JPH0578372A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体Info
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- JPH0578372A JPH0578372A JP3021682A JP2168291A JPH0578372A JP H0578372 A JPH0578372 A JP H0578372A JP 3021682 A JP3021682 A JP 3021682A JP 2168291 A JP2168291 A JP 2168291A JP H0578372 A JPH0578372 A JP H0578372A
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- amino
- cephem
- thiomethyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 セファロスポリン誘導体を経済的に製造する
ための中間体の提供と利用。 【構成】 式(I) 【化1】 で示される(6R,7R)−7−{[2−(2−アミノ−4−
チアゾリル)]−2−オキソアセトアミド}−3−(1,2,
3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸の硝酸塩。
ための中間体の提供と利用。 【構成】 式(I) 【化1】 で示される(6R,7R)−7−{[2−(2−アミノ−4−
チアゾリル)]−2−オキソアセトアミド}−3−(1,2,
3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸の硝酸塩。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】この発明は、式(I)
【化4】 で示される(6R,7R)−7−{[2−(2−アミノ−4−
チアゾリル)]−2−オキソアセトアミド}−3−(1,2,
3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸、その硝酸塩形態、硝酸塩の製造
方法および、例えばセファロスポリン抗生物質、特に
(6R,7R)−7−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)]−(Z)−2−[オキシイミノ]アセトアミド}−3−
(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸、例えばKP736および
セフゾナムの製造におけるその用途に関するものであ
る。
チアゾリル)]−2−オキソアセトアミド}−3−(1,2,
3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸、その硝酸塩形態、硝酸塩の製造
方法および、例えばセファロスポリン抗生物質、特に
(6R,7R)−7−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)]−(Z)−2−[オキシイミノ]アセトアミド}−3−
(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸、例えばKP736および
セフゾナムの製造におけるその用途に関するものであ
る。
【0002】
【発明の構成】式(I)で示される化合物の硝酸塩は新規
であり、この発明の一部分を形成する。水性媒質中、式
(I)で示される化合物は、驚くべきことに難溶性結晶性
硝酸塩を形成することが見出された。硝酸塩の分離は、
アシル化混合物からの簡単なろ過により行なわれ得るた
め、副産物および不純物は溶液中に残存したままであ
る。この硝酸塩は安定しているため、これを利用して、
穏やかな条件を用いた高収率および高純度での式(I)で
示される化合物の誘導体の製造方法が開発された。この
硝酸塩は、式(I)で示される化合物を硝酸または硝酸塩
と反応させることにより製造され得る。式(I)で示され
る化合物の硝酸塩は、例えばアルカリまたはアルカリ土
類金属硝酸塩を式(I)で示される化合物の酸性溶液へ加
えることにより生成され得る。所望ならば、それは希硝
酸を用いて製造され得る。
であり、この発明の一部分を形成する。水性媒質中、式
(I)で示される化合物は、驚くべきことに難溶性結晶性
硝酸塩を形成することが見出された。硝酸塩の分離は、
アシル化混合物からの簡単なろ過により行なわれ得るた
め、副産物および不純物は溶液中に残存したままであ
る。この硝酸塩は安定しているため、これを利用して、
穏やかな条件を用いた高収率および高純度での式(I)で
示される化合物の誘導体の製造方法が開発された。この
硝酸塩は、式(I)で示される化合物を硝酸または硝酸塩
