JPH0578372A

JPH0578372A - セフアロスポリン誘導体

Info

Publication number: JPH0578372A
Application number: JP3021682A
Authority: JP
Inventors: Gerd Ascher; ゲルト・アーシエル; Hubert Sturm; フーベルト・シユトウルム
Original assignee: Biochemie GmbH
Current assignee: Sandoz GmbH
Priority date: 1990-01-22
Filing date: 1991-01-21
Publication date: 1993-03-30
Also published as: EP0439097A3; EP0439097A2; JPH08259571A; AT394196B; US5138049A; ATA12890A

Abstract

(57)【要約】【目的】セファロスポリン誘導体を経済的に製造する
ための中間体の提供と利用。【構成】式(Ｉ) 【化１】で示される(６Ｒ,７Ｒ)−７−{[２−(２−アミノ−４−
チアゾリル)]−２−オキソアセトアミド}−３−(１,２,
３−チアジアゾール−５−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸の硝酸塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、式(Ｉ)

【化４】で示される(６Ｒ,７Ｒ)−７−{[２−(２−アミノ−４−
チアゾリル)]−２−オキソアセトアミド}−３−(１,２,
３−チアジアゾール−５−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸、その硝酸塩形態、硝酸塩の製造
方法および、例えばセファロスポリン抗生物質、特に
(６Ｒ,７Ｒ)−７−{[２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)]−(Ｚ)−２−[オキシイミノ]アセトアミド}−３−
(１,２,３−チアジアゾール−５−イル)チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸、例えばＫＰ７３６および
セフゾナムの製造におけるその用途に関するものであ
る。

【０００２】

【発明の構成】式(Ｉ)で示される化合物の硝酸塩は新規
であり、この発明の一部分を形成する。水性媒質中、式
(Ｉ)で示される化合物は、驚くべきことに難溶性結晶性
硝酸塩を形成することが見出された。硝酸塩の分離は、
アシル化混合物からの簡単なろ過により行なわれ得るた
め、副産物および不純物は溶液中に残存したままであ
る。この硝酸塩は安定しているため、これを利用して、
穏やかな条件を用いた高収率および高純度での式(Ｉ)で
示される化合物の誘導体の製造方法が開発された。この
硝酸塩は、式(Ｉ)で示される化合物を硝酸または硝酸塩
と反応させることにより製造され得る。式(Ｉ)で示され
る化合物の硝酸塩は、例えばアルカリまたはアルカリ土
類金属硝酸塩を式(Ｉ)で示される化合物の酸性溶液へ加
えることにより生成され得る。所望ならば、それは希硝
酸を用いて製造され得る。

【０００３】好ましくは、式(Ｉ)で示される化合物は、
式(II)

【化５】 (式中、Ｒ₁は水素であり、Ｒ₂は水素もしくはカチオン
であるか、またはＲ₂はトリメチルシリルであり、Ｒ₁は
水素もしくはトリメチルシリルである)で示される化合
物を、式(III)

【化６】 (式中、Ｚは脱離基、例えば−ＳＲ(式中、Ｒは２−ベン
ゾチアゾリルまたは２−ピリジルである)である)で示さ
れる化合物と反応させることにより生成され得る。この
方法は、公知方法に従い実施され得る。

【０００４】例えば、式(II)(ただし、Ｒ₁は水素を意味
する)で示される化合物を、反応条件下で不活性な溶
媒、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンに溶
解または懸濁し、次いで、好ましくは例えばＮ,Ｏ−ビ
ス−(トリメチルシリル)アセトアミドとの反応により保
護基を導入する。しかしながら、式(II)の化合物は非保
護形態でも使用され得る。式(II)の保護化合物と式(II
I)の化合物との反応は、得られた反応溶液中、好ましく
は低温、例えば約−１０℃で直接行なわれ得る。式(Ｉ)
の最終化合物は公知方法により反応混合物から単離され
得る。式(Ｉ)の化合物の結晶性硝酸塩は、例えば、式(I
II)の化合物を含む水性有機媒質中、７−アミノ−３−
(１,２,３−チアジアゾール−５−イル)チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸を有機窒素塩基、例えばト
リエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンまたはテト
ラメチルグアニジンと反応させ、続いて生成した式(Ｉ)
の酸を硝酸または硝酸塩と反応させることにより生成さ
れ得る。適当な有機溶媒は、ケトン類、例えばアセトン
またはメチルイソブチルケトン、ニトリル類、例えばア
セトニトリル、アルコール類、例えばエチノールまたは
メタノール、または塩素化炭化水素類、例えばメチレン
クロリドである。式(Ｉ)の化合物の硝酸塩は高収率およ
び高純度で生成され得る。

