EA010572B1 - 7 alpha, 17 alpha substituted 11 beta halogen steroids, processes for production thereof, use thereof and pharmaceutical preparation based thereon - Google Patents

Abstract

There disclosed is new compounds representing 7[alpha],17[alpha]-substituted 11[beta]-halogen steroids with general formula (8, 10, 12)Processes for the production thereof, use and a pharmaceutical preparation based thereon.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, а именно 7а,17а-замещенным 11 βгалогенстероидам, к способам их получения, а также к их применению и к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения. Кроме того, изобретение относится к другим 7а-замещенным 11βгалогенстероидам, конкретно к 7а-замещенным эстра-1,3,5(10)-триенам, получаемым из 7а-замещенных 11а-гидроксистероидов.

Для терапии климактерических расстройств у мужчин (С11тас1егшт ут1е) и для развития мужских половых органов, равно как и для контроля репродуктивной способности (фертильности) мужчин применяют андрогены, прежде всего тестостерон. Кроме того, эти гормоны содержат также обладающие частично анаболическим действием активные компоненты, которые среди прочего способствуют росту мышц.

Климактерический период у мужчин характеризуется естественным, обусловленным возрастными изменениями организма снижением выработки андрогенов, для восполнения недостатка которых проводят гормонзаместительную терапию (ГЗТ).

Введение в организм ЛГ (лютеинизирующего гормона) и РГ (рилизинг-гормона) с целью контроля фертильности мужчин наряду с уменьшением сперматогенеза приводит также к избыточной активизации (высыпанию) ЛГ и к снижению уровня тестостерона и угасанию либидо, для повышения которых используют лекарственные средства, содержащие тестостерон (Ό.Ε. Ситттдз и др., Рго81а1е-8раппд ΕίГес15 οί Не Ро1еп1 Апбгодеп 7а-Ме1йу1-19-Ыог1е81О81егопе: А Ро1епИа1 АНегпабуе 1о Те81О81егопе ίοτ Апбгодеп Вер1асетеп1 апб Ма1е СоШгасерИоп, 1оита1 оГ Сйшса1 Епбосппо1оду апб Ме1аЬо118т, том 83, № 12, 1998, сс. 4212-4219).

Для контроля мужской фертильности может применяться комбинированная терапия с использованием андрогенов и обладающего гестагенным действием компонента (см., например, заявку XVО 01/60376 А, а также источники, приведенные в этой публикации в качестве ссылки).

При лечении с использованием тестостерона было установлено появление побочных эффектов, таких прежде всего, как увеличение предстательной железы, обусловленное ростом числа клеток и желез стромы (доброкачественная гиперплазия простаты, ДГП). При метаболизме тестостерона, опосредованном 5а-редуктазой, образуется дигидротестостерон (ДГТ), который среди прочего может привести к ДГП (Ситтшдз и др., см. выше; заявка νθ 99/13883 А1). Поэтому в клинической практике подавление 5а-редуктазы используют для лечения ДГП (применение финастеридов).

Быстрый метаболизм андрогенного стероида, которым является тестостерон, в организме человека приводит далее не только к образованию нежелательного ДГТ, но и обусловливает необходимость перорального введения высоких доз для достижения требуемого эффективного уровня тестостерона. Поэтому возникает необходимость в использовании альтернативных лекарственных форм, таких как внутримышечные инъекции или большие пластыри.

Для замены тестостерона, применяемого при вышеназванных показаниях, был предложен 7αметил-19-нортестостерон (МеНТ), биологическая эффективность которого, во-первых, выше по сравнению с тестостероном, поскольку он обладает более высокой аффинностью к андрогенным рецепторам, и который, во-вторых, образуя благодаря 7а-метильной группе своеобразный стерический барьер, препятствует, как предполагают, процессу метаболизма под действием 5а-редуктазы (Ситттдз и др., см. выше; νθ 99/13883 А1; АО 99/13812 А1; И8 5342834).

При метаболизме тестостерона, кроме того, некоторая часть этого соединения в результате ароматизации кольца А стероидной системы превращается в эстрадиол, прежде всего подобное происходит в головном мозге, в печени и в жировой ткани. Эстрадиол касательно общего действия тестостерона и его метаболитов в решающей степени ответствен за обусловленные спецификой пола свойства и регуляцию, осуществляемую гонадотропинами. Поэтому действие эстрадиола, равно как и действие тестостерона в организме взрослого мужчины следует рассматривать как положительный фактор (Ситтшдв и др., см. выше).

Вместе с тем было установлено, что фармакокинетика тестостерона является неудовлетворительной. Прежде всего при пероральном введении тестостерон быстро снова выводится из организма, вследствие чего эффективность и продолжительность действия лекарственных средств на основе тестостерона также не дает удовлетворительных результатов. Поэтому был синтезирован целый ряд производных тестостерона. Подобные производные описаны, в частности, в патенте И8 5952319. Прежде всего речь идет о 7α,11 β-диметильных производных 19-нортестостерона, таких конкретно, как 7а,11в-диметил-17вгидроксиэстр-4-ен-3-он, 7α,11 в-диметил-17в-гептаноилоксиэстр-4-ен-3-он, 7α,11 в-диметил-17в-[[(2циклопентилэтил)карбонил] окси] эстр-4-ен-3-он, 7α,11 β-диметилП 7 β-[фенилацетилокси] эстр-4-ен-3 -он и 7а,11в-диметил-17в-[[(транс-4-[н-бутил]циклогексил)карбонил]окси]эстр-4-ен-3-он.

Названные 7α,11β-диметильные производные обладают аналогично МеНТ такими же преимуществами, включая улучшенную фармакокинетику, иными словами, их эффективность и продолжительность действия подняты на более высокий уровень по сравнению с тестостероном. Однако существенным недостатком этих производных является их требующий значительных материально-технических затрат синтез.

Одна из возможностей синтеза стероидов микробиологическим путем описана в ЕР 0900283 В1. В этой публикации указывается, что эстр-4-ен-3,17-дион и канренон с использованием определенного микроорганизма, выбранного из группы, включающей АзрегдШиз гадбсапв, И1пхори8 агбпхщ и штаммы Ре81е1оба, мож

- 1 010572 но трансформировать в соответствующий Ιΐα-гидроксианалог. Вместе с тем во вступительной части описания названной публикации дается ссылка на работу §1Ьайага и др. авторов в ВюсЫш. ВюрЬуз. Ас1а 202, 1970, стр. 172-179, где говорится, что осуществляемая микробиологическим путем реакция ΐΐα-гидроксилирования стероидов относится к реакциям, не поддающимся точному расчету.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача получить производные тестостерона, которые отличались бы невосприимчивостью к восстановлению под действием 5а-редуктазы, обладали бы улучшенной фармакокинетикой и прежде всего характеризовались бы простотой и легкостью их получения. Один из крайне важных аспектов настоящего изобретения состоит в соответствии с этим в разработке с целью упростить получение форпродуктов такого способа, который без проблем позволял бы получать эти форпродукты.

Положенная в основу настоящего изобретения задача решается с помощью микробиологических способов получения 7а-замещенных стероидов согласно пп.1, 3 и 6 формулы изобретения, с помощью 7а,17а-замещенных 11 β-галогенстероидов согласно п.10 формулы изобретения, способов получения 7а,17а-замещенных 11 β-галогенстероидов согласно пп.11, 12 формулы изобретения, благодаря применению этих 7а,17а-замещенных 11 β-галогенстероидов согласно п.13 формулы изобретения, благодаря фармацевтическим препаратам, содержащим эти 7а,17а-замещенные 11 β-галогенстероиды, согласно п.14 формулы изобретения, а также с помощью 7α-замещенных 11в-галогенэстра-1,3,5(10)-триенов. Предпочтительные варианты осуществления изобретения представлены в зависимых пунктах формулы изобретения.

Пояснения

Нижеследующие пояснения относятся ко всем разделам описания и к пунктам формулы изобретения.

Все группировки, остатки и иные структурные единицы могут соответственно независимо друг от друга варьироваться в указанных диапазонах значений.

Все алкильные, алкиленовые, алкенильные, алкениленовые, алкинильные и алкиниленовые группы могут иметь либо прямую, либо разветвленную цепь. Так, например, пропенильную группу можно представить в виде следующих химических структур: -СН=С-СН₃, -СН₂-С=СН₂ и -С(СН₃)=СН₂. Тем самым под понятие С_1-18алкил подпадают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутип, н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил, 1-метил-н-пентил, 2-метил-н-пентил, 3-метил-н-пентил, 4-метил-н-пентил, 1-этил-н-бутил, 2-этил-н-бутил и т. д.

Алициклический алкил представляет собой либо циклоалкил, либо замещенный одной алкильной группой или несколькими алкильными группами циклоалкил, который присоединен непосредственно через циклоалкильное кольцо или через одну из алкильных групп.

Аналогично этому алициклический алкенил представляет собой либо циклоалкенил, либо замещенный одной или несколькими алкенильными группами, или одной либо несколькими алкенильными и алкильными группами, или одной либо несколькими алкильными группами циклоалкенил или циклоалкил, который присоединен непосредственно через циклоалкенильное кольцо или через одну из алкенильных либо соответственно через одну из алкильных групп, при этом в алициклическом алкениле содержится по меньшей мере одна двойная связь.

Арил может представлять собой фенил, а также 1-нафтил или 2-нафтил. Понятие арил включает в принципе также гетероарил, прежде всего 2-, 3- и 4-пиридинил, 2- и 3-фурил, 2- и 3-тиенил, 2- и 3пирролил, 2-, 4- и 5-имидазолил, пиридазинил, 2-, 4- и 5-пиримидинил, а также 3- и 4-пиридазинил.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод.

Фармацевтически приемлемыми аддитивными солями служат соли соответствующих соединений с неорганическими и органическими кислотами, такими как, например, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, винная кислота и метансульфоновая кислота. Эфиры можно образовывать прежде всего с янтарной кислотой.

Числа, напечатанные в виде верхнего индекса при соответствующем символе Я, например Я¹³, обозначают его положение в стероидном каркасе, при этом С-атомы в этом каркасе имеют нумерацию согласно номенклатуре ИЮПАК. Числа, напечатанные в виде верхнего индекса при соответствующем символе С, например С¹⁰, обозначают положение соответствующего атома углерода в стероидном каркасе.

Описание изобретения

Микробиологические способы нового типа предназначены для получения 7а-замещенных 11αгидроксистероидов общей формулы 4,В

- 2 010572

в которой К⁷ представляет собой группировку Р-р, где Р обозначает С1-С₄алкилен, а Р обозначает водород, С_£-С₄алкил или С_£-С₄фторалкил (алкил частично либо полностью фторирован), и эта группировка Р-Р через Р связана со стероидным каркасом,

К¹⁰ представляет собой Н или СН₃ и

К¹³ представляет собой метил или этил.

В одном из первых вариантов способа получения данных соединений соответствующий 7αзамещенный стероид общей формулы 3,А

в которой К⁷, К¹⁰ и К¹³ имеют те же значения, что и указанные для соединений общей формулы 4,В, с использованием соответствующего микроорганизма, выбранного из группы, включающей АкрегдШик кр., Веаисепа кр., С1отеге11а кр., Опотоша кр., Нар1окроге11а кр. и Ρΐιίζοριικ кр., на соответствующей стадии способа гидроксилируют и окисляют. Особенно предпочтительны АкрегдШик а\\'атоп. АкрегдШик йксйеп, АкрегдШик таПдпик, АкрегдШик шдег, Веаисепа Ьакшапа, С1отеге11а стди1а1а, Опотоша стди1а1а, Нар1окроге11а йекрегебюа и Кй^ζорик к!о1ошГег, при этом целесообразно использовать в первую очередь АкрегдШик анашой (СВ8), АкрегдШик Пксйеп (АТСС 1020), АкрегдШик таИдпик (ΙΜΙ 16061), Акрегщ11ик шдег (АТСС 9142), Веаиуепа Ьакыапа (АТСС 7159), С1отеге11а стди1а!а (СВ8 15226, СВ8 23849, СВ8 98069, АТСС 56596, АТСС 64682, ΙΕΟ 6425), Опотоша сшди1а1а (СВ8 15226), Нар1окроге11а йекрегебка (СВ8 20837) и Кй^ζорик к1о1оп1Гег (АТСС 15441).

Этот микробиологический способ можно осуществлять также по двухстадийному механизму, проводя последовательно реакцию гидроксилирования и реакцию окисления. Протекание реакции можно регулировать за счет ее продолжительности. Так, например, прекратив реакцию по истечении определенного промежутка времени, можно выделять гидроксилированные, но еще не окисленные продукты. Обе указанные стадии можно проводить поэтому раздельно или же по смешанной ферментативной реакции.

С этой целью соединение общей формулы 3,А на первой стадии микробиологического способа с использованием одного из микроорганизмов, выбранного из группы, включающей АкрегдШик кр., Веаисепа кр., 01ЬЬеге11а кр., С1отеге11а кр., Опотоша кр., Μеίа^^й^ζ^ит кр., Мдгокрога кр., Βй^ζорик кр. и УегйсШшт кр., гидроксилируют в положении 11 с образованием в результате 7а-замещенного стероида с гидроксигруппой в положении 11. Такое соединение соответствует общей формуле С

в которой К⁷, К¹⁰ и К¹³ имеют те же значения, что и указанные выше для соединений общей формулы 4,В. Прежде всего используют следующие микроорганизмы: АкрегдШик шайдиик, АкрегдШик те11еик, АкрегдШик шдег, АкрегдШик осйгасеик, Веаиуепа Ьакыапа, 01ЬЬеге11а Гицкиго!, 01ЬЬеге11а ζеае, С1отеге11а

- 3 010572 стди1а!а. С1отеге11а Гикагснбек. Спотоша стди1а!а. ΜοΙαπΊιίζίιιιη ашкорйае. Ждгокрога крНаепса. Βΐιίζοριίδ οΐΎζαο. Я^орик 8(о1оп1Гег и УегйсШшт баННае. Наиболее предпочтительно использовать для гидроксилирования АкрегдШик таНдпик (ΙΜΙ 16061). АкрегдШик те11еик (СВ8). АкрегдШик шдег (АТСС 11394). АкрегдШик осЬгасеиз (ΝΗΡΡ 405. СВ8 13252. АТСС 46504). Веаиуепа Ьакыапа (АТСС 7159. ΙΡΟ 5838. АТСС 13144. ΙΡΟ 4848. СВ8 11025. СВ8 12736). С1ЬЬеге11а Гиркиго1 (АТСС 14842). С1ЬЬеге11а ζеае (СВ8 4474). С1отеге11а стди1а!а (АТСС 10534. СВ8 23849. СВ8 23749. АТСС 16646. АТСС 16052. ΙΡΟ 6459. ΙΡΟ 6425. ΙΡΟ 6470. СВ8 98069. ΙΡΟ 7478. ΙΡΟ 5257. АТСС 64682. АТСС 15470). С1отеге11а Гикаго1бек (АТСС 9552). Спотоша стди1а!а (СВ8 15226). Ме1ап4^ц.1т ашкорйае (ΙΡΟ 5940). Ждгокрога крНаепса (АТСС 12772). ЯЬкориз о1у.ае (АТСС 4858. АТСС 34102. АТСС 34102). ЯНаорик кЮ1ошГег (АТСС 6227Ь. АТСС 15441) и УегйсШшт баййае (АТСС 11405).