と反応させることにより製造され得る。式(I)で示され
る化合物の硝酸塩は、例えばアルカリまたはアルカリ土
類金属硝酸塩を式(I)で示される化合物の酸性溶液へ加
えることにより生成され得る。所望ならば、それは希硝
酸を用いて製造され得る。
【0003】好ましくは、式(I)で示される化合物は、
式(II)
式(II)
【化5】 (式中、R1は水素であり、R2は水素もしくはカチオン
であるか、またはR2はトリメチルシリルであり、R1は
水素もしくはトリメチルシリルである)で示される化合
物を、式(III)
であるか、またはR2はトリメチルシリルであり、R1は
水素もしくはトリメチルシリルである)で示される化合
物を、式(III)
【化6】 (式中、Zは脱離基、例えば−SR(式中、Rは2−ベン
ゾチアゾリルまたは2−ピリジルである)である)で示さ
れる化合物と反応させることにより生成され得る。この
方法は、公知方法に従い実施され得る。
ゾチアゾリルまたは2−ピリジルである)である)で示さ
れる化合物と反応させることにより生成され得る。この
方法は、公知方法に従い実施され得る。
【0004】例えば、式(II)(ただし、R1は水素を意味
する)で示される化合物を、反応条件下で不活性な溶
媒、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンに溶
解または懸濁し、次いで、好ましくは例えばN,O−ビ
ス−(トリメチルシリル)アセトアミドとの反応により保
護基を導入する。しかしながら、式(II)の化合物は非保
護形態でも使用され得る。式(II)の保護化合物と式(II
I)の化合物との反応は、得られた反応溶液中、好ましく
は低温、例えば約−10℃で直接行なわれ得る。式(I)
の最終化合物は公知方法により反応混合物から単離され
得る。式(I)の化合物の結晶性硝酸塩は、例えば、式(I
II)の化合物を含む水性有機媒質中、7−アミノ−3−
(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸を有機窒素塩基、例えばト
リエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンまたはテト
ラメチルグアニジンと反応させ、続いて生成した式(I)
の酸を硝酸または硝酸塩と反応させることにより生成さ
れ得る。適当な有機溶媒は、ケトン類、例えばアセトン
またはメチルイソブチルケトン、ニトリル類、例えばア
セトニトリル、アルコール類、例えばエチノールまたは
メタノール、または塩素化炭化水素類、例えばメチレン
クロリドである。式(I)の化合物の硝酸塩は高収率およ
び高純度で生成され得る。
する)で示される化合物を、反応条件下で不活性な溶
媒、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンに溶
解または懸濁し、次いで、好ましくは例えばN,O−ビ
ス−(トリメチルシリル)アセトアミドとの反応により保
護基を導入する。しかしながら、式(II)の化合物は非保
護形態でも使用され得る。式(II)の保護化合物と式(II
I)の化合物との反応は、得られた反応溶液中、好ましく
は低温、例えば約−10℃で直接行なわれ得る。式(I)
の最終化合物は公知方法により反応混合物から単離され
得る。式(I)の化合物の結晶性硝酸塩は、例えば、式(I
II)の化合物を含む水性有機媒質中、7−アミノ−3−
(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸を有機窒素塩基、例えばト
リエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンまたはテト
ラメチルグアニジンと反応させ、続いて生成した式(I)
の酸を硝酸または硝酸塩と反応させることにより生成さ
れ得る。適当な有機溶媒は、ケトン類、例えばアセトン
またはメチルイソブチルケトン、ニトリル類、例えばア
セトニトリル、アルコール類、例えばエチノールまたは
メタノール、または塩素化炭化水素類、例えばメチレン
クロリドである。式(I)の化合物の硝酸塩は高収率およ
び高純度で生成され得る。
【0005】この発明は、別の態様において、セファロ
スポリン誘導体の製造における式(I)の化合物の用途を
提供する。別の態様において、この発明は、式(I)の化
合物の硝酸塩を塩基と反応させることを含む、(6R,7
R)−7−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)]−2−
オキソアセトアミド}−3−(1,2,3−チアジアゾール
−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸の製造方法を提供する。式(I)で示される遊離化合物
