇの純粋な11β−フルオロ−３−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−１，３，５(10)−トリエン−17−オンを得た。 Example 8: Preparation of 17α-ethynyl-11β-fluoro-7α-methylestol-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol :
a) 11β-Fluoro-3-hydroxy-7α-methylestradi-1,3,5 (10) -trien-17-one
A solution of 500 mg of 11β-fluoro-7α-methylestr-4-ene-3,17-dione in 16.5 ml of acetonitrile was stirred with 400 mg of copper (II) bromide at 25 ° C. for 6.5 hours. It is then diluted with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate solution and sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated by evaporation under vacuum and on silica gel with hexane / ethyl acetate. Chromatography with 280 mg of pure 11β-fluoro-3-hydroxy-7α-methylestol-1,3,5 (10) -trien-17-one having a melting point of 185-186 ° C. was obtained.

ｂ）17α−エチニル−11β−フルオロ−7α−メチルエストラ−１，３，５(10)−トリエン−３，17β−ジオール
7.5mlのテトラヒドロフラン中、2.03ｇの塩化セシウム（III ）の溶液を、16.5mlの臭化エチニルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中、0.5M）と共に少しづつ混合し、そして０℃で0.5時間、攪拌した。次に、2.8mlのテトラヒドロフラン中、280mgの11β−フルオロ−３−ヒドロキシ−7α−メチルエストル−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの溶液を少しづつ添加し、そして0℃でさらに3.5時間、攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、水に添加し、酢酸エチルにより４度、抽出し、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。
115−117℃の融点を有する17α−エチニル−11β−フルオロ−7α−メチルエストル−１，３，５(10)−トリエン−３，17β−ジオール220mgを得た。
b) 17α-ethynyl-11β-fluoro-7α-methylestradi-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol
A solution of 2.03 g cesium (III) chloride in 7.5 ml tetrahydrofuran was mixed in portions with 16.5 ml ethynylmagnesium bromide solution (0.5 M in tetrahydrofuran) and stirred at 0 ° C. for 0.5 h. Next, a solution of 280 mg of 11β-fluoro-3-hydroxy-7α-methylestol-1,3,5 (10) -trien-17-one in 2.8 ml of tetrahydrofuran was added in portions and further added at 0 ° C. Stir for 3.5 hours. Add saturated ammonium chloride solution, add to water, extract four times with ethyl acetate, wash, dry over sodium sulfate, concentrate by evaporation under vacuum and silica gel with hexane / ethyl acetate. Chromatography above.
220 mg of 17α-ethynyl-11β-fluoro-7α-methylestol-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol having a melting point of 115-117 ° C. was obtained.

Claims (27)

下記一般式４，B：

［式中、R⁷は、基P−Qであり、ここで、
Pは、C₁-C₄−アルキレンを表し、そしてQは、C₁-C₄−アルキル又はC₁-C₄−フルオロアルキルを表し、そして基P−QはPを介してステロイド骨格に結合しており、
R¹⁰は、α−又はβ−位に存在し、そしてH, CH₃又はCF₃を表し、そして
R¹³は、メチル又はエチルである］
で表される７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドの微生物学的生成方法であって、下記一般式3，A：

［式中、R⁷、R¹⁰及びR¹³は上記に示されるのと同じ意味を有する］
で表される７α−置換されたステロイドを、アスペルギラス・スペーシス (Aspergillus sp.), ベアウベリア・スペーシス (Beauveria sp.), グロメレラ・スペーシス (Glomerella sp.), グノモニア・スペーシス (Gnomonia sp.), ハプロスポレラ・スペーシス (Haplosporella sp.) 及びリゾプス・スペーシス (Rhizopus sp.)から成る群から選択された微生物の使用によりヒドロキシル化し、そして酸化することを特徴とする方法。 The following general formula 4, B:

[Wherein R ⁷ is a group PQ, where
P represents C ₁ -C ₄ -alkylene, and Q represents C ₁ -C ₄ -alkyl or C ₁ -C ₄ -fluoroalkyl, and the group PQ is attached to the steroid skeleton via P And
R ¹⁰ is in the α- or β-position and represents H, CH ₃ or CF ₃ , and
R ¹³ is methyl or ethyl]
A microbiological method for producing a 7α-substituted 11α-hydroxysteroid represented by the following general formula 3, A:

[Wherein R ⁷ , R ¹⁰ and R ¹³ have the same meaning as indicated above]
7α-substituted steroids represented by the formula: Aspergillus sp., Beauveria sp., Glomerella sp., Gnomonia sp., Haplosporella A method comprising hydroxylating and oxidizing by use of a microorganism selected from the group consisting of Spaplos (Haplosporella sp.) And Rhizopus sp. 前記微生物が、アスペルギラス・アワモリ（Aspergillus awarmori）、アスペルギラス・フィシュリ（Aspergillus fischeri）、アスペルギラス・マリグナス（Aspergillus malignus）、アスペルギラス・ニガー（Aspergillus niger）、ベアウベリア・バシアナ（Beauveria bassiana）、グロメレラ・シングラタ（Glomerella cingulata）、グノモニア・シングラタ（Gnomonia cingulata）、ハプロスポレラ・ヘスペレジカ（Haplosporella hesperedica）及びリゾプス・ストロニファー（Rhizopus stolonifer）から成る群から選択される請求項１記載の方法。   The microorganism is Aspergillus awarmori, Aspergillus fischeri, Aspergillus malignus, Aspergillus niger, Aspergillus niger, Beauveria bassiana, Gromella mer ), Gnomonia cingulata, Haplosporella hesperedica and Rhizopus stolonifer. 2. The method of claim 1 selected from the group consisting of Gnomonia cingulata, Haplosporella hesperedica and Rhizopus stolonifer. 下記一般式４，B：

［式中、R⁷は、基P−Qであり、ここで、
Pは、C₁-C₄−アルキレンを表し、そしてQは、C₁-C₄−アルキル又はC₁-C₄−フルオロアルキルを表し、そして基P−QはPを介してステロイド骨格に結合しており、
R¹⁰は、α−又はβ−位に存在し、そしてH, CH₃又はCF₃を表し、そして
R¹³は、メチル又はエチルである］
で表される７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドの微生物学的生成方法であって、下記一般式3，A：

［式中、R⁷、R¹⁰及びR¹³は上記に示されるのと同じ意味を有する］
で表される７α−置換されたステロイドを、アスペルギラス・スペーシス, ベアウベリア・スペーシス, ギベレラ・スペーシス (Gibberella sp.)、グロメレラ・スペーシス, グノモニア・スペーシス, メタルヒジウム・スペーシス (Metarrhizium sp.), ニグロスポラ・スペーシス (Nigrospora sp.)、リゾプス・スペーシス及びベルチシリウム・スペーシス（Verticillium sp.）から成る群から選択された第１微生物の使用による第１微生物工程において11α−位でヒドロキシル化し、下記一般式C：

［式中、R⁷、R¹⁰及びR¹³は上記に示されるのと同じ意味を有する］
で表される７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドを形成し、そして一般式Cを有する前記７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドを、バチルス・スペーシス (Bacillus sp.), マイコバクテリウム・スペーシス (Mycobacterium sp.)、ノカルジア・スペーシス (Nocardia sp.), 及びシュードモナス・スペーシス (Pseudomonas sp.) から成る群から選択された第２微生物の使用による第２微生物工程において酸化し、一般式4，Bの７α−置換されたステロイドを形成させることを特徴とする方法。 The following general formula 4, B:

[Wherein R ⁷ is a group PQ, where
P represents C ₁ -C ₄ -alkylene, and Q represents C ₁ -C ₄ -alkyl or C ₁ -C ₄ -fluoroalkyl, and the group PQ is attached to the steroid skeleton via P And
R ¹⁰ is in the α- or β-position and represents H, CH ₃ or CF ₃ , and
R ¹³ is methyl or ethyl]
A microbiological method for producing a 7α-substituted 11α-hydroxysteroid represented by the following general formula 3, A:

[Wherein R ⁷ , R ¹⁰ and R ¹³ have the same meaning as indicated above]
7α-substituted steroids represented by the formula: Aspergillus sp., Beauberia sp., Gibberella sp. (Gibberella sp.), Glomerella sp., Gnomonia sp., Metalrhizium sp., Nigrospora sp. Nigrospora sp.), Hydroxylated at the 11α-position in the first microbial process by use of a first microorganism selected from the group consisting of Rhizopus sp. And Verticillium sp.