По завершении гидроксилирования промежуточный продукт формулы С на второй стадии микробиологического способа с использованием другого микроорганизма. выбранного из группы. включающей ВасШик кр.. МусоЬас1епит кр.. Ыосагб1а кр. и Ркеиботопак кр.. окисляют с образованием в результате 7а-замещенных 11-α-гидроксистероидов общей формулы 4.В. В этих целях используют прежде всего следующие микроорганизмы: ВасШик 1асйшогЬик. ВасШик крНаепсик. МусоЬас1епит пеоаигит. МусоЬас1епит ктедтаНк. Ыосагб1а согаШпа. Ыосагб1а д1оЬеги1а. Ыосагб1а т1шта. Ыосагб1а гек1пс1ик. Ыосагб1а гиЬгорептс1а. Ыосагб1а ка1тошсо1ог и Ркеиботопак 1ек1ок1егош. наиболее предпочтительно при этом использовать ВасШик 1асйшогЬик (АТСС 245). ВасШик крНаепсик (АТСС 7055). МусоЬас1епит пеоаигит (АТСС 9626. ИККЬ В-3683. ΝΚΚΡ В-3805). МусоЬас1епит ктедтайк (АТСС 14468). Ыосагб1а согаШпа (АТСС 31338). №са1Ша д1оЬеги1а (АТСС 9356). №са1Ша т1шта (АТСС 19150). №са1Ша гек1г1с(ик (Ж.ЧВ 10027). №са1Ша гиЬгорегйпс1а (АТСС 14352). №са1Ша ка1тошсо1ог (АТСС 19149) и Ркеиботопак 1ек1ок1егош (АТСС 11996).

Согласно еще одному варианту способа соединения общей формулы 4.В можно получать с помощью микробиологической реакции из 7а-замещенных стероидов общей формулы Ό

в которой Я⁷. Я¹⁰ и Я¹³ имеют те же значения. что и указанные для соединений общей формулы 4.В. Данную реакцию проводят с использованием соответствующего микроорганизма. выбранного из группы. включающей АкрегдШик кр.. Веаиуепа кр.. СшуШапа кр.. С1ЬЬеге11а кр.. С1отеге11а кр.. Спотоша кр.. Нар1окроге11а кр.. НеНсок1у1ит кр.. Ждгокрога кр.. ЯЫζορик кр. и 8упсерНа1ак1гит кр.. при этом стероидный каркас гидроксилируют в положении 11α. и в результате образуется 7а-замещенный 11αгидроксистероид общей формулы 4.В. Предпочтительны для этой цели следующие микроорганизмы: АкрегдШик аШасеик. АкрегдШик а\\'атоп. АкрегдШик йксйеп. АкрегдШик таНдпик. АкрегдШик те11еик. АкрегдШик шбиа1апк. АкрегдШик шдег. АкрегдШик осНгасеик. АкрегдШик уапесо1ог. Веаиуепа Ьакыапа. СшуШапа 1ипа1а. С1ЬЬеге11а ζеае. С1отеге11а стди1а1а. С1отеге11а Гикаго1бек. Спотоша сшди1а1а. Нар1окроге11а Некрегебюа. НеНсок1у1ит ртГогтае. №дгокрога крНаепса. ЯЫζορик огу^ае и 8упсерНа1ак1гит гасетокит. прежде всего при этом используют АкрегдШик аШасеик (АТСС 10060). АкрегдШик а\\'ашоп (СВ8). АкрегдШик ПксНеп (АтСС 1020). АкрегдШик таНдпик (ГМ! 16061). АкрегдШик те11еик (СВ8). АкрегдШик шбиа1апк (АТСС 11267). АкрегдШик шдег (АТСС 9142. АТСС 11394). АкрегдШик осНгасеик ^ЯЯЬ 405. АТСС 13252. АТСС 46504). АкрегдШик уапесо1ог (АТСС 10067). Веаиуепа Ьакмапа (ΙΡΟ 5838. АТСС 13144. ΙΡΟ 4848. СВ8 11025. СВ8 12736. АТСС 7159). СшуШапа 1ипа1а (ΙΧ3). С1ЬЬеге11а ζеае (СВ8 4474). С1отеге11а сшди1а!а (АТСС 10534. СВ8 23849. СВ8 23749. АТСС 16646. ΙΡΟ 6459. ΙΡΟ 6425. ΙΡΟ 6470. АТСС 15093. АТСС 10529. ΙΡΟ 5257. АТСС 56596. АТСС 64682). С1отеге11а Гикаго1бек (АТСС 9552). Спотоша стди1а!а (СВ8 15226). Нар1окроге11а Некрегеб1са (СВ8 20837). НеНсок1у1ит р1ггГогтае (АТСС 8992). Ждгокрога крНаепса (АТСС 12772). Я^орик огу^ае (АТСС 4858) и 8упсерНа1ак1гит гасетокит (ΙΡΟ 4827).

Наиболее пригодными являются способы. с помощью которых получают 7а-замещенные 11αгидроксистероиды общей формулы 4.В. где независимо друг от друга Я⁷ представляет собой СН3 и/или Я¹⁰ представляет собой Н и/или Я¹³ представляет собой СН3.

Способ осуществляют по обычной методике. Обычно сначала приготавливают стерилизованный питательный раствор для штамма и затем для культивирования штамма в этот питательный раствор вно

- 4 010572 сят содержащий его культуральный раствор. Далее полученную таким путем предварительную культуру переносят в ферментер, в который загружен также соответствующий питательный раствор. Предпочтительно после начальной стадии выращивания культуры штамма в ферментер добавляют затем исходное вещество, в рассматриваемом случае либо соединение общей формулы 3,А, либо соединение общей формулы Ό, инициируя таким образом предлагаемую в изобретении реакцию. По завершении реакции смесь веществ для выделения требуемого 7а-замещенного 11а-гидроксистероида очищают по обычной технологии.

Из полученных таким путем соединений общей формулы 4,В можно синтезировать другие предлагаемые в изобретении соединения с помощью также предлагаемых в изобретении способов. Прежде всего 7а,17а-замещенные Ιΐβ-галогенстероиды общей формулы 8,10,12

в которой И-У-^-Χ-Υ-Ζ представляет собой одну из циклических структур С¹-С²-С³-С⁴ =С⁵-С¹⁰, С¹С²-С³-С⁴-С⁵=С¹⁰ или С¹-С²-С³-С⁴-С⁵-С¹⁰, при этом в данном случае оксогруппа (=0) связана с (=С³), или представляет собой циклическую структуру С¹=С²-С³=С⁴-С⁵=С⁶, при этом в данном случае остаток ОЯ³ связан с (=С³),

Я³ представляет собой Н, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алканоил или простой циклический С₃-С₇эфир с Оатомом остатка 0Я³,

Я⁷ представляет собой группировку Р-Ц, где Р обозначает С_1-4алкилен, а О обозначает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₄фторалкил (алкил частично либо полностью фторирован), и эта группировка Р-Ц через Р связана со стероидным каркасом,

Я¹⁰ может находиться в α- либо β-положении и представляет собой Н, СН₃ или СР₃, однако он присутствует лишь при условии, что Χ-Υ-Ζ не обозначает С⁴-С⁵=С¹⁰,

Я¹¹ представляет собой галоген,

Я¹³ представляет собой метил или этил,

Я¹⁷ представляет собой Н, С₁-С₁₈алкил, алициклический С₁-С₁₈алкил, С₁-С₁₈алкенил, алициклический С₁-С₁₈алкенил, С₁-С₁₈алкинил, С₁-С₁₈алкиларил, С₁-С₈алкиленнитрил или группировку Р-Ц, где эта группировка Р-Ц имеет указанное выше значение,

Я¹⁷ представляет собой Н, С1-С18алкил, алициклический С1-С18алкил, С1-С18алкенил, алициклический С1-С18алкенил, С1-С18алкинил или С1-С18алкиларил, при этом Я¹⁷ может быть также через кетогруппу связан с 17в-оксигруппой и, кроме того, Я¹⁷ дополнительно может быть замещен одной или несколькими группами ЫЯ¹⁸Я¹⁹ либо одной или несколькими группами 8ОХЯ²⁰, где х обозначает 0, 1 или 2, а Я¹⁸, Я и Я , каждый независимо друг от друга, может иметь те же значения, что и Я , равно как и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, сложные эфиры и амиды представляют собой действующие вещества, которые обладают целым рядом важных преимуществ. Эти получаемые в результате проведения других стадий способа из 7а-замещенного 11а-гидроксистероида общей формулы 4,В соединения являются ценными активными веществами с ярко выраженным андрогенным действием, не проявляя при их применении упомянутых выше побочных эффектов. Данные соединения пригодны для получения соответствующих лекарственных средств и прежде всего эффективных контрацептивов и действующих веществ для гормонзаместительной терапии (ГЗТ).

В случае дополнительного замещения Я¹⁷ группой ИЯ¹⁸Я¹⁹ речь может идти о метиламино-, диметиламино-, этиламино-, диэтиламино-, циклогексиламино-, дициклогексиламино-, фениламино-, дифениламино-, бензиламино- или дибензиламиногруппе.

К особенно пригодным для использования в указанных целях 7а,17а-замещенным 11βгалогенстероидам общей формулы 8,10,12 относятся соединения, в которых И-У-Ψ-Χ-Υ-Ζ представляет собой циклическую структуру С¹-С²-С³-С⁴=С⁵-С¹⁰, С¹-С²-С³-С⁴-С⁵=С¹⁰ или С¹=С²-С³=С⁴-С⁵=С¹⁰ .

В первом случае (И-У-^-Χ-Υ-Ζ обозначает С¹-С²-С³-С⁴=С⁵-С¹⁰) речь идет о стероидах общей формулы 10

- 5 010572

Во втором случае (И-ν-Ψ-Χ-Υ-Ζ обозначает С¹-С²-С³-С⁴-С⁵=С¹⁰) речь идет о стероидах общей формулы 12

Соединения общих формул 10 и 12 представляют собой соединения с андрогенным действием.

В третьем случае (ϋ-ν-^-Χ-Υ-Ζ обозначает С¹=С²-С³=С⁴-С⁵=С¹⁰) речь идет о стероидах общей формулы 8

Эти соединения представляют собой эстрогены (соединения с аффинностью к эстрогенным рецепторам).

о -7 1 Л 11 1 О 1-7 1-71

Во всех трех случаях остатки К., К., В, В, В, В и В имеют те же значения, что и соответствующие остатки в общей формуле 8,10,12.

Предпочтительно независимо друг от друга В¹ представляет собой Н, и/или В⁷ представляет собой СН3, и/или В¹¹ представляет собой фтор, и/или В¹³ представляет собой СН3, и/или В¹⁷ представляет собой Н, СН₃, С₁-С₁₈алкинил, прежде всего этинил, СН₂СЫ или СР₃, и/или В¹⁷' представляет собой Н.

К особенно пригодным для использования предлагаемым в изобретении 7а,17а-замещенным 11 βгалогенстероидам общей формулы 8,10,12 относятся следующие соединения:

17а-этинил-11 в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3 -он (формула 10),

17а-этинил-11 в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-5( 10)-ен-3-он (формула 12), 17а-этинил-11в-фтор-7а-метилэстра-1,3,5(10)-триен-3,17в-диол (формула 8).

Эти соединения можно синтезировать следующим путем.

Для получения 7а,17а-замещенных 11 β-галогенстероидов общей формулы 10, где И-ν-Ψ-Χ-Υ-Ζ представляет собой циклическую структуру С¹-С²-С³-С⁴=С⁵-С¹⁰, в качестве исходных веществ используют получаемые с помощью микробиологического способа по изобретению 7а-замещенные 11αгидроксистероиды общей формулы 4,В.

На первой стадии синтеза полученные таким образом 7а-замещенные 11а-гидроксистероиды посредством нуклеофильного замещения галодегидроксилирующим реагентом превращают в соответствующие 7а-замещенные 11 β-галогенстероиды формулы 5

- 6 010572

В качестве галодегидроксилирующих реагентов могут рассматриваться все обычно используемые для подобных целей соединения, например фтористо-, хлористо-, бромисто- или иодисто-водородная кислота, тионилхлорид либо тионилбромид, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора, Νхлорсукцинимид, трифенилфосфин/тетрахлорметан, НР/пиридин или трифторид диэтиламиносеры или предпочтительно нонафлилфторид/1,5-диазабицикло[5.4.0]ундецен.

Из соединения формулы 5 можно затем путем селективного алкилирования у атома С¹⁷ каркаса получать соединение формулы 10. Для селективного алкилирования могут использоваться обычные алкилирующие реагенты, например соединения Гриньяра и металлоорганические соединения, прежде всего алкиллитиевые соединения. Так, например, для получения соответствующего 17а-этинил-17вгидроксиэстр-4-ен-3-она из эстр-4-ен-3,17-диона в качестве алкилирующего реагента можно использовать этинилмагнийбромид.

Для получения 7а,17а-замещенных 11 β-галогенстероидов, в которых И-У-Ψ-Χ-Υ-Ζ представляет собой циклическую структуру С^!-С²-С³-С⁴-С⁵=С¹⁰ и которые соответствуют общей формуле 12, используют и изомеризуют соединения общей формулы 10, в результате чего двойная связь Δ⁴ изомеризуется в двойную связь Δ⁵⁽¹⁰⁾. Для защиты 3-кетогруппы сначала образуют простой циклический эфир в положении 3. Затем двойную связь Δ⁴ изомеризуют в двойную связь Δ⁵⁽¹⁰⁾ с образованием при этом 7α,17αзамещенного 11 β-галогенстероида общей формулы 12, после чего защитную группу снова отщепляют.

При получении других 7а,17а-замещенных 11 β-галогенстероидов общей формулы 8, где И-У-Ψ-ΧΥ-Ζ представляет собой циклическую структуру С^!=С²-С³=С⁴-С⁵=С¹⁰, работают следующим образом.

Сначала, как уже описывалось выше, из полученного в результате микробиологического гидроксилирования и окисления 7а-замещенного 11а-гидроксистероида общей формулы 4,В путем галодегидроксилирования по реакции нуклеофильного замещения образуют соответствующий 11 β-галогенстероид общей формулы 5.

Затем из этого 11 β-галогенстероида путем окисления, например солью меди(11), образуют 7αзамещенный эстра-1,3,5(10)-триен общей формулы 6

в которой В³, В⁷, В¹¹ и В¹³ имеют указанные выше значения. Если В³ представляет собой Н, то эти соединения можно синтезировать непосредственно. Если же В³ имеет значение, отличное от Н, то после образования путем окисления 1,3,5(10)-триенового кольца необходимо по обычной методике образовывать соответствующие простые и сложные эфиры.

7а-замещенные 11β-галогенэстра-1,3,5(10)-триены общей формулы 6, равно как и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, сложные эфиры и амиды являются новыми и включены поэтому в объем настоящего изобретения в качестве промежуточных продуктов, используемых при синтезе также предлагаемых в изобретении 7а,17а-замещенных 11 β-галогенстероидов общей формулы 8.

Одним из особенно предпочтительных 7а-замещенных 11β-галогенэстра-1,3,5(10)-триенов общей формулы 6 является 11β-фтор-3-гидрокси-7α-метилэстра-1,3,5(10)-триен-17-он.

Из 7а-замещенного 11β-галогенэстра-1,3,5(10)-триена общей формулы 6 аналогично описанному выше синтезу соединения общей формулы 10 путем селективного алкилирования у атома С каркаса можно образовывать предлагаемый в изобретении 7а,17а-замещенный 11 β-галогенстероид общей формулы 8.

Кроме того, из полученных в результате микробиологического гидроксилирования и окисления из 7а-замещенных стероидов общей формулы 3,А или Ό веществ общей формулы 4,В могут быть получены также обладающие андрогенным действием 7а-замещенные Πβ-галогенстероиды общей формулы 9

- 7 010572

в которой К^{7 * * *}, К^{11 *} и К¹³ имеют указанные выше значения. Одним из особенно предпочтительных соединений является 11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-он. Соединения общей формулы 9, равно как и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, сложные эфиры и амиды также обладают андрогенным действием.

Для получения соединений общей формулы 9 эстр-4-ен-3,17-дион формулы 5 восстанавливают до 17в-гидроксиэстр-4-ен-3-она формулы 9, например с помощью соответствующего борогидрида.