【０００５】この発明は、別の態様において、セファロ
スポリン誘導体の製造における式(Ｉ)の化合物の用途を
提供する。別の態様において、この発明は、式(Ｉ)の化
合物の硝酸塩を塩基と反応させることを含む、(６Ｒ,７
Ｒ)−７−{[２−(２−アミノ−４−チアゾリル)]−２−
オキソアセトアミド}−３−(１,２,３−チアジアゾール
−５−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸の製造方法を提供する。式(Ｉ)で示される遊離化合物
は、硝酸塩を水または水性有機媒質に懸濁し、無機また
は有機塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはトリエチル
アミンで中和することにより生成され得る。

【０００６】この発明は、別の態様において、(６Ｒ,７
Ｒ)−７−{[２−(２−アミノ−４−チアゾリル)]−２−
オキソアセトアミド}−３−(１,２,３−チアジアゾール
−５−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸をオキシアミン誘導体と反応させることを含む、(６
Ｒ,７Ｒ)−７−{[２−(２−アミノ−４−チアゾリル)]
−(Ｚ)−２−[オキシイミノ]アセトアミド}−３−(１,
２,３−チアジアゾール−５−イル)チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸の製造方法を提供する。所望な
らば、出発物質はそのまま、または硝酸塩形態で使用さ
れ得る。この反応は、ケトンと適当なオキシアミンまた
はその塩との縮合に関する常法で実施され得る。この反
応は、有機溶媒、例えばジメチルアセトアミドまたはア
セトニトリル中で行なわれ得る。また、この反応は、無
機また有機塩基、例えばアルカリ金属重炭酸塩、トリ
(低級)アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−(低級)アルキル
モルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ(低級)−アルキルベンジルアミ
ンなどの存在下で行なわれ得る。反応温度は厳密ではな
く、反応は通常冷却下または周囲温度で行なわれる。

【０００７】さらに詳しくは、式(Ｉ)の化合物は、オキ
シアミン誘導体、例えば２−アミノオキシメチル−１,
５−ジヒドロキシ−４−ピリドンとの反応により変換さ
れて、ＫＰ７３６という高有効性セファロスポリン抗生
物質を生成し得る。ＫＰ７３６は、下記構造を有する新
種のカテコール・セファロスポリン類に属する。

【化７】このセファロスポリンは、グラム陽性およびグラム陰性
菌(シュードモナス(Pseudomonas)を含む)に対する広い
スペクトルの活性および高い抗菌活性を特徴とする。Ｋ
Ｐ−７３６は、グラム陰性菌に対してセフタジジム、セ
フォタキシムおよびセフピロムよりも高い抗菌活性を示
す。ＫＰ−７３６の製造は、通常、チアゾール環のアミ
ノ基における保護基、オキシム側鎖のγ−ピリドン部分
における保護基およびセファロスポリン核のカルボン酸
基におけるエステル保護基を伴う保護中間体段階により
行なわれる。後の合成経路は、例えばＥＰＡ２５１２９
９において既に記載されている。７−アミノ−３−クロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−p−メトキ
シベンジルエステルを、２−(２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル)−(Ｚ)−２−(１,５−ジベンゾヒド
リルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシイミ
ノ)酢酸ベンゾトリアゾールエステルと反応させること
により、(６Ｒ,７Ｒ)−７−[２−(２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル)−(Ｚ)−２−(１,５−ジベンゾ
ヒドリルオキシ−４−ピリドン−２−イル−メトキシイ
ミノ)アセトアミド]−３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸−p−メトキシベンジルエステルが形
成され、これをシリカゲル・クロマトグラフィーによる
複雑な精製後、１,２,３−チアジアゾール−５−チオー
ルと反応させると、保護最終生成物が形成される。酸触
媒下での保護基の開裂後、最終生成物はトリフルオロア
セテートとして単離される。同様の合成変形法による
と、２−(２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル)−
(Ｚ)−２−(１,５−ジベンジルオキシ−４−ピリドン−
２−イル−メトキシイミノ)酢酸を、７−アミノ−(１,
２,３−チアゾール−５−イル)チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸−p−メトキシベンジルエステルに
よりアシル化し、続いて酸触媒下で保護基を除去する。

【０００８】複雑な保護基技術を必要とせず、クロマト
グラフィー精製段階も必要としないため、この発明によ
る式(Ｉ)の化合物を用いた方法は、これまでよりかなり
経済的であり、所要時間も短い。カラム・クロマトグラ
フィーは化学的化合物の実験室規模での精製および分離
には簡便であるが、パイロットまたは製造プラントの規
模では不都合かつ時間の浪費であり、労働集約的であ
る。さらに、カラム・クロマトグラフィーに使用される
シリカゲルは高価である。式(Ｉ)で示される化合物の硝
酸塩を用いて製造され得る抗生物質のさらに別の例は、
式(Ｉ)の化合物をメトキシアミンまたはその塩と反応さ
せることにより生成され得る、式