[Wherein R ⁷ , R ¹⁰ and R ¹³ have the same meaning as indicated above]
And the 7α-substituted 11α-hydroxy steroid having the general formula C is converted to Bacillus sp., Mycobacterium space ( Oxidized in the second microbial process by the use of a second microorganism selected from the group consisting of Mycobacterium sp.), Nocardia sp., And Pseudomonas sp. A method comprising forming a 7α-substituted steroid. 前記第１微生物が、アスペルギラス・マリグナス（Aspergillus malignus）,アスペルギラス・メレウス（Aspergillus melleus）、アスペルギラス・ニガー（Aspergillus niger）、アスペルギラス・オクラセウス（Aspergillus ochraceus）, ベアウベリア・バシアナ（Beauveria bassiana）,ギベレラ・フジクロイ（Gibberella fujikuroi）、ギベレラ・ゼアエ（Gibberella zeae）, グロメレラ・シングラタ（Glomerella cingulata）,グロメレラ・フサロイデス（Glomerella fusaroides）、グノモニア・シングラタ（Gnomonia cingulata）、メタルヒジウム・アニソプリアエ（Metarrhizium anisopliae）、ニグロスポラ・スファエリカ（Nigrospora sphaerica）、リゾプス・オリザエ（Rhizopus oryzae）、リゾプス・ストロニフェニル（Rhizopus stolonifer）及びベルチシリウム・ダヒリアエ（Verticillium dahliae）から成る群から選択される請求項３記載の方法。   The first microorganism is Aspergillus malignus, Aspergillus melleus, Aspergillus niger, Aspergillus ochraceus, Beauveria bassiana, Beauveria bassiana, Beauveria bassiana Gibberella fujikuroi, Gibberella zeae, Glomerella cingulata, Glomerella fusaroides, Gnomonia cerulata, metal pridium anisopriae ), Rhizopus oryzae, Rhizopus stolonifer and Verticillium dahliae The method of claim 3, wherein that. 前記第２微生物が、バチルス・ラクチモルバス（Bacillus lactimorbus）、バチルス・スファエリカス（Bacillus sphaericus）、マイコバクテリウム・ネオアウラム（Mycobacterium neoaurum）、マイコバクテリウム・スメグマチス（Mycobacterium smegmatis）、ノカルジア・コラリナ（Nocardia corallina）、ノカルジア・グロベルラ（Nocardia globerula）、ノカルジア・ミニマ（Nocardia minima）、ノカルジア・レストリクタス（Nocardia restrictus）、ノカルジア・ルブロペルチンクタ（Nocardia rubropertincta）、ノカルジア・サルモニコロル（Nocardia salmonicolor）及びシュードモナス・テストステロニ（Pseudomonas testosteroni）から成る群から選択される請求項３又は４記載の方法。   The second microorganism is Bacillus lactimorbus, Bacillus sphaericus, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium smegmatis, Nocardia corallina, Nocardia corallina, Nocardia globerula, Nocardia minima, Nocardia restrictus, Nocardia rubropertincta, Nocardia salmonicolor and Pseudomonas testosteroni testosteroni testosteroni 5. A method according to claim 3 or 4 selected from the group consisting of: 下記一般式４，B：

［式中、R⁷は、基P−Qであり、ここで、
Pは、C₁-C₄−アルキレンを表し、そしてQは、C₁-C₄−アルキル又はC₁-C₄−フルオロアルキルを表し、そして基P−QはPを介してステロイド骨格に結合しており、
R¹⁰は、H, CH₃又はCF₃を表し、そして
R¹³は、メチル又はエチルである］
で表される７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドの微生物学的生成方法であって、下記一般式D：

［式中、R⁷、R¹⁰及びR¹³は上記に示されるのと同じ意味を有する］
で表される７α−置換されたステロイドを、アスペルギラス・スペーシス、ベアウベリア・スペーシス、クルブラリア・スペーシス (Curvularia sp.)、ギベレラ・スペーシス, グロメレラ・スペーシス, グノモニア・スペーシス, ハプロスポレラ・スペーシス, ヘリコスチラム・スペーシス (Helicostylum sp.), ニグロスポラ・スペーシス, リゾプス・スペーシス及びシンセファラストラム・スペーシス (Syncephalastrum sp.) から成る群から選択された微生物の使用によりヒドロキシル化することを特徴とする方法。 The following general formula 4, B:

[Wherein R ⁷ is a group PQ, where
P represents C ₁ -C ₄ -alkylene, and Q represents C ₁ -C ₄ -alkyl or C ₁ -C ₄ -fluoroalkyl, and the group PQ is attached to the steroid skeleton via P And
R ¹⁰ represents H, CH ₃ or CF ₃ and
R ¹³ is methyl or ethyl]
A microbiological method for producing a 7α-substituted 11α-hydroxysteroid represented by the following general formula D:

[Wherein R ⁷ , R ¹⁰ and R ¹³ have the same meaning as indicated above]
7α-substituted steroids represented by the formula: Aspergillus space, Bearuberia space, Curvularia sp., Gibberella space, Glomerella space, Gnomonia space, Hapolloporella space, Helicostilum space ylum sp.), Nigrospora space, Rhizopus space, and Synephalastrum space. The method is characterized by the use of a microorganism selected from the group consisting of Syncephalastrum sp. 前記微生物が、アスペルギラス・アリアセウス（Aspergillus alliaceus）、アスペルギラス・アワモリ（Aspergillus awamori）、アスペルギラス・フィシェリ（Aspergillus fischeri）、アスペルギラス・マリグナス（Aspergillus malignus）、アスペルギラス・メレウス（Aspergillus melleus）、アスペルギラス・ニジュアランス（Aspergillus nidualans）、アスペルギラス・ニガー（Aspergillus niger）、アスペルギラス・オクラセウス（Aspergillus ochraceus）、アスペルギラス・バリエコロル（Aspergillus variecolor）、ベアウベリア・バシアナ（Beauveria bassiana）、クルバラリア・ルナタ（Curvularia lunata）、ギベレラ・ゼアエ（Gibberella zeae）、グロメレラ・シングラタ（Glomerella cingulata）、グロメレラ・フサロイデス（Glomerella fusaroides）、グノモニア・シングラタ（Gnomonia cingulata）、ハプロスポレラ・ヘスペレジカ（Haplosporella hesperedica）、ヘリコスチラム・ピリホルマエ（Helicostylum piriformae）、ニグロスポラ・スファエリカ（Nigrospora sphaerica）、リゾプス・オリザエ（Rhizopus oryzae）及びシンセファラストラム・ラセモサム（Syncephalastrum racemosum）から成る群から選択される請求項６記載の方法。   The microorganism may be Aspergillus alliaceus, Aspergillus awamori, Aspergillus fischeri, Aspergillus malignus, Aspergillus dulans, Aspergillus melleus, gillus sperm ), Aspergillus niger, Aspergillus ochraceus, Aspergillus variecolor, Beauveria bassiana, Curvularia lunata, Gibera ze Glomerella cingulata, Glomerella fusaroides, Gnomonia cingulata, haplos Claimed from a group consisting of Porcela Hesperedica (Haplosporella hesperedica), Helicostyrum piriformae, Nigrospora sphaerica, Rhizopus oryzae and Synsephalastrum racemosum (sum) 6. The method according to 6. R⁷がCH³を表す請求項１〜７のいずれか１項記載の微生物学的方法。 The microbiological method according to any one of claims 1 to 7, wherein R ⁷ represents CH ³ . R¹⁰がHを表す請求項１〜８のいずれか１項記載の微生物学的方法。 The microbiological method according to any one of claims 1 to 8, wherein R ¹⁰ represents H. R¹³がCH₃を表す請求項１〜９のいずれか１項記載の微生物学的方法。 The microbiological method according to any one of claims 1 to 9, wherein R ¹³ represents CH ₃ . 下記一般８,10,12：