Соединения общей формулы 9 можно превращать, кроме того, в соответствующие 7а-замещенные 11в-галогенэстра-5(10)-ены формулы

10 11 13 в которой К , К , К и К имеют те же значения, что и указанные в общей формуле 8,10,12. С этой целью соединения общей формулы 9 изомеризуют за счет смещения двойной связи Δ⁴ в двойную связь Δ⁵⁽¹⁰⁾. Для защиты 3-кетогруппы сначала образуют простой циклический эфир в положении 3. Затем двойную связь Δ⁴ изомеризуют в двойную связь Δ⁵⁽¹⁰⁾ с образованием при этом вышеуказанного 7αзамещенного Πβ-галогенстероида, после чего защитную группу снова отщепляют.

Еще она возможность получения соответствующих 7а-замещенных 11в-галогенэстра-5(10)-енов формулы

10 11 13 в которой К, К , К и К имеют те же значения, что и указанные в общей формуле 8,10,12, заключается в том, что их образуют из соединений общей формулы 5 за счет изомеризации двойной связи Δ⁴ в двойную связь Δ⁵⁽¹⁰⁾. С этой целью соединения общей формулы 5 изомеризуют за счет смещения двойной связи Δ⁴ в двойную связь Δ⁵⁽¹⁰⁾. Для защиты 3-кетогруппы сначала образуют простой циклический эфир в положении 3. Затем двойную связь Δ⁴ изомеризуют в двойную связь Δ⁵⁽¹⁰⁾ с образованием при этом вышеуказанного 7а-замещенного 11 β-галогенстероида, после чего защитную группу снова отщепляют.

Все названные соединения можно также этерифицировать далее с образованием сложных или простых эфиров, но только при наличии соответствующих гидроксигрупп в положении 3 или 17β. Так, например, соединение формулы 9 можно превращать в соответствующий простой Πβ-эфир или сложный

17в-эфир. Одним из предпочтительных соединений данной группы является 11 в-фтор-17в-(4сульфамоилбензокси)-7а-метилэстр-4-ен-3-он. В качестве заместителей у атома кислорода оксигруппы при С¹⁷ пригодны в принципе такие же остатки, которые указаны для К¹⁷.

Прежде всего 7а,17а-замещенные 11 β-галогенстероиды общей формулы 8,10,12 пригодны для получения соответствующих лекарственных средств. С учетом этого настоящее изобретение относится

- 8 010572 также к применению названных соединений общей формулы 8,10,12 для получения соответствующих лекарственных средств, равно как и к фармацевтическим препаратам, содержащим по меньшей мере одно из указанных соединений общей формулы 8,10,12 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Предлагаемые в изобретении 7а,17а-замещенные 11 β-галогенстероиды общей формулы 10,12 представляют собой соединения с ярко выраженным андрогенным действием, не проявляя при их применении указанных выше побочных эффектов, таких, например, как стимуляция предстательной железы (прежде всего никакой доброкачественной гиперплазии простаты). К преимуществам соединений следует отнести и их простой в осуществлении синтез. Как было установлено, предлагаемые в изобретении соединения общей формулы 10 или 12 могут применяться не только для ГЗТ мужчин, они пригодны также без дополнительного введения в организм каких-либо иных действующих веществ в качестве эффективных мужских контрацептивов при соответственно подобранной дозировке с целью требуемого снижения уровня содержания в крови ЛГ, вырабатываемого в организме тестостерона и ФСГ (фолликулостимулирующего гормона). Это объясняется способностью предлагаемых в изобретении 11βгалогенстероидов ингибировать избыточную активацию (высыпание) ЛГ и ФСГ. ЛГ стимулирует клетки Лейдига таким образом, что они секретируют тестостерон. Если содержание ЛГ в крови поддерживать на низком уровне, то при этом снижается также выделение в организме тестостерона. Тестостерон используется для сперматогенеза, тогда как ФСГ стимулирует зародышевые клетки. Поэтому для эффективного сперматогенеза требуется достаточно высокий уровень содержания ФСГ и ЛГ в крови, при этом достаточно высокий уровень содержания ЛГ в крови обусловливает необходимую для сперматогенеза избыточную активацию тестостерона.

Поскольку использование для стерилизации только одних 7а,17а-замещенных 11βгалогенстероидов без добавления каких-либо дополнительных действующих веществ уже может привести к эффективной мужской контрацепции, это позволит не только существенно упростить введение соответствующего лекарственного средства, предназначенного для этих целей, но и значительно снизить расходы, связанные с его применением.

Для контроля мужской фертильности предлагаемые в изобретении 7а,17а-замещенные 11βгалогенстероиды могут применяться также в комбинации с гестагеном.

Помимо этого предлагаемые в изобретении 7а,17а-замещенные 11 β-галогенстероиды эффективно ингибируют 5а-редуктазу и стероид-11-гидроксилазу [СУР11В (Р450с11)6. Ζ1ι;·ιη§. ^.Ь. МШет, 1оигиа1 о£ С11шса1 Еибостто1оду апб Ме1аЬо1щт, том 81, 1996, сс. 3254-3256], благодаря чему удается, например, избирательным путем избежать стимулирующего воздействия на предстательную железу, и соединения проявляют улучшенную фармакокинетику. Ингибирование 11-гидроксилазы приводит к уменьшению степени дезактивации обладающих андрогенным действием соединений и к снижению их выделения из организма человека. Благодаря этому повышаются эффективность и продолжительность действия данных соединений по сравнению с известными соединениями, прежде всего при пероральном применении.

Вышеназванные свойства позволяют применять предлагаемые в изобретении соединения прежде всего для контроля репродуктивной способности мужчин, равно как и для андрогензаместительной терапии со сниженной склонностью к восстановлению 5а-редуктазы при одновременно сохраняемой ароматизации с образованием эстрогенных стероидов и положительном влиянии на сывороточные липиды и центральную нервную систему.

Андрогенное действие и отсутствие, как было предварительно установлено, вышеназванных побочных эффектов исследовали в опытах на семенных пузырьках с использованием предлагаемых в изобретении соединений общих формул 10 и 12. Эффективность же предлагаемых в изобретении соединений общей формулы 8 тестировали в опыте на эстрогенное действие, которое эти соединения оказывают на рост матки.

Предлагаемые в изобретении 7а,17а-замещенные 11 β-галогенстероиды общей формулы 10 или 12, равно как и предлагаемые в изобретении фармацевтические препараты, содержащие эти соединения, пригодны для исключительно успешного лечения не страдающих бесплодием мужчин, а также в принципе мужских особей животных-млекопитающих. Применение препарата в целях мужской контрацепции приводит лишь к временной утрате мужчинами репродуктивной способности. По завершении приема действующих веществ по изобретению, соответственно фармацевтических препаратов первоначальное состояние восстанавливается, т.е. к мужчине возвращается репродуктивная способность и сперматогенез протекает в том же объеме, что и ранее. Для достижения временной стерильности и поддержания ее на постоянном уровне в течение требуемого промежутка времени действующее веществ, соответственно препарат, необходимо вводить в организм постоянно, без перерывов, причем в зависимости от формы применения их следует назначать ежедневно, а в иных случаях предусмотреть периодическое повторение через определенные короткие или же длительные промежутки времени. После однократного или многократного введения действующего вещества либо препарата восстановление первоначального не стерильного состояния мужчины не обязательно происходит сразу, оно может восстанавливаться постепенно, для чего потребуется определенный период времени, зависящий от различных факторов, таких, например, как дозировка, особенности конституции человека и одновременный прием других лекарственных средств.

- 9 010572

Если целью применения является контрацепция, то дозировку 7а,17а-замещенных 11βгалогенстероидов следует выбирать настолько высокой, чтобы содержание ЛГ и ФСГ в крови составляло соответственно максимум 2,5 МЕ/мл, прежде всего максимум 1,0 МЕ/мл, а содержание тестостерона составляло максимум 10 нмолей/л, прежде всего максимум 3 нмоля/л.

Если предлагаемые в изобретении 7а,17а-замещенные 11 β-галогенстероиды предусматривается применять для ГЗТ без достижения при этом контрацепции, то дозировку следует выбирать более низкой. В этом случае стремятся достичь такого уровня действующих веществ, который обеспечивает содержание ЛГ и ФСГ в крови соответственно выше 2,5 МЕ/мл, а содержание тестостерона выше 10 нмолей/л.

Дозировка предлагаемых в изобретении 7а,17а-замещенных 11 β-галогенстероидов общей формулы 10 или 12, требуемая для регуляции уровня содержания в крови ЛГ, ФСГ и тестостерона, зависит от многих факторов и должна определяться поэтому исходя из специфики применения. В первую очередь дозировка зависит, как очевидно, от вида терапии. Если соединения предполагается применять для мужской контрацепции, то их необходимо назначать в существенно более высоких дозах, чем при использовании для ГЗТ. Дозировка определяется далее типом 7а,17а-замещенного 11 β-галогенстероида и его биодоступностью. Специфика применения крайне важна также для выбора вводимого количества соединения. Кроме того, дозировка зависит от конституции человека и от иных факторов, таких, например, как необходимость учитывать возможный параллельный прием других лекарственных средств.

Соединения могут назначаться для перорального и парентерального введения, например интраперитонеального, внутривенного, внутримышечного или чрескожного. Соединения можно также имплантировать в ткань. Назначаемое для введения в организм количество соединений может варьироваться в широких пределах с учетом эффективности этого количества. Оно может варьироваться в широких пределах также в зависимости от состояния, подлежащего лечению, и от методики введения. Суточная доза для человека составляет от 0,1 до 100 мг. Предпочтительная суточная доза для человека составляет от 0,1 до 10 мг. Продолжительность применения соответствующего соединения определяется конечной целью.

Для практического применения могут предназначаться капсулы, пилюли, таблетки, драже, кремы, мази, примочки, жидкости, например сиропы, гели, инъецируемые жидкости, например для интраперитонеальной, внутривенной, внутримышечной или чрескожной инъекции, и т.п., при этом отдельные лекарственные формы высвобождают соединения по изобретению в зависимости от их типа постепенно или высвобождают все количество через короткий промежуток времени.

Для перорального введения применяют капсулы, пилюли, таблетки, драже и жидкости или какиелибо другие пероральные лекарственные формы в качестве фармацевтических препаратов. В этих случаях подобные лекарственные средства можно изготавливать таким образом, чтобы обеспечить высвобождение ими действующих веществ либо через короткий промежуток времени, либо обеспечить эффект депо, что позволит действующему веществу поступать в организм постепенно, с замедлением (пролонгированное действие). Унифицированные дозы наряду с 7а,17а-замещенным 11 β-галогенстероидом могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, например вещества для регуляции реологических свойств лекарственного средства, поверхностно-активные вещества, гидротропные солюбилизаторы, микрокапсулы, микрочастицы, грануляты, разбавители, связующие, такие как крахмал, сахар, сорбит и желатин, а также наполнители, такие как кремниевая кислота и тальк, смазки, красители, ароматизаторы и другие вещества.

Предлагаемые в изобретении 7а,17а-замещенные 11 β-галогенстероиды могут быть представлены также в виде раствора, предназначенного для перорального применения и содержащего наряду с активным 11βгалогенстероидом в качестве других компонентов фармацевтически приемлемое масло, и/или фармацевтически приемлемое липофильное поверхностно-активное вещество, и/или фармацевтически приемлемое гидрофильное, поверхностно-активное вещество, и/или фармацевтически приемлемый смешивающийся с водой растворитель. В этом отношении можно сослаться, кроме того, на заявку \УО 97/21440.

Для достижения лучшей биодоступности стероида соединения можно использовать для получения циклодекстриновых клатратов. С этой целью соединения подвергают взаимодействию с α-, β- или γциклодекстрином либо с их производными.

Если предусматривается использовать кремы, мази, примочки и другие предназначенные для наружного применения жидкости, то данные лекарственные средства следует формировать таким образом, чтобы обеспечить для соединений по изобретению возможность поступления в организм в достаточном количестве. В состав таких лекарственных форм входят определенные вспомогательные вещества, например вещества для регуляции реологических свойств, поверхностно-активные вещества, консерванты, гидротропные солюбилизаторы, разбавители, вещества для повышения способности предлагаемых в изобретении стероидов проникать через кожу, красители, ароматизаторы и средства защиты кожи, такие как кондиционеры и регуляторы влажности. В состав лекарственного средства наряду со стероидами по изобретению могут входить и другие действующие вещества.

Для парентерального введения действующие вещества можно растворять или суспендировать в соответствующем физиологически совместимом разбавителе. В качестве разбавителей во многих случаях используют масла с добавлением или без добавления гидротропного солюбилизатора, поверхностно- 10 010572 активного вещества, суспендирующего или эмульгирующего агента. В качестве примера используемых в указанных целях масел можно назвать оливковое масло, арахисовое масло, хлопковое масло, соевое масло, касторовое масло и кунжутное масло. Для приготовления инъецируемого препарата может использоваться любой жидкий носитель, в котором предлагаемые в изобретении соединения находятся в растворенном либо эмульгированном виде. Подобные жидкости содержат часто также вещества для регулирования вязкости, поверхностно-активные вещества, консерванты, гидротропные солюбилизаторы, разбавители и другие добавки, с помощью которых раствору придают изотоничность. Вместе с 7α,17αзамещенными 11 β-галогенстероидами в организм могут вводиться также другие действующие вещества.

Предлагаемые в изобретении Ιΐβ-галогенстероиды могут применяться в виде депо-инъекции или имплантируемого препарата, например подкожно, которые можно формировать таким образом, чтобы обеспечить постепенное, замедленное высвобождение действующего вещества. В этих целях могут использоваться известные технологии, например растворяющиеся или снабженные мембраной депоформы. Имплантаты могут содержать в качестве инертных материалов, например, биологически разлагаемые полимеры или синтетические силиконы, например силиконовый каучук. При чрескожном введении предлагаемые в изобретении ΐΐβ-галогенстероиды можно заделывать, например, в пластырь.

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах.

А. Микробиологический синтез 11а-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3,17-дион (соединение 4,В) Пример 1

В 2-литровую колбу Эрленмейера после загрузки в нее 1000 мл стерилизованного в течение 30 мин при 121°С в автоклаве питательного раствора, содержащего 3 мас.% глюкозы, 1 мас.% жидкости, полученной после замачивания зерен кукурузы до набухания, 0,2 мас.% ΝαΝΟ₃. 0,1 мас.% КН₂РО₄, 0,2 мас.% К₂НРО₄, 0,05 мас.% КС1, 0,05 мас.% Мд8О₄-7Н₂О и 0,002 мас.% Ре8О₄-Н₂О (рН 6,0), вносили инокулят культуры штамма Спотоша сшди1а1а, выращенного на скошенном агаре (СВ8 15226), и в течение 72 ч при 28°С встряхивали на ротационном шейкере при 165 об/мин. Затем эту предварительную культуру вносили в 20-литровый ферментер, содержавший 19 л стерильной среды такого же конечного состава, что и описанный выше для предварительной культуры. Кроме того, перед стерилизацией для подавления пенообразования добавляли еще 1,0 мл силиконового масла и 1,0 мл 8упретошс (этоксилат кетоспирта). По завершении начальной фазы роста, продолжавшейся в течение 12 ч при повышенном давлении 0,7 бара, температуре 28°С, аэрации с расходом 20 л/мин и скорости перемешивания 250 об/мин, добавляли раствор 4,0 г 17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она в 40 мл ДМФ. Далее продолжали перемешивание и аэрацию. Через 135 ч культуральный бульон собирали и в течение 12 ч экстрагировали 10 л метилизобутилкетона и в течение 5 ч 5 л метилизобутилкетона. Объединенные органические фазы концентрировали досуха. Силиконовое масло удаляли путем промывки гексаном. После хроматографии на силикагеле с использованием градиента растворителей гексан/этилацетат выделили 1,64 г (39%) 11а-гидрокси-7аметилэстр-4-ен-3,17-диона.