【化８】で示されるセフゾナムである。すなわち、硝酸塩は、所
望により遊離化合物を介して高い収率および純度でセフ
ァロスポリン抗生物質に変換され得る。例えば、ＫＰ７
３６またはセフゾナムは、オキシアミン誘導体、例えば
２−アミノオキシメチル−１,５−ジヒドロキシ−４−
ピリドンまたはメトキシアミンまたはその塩との縮合に
より生成され得、この反応は保護基を使用せずに経済的
に行なわれ得る。以下、実施例により、この発明をさら
に詳細に説明するが、決してその範囲を限定するわけで
はない。温度は全て℃である。

【０００９】

【実施例】

実施例１ (６Ｒ,７Ｒ)−７−{[２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)]−２−オキソアセトアミド}−３−(１,２,３−チア
ジアゾール−５−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸・ＨＮＯ₃。３３gの７−アミノ−３−(１,２,３−チアジアゾール−
５−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
を、３００mlの水性アセトニトリル(５０容量％)に懸濁
し、１６.７mlのトリエチルアミンを加えることにより
溶液にする。この溶液を−１０°に冷却し、４７.８gの
２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−オキソチ
オ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステルを加
える。−１０°で２時間撹はん後、１００mlの水を加え
る。僅かに混濁した溶液を透明になるまでろ過し、各々
２００mlの酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル相を
２００mlの水で洗浄し、水相を合わせ、２０〜２５°で
１０００mlの希硝酸と撹はんすることにより、最終生成
物が結晶化する。結晶懸濁液を０°に冷却し、この温度
で２時間撹はんする。明黄色結晶の標記化合物を吸引ろ
過し、水およびイソプロパノールで洗浄する。真空乾燥
後、標記化合物が薄黄色粉末として得られる。収率９
８.５％。融点:１６５°から(分解)。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆):３.６５(２Ｈ,ＡＢ,Ｈ₂お
よびＨ₂')、４.２７(２Ｈ,ＡＢ,ＣＨ₂−Ｓ−チアジアゾ
ール)、５.２１(１Ｈ,d,Ｈ₆,Ｊ＝４.８Ｈz)、５.６１
(１Ｈ,dd,Ｈ₇,Ｊ＝８Ｈz,Ｊ＝４.８Ｈz)、８.１０(１
Ｈ,s,チアゾリル−Ｈ)、８.９０(１Ｈ,s,チアジアゾリ
ル−Ｈ)、９.９０(１Ｈ,d,ＣＯ−ＮＨ−,Ｊ＝８Ｈz)。

【００１０】実施例２ (６Ｒ,７Ｒ)−７−{[２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)]−２−オキソアセトアミド}−３−(１,２,３−チア
ジアゾール−５−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸。１０gの(６Ｒ,７Ｒ)−７−[２−(２−アミノ−４−チア
ゾリル)]−２−オキソアセトアミド]−３−(１,２,３−
チアジアゾール−５−イル)チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸・ＨＮＯ₃を１００mlの水に懸濁す
る。１.５gのＮaＨＣＯ₃を２０〜２４°で分割して加え
る。反応混合物を２０〜２４°で１時間撹はんし、次い
で０°に冷却する。０°で１時間撹はん後、結晶性の標
記化合物を吸引ろ過し、水およびイソプロパノールで洗
浄し、真空乾燥する。薄黄色結晶性粉末として標記化合
物が得られる。融点１６０°から(分解)。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆):３.６３(２Ｈ,ＡＢ)、４.
２５(２Ｈ,ＡＢ)、５.２２(１Ｈ,d,Ｊ＝４.５Ｈz)、５.
７１(１Ｈ,dd,Ｊ＝４.５Ｈz,Ｊ＝８Ｈz)、７.３５(２
Ｈ,広い)、７.８(１Ｈ,s)、８.８３(１Ｈ,Ｓ)、９.７６
(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz)。