は、硝酸塩を水または水性有機媒質に懸濁し、無機また
は有機塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはトリエチル
アミンで中和することにより生成され得る。
スポリン誘導体の製造における式(I)の化合物の用途を
提供する。別の態様において、この発明は、式(I)の化
合物の硝酸塩を塩基と反応させることを含む、(6R,7
R)−7−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)]−2−
オキソアセトアミド}−3−(1,2,3−チアジアゾール
−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸の製造方法を提供する。式(I)で示される遊離化合物
は、硝酸塩を水または水性有機媒質に懸濁し、無機また
は有機塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはトリエチル
アミンで中和することにより生成され得る。
【0006】この発明は、別の態様において、(6R,7
R)−7−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)]−2−
オキソアセトアミド}−3−(1,2,3−チアジアゾール
−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸をオキシアミン誘導体と反応させることを含む、(6
R,7R)−7−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)]
−(Z)−2−[オキシイミノ]アセトアミド}−3−(1,
2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸の製造方法を提供する。所望な
らば、出発物質はそのまま、または硝酸塩形態で使用さ
れ得る。この反応は、ケトンと適当なオキシアミンまた
はその塩との縮合に関する常法で実施され得る。この反
応は、有機溶媒、例えばジメチルアセトアミドまたはア
セトニトリル中で行なわれ得る。また、この反応は、無
機また有機塩基、例えばアルカリ金属重炭酸塩、トリ
(低級)アルキルアミン、ピリジン、N−(低級)アルキル
モルホリン、N,N−ジ(低級)−アルキルベンジルアミ
ンなどの存在下で行なわれ得る。反応温度は厳密ではな
く、反応は通常冷却下または周囲温度で行なわれる。
R)−7−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)]−2−
オキソアセトアミド}−3−(1,2,3−チアジアゾール
−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸をオキシアミン誘導体と反応させることを含む、(6
R,7R)−7−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)]
−(Z)−2−[オキシイミノ]アセトアミド}−3−(1,
2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸の製造方法を提供する。所望な
らば、出発物質はそのまま、または硝酸塩形態で使用さ
れ得る。この反応は、ケトンと適当なオキシアミンまた
はその塩との縮合に関する常法で実施され得る。この反
応は、有機溶媒、例えばジメチルアセトアミドまたはア
セトニトリル中で行なわれ得る。また、この反応は、無
機また有機塩基、例えばアルカリ金属重炭酸塩、トリ
(低級)アルキルアミン、ピリジン、N−(低級)アルキル
モルホリン、N,N−ジ(低級)−アルキルベンジルアミ
ンなどの存在下で行なわれ得る。反応温度は厳密ではな
く、反応は通常冷却下または周囲温度で行なわれる。
【0007】さらに詳しくは、式(I)の化合物は、オキ
シアミン誘導体、例えば2−アミノオキシメチル−1,
5−ジヒドロキシ−4−ピリドンとの反応により変換さ
れて、KP736という高有効性セファロスポリン抗生
物質を生成し得る。KP736は、下記構造を有する新
種のカテコール・セファロスポリン類に属する。
シアミン誘導体、例えば2−アミノオキシメチル−1,
5−ジヒドロキシ−4−ピリドンとの反応により変換さ
れて、KP736という高有効性セファロスポリン抗生
物質を生成し得る。KP736は、下記構造を有する新
種のカテコール・セファロスポリン類に属する。
【化7】 このセファロスポリンは、グラム陽性およびグラム陰性
菌(シュードモナス(Pseudomonas)を含む)に対する広い
スペクトルの活性および高い抗菌活性を特徴とする。K
P−736は、グラム陰性菌に対してセフタジジム、セ
フォタキシムおよびセフピロムよりも高い抗菌活性を示