Пример 2

В 2-литровую колбу Эрленмейера после загрузки в нее 1000 мл стерилизованного в течение 30 мин при 121°С в автоклаве питательного раствора, содержащего 3 мас.% глюкозы, 1 мас.% жидкости, полученной после замачивания зерен кукурузы до набухания, 0,2 мас.% NаNΟз, 0,1 мас.% КН₂РО₄, 0,2 мас.%

- 11 010572

К₂НРО₄, 0,05 мас.% КС1, 0,05 мас.% Мд8О₄-7Н₂О и 0,002 мас.% Ре8О₄-7Н₂О (рН 6,0), вносили инокулят культуры штамма О1отеге11а стди1а!а (1РО 6425), выращенной на скошенном агаре, и в течение 72 ч при 28°С встряхивали на ротационном шейкере при 165 об/мин. Затем эту предварительную культуру вносили в 20-литровый ферментер, содержавший 19 л стерильной среды такого же конечного состава, что и описанный выше для предварительной культуры. Кроме того, перед стерилизацией для подавления пенообразования добавляли еще 1,0 мл силиконового масла и 1,0 мл 8упрегошс (этоксилат кетоспирта). По завершении начальной фазы роста, продолжавшейся в течение 12 ч при повышенном давлении 0,7 бара, температуре 28°С, аэрации с расходом 20 л/мин и скорости перемешивания 350 об/мин, добавляли раствор 2,0 г 17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она в 30 мл ДМФ. Далее продолжали перемешивание и аэрацию. Через 19 ч культуральный бульон собирали и в течение 16 ч экстрагировали 20 л метилизобутилкетона и в течение 23 ч 20 л метилизобутилкетона. Объединенные органические фазы концентрировали досуха. Остаток практически полностью растворяли в метаноле. Силиконовое масло отфильтровывали. Затем концентрировали и после хроматографии на силикагеле с использованием градиента растворителей дихлорметан/ацетон выделили 1,55 г (73%) 11а,17в-дигидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она. После перекристаллизации из ацетона/диизопропилового эфира выделили 827 мг (39%) белых кристаллов с температурой плавления 163°С и |α|_υ = -16° (СНС1₃, с = 0,501).

В 2-литровую колбу Эрленмейера после загрузки в нее 500 мл стерилизованного в течение 30 мин при 121°С в автоклаве питательного раствора, содержащего 0,5 мас.% глюкозы, 0,5 мас.% бактодрожжевого экстракта, 0,1 мас.% пептона и 0,2 мас.% жидкости, полученной после замачивания зерен кукурузы до набухания (рН 7,5), вносили четыре полученных криогенным путем шарика культуры штамма ВасШиз зрйаепсиз (АТСС 7055) и в течение 24 ч при 28°С встряхивали на ротационном шейкере при 165 об/мин. Затем эту предварительную культуру вносили в четыре 2-литровые колбы Эрленмейера, содержавшие 500 мл стерильной среды такого же состава, что и описанный выше для предварительной культуры, при этом в каждую колбу инокулировали по 10% культурального бульона. По завершении начальной фазы роста, продолжавшейся в течение 4 ч при температуре 28°С с использованием ротационного шейкера при 165 об/мин, в каждую из четырех колб добавляли 50 мг 11а,17в-дигидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3она в 2,5 мл ДМФ. Встряхивание продолжали еще в течение 48 ч. Объединенные культуральные бульоны дважды экстрагировали 2 л метилизобутилкетона. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. При этом получили 630 мг маслянисто-кристаллического остатка. После перекристаллизации из ацетона/диизопропилового эфира выделили 103 мг (49,2%) желтоватых кристаллов с температурой плавления 189°С и [а]_с = +40,4° (СНС1₃, с = 0,529) (непосредственная кристаллизация, без предварительной хроматографической очистки).

Пример 3

В 2-литровую колбу Эрленмейера после загрузки в нее 500 мл стерилизованного в течение 30 мин при 121°С в автоклаве питательного раствора, содержащего 3 мас.% глюкозы, 1 мас.% жидкости, полученной после замачивания зерен кукурузы до набухания, 0,2 мас.% №1НО₃. 0,1 мас.% КН₂РО₄, 0,2 мас.% К₂НРО₄, 0,05 мас.% КС1, 0,05 мас.% Мд8О₄-7Н₂О и 0,002 мас.% Ре8О₄-7Н₂О (рН 6,0), вносили половину инокулята культуры штамма АзрегдШиз осйгасеиз (СВ8 13252), выращенного на скошенном агаре, и в течение 72 ч при 28°С встряхивали на ротационном шейкере при 165 об/мин. Затем эту предварительную культуру вносили в 10-литровый ферментер, содержавший 9,5 л стерильной среды такого же конечного состава, что и описанный выше для предварительной культуры. Кроме того, перед стерилизацией для подавления пенообразования добавляли еще 0,5 мл силиконового масла и 0,5 мл 8упрегошс (этоксилат кетоспирта). По завершении начальной фазы роста, продолжавшейся в течение 6 ч при повышенном давлении 0,7 бара, температуре 28°С, аэрации с расходом 5 л/мин и скорости перемешивания 350 об/мин, добавляли раствор 1,0 г 7а-метилэстр-4-ен-3,17-диона в 15 мл ДМФ. Далее продолжали перемешивание и аэрацию. Через 22 ч культуральный бульон собирали и дважды в течение 4 ч экстрагировали 7 л метилизобутилкетона. Объединенные органические фазы концентрировали досуха. Остаток практически полностью растворяли в метаноле. Силиконовое масло отфильтровывали. Затем концентрировали и после хроматографии на силикагеле с использованием градиента растворителей дихлорметан/ацетон выделили 0,78 г (74%) 11а-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3,17-диона. После перекристаллизации из ацетона/диизопропилового эфира выделили 311 мг (29,6%) белых кристаллов с температурой плавления 200°С и [α]_ο = +52° (СНС1₃, с = 0,5905).

- 12 010572

Б. Химический способ получения

Пример 4. Получение 11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она

а) 11в-фтор-7а-метилэстр-4-ен-3,17-дион

К раствору 13,08 г 11а-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3,17-диона (полученного предлагаемым в изобретении микробиологическим синтезом [раздел А]) в 250 мл толуола и 18,2 мл 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена при 0°С добавляли по каплям 11,5 мл фторангидрида перфторбутан-1сульфоновой кислоты. Через 1 ч нейтрализовали 2-молярной соляной кислотой, сливали на воду, четырежды экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили и концентрировали в вакууме. После хроматографии сырого продукта на силикагеле с использованием градиента растворителей гексан/этилацетат получили 8,7 г 11в-фтор-7а-метилэстр-4-ен-3,17-диона. Температура плавления 101,4°С, [а]_с = +135,8° (СНС1₃).

б) 11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-он

Раствор 8,7 г 11в-фтор-7а-метилэстр-4-ен-3,17-диона в 148 мл тетрагидрофурана по каплям смешивали при 0°С с 29,5 мл 1-молярного алюмотри-трет-бутоксигидрида лития и в течение 5,5 ч перемешивали при 0°С.

Затем при 0°С добавляли разбавленную серную кислоту, после чего реакционный раствор сливали на смесь льда и воды, трижды экстрагировали этилацетатом, промывали до нейтрального состояния, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле с использованием гексана/этилацетата. В результате получили 5,8 г 11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3она с температурой плавления 143-144°С, [а]_с = +89,9° (СНС1₃).

Пример 5. Получение 11в-фтор-17в-(4-сульфамоилбензокси)-7а-метилэстр-4-ен-3-она

Раствор 500 мг 11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она в 7,5 мл пиридина смешивали при комнатной температуре с 750 мг 4-сульфамоилбензойной кислоты, 800 мг Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимида и 125 мг η-толуолсульфоновой кислоты и перемешивали в течение 8,5 ч. Затем смесь сливали в раствор гидрокарбоната натрия, четырежды экстрагировали дихлорметаном, промывали до нейтрального состояния, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле с использованием дихлорметана/ацетона. В результате получили 302 мг 11в-фтор-17в-(4сульфамоилбензокси)-7а-метилэстр-4-ен-3-она с температурой плавления 232°С, |α|_υ = +100,5° (СНС1₃).

Пример 6. Получение 17а-этинил-11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она

а) 11в-фтор-3-метокси-7а-метилэстра-3,5-диен-17-он

Раствор 2 г 11в-фтор-7а-метилэстр-4-ен-3,17-диона в 20 мл 2,2-диметоксипропана перемешивали совместно с 200 мг тозилата пиридиния в течение 6,5 ч при 80°С. Затем разбавляли этилацетатом, промывали раствором гидрокарбоната натрия и хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Таким путем получили 2 г сырого 11в-фтор-3-метокси-7а-метилэстра-3,5-диен-17-она.

б) 17а-этинил-11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-он

Раствор 9,17 г хлорида церия(111) в 60 мл тетрагидрофурана по каплям смешивали при 0°С с 74,2 мл раствора этинилмагнийбромида (0,5-молярный раствор в тетрагидрофуране) и в течение 1 ч перемешивали при 0°С. Затем по каплям добавляли раствор 2 г сырого 11в-фтор-3-метокси-7а-метилэстра-3,5диен-17-она в 40 мл тетрагидрофурана и перемешивание продолжали еще в течение 3,5 ч при 0°С. Для последующей переработки добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, сливали на воду, трижды экстрагировали этилацетатом, промывали полуконцентрированной соляной кислотой, раствором гидрокарбоната натрия и хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле с использованием гексана/этилацетата. В результате получили 1,15 г чистого 17а-этинил-11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она с температурой плавления 218-220°С, [α]ρ = +19,2° (СНС1₃).

Пример 7. Получение 17а-этинил-11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-5(10)-ен-3-она

а) 3,3-этандиилдиокси-17 а-этинил-11 в-фтор-7 а-метилэстр-5 (10)-ен-17 β-ол

Раствор 700 мг 17а-этинил-11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-4-ен-3-она в 7 мл дихлорметана и 4,7 мл этиленгликоля перемешивали совместно с 2,3 мл триметилортоформиата и 30 мг гидрата η-толуолсульфоновой кислоты в течение 6,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь сливали в раствор гидрокарбоната натрия, трижды экстрагировали этилацетатом, промывали до нейтрального состояния, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле с использованием гексана/этилацетата. Таким путем получили 205 мг 3,3-этандиилдиокси-17а-этинил-11в-фтор7а-метилэстр-5(10)-ен-17в-ола.

б) 17а-этинил-11в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-5(10)-ен-3-он

Раствор 205 мг 3,3-этандиилдиокси-17а-этинил-11в-фтор-7а-метилэстр-5(10)-ен-17в-ола в 27 мл метанола и 3,6 мл воды перемешивали совместно с 361 мг щавелевой кислоты в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем смесь сливали в раствор гидрокарбоната натрия, трижды экстрагировали этилацетатом, промывали до нейтрального состояния, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле с использованием гексана/этилацетата. В результате получили 95 мг 17а- 13 010572 этинил-11 в-фтор-17в-гидрокси-7а-метилэстр-5(10)-ен-3-она с температурой плавления 112-114°С.

Пример 8. Получение 17а-этинил-11в-фтор-7а-метилэстра-1,3,5(10)-триен-3,17в-диола

а) 11в-фтор-3-гидрокси-7а-метилэстра-1,3,5(10)-триен-17-он

Раствор 500 мг 11в-фтор-7а-метилэстр-4-ен-3,17-диона в 16,5 мл ацетонитрила перемешивали совместно с 400 мг бромида меди (II) в течение 6,5 ч при 25°С. Затем разбавляли этилацетатом, промывали раствором гидрокарбоната натрия и хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле с использованием гексана/ацетона. Таким путем получили 280 мг чистого 11в-фтор-3-гидрокси-7а-метилэстра-1,3,5(10)-триен-17-она с температурой плавления 185-186°С.

б) 17а-этинил-11в-фтор-7а-метилэстра-1,3,5(10)-триен-3,17в-диол

Суспензию 2,03 г хлорида церия(Ш) в 7,5 мл тетрагидрофурана по каплям смешивали при 0°С с 16,5 мл раствора этинилмагнийбромида (0,5-молярного в тетрагидрофуране) и в течение 0,5 ч перемешивали при 0°С. Затем по каплям добавляли раствор 280 мг 11в-фтор-3-гидрокси-7а-метилэстра-1,3,5(10)триен-17-она в 2,8 мл тетрагидрофурана и перемешивание продолжали еще в течение 3,5 ч при 0°С. Для последующей переработки добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, затем сливали на воду, четырежды экстрагировали этилацетатом, промывали до нейтрального состояния, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле с использованием гексана/этилацетата. В результате получили 220 мг 17а-этинил-11в-фтор-7а-метилэстра-1,3,5(10)-триен3,17в-диола с температурой плавления 115-117°С.

The present invention relates to new compounds, namely, 7a, 17a-substituted 11 β-halogen steroids, to methods for their preparation, as well as to their use, and to pharmaceutical preparations containing these compounds. In addition, the invention relates to other 7a-substituted 11β halogen steroids, specifically to 7a-substituted estra-1,3,5 (10) -trienes, derived from 7a-substituted 11a-hydroxy steroids.

For the treatment of menopausal disorders in men (C11Tastegscht1e) and for the development of the male genital organs, as well as for the control of the reproductive ability (fertility) of men, androgens are used, primarily testosterone. In addition, these hormones also contain active ingredients with partially anabolic effects, which among other things contribute to muscle growth.

The climacteric period in men is characterized by a natural, caused by age-related changes in the body, a decrease in the production of androgens, to compensate for the lack of which, hormone replacement therapy (HRT) is used.

The introduction of LH (luteinizing hormone) and WG (releasing hormone) into the body to control male fertility, along with a decrease in spermatogenesis, also leads to excessive activation (rash) of LH and to a decrease in testosterone levels and extinction of libido, to increase which drugs containing testosterone (Ό.Ε. Sitttdz et al Rgo81a1e-8rappd ΕίGes15 οί not Ro1ep1 Apbgodep 7a-Me1yu1-19-Yog1e81O81egope:. A 1 ° Ro1epIa1 ANegpabue Te81O81egope ίοτ Apbgodep Ver1asetep1 APB Ma1e SoShgaserIop, 1oita1 Og Syshsa1 Epbosppo1odu APB Me1ao118t then m 83, No. 12, 1998, pp. 4212-4219).

Combination therapy using androgens and a gestagenic component can be used to control male fertility (see, for example, application XVO 01/60376 A, as well as the sources cited in this publication as a reference).

When treating with the use of testosterone, the occurrence of side effects, such as an increase in the prostate gland caused by an increase in the number of cells and stromal glands (benign prostatic hyperplasia, BPH), was found. In the metabolism of testosterone, mediated by 5a-reductase, dihydrotestosterone (DHT) is formed, which, among other things, can lead to BPH (Sittsdz and others, see above; application νθ 99/13883 A1). Therefore, in clinical practice, the suppression of 5a-reductase is used to treat BPH (the use of finasterides).

The rapid metabolism of androgenic steroid, which is testosterone, in the human body further leads not only to the formation of undesirable DHT, but also necessitates the oral administration of high doses to achieve the required effective level of testosterone. Therefore, there is a need to use alternative dosage forms, such as intramuscular injections or large patches.

For the replacement of testosterone used in the above indications, 7αmethyl-19-nortestosterone (MENT) was proposed, the biological effectiveness of which, firstly, is higher than testosterone, because it has a higher affinity for androgenic receptors, and which, secondly , forming a peculiar steric barrier due to the 7a-methyl group, prevents, as it is supposed, the process of metabolism under the action of 5a-reductase (Sittds, etc., see above; νθ 99/13883 A1; AO 99/13812 A1; I8 5342834).

In the metabolism of testosterone, in addition, some of this compound is transformed into estradiol as a result of aromatization of the ring A of the steroid system, especially in the brain, in the liver and in adipose tissue. Estradiol regarding the general effect of testosterone and its metabolites is to a decisive degree responsible for the properties and regulation caused by the specific nature of the sex and gonadotropins. Therefore, the effect of estradiol, as well as the effect of testosterone in the body of an adult man, should be considered as a positive factor (Sittsdv et al., See above).