［式中、U-V-W-X-Y-Zは、環構造C¹-C²-C³-C⁴＝C⁵-C¹⁰, C¹-C²-C³-C⁴-C⁵＝C¹⁰又はC¹-C²-C³-C⁴-C⁵-C¹⁰の１つ（この場合、オキソ基（＝O）がW(＝C³)に結合される）、又は環構造C¹=C²-C³=C⁴-C⁵＝C⁶（この場合、基OR³がW（＝C³）に結合される）を表し、
R³は、H, C₁-C₄-アルキル、C₁-C₄-アルカノイル、又はOR³−基のO−原子を有する環状C₃-C₇−エーテルを表し、
R⁷は、基P−Qであり、ここで、
Pは、C₁-C₄−アルキレンを表し、そしてQは、C₁-C₄−アルキル又はC₁-C₄−フルオロアルキルを表し、そして基P−QはPを介してステロイド骨格に結合しており、
R¹⁰は、α又はβ一位に存在し、そしてH, CH₃又はCF₃を表し、そしてX-Y-ZがC⁴-C⁵＝C¹⁰でない場合にのみ存在し、
R¹¹はハロゲンであり、
R¹³は、メチル又はエチルであり、
R¹⁷は、H, C₁-C₁₈−アルキル、脂環族C₁-C₁₈−アルキル、C₁-C₁₈−アルケニル、脂環族C₁-C₁₈−アルケニル、C₁-C₁₈−アルキニル、C₁-C₁₈−アルキルアリール、C₁-C₈−アルキレンニトリル又は基P−Q（ここで、基P-Qは上記で言及された意味を有する）を表し、
R^17’は、H, C₁-C₁₈−アルキル、脂環族C₁-C₁₈−アルキル、C₁-C₁₈−アルケニル、脂環族C₁-C₁₈−アルケニル、C₁-C₁₈−アルキニル、又はC₁-C₁₈−アルキルアリールを表しここでR^17’はまた、ケト基を介して、17β−オキシ基に結合されていてもよく、そしてR^17’はまた、さらに１又は複数の基NR¹⁸R¹⁹、又は１又は複数の基SOxR²⁰（ここで、ｘ＝0、1又は２）により置換されていてもよく、そしてR¹⁸, R¹⁹, 及びR²⁰は個々の場合、お互い独立して、R¹⁷と同じ意味を有することができる］
で表される７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイド、その医薬的に適合できる付加塩、エステル及びアミド。 General 8, 10, 12 below:

[Wherein UVWXYZ represents a ring structure C ¹ -C ² -C ³ -C ⁴ = C ⁵ -C ¹⁰ , C ¹ -C ² -C ³ -C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ or C ¹ -C ² One of -C ³ -C ⁴ -C ⁵ -C ¹⁰ (in this case the oxo group (= O) is bound to W (= C ³ )) or the ring structure C ¹ = C ² -C ³ = C ⁴ -C ⁵ = C ⁶ (in which case the group OR ³ is bound to W (= C ³ ))
R ³ represents H, C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₁ -C ₄ -alkanoyl, or a cyclic C ₃ -C ₇ -ether having an O-atom of the OR ³ -group,
R ⁷ is a group PQ, where
P represents C ₁ -C ₄ -alkylene, and Q represents C ₁ -C ₄ -alkyl or C ₁ -C ₄ -fluoroalkyl, and the group PQ is attached to the steroid skeleton via P And
R ¹⁰ is in the α- or β-position and represents H, CH ₃ or CF ₃ and is present only if XYZ is not C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ ;
R ¹¹ is halogen,
R ¹³ is methyl or ethyl;
R ¹⁷ is, H, C ₁ -C ₁₈ - alkyl, alicyclic C ₁ -C ₁₈ - alkyl, C ₁ -C ₁₈ - alkenyl, alicyclic C ₁ -C ₁₈ - alkenyl, C ₁ -C ₁₈ - Alkynyl, C ₁ -C ₁₈ -alkylaryl, C ₁ -C ₈ -alkylenenitrile or the group PQ, where the group PQ has the meaning mentioned above;
R ^{17 ′} is H, C ₁ -C ₁₈ -alkyl, alicyclic C ₁ -C ₁₈ -alkyl, C ₁ -C ₁₈ -alkenyl, alicyclic C ₁ -C ₁₈ -alkenyl, C ₁ -C ₁₈ -Alkynyl, or C ₁ -C ₁₈ -alkylaryl, wherein R ^{17 ′} may also be linked to the 17β-oxy group via a keto group, and R ^{17 ′} may also be further 1 or A plurality of groups NR ¹⁸ R ¹⁹ , or one or more groups SOxR ²⁰ (where x = 0, 1 or 2) may be substituted, and R ¹⁸ , R ¹⁹ , and R ²⁰ are in each case Independent of each other, can have the same meaning as R ¹⁷ ]