す。KP−736の製造は、通常、チアゾール環のアミ
ノ基における保護基、オキシム側鎖のγ−ピリドン部分
における保護基およびセファロスポリン核のカルボン酸
基におけるエステル保護基を伴う保護中間体段階により
行なわれる。後の合成経路は、例えばEPA25129
9において既に記載されている。7−アミノ−3−クロ
ロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸−p−メトキ
シベンジルエステルを、2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)−(Z)−2−(1,5−ジベンゾヒド
リルオキシ−4−ピリドン−2−イル−メトキシイミ
ノ)酢酸ベンゾトリアゾールエステルと反応させること
により、(6R,7R)−7−[2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−(Z)−2−(1,5−ジベンゾ
ヒドリルオキシ−4−ピリドン−2−イル−メトキシイ
ミノ)アセトアミド]−3−クロロメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸−p−メトキシベンジルエステルが形
成され、これをシリカゲル・クロマトグラフィーによる
複雑な精製後、1,2,3−チアジアゾール−5−チオー
ルと反応させると、保護最終生成物が形成される。酸触
媒下での保護基の開裂後、最終生成物はトリフルオロア
セテートとして単離される。同様の合成変形法による
と、2−(2−ホルミルアミノチアゾール−4−イル)−
(Z)−2−(1,5−ジベンジルオキシ−4−ピリドン−
2−イル−メトキシイミノ)酢酸を、7−アミノ−(1,
2,3−チアゾール−5−イル)チオメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸−p−メトキシベンジルエステルに
よりアシル化し、続いて酸触媒下で保護基を除去する。
菌(シュードモナス(Pseudomonas)を含む)に対する広い
スペクトルの活性および高い抗菌活性を特徴とする。K
P−736は、グラム陰性菌に対してセフタジジム、セ
フォタキシムおよびセフピロムよりも高い抗菌活性を示
す。KP−736の製造は、通常、チアゾール環のアミ
ノ基における保護基、オキシム側鎖のγ−ピリドン部分
における保護基およびセファロスポリン核のカルボン酸
基におけるエステル保護基を伴う保護中間体段階により
行なわれる。後の合成経路は、例えばEPA25129
9において既に記載されている。7−アミノ−3−クロ
ロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸−p−メトキ
シベンジルエステルを、2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)−(Z)−2−(1,5−ジベンゾヒド
リルオキシ−4−ピリドン−2−イル−メトキシイミ
ノ)酢酸ベンゾトリアゾールエステルと反応させること
により、(6R,7R)−7−[2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−(Z)−2−(1,5−ジベンゾ
ヒドリルオキシ−4−ピリドン−2−イル−メトキシイ
ミノ)アセトアミド]−3−クロロメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸−p−メトキシベンジルエステルが形
成され、これをシリカゲル・クロマトグラフィーによる
複雑な精製後、1,2,3−チアジアゾール−5−チオー
ルと反応させると、保護最終生成物が形成される。酸触
媒下での保護基の開裂後、最終生成物はトリフルオロア
セテートとして単離される。同様の合成変形法による
と、2−(2−ホルミルアミノチアゾール−4−イル)−
(Z)−2−(1,5−ジベンジルオキシ−4−ピリドン−
2−イル−メトキシイミノ)酢酸を、7−アミノ−(1,
2,3−チアゾール−5−イル)チオメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸−p−メトキシベンジルエステルに
よりアシル化し、続いて酸触媒下で保護基を除去する。
【0008】複雑な保護基技術を必要とせず、クロマト
グラフィー精製段階も必要としないため、この発明によ
る式(I)の化合物を用いた方法は、これまでよりかなり
経済的であり、所要時間も短い。カラム・クロマトグラ
フィーは化学的化合物の実験室規模での精製および分離
には簡便であるが、パイロットまたは製造プラントの規
模では不都合かつ時間の浪費であり、労働集約的であ
る。さらに、カラム・クロマトグラフィーに使用される
シリカゲルは高価である。式(I)で示される化合物の硝
酸塩を用いて製造され得る抗生物質のさらに別の例は、