However, it was found that the pharmacokinetics of testosterone is unsatisfactory. First of all, when administered orally, testosterone is rapidly eliminated from the body, as a result of which the effectiveness and duration of action of testosterone-based drugs also does not give satisfactory results. Therefore, a number of testosterone derivatives were synthesized. Such derivatives are described, in particular, in patent I8 5952319. First of all, it concerns 7α, 11β-dimethyl derivatives of 19-nortestosterone, such specifically as 7a, 11c-dimethyl-17v hydroxyestr-4-en-3-one, 7α, 11 v-dimethyl-17b-heptanoyloxyestr-4-en-3-one, 7α, 11 v-dimethyl-17b - [[(2cyclopentylethyl) carbonyl] oxy] estr-4-en-3-one, 7α, 11 β- dimethylP 7 β- [phenylacetyloxy] estr-4-en-3-one and 7a, 11b-dimethyl-17b - [[(trans-4- [n-butyl] cyclohexyl) carbonyl] oxy] estr-4-en-3 -he.

Named 7α, 11β-dimethyl derivatives possess, similarly to MeNT, the same advantages, including improved pharmacokinetics, in other words, their effectiveness and duration of action are elevated to a higher level compared to testosterone. However, a significant drawback of these derivatives is their synthesis requiring considerable material and technical costs.

One of the possibilities for the synthesis of steroids by microbiological means is described in EP 0900283 B1. This publication indicates that estr-4-ene-3,17-dione and canrenone using a specific microorganism selected from the group consisting of AzregdShiz gadbsapv, I1phori8 agbphsch and Strah1e1oba strains

- 1 010572 but transform into the corresponding Ιΐα-hydroxyanalog. At the same time, in the introductory part of the description of the mentioned publication, reference is made to the work of § 1Liaga et al. In VusYsh. Wooze. Ac1a 202, 1970, pp. 172-179, which states that the microbially carried out reaction of αα-hydroxylation of steroids refers to reactions that are not amenable to exact calculation.

Based on the foregoing, the present invention was based on the task of obtaining testosterone derivatives, which would be immune to recovery under the action of 5a-reductase, would have improved pharmacokinetics and above all would be characterized by simplicity and ease of their production. One of the extremely important aspects of the present invention consists accordingly in the development in order to simplify the production of part-products in such a way that would allow to get these part-products without any problems.

Based on the present invention, the problem is solved using microbiological methods for producing 7a-substituted steroids according to claims 1, 3 and 6 of the claims, using 7a, 17a-substituted 11 β-halogen steroids according to claim 10, methods of obtaining 7a, 17a -substituted 11 β-halogen-steroids according to claims 11, 12 of the claims, thanks to the use of these 7a, 17a-substituted 11 β-halogen-steroids according to item 13 of the claims, thanks to pharmaceutical preparations containing these 7a, 17a-substituted 11 β-halogen-steroids, agree but claim 14 of the claims and with help of 7α-substituted-11c galogenestra-1,3,5 (10) -trienes. Preferred embodiments of the invention are presented in the dependent claims.

Explanations

The following explanations apply to all sections of the description and to the claims.

All groupings, residues and other structural units may, respectively, independently of each other vary in the specified ranges of values.

All alkyl, alkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, and alkynylene groups can have either a straight or branched chain. For example, the propenyl group can be represented as the following chemical structures: -CH = C-CH ₃ -CH ₂ -C = CH ₂ and -C (CH ₃ ) = CH ₂ . Thus, under the concept of C _1-18 alkyl include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyp, n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, n-hexyl, 1-methyl-n-pentyl, 2 -methyl-n-pentyl, 3-methyl-n-pentyl, 4-methyl-n-pentyl, 1-ethyl-n-butyl, 2-ethyl-n-butyl, etc.

An alicyclic alkyl is either cycloalkyl or a cycloalkyl substituted by one alkyl group or several alkyl groups, which is attached directly through a cycloalkyl ring or through one of the alkyl groups.

Similarly, an alicyclic alkenyl is either cycloalkenyl, or substituted by one or more alkenyl groups, or one or more alkenyl and alkyl groups, or one or several alkyl groups, cycloalkenyl or cycloalkyl, which is attached directly through a cycloalkenyl ring or through one of the alkenyl or through one of the alkyl groups, while in the alicyclic alkenyl contains at least one double bond.

Aryl can be phenyl, as well as 1-naphthyl or 2-naphthyl. The term aryl also includes, in principle, heteroaryl, especially 2-, 3- and 4-pyridinyl, 2- and 3-furyl, 2- and 3-thienyl, 2- and 3-pyrrolyl, 2-, 4- and 5-imidazolyl, pyridazinyl , 2-, 4-, and 5-pyrimidinyl, as well as 3- and 4-pyridazinyl.

Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Pharmaceutically acceptable additive salts are the salts of the corresponding compounds with inorganic and organic acids, such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, tartaric acid and methanesulfonic acid. Esters can be formed primarily with succinic acid.

The numbers printed as superscript with the corresponding symbol I, for example I ¹³ , designate its position in the steroid skeleton, while the C-atoms in this skeleton are numbered according to the IUPAC nomenclature. Numbers printed as superscript with the corresponding character C, for example C ^ten , denote the position of the corresponding carbon atom in the steroid skeleton.

Description of the invention

Microbiological methods of the new type are designed to obtain 7a-substituted 11α-hydroxysteroids of general formula 4, B

- 2 010572

in which K ⁷ is a group of PP, where P denotes C1-C _four alkylene, and P is hydrogen, C _£ -WITH _four alkyl or C _£ -WITH _four fluoroalkyl (alkyl partially or fully fluorinated), and this group P-P through P is linked to the steroid skeleton,

TO ^ten is H or CH ₃ and

TO ¹³ represents methyl or ethyl.

In one of the first variants of the method of obtaining these compounds, the corresponding 7α-substituted steroid of the general formula 3, A

in which K ⁷ To ^ten and K ¹³ have the same meanings as those indicated for compounds of general formula 4, B, using an appropriate microorganism selected from the group including AkregdShik kr., Weaisepa kr., C1otegaa kr., Opotosha kr., Narlokrogea 11a kr. and Ρΐιίζοριικ cr., at the appropriate stage of the process, they are hydroxylated and oxidized. Particularly preferred Akregdshik and \\ 'atop. Akrebd (ΙΜΙ 16061), Akregshchilik shdeg (ATSS 9142), Weaiuva, General (APC 7159), СотРегР11Р1111а Sd1a! (CB8 15226, CB8 23849, CB8 98069, ATSS 56596, ATSS 64682, ΙΕΟ 6425, CB8 98069, ATCC 56596, ATCC 64682, 6425, CB8 98069, ATCC 56596, ATSS 64682, 25 6425, CB8 98069, ATCC 56596, ATCC 64682, 25 6425, CB8 98069, ATCC 56596, ATCC 64682, ΙΕΟ 6425, CB8 15806, CB8 23849, CB8 98069, ATCC 56596, ATCC 64682, ΙΕΟ 6425 Narcrogus 11ekregebka (CB8 20837) and Ky ^ ζorik k1o1op1Geg (ATSS 15441).

This microbiological method can also be carried out by a two-stage mechanism, sequentially carrying out the hydroxylation reaction and the oxidation reaction. The course of the reaction can be controlled by its duration. For example, by stopping the reaction after a certain period of time, it is possible to isolate hydroxylated, but not yet oxidized products. Both of these stages can therefore be carried out separately or by a mixed enzymatic reaction.

To this end, the compound of general formula 3, A, is in the first stage of the microbiological method using one of the microorganisms selected from the group including AkregdShik kr., Veaisepa kr. ζ ^ it cr., Mdgokroga cr., Βй ^ ζorik cr. and Augusts cr., hydroxylate in position 11 with the formation of the resulting 7a-substituted steroid with a hydroxy group in position 11. This compound corresponds to the general formula C

in which K ⁷ To ^ten and K ¹³ have the same meanings as indicated above for compounds of general formula 4, B. First of all, the following microorganisms are used: Akregd Shik shaidik, Akregd Shik Teik, Akregd Shik Shdeg, Akreg Shik Osigaseik, Veaiuepa Kyakyapa, Bruega 11a Gitskygo !, Brutega 11a Vera, Ciotega 11a

- 3 010572 stand1a! С1отеге11а Гикагснбек. Spotosh studiia! ΜοΙαπΊιίζίιιιη Ashkoriae. Zhdgokroga krNaapsa. Βΐιίζοριίδ οΐΎζαο. I ^ orik 8 (O1GeG and AegisBahn). It is most preferable to use AkregdShik tandpik (ΙΜΙ 16061). AkregdShyk teikovik (SV8). AkrehdShyk shdeg (ATSS 11394). AkregdShik oskgeseiz (iyyyyye4e4e4). (ATSS 7159. ΙΡΟ 5838. ATCC 13144. ΙΡΟ 4848. CB8 11025. CB8 12736.) They are now 18) They are now 18) They are Russian-based (188). ATSS 16052. ΙΡΟ 6459. ΙΡΟ 6425. ΙΡΟ 6470. CB8 98069. ΙΡΟ 7478. ΙΡΟ 5257. ATCC 64682. ATCC 15470). С1теге11а Гикаго1бек (АТСС 9552). Spotosh stdi1a! A (CB8 15226). Ashkoriae (ΙΡΟ 5940). Zhdgokroga Nepes (ATSS 12772). Yakoriz ouu (ATSS 4858. ATSS 34102. ATSS 34102)

Upon completion of the hydroxylation, the intermediate product of formula C is in the second stage of the microbiological method using another microorganism. selected from a group. including VasShik kr .. Musobastepit kr .. Yosagb1a kr. and Rykeibothak kr. are oxidized to form as a result of 7a-substituted 11-α-hydroxy steroids of the general formula 4.B. For this purpose, the following microorganisms are used primarily: VasShik Iasiogik. VasShik krNaapsik. Musobastepe peoagit. Musobypit ctedtNk. Yosagbata sogaShpa. Bosagna d1ogegi1a. Yosagb1a t1shta. Yosagb1a gak1pssik. Bosagna gigorepts1a. Bosagnica katistoshsiog and Rkeibotopak 1k1ok1gosh. it is most preferable to use VasChik 1asyshgik (ATCC 245). VasShik krNaapsik (ATSS 7055). Musoichepit peoagit (ATSS 9626. IKK B-3683. ΝΚΚΡ B-3805). Musobytepit ctedtike (ATSS 14468). Yosagb1a sogaShpa (ATSS 31338). No. 1Sha d1ogegi1a (ATSS 9356). No. 1Sha t1shta (ATSS 19150). No. 1 of 1 (1) (J.C.V. 10027). No. 1 of 1H (6) (ATSS 14352). No. 1 (1) AT (19159) and Rykotopopak (1) (1: ATSS 11996).

According to another variant of the method, compounds of the general formula 4.B can be obtained by microbiological reaction from 7a-substituted steroids of the general formula

in which I ⁷ . I ^ten and I ¹³ have the same meanings. as indicated for compounds of general formula 4.B. This reaction is carried out using an appropriate microorganism. selected from a group. including Akregdshik kr .. Veaiuepa kr .. Shusha kr .. Sliegeda ka .. C1otega11a kr. Spotosh kr .. Narokroke11a kr .. Nensoku1it kr .. Zhdgokrogr kr .. YaYyorik kr. and 8upserNa11git cr .. while the steroid carcass is hydroxylated at position 11α. and the result is a 7a-substituted 11α-hydroxysteroid of the general formula 4.B. The following microorganisms are preferred for this purpose: AkregdShik aShaseik. AkregdSHik a \\ 'atop. AkregdShik yksyep. AkregdShik taNdPik. AkregdSHik Teik. AkregdShik Shbiapl. AkregdShik Shdeg. AkregdShik OsNgaseik. AkregdShik Weaiuepa Lakyapa. Ushapa 1a1a. Crumba 11a ee. Clarion std1a1a. С1теге11а Гикаго1бек. Spotosh schdia1a. Narcropolis Nekregebyu. NONSOCIUM OF THE RTGOGTAY. No dhkroga krNaapsa. ЯЫζορикугу ^ ае and 8upserNaak1git hassetokokit. Above all, they use AkregdShik aShaseik (ATCC 10060). AkregdSHik a \\ 'ashop (CB8). AkregdShik PksNep (ATSS 1020). Akregdshik taNdPik (GM! 16061). AkregdSHik Teikheik (CB8). AkregdSHik Shbiapak (ATCC 11267). AkregdSHik Shdeg (ATSS 9142. ATCC 11394). AkregdSHik OsNgaseik ^ YAJ 405. ATSS 13252. ATSS 46504). Akregd Shikapolis (ATSS 10067). Weaiuepa Lacmap (ΙΡΟ 5838. ATCC 13144. 4848. CB8 11025. CB8 12736. ATCC 7159). Ushapa typea (ΙΧ3). Columbia 11eae (CB8 4474). Clarification 11a (ATCC 10534. CB8 23849. CB8 23749. ATCC 16646. ΙΡΟ 6459. 6425. ΙΡΟ 6470. ATCC 15093. ATCC 10529. 5257. ATCC 56596. ATCC 64682). Cyclopania Gikagobak (ATCC 9552). Spotosh stdi1a! A (CB8 15226). Narcrocore 11a Nekregeb1sa (CB8 20837). NONSOLIUM P1GGGOGTAE (ATSS 8992). Zhdgokroga krNaapsa (ATSS 12772). I ^ orik ogu ^ ae (ATSS 4858) and 8upserNa1git gesetokit (ΙΡΟ 4827).

The most suitable methods are. by which 7a-substituted 11α-hydroxysteroids of the general formula 4 are prepared. where independently I am ⁷ represents CH3 and / or I ^ten represents H and / or I ¹³ represents CH3.

The method is carried out in the usual manner. Usually, a sterilized nutrient solution is first prepared for the strain and then, to culture the strain into this nutrient solution,

- 4 010572 syat containing the culture solution. Next, the preliminary culture thus obtained is transferred to a fermenter, into which the corresponding nutrient solution is also loaded. Preferably, after the initial stage of growing the culture of the strain, the starting material is then added to the fermenter, in this case either a compound of general formula 3, A, or a compound of general formula Ό, thus initiating the reaction proposed in the invention. Upon completion of the reaction, the mixture of substances for the isolation of the desired 7a-substituted 11a-hydroxysteroid is purified according to the usual technology.