7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids, pharmaceutically compatible addition salts, esters, and amides thereof. U-V-W-X-Y-Zが、環構造C¹-C²-C³-C⁴＝C⁵-C¹⁰, C¹-C²-C³-C⁴-C⁵＝C¹⁰又はC¹=C²-C³=C⁴-C⁵=C¹⁰を表す、請求項11記載の7α，17α―置換された11β−ハロゲンステロイド。 UVWXYZ is a ring structure C ¹ -C ² -C ³ -C ⁴ = C ⁵ -C ¹⁰ , C ¹ -C ² -C ³ -C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ or C ¹ = C ² -C ³ = 12. The 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroid according to claim 11, which represents C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ . R¹がHを表す、請求項11又は12記載の7α，17α―置換された11β−ハロゲンステロイド。 13. The 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroid according to claim 11 or 12, wherein R ¹ represents H. R⁷がCH₃を表す、請求項11〜13のいずれか１項記載の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイド。 The 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroid according to any one of claims 11 to 13, wherein R ⁷ represents CH ₃ . R¹¹が弗素を表す、請求項11〜14のいずれか１項記載の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイド。 The 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroid according to any one of claims 11 to 14, wherein R ¹¹ represents fluorine. R¹³がCH₃を表す、請求項11〜15のいずれか１項記載の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイド。 The 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroid according to any one of claims 11 to 15, wherein R ¹³ represents CH ₃ . R¹⁷がH、CH₃、C₁-C₁₈−アルキニル、CH₂CN又はCF₃を表す請求項11〜16のいずれか１項記載の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイド。 ^17. The 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroid according to any one of claims 11 to 16, wherein R ¹⁷ represents H, CH ₃ , C ₁ -C ₁₈ -alkynyl, CH ₂ CN or CF ₃ . R¹⁷がエチニルを表す、請求項11〜17のいずれか１項記載の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイド。 The 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroid according to any one of claims 11 to ^{17, wherein} R ¹⁷ represents ethynyl. R^17’がはHを表す、請求項11〜18のいずれか１項記載の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイド。 The 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroid according to any one of claims 11 to 18, wherein R ^{17 ′} represents H. 17α−エチニル−11β―フルオロ−17β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−４−エン−３−オン、
17α−エチニル−11β―フルオロ−17β−ヒドロキシ−７α−メチルエストル−5(10)−エン−３−オン、
17α−エチニル−11β―フルオロ−７α−メチルエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールである、請求項11〜19のいずれか１項記載の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイド。 17α-ethynyl-11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-one,
17α-ethynyl-11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methylestol-5 (10) -en-3-one,
21. The 7α, 17α-substituted of any one of claims 11-19, which is 17α-ethynyl-11β-fluoro-7α-methylestradi-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol. 11β-halogen steroids. 下記一般式６：