式(I)の化合物をメトキシアミンまたはその塩と反応さ
せることにより生成され得る、式
グラフィー精製段階も必要としないため、この発明によ
る式(I)の化合物を用いた方法は、これまでよりかなり
経済的であり、所要時間も短い。カラム・クロマトグラ
フィーは化学的化合物の実験室規模での精製および分離
には簡便であるが、パイロットまたは製造プラントの規
模では不都合かつ時間の浪費であり、労働集約的であ
る。さらに、カラム・クロマトグラフィーに使用される
シリカゲルは高価である。式(I)で示される化合物の硝
酸塩を用いて製造され得る抗生物質のさらに別の例は、
式(I)の化合物をメトキシアミンまたはその塩と反応さ
せることにより生成され得る、式
【化8】 で示されるセフゾナムである。すなわち、硝酸塩は、所
望により遊離化合物を介して高い収率および純度でセフ
ァロスポリン抗生物質に変換され得る。例えば、KP7
36またはセフゾナムは、オキシアミン誘導体、例えば
2−アミノオキシメチル−1,5−ジヒドロキシ−4−
ピリドンまたはメトキシアミンまたはその塩との縮合に
より生成され得、この反応は保護基を使用せずに経済的
に行なわれ得る。以下、実施例により、この発明をさら
に詳細に説明するが、決してその範囲を限定するわけで
はない。温度は全て℃である。
望により遊離化合物を介して高い収率および純度でセフ
ァロスポリン抗生物質に変換され得る。例えば、KP7
36またはセフゾナムは、オキシアミン誘導体、例えば
2−アミノオキシメチル−1,5−ジヒドロキシ−4−
ピリドンまたはメトキシアミンまたはその塩との縮合に
より生成され得、この反応は保護基を使用せずに経済的
に行なわれ得る。以下、実施例により、この発明をさら
に詳細に説明するが、決してその範囲を限定するわけで
はない。温度は全て℃である。
【0009】
実施例1 (6R,7R)−7−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)]−2−オキソアセトアミド}−3−(1,2,3−チア
ジアゾール−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸・HNO3。 33gの7−アミノ−3−(1,2,3−チアジアゾール−
5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
を、300mlの水性アセトニトリル(50容量%)に懸濁
し、16.7mlのトリエチルアミンを加えることにより
溶液にする。この溶液を−10°に冷却し、47.8gの
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−オキソチ
オ酢酸−S−ベンゾチアゾール−2−イルエステルを加
える。−10°で2時間撹はん後、100mlの水を加え
る。僅かに混濁した溶液を透明になるまでろ過し、各々
200mlの酢酸エチルで2回抽出する。酢酸エチル相を
200mlの水で洗浄し、水相を合わせ、20〜25°で
1000mlの希硝酸と撹はんすることにより、最終生成
物が結晶化する。結晶懸濁液を0°に冷却し、この温度
で2時間撹はんする。明黄色結晶の標記化合物を吸引ろ
過し、水およびイソプロパノールで洗浄する。真空乾燥
後、標記化合物が薄黄色粉末として得られる。収率9
8.5%。融点:165°から(分解)。1 H−NMR(DMSO−d6):3.65(2H,AB,H2お
よびH2')、4.27(2H,AB,CH2−S−チアジアゾ
ール)、5.21(1H,d,H6,J=4.8Hz)、5.61
(1H,dd,H7,J=8Hz,J=4.8Hz)、8.10(1
H,s,チアゾリル−H)、8.90(1H,s,チアジアゾリ
ル−H)、9.90(1H,d,CO−NH−,J=8Hz)。
ル)]−2−オキソアセトアミド}−3−(1,2,3−チア
ジアゾール−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸・HNO3。 33gの7−アミノ−3−(1,2,3−チアジアゾール−
5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
を、300mlの水性アセトニトリル(50容量%)に懸濁
し、16.7mlのトリエチルアミンを加えることにより
溶液にする。この溶液を−10°に冷却し、47.8gの
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−オキソチ
オ酢酸−S−ベンゾチアゾール−2−イルエステルを加
える。−10°で2時間撹はん後、100mlの水を加え
る。僅かに混濁した溶液を透明になるまでろ過し、各々
200mlの酢酸エチルで2回抽出する。酢酸エチル相を
200mlの水で洗浄し、水相を合わせ、20〜25°で
1000mlの希硝酸と撹はんすることにより、最終生成