From the compounds of general formula 4 obtained in this way, B, it is possible to synthesize other compounds proposed in the invention using the methods also proposed in the invention. First of all, 7a, 17a-substituted Ιΐβ-halogen-steroids of the general formula 8,10,12

in which YY - ^ - Χ-Υ-Ζ is one of the cyclic structures C ^one -WITH ² -WITH ³ -WITH ^four = C ^five -WITH ^ten , WITH ^one WITH ² -WITH ³ -WITH ^four -WITH ^five = C ^ten or with ^one -WITH ² -WITH ³ -WITH ^four -WITH ^five -WITH ^ten , while in this case, the oxo group (= 0) is associated with (= C ³ ), or is a cyclic structure C ^one = C ² -WITH ³ = C ^four -WITH ^five = C ⁶ , in this case, the remainder of the HE ³ is associated with (= C ³ ),

I ³ represents H, C _one -WITH _four alkyl, C _one -WITH _four alkanoyl or simple cyclic C ₃ -WITH ₇ ether with Oatom residue 0I ³ ,

I ⁷ is a group R-C, where P denotes C _1-4 alkylene, and O denotes hydrogen, C _one -WITH _four alkyl or C _one -WITH _four fluoroalkyl (alkyl partially or fully fluorinated), and this group R-C is linked through P with a steroid skeleton,

I ^ten may be in the α- or β-position and represents H, CH ₃ or CP ₃ however, it is present only under the condition that Χ-Υ-Ζ does not mean C ^four -WITH ^five = C ^ten ,

I ^eleven is a halogen,

I ¹³ represents methyl or ethyl,

I ¹⁷ represents H, C _one -WITH ₁₈ alkyl, alicyclic C _one -WITH ₁₈ alkyl, C _one -WITH ₁₈ alkenyl, alicyclic C _one -WITH ₁₈ alkenyl, C _one -WITH ₁₈ quinil, C _one -WITH ₁₈ alkylaryl, C _one -WITH _eight alkylenitrile or R-C group, where this R-C group has the above meaning,

I ¹⁷ is H, C1-C18 alkyl, alicyclic C1-C18 alkyl, C1-C18 alkenyl, alicyclic C1-C18 alkenyl, C1-C18 alkynyl or C1-C18 alkylaryl, while I ¹⁷ it can also be connected via the keto group with the 17v-hydroxy group and, moreover, I ¹⁷ may additionally be substituted by one or several groups ¹⁸ I ^nineteen or one or more groups ²⁰ where x denotes 0, 1 or 2, and I ¹⁸ I and I, each independently of one another, can have the same meaning as I, as well as their pharmaceutically acceptable additive salts, esters and amides are active substances that have a number of important advantages. These are obtained as a result of carrying out the other stages of the method of the 7a-substituted 11a-hydroxysteroid of general formula 4, B compounds are valuable active substances with a pronounced androgenic effect, without showing the above-mentioned side effects in their application. These compounds are suitable for obtaining appropriate drugs and above all effective contraceptives and active substances for hormone replacement therapy (HRT).

In the case of an additional replacement I ¹⁷ group FL ¹⁸ I ^nineteen it can be a methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, cyclohexylamino, dicyclohexylamino, phenylamino, diphenylamino, benzylamino or dibenzylamino group.

The 7a, 17a-substituted 11β halogen steroids of the general formula 8,10,12 are particularly suitable for use for these purposes: compounds in which I-Y-Ψ-Χ-Υ-Ζ is a cyclic structure C ^one -WITH ² -WITH ³ -WITH ^four = C ^five -WITH ^ten , WITH ^one -WITH ² -WITH ³ -WITH ^four -WITH ^five = C ^ten or with ^one = C ² -WITH ³ = C ^four -WITH ^five = C ^ten .

In the first case (AND-Y - ^ - Χ-Υ-Ζ means C ^one -WITH ² -WITH ³ -WITH ^four = C ^five -WITH ^ten ) we are talking about steroids of General formula 10

- 5 010572

In the second case (I-ν-Ψ-Χ-Υ-Ζ means C ^one -WITH ² -WITH ³ -WITH ^four -WITH ^five = C ^ten ) we are talking about steroids of General formula 12

The compounds of general formulas 10 and 12 are compounds with androgen action.

In the third case (ϋ-ν - ^ - Χ-Υ-Ζ means C ^one = C ² -WITH ³ = C ^four -WITH ^five = C ^ten ) we are talking about steroids of General formula 8

These compounds are estrogens (compounds with affinity for estrogen receptors).

o -7 1 l 11 1 o 1-7 1-71

In all three cases, the residues K., K., B, B, B, B, and B have the same meanings as the corresponding residues in the general formula 8,10,12.

Preferably, independently of one another ^one is H and / or B ⁷ represents CH3, and / or B ^eleven represents fluorine, and / or B ¹³ represents CH3, and / or B ¹⁷ represents H, CH ₃ , WITH _one -WITH ₁₈ quinil, especially ethinyl, CH ₂ Sy or cp ₃ and / or b ¹⁷ 'represents N.

Particularly suitable for use in the invention 7a, 17a-substituted 11 β halogen steroids of the general formula 8,10,12 include the following compounds:

17a-ethynyl-11b-fluoro-17b-hydroxy-7a-methylestr-4-en-3-one (formula 10),

17a-ethynyl-11b-fluoro-17b-hydroxy-7a-methylestr-5 (10) -en-3-one (formula 12), 17a-ethynyl-11b-fluoro-7a-methylestra-1,3,5 ( 10) -trien-3,17b-diol (formula 8).

These compounds can be synthesized as follows.

For 7a, 17a-substituted 11 β-halogen-steroids of the general formula 10, where AND-ν-Ψ-Χ-Υ-Ζ is a cyclic structure C ^one -WITH ² -WITH ³ -WITH ^four = C ^five -WITH ^ten , as starting materials, the 7a-substituted 11αhydroxysteroids of general formula 4, B, obtained using the microbiological method of the invention, are used.

In the first stage of the synthesis, the 7a-substituted 11a-hydroxysteroids thus obtained are converted by a nucleophilic substitution with a halodehydroxylation reagent into the corresponding 7a-substituted 11 β-halogen steroids of the formula 5

- 6 010572

As can be seen galodegidroksiliruyuschih reagents commonly used for all these purposes the compounds, such as hydrofluoric, hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, thionyl chloride or thionyl bromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, Νhlorsuktsinimid, triphenylphosphine / carbon tetrachloride, HF / pyridine or trifluoride diethylaminosulfur or preferably nonaflifluoride / 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undecen.

From the compound of formula 5 can then by selective alkylation at the atom C ¹⁷ frame to obtain the compound of formula 10. For the selective alkylation can be used conventional alkylating reagents, such as Grignard compounds and organometallic compounds, especially alkyl lithium compounds. For example, to obtain the corresponding 17a-ethynyl-17vhydroxyestr-4-ene-3-one from estr-4-ene-3,17-dione, you can use ethinyl magnesium bromide as an alkylating reagent.

For 7a, 17a-substituted 11 β-halogen-steroids, in which I-Y-Ψ-Χ-Υ-is a cyclic structure C ^! -WITH ² -WITH ³ -WITH ^four -WITH ^five = C ^ten and which correspond to the general formula 12, compounds of the general formula 10 are used and isomerized, as a result of which the double bond Δ ^four isomerized into a double bond Δ ^{5 (10)} . To protect the 3-keto groups, they first form a cyclic ether at position 3. Then the double bond Δ ^four isomerized into a double bond Δ ^{5 (10)} with the formation of 7α, 17α-substituted 11 β-halogen-steroid of general formula 12, after which the protective group is again cleaved off.

Upon receipt of the other 7a, 17a-substituted 11 β-halogen-steroids of the general formula 8, where I-Y-Ψ-ΧΥ-is the cyclic structure C ^! = C ² -WITH ³ = C ^four -WITH ^five = C ^ten , work as follows.

First, as described above, from the resulting microbial hydroxylation and oxidation of a 7a-substituted 11a-hydroxysteroid of general formula 4, the corresponding 11 β-halogen steroid of general formula 5 is formed by halodehydroxylation by nucleophilic substitution.

Then from this 11 β-halogen-steroid by oxidation, for example, with the copper salt (11), form a 7α-substituted estra-1,3,5 (10) -triene of the general formula 6

in which ³ , AT ⁷ , AT ^eleven and B ¹³ have the above values. If in ³ represents H, then these compounds can be synthesized directly. If B ³ matters other than H, then after the formation of the 1,3,5 (10) -triene ring by oxidation, it is necessary by the usual method to form the corresponding ethers and esters.

7a-substituted 11β-halogenestra-1,3,5 (10) -trienes of general formula 6, as well as their pharmaceutically acceptable additive salts, esters and amides, are new and are therefore included in the scope of the present invention as intermediate products used in the synthesis is also proposed in the invention 7a, 17a-substituted 11 β-halogen steroids of General formula 8.

One of the particularly preferred 7a-substituted 11β-halogenoestra-1,3,5 (10) -trienes of the general formula 6 is 11β-fluoro-3-hydroxy-7α-methylestra-1,3,5 (10) -triene-17- he.

From the 7a-substituted 11β-halogenestra-1,3,5 (10) -triene of the general formula 6, similarly to the synthesis of the compound of the general formula 10 described above, by selective alkylation at the C atom of the framework, the 7a-17a-substituted 11 β-halogen steroid proposed in the invention can be formed General formula 8.

In addition, from the resulting microbial hydroxylation and oxidation from 7a-substituted steroids of general formula 3, A or Ό of substances of general formula 4, B, 7a-substituted Πβ-halo-steroids of general formula 9 that have androgenic effect can also be obtained

- 7 010572

in which K ^{7 * * *} To ^{eleven *} and K ¹³ have the above values. One of the particularly preferred compounds is 11c-fluoro-17c-hydroxy-7a-methylestr-4-en-3-one. The compounds of general formula 9, as well as their pharmaceutically acceptable addition salts, esters and amides, also have an androgenic effect.

To obtain compounds of general formula 9, estr-4-ene-3,17-dione of formula 5 is reduced to 17c-hydroxyestr-4-en-3-one of formula 9, for example, using the corresponding borohydride.

The compounds of general formula 9 can also be converted into the corresponding 7a-substituted 11c-halogenestra-5 (10) -enes of formula

10 11 13 in which K, K, K and K have the same meanings as those indicated in the general formula 8,10,12. To this end, compounds of general formula 9 are isomerized by displacing the double bond Δ ^four in double bond Δ ^{5 (10)} . To protect the 3-keto groups, they first form a cyclic ether at position 3. Then the double bond Δ ^four isomerized into a double bond Δ ^{5 (10)} with the formation of the above 7α-substituted Πβ-halogen-steroid, after which the protective group is cleaved again.

It is also possible to obtain the corresponding 7a-substituted 11c-halogenostra-5 (10) -enes of the formula

10 11 13 in which K, K, K and K have the same meanings as those indicated in the general formula 8,10,12, is that they are formed from compounds of the general formula 5 due to the isomerization of the double bond Δ ^four in double bond Δ ^{5 (10)} . To this end, compounds of general formula 5 are isomerized by displacing the double bond Δ ^four in double bond Δ ^{5 (10)} . To protect the 3-keto groups, they first form a cyclic ether at position 3. Then the double bond Δ ^four isomerized into a double bond Δ ^{5 (10)} with the formation of the above 7a-substituted 11β-halogen-steroid, after which the protective group is cleaved again.

All of these compounds can also be esterified further to form esters or ethers, but only if there are corresponding hydroxy groups in position 3 or 17β. So, for example, a compound of formula 9 can be converted to the corresponding Πβ-ether or complex

17c broadcast. One of the preferred compounds of this group is 11 B-fluoro-17b- (4sulfamoylbenzoxy) -7a-methylestr-4-en-3-one. As substituents on the oxygen atom of the hydroxy group at C ¹⁷ basically the same residues as indicated for K are suitable. ¹⁷ .

First of all, 7a, 17a-substituted 11β-halogen-steroids of the general formula 8,10,12 are suitable for the preparation of corresponding medicinal products. With this in mind, the present invention relates

- 8 010572 also to the use of these compounds of general formula 8,10,12 for the preparation of appropriate medicines, as well as to pharmaceutical preparations containing at least one of the indicated compounds of general formula 8,10,12 and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

The 7a, 17a-substituted 11 β-halogen-steroids of the general formula 10,12 according to the invention are compounds with a pronounced androgenic effect, without showing the above-mentioned side effects, such as, for example, prostate gland stimulation (above all, benign hyperplasia prostate). The advantages of the compounds include their simple synthesis. It has been found that the compounds of the general formula 10 or 12 proposed in the invention can be used not only for men’s HRT, they are also suitable without the additional introduction into the body of any other active substances as effective male contraceptives with a suitably selected dosage in order to reduce the level of in the blood of LH, produced in the body of testosterone and FSH (follicle-stimulating hormone). This is due to the ability of the 11β halogen steroids according to the invention to inhibit the excessive activation (rash) of LH and FSH. LH stimulates Leydig cells in such a way that they secrete testosterone. If the content of LH in the blood is kept low, then the release of testosterone in the body also decreases. Testosterone is used for spermatogenesis, whereas FSH stimulates germ cells. Therefore, for effective spermatogenesis, a sufficiently high level of FSH and LH in the blood is required, while a sufficiently high level of LH in the blood causes excessive activation of testosterone, which is necessary for spermatogenesis.

Since the use of only 7a, 17a-substituted 11β halogen steroids for sterilization without the addition of any additional active ingredients can already lead to effective male contraception, this will not only significantly simplify the administration of the appropriate medicinal product intended for these purposes, but also significantly reduce costs associated with its use.

To control male fertility, the 7a, 17a-substituted 11 β halo-steroids according to the invention can also be used in combination with a gestagen.

In addition, the 7a, 17a-substituted 11β-halogen steroids according to the invention effectively inhibit 5a-reductase and the steroid 11-hydroxylase [SUR11B (P450c11) 6. Ζ1ι; · ιη§. ^ .B. МШет, 1огига1 о £ С11шса1 Eibosttododu apb Me1aBo1scht, vol. 81, 1996, p. 3254-3256], due to which it is possible, for example, to selectively avoid a stimulating effect on the prostate gland, and the compounds exhibit improved pharmacokinetics. Inhibition of 11-hydroxylase leads to a decrease in the degree of deactivation of compounds with androgenic effect and to a decrease in their release from the human body. This increases the efficiency and duration of action of these compounds in comparison with known compounds, especially when administered orally.

The above properties allow the compounds proposed in the invention to be used primarily to control the reproductive ability of men, as well as for androgen replacement therapy with a reduced tendency to restore 5a-reductase while maintaining aromatization with the formation of estrogenic steroids and a positive effect on serum lipids and the central nervous system.

The androgenic effect and the absence, as it was previously established, of the above-mentioned side effects was investigated in experiments on the seminal vesicles using the compounds of general formulas 10 and 12 proposed in the invention. The effectiveness of the compounds of general formula 8 proposed in the invention was tested in an experiment on the estrogenic effect that these compounds have on the growth of the uterus.

The 7a, 17a-substituted 11 β-halogen-steroids of the general formula 10 or 12 proposed in the invention, as well as the pharmaceutical preparations according to the invention containing these compounds, are suitable for exclusively successful treatment of non-infertile men, as well as, in principle, male mammalian animals. . The use of the drug for male contraception leads only to a temporary loss of reproductive ability by men. Upon completion of taking the active ingredients of the invention, respectively, of pharmaceutical preparations, the initial state is restored, i.e. reproductive ability returns to the man and spermatogenesis proceeds in the same volume as before. In order to achieve temporary sterility and maintain it at a constant level for the required period of time, the active substances, respectively, the drug, must be introduced into the body continuously, without interruption, and depending on the form of use, they should be prescribed daily, and in other cases provide for periodic repetition through certain short or long periods of time. After a single or multiple administration of the active ingredient or drug, the restoration of the initial non-sterile state of the man does not necessarily happen immediately, it can be restored gradually, which will require a certain period of time depending on various factors, such as dosage, features of the human constitution and simultaneous administration other drugs.

- 9 010572

If the purpose of use is contraception, then the dosage of 7a, 17a-substituted 11β halogen steroids should be chosen so high that the content of LH and FSH in the blood is respectively a maximum of 2.5 IU / ml, first of all a maximum of 1.0 IU / ml, and the testosterone content is a maximum of 10 nmol / l, first of all a maximum of 3 nmol / l.

If the proposed 7a, 17a-substituted 11 β-halogen-steroids in the invention are to be used for HRT without achieving contraception, then the dosage should be chosen lower. In this case, they strive to achieve a level of active substances that provides the content of LH and FSH in the blood, respectively, above 2.5 IU / ml, and the testosterone content is above 10 nmol / l.

The dosage of the proposed in the invention 7a, 17a-substituted 11 β-halogen steroids of general formula 10 or 12, required for the regulation of blood levels of LH, FSH and testosterone, depends on many factors and must therefore be determined on the basis of the specific application. First of all, the dosage depends, obviously, on the type of therapy. If the compounds are supposed to be used for male contraception, they must be administered in significantly higher doses than when used for HRT. The dosage is further determined by the type of 7a, 17a-substituted 11β-halogen steroid and its bioavailability. The specificity of the application is also extremely important for the choice of the amount of compound to be entered. In addition, the dosage depends on the constitution of a person and on other factors, such as, for example, the need to take into account the possible parallel intake of other medicines.