【００１１】実施例３ (６Ｒ,７Ｒ)−７−{[２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)]−(Ｚ)−２−[(１,５−ジヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−イル)メトキシイミノ]アセトアミド}−３−
(１,２,３−チアジアゾール−５−イル)チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸・トリエチルアンモニウム
塩。１４mlのジメチルアセトアミドに２.９１gの{(６Ｒ,７
Ｒ)−７−{[２−(２−アミノ−４−チアゾリル)]−２−
オキソアセトアミド}−３−(１,２,３−チアジアゾール
−５−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸および１.２５gの２−アミノオキシメチル−１,５−
ジヒドロキシ−４−ピリドンを含む懸濁液に、１.３gの
ジメチルアセトアミド・ＨＣlを０°で加える。０°で
２４時間撹はん後、反応溶液を１４mlのアセトニトリル
で希釈し、次いで１００mlのアセトニトリルに滴下し、
同時にトリエチルアミンを滴下することにより、沈澱し
ている懸濁液のpＨを７.０に維持する。懸濁液を氷浴中
で１時間撹はんする。次いで、沈澱物を吸引ろ過し、ア
セトニトリルで洗浄する。真空乾燥後、標記化合物が薄
黄色に着色した粉末として得られる。¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ／Ｋ₂ＣＯ₃):１.２４(９Ｈ,t,Ｊ＝
７.２Ｈz、−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、３.１４(６Ｈ,q,Ｊ＝７.
２Ｈz,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、３.３９(２Ｈ,ＡＢ,Ｓ−Ｃ
Ｈ₂)、４.０９(２Ｈ,ＡＢ,−ＣＨ₂−チアジアゾール)、
５.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝４.５Ｈz,Ｈ₆)、５.１６−５.３３
(２Ｈ,m,Ｏ−ＣＨ₂−ピリドン)、５.７１(１Ｈ,d,Ｊ＝
４.５Ｈz,Ｈ₇)、６.５５(１Ｈ,Ｓ,ピリドニル−Ｈ)、
７.０１(１Ｈ,s,ピリドニル−Ｈ)、７.４３(１Ｈ,Ｓ,チ
アゾリル−Ｈ)、８.６６(１Ｈ,s,チアジアゾリル−
Ｈ)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者フーベルト・シユトウルムオーストリア、アー−6020インスブルツク、レオポルトシユトラーセ40番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(Ｉ) 【化１】で示される(６Ｒ,７Ｒ)−７−{[２−(２−アミノ−４−
チアゾリル)]−２−オキソアセトアミド}−３−(１,２,
３−チアジアゾール−５−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸の硝酸塩。
【請求項２】式(Ｉ)の化合物を硝酸または硝酸塩と反
応させることを含む、請求項１記載の硝酸塩の製造方
法。
【請求項３】請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物
の硝酸塩の製造方法であって、式(II) 【化２】 (式中、Ｒ₁は水素であり、Ｒ₂は水素もしくはカチオン
であるか、またはＲ₂はトリメチルシリルであり、Ｒ₁は
水素もしくはトリメチルシリルである)で示される化合
物を、式(III) 【化３】 (式中、Ｚは脱離基である)で示される化合物と反応さ
せ、続いて硝酸または硝酸塩を加えることにより硝酸塩
を得ることを特徴とする方法。
【請求項４】請求項１記載の硝酸塩を塩基と反応させ
ることを含む、(６Ｒ,７Ｒ)−７−{[２−(２−アミノ−
４−チアゾリル)]−２−オキソアセトアミド}−３−
(１,２,３−チアジアゾール−５−イル)チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸の製造方法。
【請求項５】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−{[２−(２−アミノ−
４−チアゾリル)]−２−オキソアセトアミド}−３−
(１,２,３−チアジアゾール−５−イル)チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸をオキシアミン誘導体と反
応させることを含む、(６Ｒ,７Ｒ)−７−{[２−(２−ア
ミノ−４−チアゾリル)]−(Ｚ)−２−[オキシイミノ]ア
セトアミド}−３−(１,２,３−チアジアゾール−５−イ
ル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の製造
方法。
【請求項６】生成された化合物が、(６Ｒ,７Ｒ)−７
−{[２−(２−アミノ−４−チアゾリル)]−(Ｚ)−２−
[(１,５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル)メト
キシイミノ]アセトアミド}−３−(１,２,３−チアジア
ゾール−５−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸である、請求項５記載の方法。
【請求項７】製造された化合物がセフゾナムである、
請求項５記載の方法。
【請求項８】セファロスポリン誘導体の製造における
(６Ｒ,７Ｒ)−７−{[２−(２−アミノ−４−チアゾリ
ル)]−２−オキソアセトアミド}−３−(１,２,３−チア
ジアゾール−５−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸の用途。
【請求項９】生成された化合物が、(６Ｒ,７Ｒ)−７
−{[２−(２−アミノ−４−チアゾリル)]−(Ｚ)−２−
[(１,５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル)メト
キシイミノ]アセトアミド}−３−(１,２,３−チアジア
ゾール−５−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸である、請求項８記載の用途。
【請求項１０】生成された化合物がセフゾナムであ
る、請求項８記載の用途。