［式中、R³は、H, C₁-C₄-アルキル、C₁-C₄-アルカノイル、又はOR³基のO−原子を有する環状C₃-C₇−エーテルを表し、
R⁷は、基P−Qであり、ここで、
Pは、C₁-C₄−アルキレンを表し、そしてQは、C₁-C₄−アルキル又はC₁-C₄−フルオロアルキルを表し、そして基P−QはPを介してステロイド骨格に結合しており、
R¹¹は、水素であり、
R¹³は、メチル又はエチルである］
で表される７α−置換された11β−アロエストラー１，３，５ (10)−トリエン、並びにその医薬的に適合できる付加塩、エステル及びアミド。 The following general formula 6:

[Wherein R ³ represents H, C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₁ -C ₄ -alkanoyl, or a cyclic C ₃ -C ₇ -ether having an O ³ atom of OR ³ group;
R ⁷ is a group PQ, where
P represents C ₁ -C ₄ -alkylene, and Q represents C ₁ -C ₄ -alkyl or C ₁ -C ₄ -fluoroalkyl, and the group PQ is attached to the steroid skeleton via P And
R ¹¹ is hydrogen;
R ¹³ is methyl or ethyl]
7α-substituted 11β-aloestrators 1,3,5 (10) -triene and pharmaceutically compatible addition salts, esters and amides thereof. 11β−フルオロ−３−ヒドロキシ−７α−メチルエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オンである、請求項21記載の７α−置換された11β−ハロエストラ−１，３，５（10）−トリエン。   The 7α-substituted 11β-haloestradi-1,3,5 (21) according to claim 21, which is 11β-fluoro-3-hydroxy-7α-methylestradi-1,3,5 (10) -trien-17-one. 10)-Triene. U−V−W−X−Y−Zが環構造C¹-C²-C³-C⁴＝C⁵-C¹⁰を表す、請求項11〜20のいずれか１項記載の一般式10の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの生成方法であって、次の工程段階：
一般式４，Bの７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドの11位におけるハロデヒドロキシル化剤による求核置換；
この場合に生成される７α−置換された11β−ハロゲンステロイドと環骨格のC¹⁷原子に対する選択的態様でのアルキル化剤との反応による一般式10の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの形成を含んで成る方法。 U-V-W-X- Y-Z represents a ring structure ^{C 1 -C 2 -C 3 -C 4} = C 5 -C 10, of the general formula 10 according to any one of claims 11 to 20 A process for the production of 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids comprising the following process steps:
Nucleophilic substitution with a halodehydroxylating agent at position 11 of the 7α-substituted 11α-hydroxy steroid of general formula 4, B;
A 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroid of the general formula 10 by reaction of the 7α-substituted 11β-halogen steroid produced in this case with an alkylating agent in a selective manner for the C ¹⁷ atom of the ring skeleton. A method comprising the formation of. U−V−W−X−Y−Zが環構造C¹-C²-C³-C⁴-C⁵=C¹⁰を表す、請求項11〜20のいずれか１項記載の一般式12 の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの生成方法であって、次の工程段階：
一般式４，Bの７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドの11位におけるハロデヒドロキシル化剤による求核置換；
この場合に生成される７α−置換された11β−ハロゲンステロイドと環骨格のC¹⁷原子に対する選択的態様でのアルキル化剤との反応による一般式10の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの形成；
一般式10の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの異性化によるU−V−W−X−Y−Zが環構造C¹-C²-C³-C⁴-C⁵＝C¹⁰を表す一般式12のその対応する異性体の形成；
を含んで成る方法。 U-V-W-X- Y-Z represents a ring structure ^{C 1 -C 2 -C 3 -C 4} -C 5 = C 10, of the general formula 12 according to any one of claims 11 to 20 A process for the production of 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroids comprising the following process steps:
Nucleophilic substitution with a halodehydroxylating agent at position 11 of the 7α-substituted 11α-hydroxy steroid of general formula 4, B;
A 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroid of the general formula 10 by reaction of the 7α-substituted 11β-halogen steroid produced in this case with an alkylating agent in a selective manner for the C ¹⁷ atom of the ring skeleton. Formation of;
U—V—W—X—Y—Z by isomerization of a 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroid of the general formula 10 is a ring structure C ¹ -C ² -C ³ -C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ Formation of its corresponding isomer of general formula 12 representing
Comprising a method. U−V−W−X−Y−Zが環構造C¹＝C²-C³＝C⁴-C⁵＝C⁶を表す、請求項11〜20のいずれか１項記載の一般式８の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの生成方法であって、
一般式４，Bの７α−置換された11α−ヒドロキシステロイドの11位におけるハロデヒドロキシル化剤による求核置換；
この場合に生成する７α−置換された11β−ハロゲンステロイドの酸化による、請求項17又は18記載の一般式６の７α−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエンの形成；
この場合に生成される７α−置換された11β−ハロゲンステロイドと環骨格のC¹⁷原子に対する選択的態様でのアルキル化剤との反応による一般式8の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの形成；
を含んで成る方法。 21. U—V—W—X—Y—Z represents the ring structure C ¹ ═C ² —C ³ ═C ⁴ —C ⁵ ═C ⁶ . A method for producing a 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroid comprising:
Nucleophilic substitution with a halodehydroxylating agent at position 11 of the 7α-substituted 11α-hydroxy steroid of general formula 4, B;
The formation of 7α-substituted estra-1,3,5 (10) -trienes of general formula 6 according to claim 17 or 18 by oxidation of the 7α-substituted 11β-halogen steroids produced in this case;
A 7α, 17α-substituted 11β-halogen steroid of the general formula 8 by reaction of the 7α-substituted 11β-halogen steroid produced in this case with an alkylating agent in a selective manner for the C ¹⁷ atom of the ring skeleton. Formation of;
Comprising a method. 医薬剤の生成のためへの請求項11〜20のいずれか１項記載の一般式8，10，12の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイドの使用。   21. Use of a 7 [alpha], 17 [alpha] -substituted 11 [beta] -halogen steroid of general formula 8, 10, 12 according to any one of claims 11 to 20 for the production of a pharmaceutical agent. 少なくとも１つの請求項11〜20のいずれか１項記載の一般式8，10，12の７α，17α−置換された11β−ハロゲンステロイド、及び少なくとも１つの医薬的に適合できるビークルを含む医薬製剤。   21. A pharmaceutical formulation comprising at least one 7 [alpha], 17 [alpha] -substituted 11 [beta] -halogen steroid of general formula 8,10,12 according to any one of claims 11 to 20 and at least one pharmaceutically compatible vehicle.