The compounds may be administered for oral and parenteral administration, for example, intraperitoneally, intravenously, intramuscularly or transdermally. Connections can also be implanted into the tissue. The amount of compound administered to an organism can vary widely, given the effectiveness of that amount. It can vary widely also depending on the condition to be treated and the method of administration. The daily dose for a person is from 0.1 to 100 mg. The preferred daily dose for a human is from 0.1 to 10 mg. The duration of use of the corresponding compound is determined by the ultimate goal.

Capsules, pills, tablets, dragees, creams, ointments, lotions, fluids, such as syrups, gels, injectable fluids, for example, for intraperitoneal, intravenous, intramuscular or percutaneous injection, etc., can be intended for practical use. the forms release the compounds of the invention, depending on their type, gradually or release the entire amount over a short period of time.

For oral administration, capsules, pills, tablets, dragees, and liquids or some other oral dosage forms are used as pharmaceutical preparations. In these cases, such drugs can be made in such a way as to ensure the release of active substances by them either after a short period of time, or to provide a depot effect, which will allow the active substance to enter the body gradually, with slowing down (prolonged action). Along with 7a, 17a-substituted 11β-halogen steroid, uniform doses may contain one or more pharmaceutically acceptable carriers, for example, substances for regulating the rheological properties of a drug, surfactants, hydrotropic solubilizers, microcapsules, microparticles, granules, diluents, binders, such as starch, sugar, sorbitol and gelatin, as well as fillers such as silicic acid and talc, lubricants, dyes, flavors and other substances.

The 7a, 17a-substituted 11 β-halogen steroids according to the invention may also be presented as a solution intended for oral administration and containing, along with the active 11β halogen steroid, as other components, a pharmaceutically acceptable oil, and / or a pharmaceutically acceptable lipophilic surfactant, and / or a pharmaceutically acceptable hydrophilic, surfactant, and / or a pharmaceutically acceptable water-miscible solvent. In this regard, you can refer, moreover, to the application \ PP 97/21440.

To achieve the best bioavailability of the steroid, the compounds can be used to prepare cyclodextrin clathrates. For this purpose, the compounds are reacted with α-, β- or γ-cyclodextrin or with their derivatives.

If it is envisaged to use creams, ointments, lotions and other liquids intended for external use, these drugs should be formulated in such a way as to ensure that the compounds of the invention are able to enter the body in sufficient quantities. The composition of such dosage forms include certain excipients, for example substances for regulating rheological properties, surfactants, preservatives, hydrotropic solubilizers, diluents, substances to increase the ability of steroids according to the invention to penetrate the skin, dyes, fragrances and skin protection agents such like air conditioners and humidity regulators. The composition of the drug along with the steroids according to the invention may include other active substances.

For parenteral administration, the active substances can be dissolved or suspended in an appropriate physiologically compatible diluent. In many cases, oils with or without the addition of a hydrotropic solubilizer, a surfactant, a suspending agent or an emulsifying agent are used as diluents. Examples of oils used for these purposes include olive oil, peanut oil, cottonseed oil, soybean oil, castor oil, and sesame oil. For the preparation of an injectable preparation, any liquid carrier can be used, in which the compounds according to the invention are in dissolved or emulsified form. Such liquids often also contain viscosity regulating agents, surfactants, preservatives, hydrotropic solubilizers, diluents, and other additives that make the solution isotonic. Together with 7α, 17α-substituted 11 β-halogen steroids, other active substances can also be injected into the body.

The Ιΐβ-halogen steroids according to the invention can be used as a depot injection or an implantable preparation, for example subcutaneously, which can be shaped in such a way as to ensure a gradual, slow release of the active substance. For this purpose, known technologies can be used, for example, depot forms that dissolve or are equipped with a membrane. Implants may contain as inert materials, for example, biodegradable polymers or synthetic silicones, for example silicone rubber. For percutaneous administration, the ΐΐβ-halogen steroids according to the invention can be embedded, for example, in a patch.

Below the invention is explained in more detail by examples.

A. Microbiological synthesis of 11a-hydroxy-7a-methyl-estr-4-ene-3,17-dione (compound 4) Example 1

In a 2-liter Erlenmeyer flask after loading 1000 ml of a nutrient solution sterilized for 30 min at 121 ° C in an autoclave containing 3 wt.% Glucose, 1 wt.% Liquid obtained after soaking the corn kernels before swelling, 0.2 wt.% ΝαΝΟ ₃ . 0.1 wt.% KN ₂ Ro _four , 0.2 wt.% To ₂ NRA _four , 0.05 wt.% KC1, 0.05 wt.% Md8O _four -7H ₂ O and 0,002 wt.% Re8O _four -N ₂ About (pH 6.0), the culture of the strain Spotosha sch1a1a grown on stubble agar (CB8 15226) was inoculated and shaken on a rotary shaker at 165 rpm for 72 hours at 28 ° C. Then this preliminary culture was added to a 20-liter fermenter containing 19 liters of sterile medium of the same final composition as described above for the preliminary culture. In addition, prior to sterilization, another 1.0 ml of silicone oil and 1.0 ml of pretreatment (keto alcohol ethoxylate) were added to suppress foaming. At the end of the initial growth phase, which lasted for 12 hours at an elevated pressure of 0.7 bar, a temperature of 28 ° C, aeration at a flow rate of 20 l / min and a stirring speed of 250 rpm, a solution of 4.0 g of 17b-hydroxy-7a was added. -methyl-4-en-3-one in 40 ml of DMF. Then continued mixing and aeration. After 135 hours, the culture broth was collected and extracted for 10 hours with 10 liters of methyl isobutyl ketone and within 5 hours of 5 liters of methyl isobutyl ketone. The combined organic phases were concentrated to dryness. Silicone oil was removed by washing with hexane. After chromatography on silica gel using a hexane / ethyl acetate solvent gradient, 1.64 g (39%) of 11a-hydroxy-7-methyl-estr-4-ene-3,17-dione was isolated.

Example 2

In a 2-liter Erlenmeyer flask after loading 1000 ml of a nutrient solution sterilized for 30 min at 121 ° C in an autoclave containing 3 wt.% Glucose, 1 wt.% Liquid obtained after soaking the corn kernels before swelling, 0.2 wt.% NaNΟz, 0.1 wt.% KN ₂ Ro _four , 0.2 wt.%

- 11 010572

TO ₂ NRA _four , 0.05 wt.% KC1, 0.05 wt.% Md8O _four -7H ₂ O and 0,002 wt.% Re8O _four -7H ₂ About (pH 6.0), cultures of strain O1otega11a stidia a (1PO 6425) grown on beveled agar were inoculated and shaken on a rotary shaker at 165 rpm for 72 hours at 28 ° C. Then this preliminary culture was added to a 20-liter fermenter containing 19 liters of sterile medium of the same final composition as described above for the preliminary culture. In addition, before sterilization, another 1.0 ml of silicone oil and 1.0 ml of napregods (ketospirit ethoxylate) were added to suppress foaming. At the end of the initial growth phase, which lasted for 12 hours at an elevated pressure of 0.7 bar, a temperature of 28 ° C, aeration at a flow rate of 20 l / min and a stirring speed of 350 rpm, a solution of 2.0 g of 17b-hydroxy-7a was added. -methyl-4-en-3-one in 30 ml of DMF. Then continued mixing and aeration. After 19 hours, the culture broth was collected and extracted for 20 hours with 20 liters of methyl isobutyl ketone and for 23 hours with 20 liters of methyl isobutyl ketone. The combined organic phases were concentrated to dryness. The residue was almost completely dissolved in methanol. Silicone oil was filtered. Then it was concentrated and after chromatography on silica gel using a solvent gradient of dichloromethane / acetone, 1.55 g (73%) of 11a, 17c-dihydroxy-7a-methylestr-4-en-3-one was isolated. After recrystallization from acetone / diisopropyl ether, 827 mg (39%) of white crystals were isolated with a melting point of 163 ° C and | α | _υ = -16 ° (СНС1 ₃ c = 0.501).

In a 2-liter Erlenmeyer flask after loading 500 ml of a nutrient solution sterilized for 30 minutes at 121 ° C in an autoclave containing 0.5% by weight of glucose, 0.5% by weight of yeast extract, 0.1% by weight, into it. peptone and 0.2 wt.% of the liquid obtained after soaking the corn kernels before swelling (pH 7.5), four obtained by cryogenic ball culture of the strain Vaschiz sryepsiz (ATCC 7055) and shaken on a rotary for 24 hours at 28 ° C shaker at 165 rpm This preliminary culture was then introduced into four 2-liter Erlenmeyer flasks containing 500 ml of a sterile medium of the same composition as described above for the preliminary culture, while 10% of the culture broth was inoculated into each flask. Upon completion of the initial growth phase, which lasted for 4 hours at a temperature of 28 ° C using a rotary shaker at 165 rpm, 50 mg of 11a, 17c-dihydroxy-7a-methylestr-4-en-3ona was added to each of the four flasks. 2.5 ml DMF. The shaking was continued for another 48 hours. The combined culture broths were extracted twice with 2 L of methyl isobutyl ketone. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. 630 mg of an oily crystalline residue were obtained. After recrystallization from acetone / diisopropyl ether, 103 mg (49.2%) of yellowish crystals were isolated with a melting point of 189 ° C and [a] _with = + 40.4 ° (СНС1 ₃ , c = 0.529) (direct crystallization, without prior chromatographic purification).

Example 3

In a 2-liter Erlenmeyer flask after loading 500 ml of a nutrient solution sterilized for 30 minutes at 121 ° C in an autoclave containing 3 wt.% Glucose, 1 wt.% Liquid obtained after soaking the corn kernels before swelling, 0.2 wt.% №1NO ₃ . 0.1 wt.% KN ₂ Ro _four , 0.2 wt.% To ₂ NRA _four , 0.05 wt.% KC1, 0.05 wt.% Md8O _four -7H ₂ O and 0,002 wt.% Re8O _four -7H ₂ About (pH 6.0), half of the culture inoculum of the AzregdSchiz osigaseis strain (CB8 13252), grown on canted agar, was added and shaken on a rotary shaker at 165 rpm for 72 hours at 28 ° C. Then this preliminary culture was added to a 10-liter fermenter containing 9.5 liters of sterile medium of the same final composition as described above for the preliminary culture. In addition, before sterilization, another 0.5 ml of silicone oil and 0.5 ml of vacuum (keto alcohol ethoxylate) were added to suppress foaming. At the end of the initial growth phase, which lasted for 6 hours at an elevated pressure of 0.7 bar, a temperature of 28 ° C, aeration at a flow rate of 5 l / min and a stirring speed of 350 rpm, a solution of 1.0 g of 7a-methylestr-4 was added. -en-3,17-dione in 15 ml of DMF. Then continued mixing and aeration. After 22 hours, the culture broth was collected and extracted twice with 4 liters of methyl isobutyl ketone for 4 hours. The combined organic phases were concentrated to dryness. The residue was almost completely dissolved in methanol. Silicone oil was filtered. Then it was concentrated and after chromatography on silica gel using a solvent gradient of dichloromethane / acetone, 0.78 g (74%) of 11a-hydroxy-7a-methyl-estr-4-ene-3,17-dione was isolated. After recrystallization from acetone / diisopropyl ether, 311 mg (29.6%) of white crystals were isolated with a melting point of 200 ° C and [α] _ο = + 52 ° (СНС1 ₃ c = 0.5905).

- 12 010572

B. Chemical production method

Example 4. Obtaining 11B-fluoro-17B-hydroxy-7a-methyl-estr-4-en-3-one

a) 11v-fluoro-7a-methylestr-4-ene-3,17-dione

To a solution of 13.08 g of 11a-hydroxy-7a-methyl-estr-4-ene-3,17-dione (obtained by microbiological synthesis proposed in the invention [section A]) in 250 ml of toluene and 18.2 ml of 1,8 diazabicyclo [5, 4,0] undec-7-ene at 0 ° C was added dropwise 11.5 ml of perfluorobutane-1 sulfonic acid fluoride. After 1 h, the mixture was neutralized with 2 molar hydrochloric acid, poured into water, extracted four times with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated in vacuo. After chromatography of the crude product on silica gel using a solvent gradient of hexane / ethyl acetate, 8.7 g of 11c-fluoro-7a-methylestr-4-ene-3,17-dione were obtained. Melting point 101.4 ° С, [a] _with = + 135.8 ° (СНС1 ₃ ).

b) 11v-fluoro-17v-hydroxy-7a-methyl-estr-4-en-3-one

A solution of 8.7 g of 11c-fluoro-7a-methyl-estr-4-en-3,17-dione in 148 ml of tetrahydrofuran was mixed dropwise at 0 ° C with 29.5 ml of 1-molar alumot-t-butoxyhydride of lithium and for 5.5 h stirred at 0 ° C.

Then, diluted sulfuric acid was added at 0 ° C, after which the reaction solution was poured onto a mixture of ice and water, extracted three times with ethyl acetate, washed to neutrality, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, and chromatographed on silica gel using hexane / ethyl acetate. As a result, 5.8 g of 11b-fluoro-17b-hydroxy-7a-methylestr-4-en-3ona with a melting point of 143-144 ° C were obtained, [a] _with = + 89.9 ° (СНС1 ₃ ).

Example 5. Obtaining 11B-fluoro-17B- (4-sulfamoylbenzoxy) -7a-methylestr-4-en-3-one

A solution of 500 mg of 11v-fluoro-17v-hydroxy-7a-methyl-estr-4-en-3-one in 7.5 ml of pyridine was mixed at room temperature with 750 mg of 4-sulfamoylbenzoic acid, 800 mg of,-dicyclohexylcarbodiimide, and 125 mg η-Toluenesulfonic acid and stirred for 8.5 hours. The mixture was then poured into sodium bicarbonate solution, extracted four times with dichloromethane, washed to a neutral state, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, and chromatographed on silica gel using dichloromethane / acetone. As a result, 302 mg of 11B-fluoro-17B- (4sulfamoylbenzoxy) -7a-methylestr-4-en-3-one was obtained with a melting point of 232 ° C, | α | _υ = + 100.5 ° (СНС1 ₃ ).

Example 6. Obtaining 17a-ethynyl-11b-fluoro-17b-hydroxy-7a-methylestr-4-en-3-one

a) 11v-fluoro-3-methoxy-7a-methylestra-3,5-diene-17-one

A solution of 2 g of 11c-fluoro-7a-methyl-estr-4-ene-3,17-dione in 20 ml of 2,2-dimethoxypropane was mixed together with 200 mg of pyridinium tosylate for 6.5 hours at 80 ° C. Then it was diluted with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate solution and sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. In this way, 2 g of crude 11B-fluoro-3-methoxy-7a-methylestra-3,5-diene-17-one was obtained.

b) 17a-ethynyl-11b-fluoro-17b-hydroxy-7a-methylestr-4-en-3-one

A solution of 9.17 g of cerium chloride (111) in 60 ml of tetrahydrofuran was mixed drop by drop at 0 ° C with 74.2 ml of a solution of ethinyl magnesium bromide (0.5 molar solution in tetrahydrofuran) and stirred for 1 hour at 0 ° C. Then a solution of 2 g of crude 11B-fluoro-3-methoxy-7a-methylestra-3,5diene-17-one in 40 ml of tetrahydrofuran was added dropwise and stirring was continued for another 3.5 h at 0 ° C. For further processing, a saturated ammonium chloride solution was added, poured into water, extracted three times with ethyl acetate, washed with half-concentrated hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution and sodium chloride, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, and chromatographed on silica gel using hexane / ethyl acetate. As a result, 1.15 g of pure 17a-ethynyl-11b-fluoro-17b-hydroxy-7a-methylestr-4-en-3-one with a melting point of 218-220 ° C was obtained, [α] ρ = + 19.2 ° (CHC1 ₃ ).

Example 7. Getting 17a-ethynyl-11b-fluoro-17b-hydroxy-7a-methylestr-5 (10) -en-3-one

a) 3,3-ethanediyl-dioxy-17 a-ethynyl-11 B-fluoro-7 a-methyl estr-5 (10) -en-17 β-ol

A solution of 700 mg of 17a-ethynyl-11b-fluoro-17b-hydroxy-7a-methylestr-4-en-3-one in 7 ml of dichloromethane and 4.7 ml of ethylene glycol was mixed together with 2.3 ml of trimethyl orthoformate and 30 mg of η- hydrate toluensulfonate acid for 6.5 h at room temperature. The mixture was then poured into sodium bicarbonate solution, extracted three times with ethyl acetate, washed to neutrality, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, and chromatographed on silica gel using hexane / ethyl acetate. In this way, 205 mg of 3,3-ethanediol-dioxy-17a-ethynyl-11c-fluoro7a-methylestr-5 (10) -en-17b-ol was obtained.

b) 17a-ethynyl-11b-fluoro-17b-hydroxy-7a-methylestr-5 (10) -en-3-one

A solution of 205 mg of 3,3-ethanediyl-dioxy-17a-ethynyl-11b-fluoro-7a-methylestr-5 (10) -en-17b-ol in 27 ml of methanol and 3.6 ml of water was mixed together with 361 mg of oxalic acid for 24 h at room temperature. The mixture was then poured into sodium bicarbonate solution, extracted three times with ethyl acetate, washed to neutrality, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, and chromatographed on silica gel using hexane / ethyl acetate. 95 mg of ethynyl-11 v-fluoro-17b-hydroxy-7a-methylestr-5 (10) -en-3-one with a melting point of 112-114 ° C were obtained.

Example 8. Obtaining 17a-ethynyl-11c-fluoro-7a-methylestra-1,3,5 (10) -trien-3,17b-diol

a) 11v-fluoro-3-hydroxy-7a-methylestra-1,3,5 (10) -trien-17-one

A solution of 500 mg of 11v-fluoro-7a-methyl-estr-4-ene-3,17-dione in 16.5 ml of acetonitrile was mixed together with 400 mg of copper (II) bromide for 6.5 hours at 25 ° C. Then it was diluted with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate solution and sodium chloride, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, and chromatographed on silica gel using hexane / acetone. In this way, 280 mg of pure 11c-fluoro-3-hydroxy-7a-methylestra-1,3,5 (10) -trien-17-one was obtained with a melting point of 185-186 ° C.

b) 17a-ethynyl-11c-fluoro-7a-methylestra-1,3,5 (10) -trien-3,17b-diol

A suspension of 2.03 g of cerium (III) chloride in 7.5 ml of tetrahydrofuran was mixed drop by drop at 0 ° C with 16.5 ml of a solution of ethinyl magnesium bromide (0.5 molar in tetrahydrofuran) and stirred for 0.5 h at 0 ° WITH. Then a solution of 280 mg of 11v-fluoro-3-hydroxy-7a-methylestra-1,3,5 (10) trien-17-one in 2.8 ml of tetrahydrofuran was added dropwise and stirring was continued for another 3.5 h at 0 ° s For further processing, a saturated solution of ammonium chloride was added, then poured into water, extracted four times with ethyl acetate, washed to neutrality, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, and chromatographed on silica gel using hexane / ethyl acetate. As a result, 220 mg of 17a-ethynyl-11c-fluoro-7a-methylestra-1,3,5 (10) -triene3,17b-diol with a melting point of 115-117 ° C was obtained.

Claims (14)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. 7а,17а-замещенные Πβ-галогенстероиды общей формулы 8,10,12 в которой ϋ-ν-^-Χ-Υ-Ζ представляет собой одну из циклических структур С^!-С²-С³-С⁴=С⁵-С¹⁰, С¹С²-С³-С⁴-С⁵=С¹⁰ или С^!-С²-С³-С⁴-С⁵-С¹⁰, при этом в данном случае оксогруппа (=О) связана с (=С³), или представляет собой циклическую структуру С¹=С²-С³=С⁴-С⁵=С⁶, при этом в данном случае остаток ОВ³ связан с (=С³),1. 7a, 17a-substituted Πβ-halogen-steroids of the general formula 8,10,12 in which ϋ-ν - ^ - Χ-Υ-Ζ represents one of the cyclic structures С ^! -C ² -C ³ -C ⁴ = C ⁵ -C ¹⁰ , C ¹ C ² -C ³ -C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ or C ^! -C ² -C ³ -C ⁴ -C ⁵ -C ¹⁰ , in this case, the oxo group (= O) is associated with (= C ³ ), or is a cyclic structure With ¹ = C ² -C ³ = C ⁴ -C ⁵ = C ⁶ , while in this case the remainder of the ³ OV is associated with (= C ³ ), В³ представляет собой Н, С1-С₄алкил, С1-С₄алканоил,B ³ represents H, C1-C ₄ alkyl, C1-C ₄ alkanoyl, В⁷ представляет собой группировку Р-Ц, где Р обозначает С1-С₄алкилен, а О обозначает водород, С1-С₄алкил или С1-С₄фторалкил, и эта группировка Р-Ц через Р связана со стероидным каркасом,B ⁷ is a P-C group, where P is C 1 -C ₄ alkylene, and O is hydrogen, C 1 -C ₄ alkyl or C 1 -C ₄ fluoroalkyl, and this P-C group is connected via S with the steroid carcass, В¹⁰ может находиться в α- либо β-положении и представляет собой Н или СН₃, однако он присутствует лишь при условии, что Χ-Υ-Ζ не обозначает С⁴-С⁵=С¹⁰,In ^{10 it} can be in α- or β-position and represents H or CH ₃ , however, it is present only under the condition that Χ-Υ-Ζ does not mean C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ , В¹¹ представляет собой галоген,B ¹¹ is a halogen, В¹³ представляет собой метил или этил,B ¹³ is methyl or ethyl, В¹⁷ представляет собой Н, С1-С1₈алкил, С1-С1₈алкинил,In ¹⁷ represents H, C1-C1 ₈ alkyl, C1-C1 ₈ quinil, В¹⁷ представляет собой Н, С1-С18алкил, С1-С18алкинил, при этом В¹⁷ может быть также через кетогруппу связан с 17β-оксигруппой и, кроме того, В¹⁷ дополнительно может быть замещен группой БОХВ²⁰, где х обозначает 0, 1 или 2, а В²⁰ обозначает С1-С1₈алкиларил, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, сложные эфиры и амиды.B ¹⁷ is H, C1-C18 alkyl, C1-C18 alkynyl, while B ¹⁷ can also be linked via the keto group to the 17β-hydroxy group and, in addition, B ¹⁷ can additionally be replaced by a BOHV group ²⁰ , where x is 0, 1 or 2, and B ²⁰ denotes C1-C1 ₈ alkylaryl, as well as their pharmaceutically acceptable addition salts, esters and amides. 2. 7а,17а-замещенные Πβ-галогенстероиды по п.1, отличающиеся тем, что ϋ-ν-^-Χ-Υ-Ζ представляет собой циклическую структуру С^!-С²-С³-С⁴=С⁵-С¹⁰, С -С'-С -С -С' С или С^!=С²-С³=С⁴-С⁵=С¹⁰.2. 7a, 17a-substituted Πβ-halogen-steroids according to claim 1, characterized in that ϋ-ν - ^ - Χ-Υ-Ζ is a cyclic structure C ^! -C ² -C ³ -C ^4, C ⁵ = C ^10, C -C -S'-S -C 'C or ^C! = C ² -C ³ = C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ . 3. 7а,17а-замещенные Πβ-галогенстероиды по одному из пп.1 и 2, отличающиеся тем, что В⁷ представляет собой СН3.3. 7a, 17a-substituted Πβ-halogen-steroids according to one of claims 1 and 2, characterized in that B ⁷ is CH3. 4. 7а,17а-замещенные Πβ-галогенстероиды по одному из пп.1-3, отличающиеся тем, что В¹¹ представляет собой фтор.4. 7a, 17a-substituted Πβ-halogen-steroids according to one of claims 1 to 3, characterized in that B ¹¹ is fluorine. 5. 7а,17а-замещенные Πβ-галогенстероиды по одному из пп.1-4, отличающиеся тем, что В¹³ представляет собой СН3.5. 7a, 17a-substituted Πβ-halogen-steroids according to one of claims 1 to 4, characterized in that B ¹³ is CH 3. 6. 7а,17а-замещенные Πβ-галогенстероиды по одному из пп.1-5, отличающиеся тем, что В¹⁷ представляет собой Н, СН₃, С1-С1₈алкинил.6. 7a, 17a-substituted Πβ-halogen steroids according to one of claims 1 to 5, characterized in that B ¹⁷ is H, CH ₃ , C1-C1 ₈ alkynyl. - 14 010572- 14 010572 7. 7а,17а-замещенные 11 β-галогенстероиды по одному из пп.1-6, отличающиеся тем, что Я¹⁷ представляет собой этинил.7. 7a, 17a-substituted 11β-halogen-steroids according to one of claims 1 to 6, characterized in that I ¹⁷ is ethinyl. 8. 7а,17а-замещенные 11 β-галогенстероиды по одному из пп.1-7, отличающиеся тем, что Я¹⁷ представляет собой Н.8. 7a, 17a-substituted 11β-halogen-steroids according to one of claims 1 to 7, characterized in that I ¹⁷ is N. 9. 7а,17а-замещенные 11 β-галогенстероиды по одному из пп.1-8 из группы, включающей 17α-этинил-11β-фтор-17β-гидрокси-7α-метилэстр-4-ен-3-он, 17α-этинил-11β-фтор-17β-гидрокси-7α-метилэстр-5(10)-ен-3-он и 17α-этинил-11β-фтор-7α-метилэстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол.9. 7a, 17a-substituted 11β-halogen steroids according to one of claims 1-8 from the group consisting of 17α-ethynyl-11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methyl estr-4-en-3-one, 17α-ethynyl -11β-fluoro-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-5 (10) -en-3-one and 17α-ethynyl-11β-fluoro-7α-methylestra-1,3,5 (10) -triene-3,17β -diol 10. Способ получения 7а,17а-замещенных 11 β-галогенстероидов общей формулы 10 по одному из пп.1-9, в которых ϋ-ν-^-Χ-Υ-Ζ представляет собой циклическую структуру С¹-С²-С³С⁴=С⁵-С¹⁰, заключающийся в том, что он включает следующие стадии:10. The method of obtaining 7a, 17a-substituted 11 β-halogen steroids of general formula 10 according to one of claims 1 to 9, in which ϋ-ν - ^ - Χ-Υ-Ζ is a C ¹ -C ² -C ³ cyclic structure C ⁴ = C ⁵ -C ¹⁰ , namely, that it includes the following stages: нуклеофильное замещение в соответствующем 7а-замещенном 11а-гидроксистероиде общей формулы 4,В в положении 11 галодегидроксилирующим реагентом, взаимодействие образованного таким путем 7а-замещенного Πβ-галогенстероида с алкилирующим агентом избирательно у атома С¹⁷ каркаса с получением в результате 7а,17а-замещенного 11βгалогенстероида общей формулы 10.nucleophilic substitution in the corresponding 7a-substituted 11a-hydroxysteroid of general formula 4, B in position 11 with a halodehydroxylating reagent, the interaction of the thus formed 7a-substituted гβ-halogensteroid with an alkylating agent selectively at the C ¹⁷ skeleton with the resulting 7a, 17a-substituted 11β halogenster General formula 10. 11. Способ получения 7а,17а-замещенных 11 β-галогенстероидов общей формулы 12 по одному из пп.1-9, в которых ϋ-ν-^-Χ-Υ-Ζ представляет собой циклическую структуру С¹-С²-С³-С⁴-С⁵=С¹⁰, заключающийся в том, что он включает следующие стадии:11. The method of obtaining 7a, 17a-substituted 11 β-halogen steroids of general formula 12 according to one of claims 1 to 9, in which ϋ-ν - ^ - Χ-Υ-Ζ is a C ¹ -C ² -C ³ cyclic structure -C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ , consisting in the fact that it includes the following stages: нуклеофильное замещение в соответствующем 7а-замещенном 11а-гидроксистероиде общей формулы 4,В в положении 11 галодегидроксилирующим реагентом, взаимодействие образованного таким путем 7а-замещенного Πβ-галогенстероида с алкилирующим агентом избирательно у атома С¹⁷ каркаса с получением в результате 7а,17а-замещенного 11βгалогенстероида общей формулы 10, изомеризацию 7а,17а-замещенного Πβ-галогенстероида общей формулы 10 с образованием соответствующего изомера общей формулы 12, в котором И-ν-Ψ-Χ-Υ-Ζ представляет собой циклическую структуру С¹-С²-С³-С⁴-С⁵=С¹⁰.nucleophilic substitution in the corresponding 7a-substituted 11a-hydroxysteroid of general formula 4, B in position 11 with a halodehydroxylating reagent, the interaction of the thus formed 7a-substituted гβ-halogensteroid with an alkylating agent selectively at the C ¹⁷ skeleton with the resulting 7a, 17a-substituted 11β halogenster of general formula 10, the isomerization of 7a, 17a-substituted Πβ-halogen steroid of general formula 10 to form the corresponding isomer of general formula 12, in which And-ν-Ψ-Χ-Υ-Ζ is a cyclic structure C ¹ -C ² -C ³ -C ⁴ -C ⁵ = C ¹⁰ . 12. Способ получения 7а,17а-замещенных 11 β-галогенстероидов общей формулы 8 по одному из пп.1-9, в которых ϋ-ν-^-Χ-Υ-Ζ представляет собой циклическую структуру С¹=С²-С³=С⁴-С⁵=С⁶, заключающийся в том, что он включает следующие стадии:12. The method of obtaining 7a, 17a-substituted 11 β-halogen steroids of general formula 8 according to one of claims 1 to 9, in which ϋ-ν - ^ - Χ-Υ-Ζ is a C ¹ = C ² -C ³ cyclic structure = C ⁴ -C ⁵ = C ⁶ , which consists in the fact that it includes the following stages: нуклеофильное замещение в соответствующем 7а-замещенном 11а-гидроксистероиде общей формулы 4,В в положении 11 галодегидроксилирующим реагентом, окисление образованного таким путем 7а-замещенного Πβ-галогенстероида до 7а-замещенного эстра-1,3,5(10)-триена общей формулы 6 по п.17 или 18, взаимодействие 7а-замещенного эстра-1,3,5(10)-триена общей формулы 6 с алкилирующим агентом избирательно у атома С¹⁷ каркаса с получением в результате 7α,17α-замещенногоΠβгалогенстероида общей формулы 8.nucleophilic substitution in the corresponding 7a-substituted 11a-hydroxysteroid of general formula 4, B in position 11 with a halodehydroxylating reagent, oxidation of the 7a-substituted Πβ-halogensteroid formed in this way to 7a-substituted estra-1,3,5 (10) -triene of the general formula 6 According to claim 17 or 18, the reaction of a 7a-substituted estra-1,3,5 (10) -triene of general formula 6 with an alkylating agent is selectively on the C ¹⁷ atom of the skeleton, resulting in a 7α, 17α-substituted β β halogen steroid of general formula 8. 13. Применение 7а,17а-замещенных 11 β-галогенстероидов общей формулы 8,10,12 по одному из пп.1-9 для получения соответствующих лекарственных средств.13. The use of 7a, 17a-substituted 11 β-halogen steroids of the general formula 8,10,12 according to one of the claims 1 to 9 for the preparation of the corresponding medicinal products. 14. Фармацевтические препараты, содержащие по меньшей мере один 7а,17а-замещенный 11βгалогенстероид общей формулы 8,10,12 по одному из пп.1-9 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.14. Pharmaceutical preparations containing at least one 7a, 17a-substituted 11 β halogen steroid of the general formula 8,10,12 according to one of claims 1 to 9 and at least one pharmaceutically acceptable carrier.