物が結晶化する。結晶懸濁液を0°に冷却し、この温度
で2時間撹はんする。明黄色結晶の標記化合物を吸引ろ
過し、水およびイソプロパノールで洗浄する。真空乾燥
後、標記化合物が薄黄色粉末として得られる。収率9
8.5%。融点:165°から(分解)。1 H−NMR(DMSO−d6):3.65(2H,AB,H2お
よびH2')、4.27(2H,AB,CH2−S−チアジアゾ
ール)、5.21(1H,d,H6,J=4.8Hz)、5.61
(1H,dd,H7,J=8Hz,J=4.8Hz)、8.10(1
H,s,チアゾリル−H)、8.90(1H,s,チアジアゾリ
ル−H)、9.90(1H,d,CO−NH−,J=8Hz)。
【0010】実施例2 (6R,7R)−7−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)]−2−オキソアセトアミド}−3−(1,2,3−チア
ジアゾール−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸。 10gの(6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チア
ゾリル)]−2−オキソアセトアミド]−3−(1,2,3−
チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸・HNO3を100mlの水に懸濁す
る。1.5gのNaHCO3を20〜24°で分割して加え
る。反応混合物を20〜24°で1時間撹はんし、次い
で0°に冷却する。0°で1時間撹はん後、結晶性の標
記化合物を吸引ろ過し、水およびイソプロパノールで洗
浄し、真空乾燥する。薄黄色結晶性粉末として標記化合
物が得られる。融点160°から(分解)。1 H−NMR(DMSO−d6):3.63(2H,AB)、4.
25(2H,AB)、5.22(1H,d,J=4.5Hz)、5.
71(1H,dd,J=4.5Hz,J=8Hz)、7.35(2
H,広い)、7.8(1H,s)、8.83(1H,S)、9.76
(1H,d,J=8Hz)。
ル)]−2−オキソアセトアミド}−3−(1,2,3−チア
ジアゾール−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸。 10gの(6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−チア
ゾリル)]−2−オキソアセトアミド]−3−(1,2,3−
チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸・HNO3を100mlの水に懸濁す
る。1.5gのNaHCO3を20〜24°で分割して加え
る。反応混合物を20〜24°で1時間撹はんし、次い
で0°に冷却する。0°で1時間撹はん後、結晶性の標
記化合物を吸引ろ過し、水およびイソプロパノールで洗
浄し、真空乾燥する。薄黄色結晶性粉末として標記化合
物が得られる。融点160°から(分解)。1 H−NMR(DMSO−d6):3.63(2H,AB)、4.
25(2H,AB)、5.22(1H,d,J=4.5Hz)、5.
71(1H,dd,J=4.5Hz,J=8Hz)、7.35(2
H,広い)、7.8(1H,s)、8.83(1H,S)、9.76
(1H,d,J=8Hz)。
【0011】実施例3 (6R,7R)−7−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)]−(Z)−2−[(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリド
ン−2−イル)メトキシイミノ]アセトアミド}−3−
(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸・トリエチルアンモニウム
塩。 14mlのジメチルアセトアミドに2.91gの{(6R,7
R)−7−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)]−2−
オキソアセトアミド}−3−(1,2,3−チアジアゾール
−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸および1.25gの2−アミノオキシメチル−1,5−
ジヒドロキシ−4−ピリドンを含む懸濁液に、1.3gの
ジメチルアセトアミド・HClを0°で加える。0°で
24時間撹はん後、反応溶液を14mlのアセトニトリル
で希釈し、次いで100mlのアセトニトリルに滴下し、
同時にトリエチルアミンを滴下することにより、沈澱し
ている懸濁液のpHを7.0に維持する。懸濁液を氷浴中
で1時間撹はんする。次いで、沈澱物を吸引ろ過し、ア
セトニトリルで洗浄する。真空乾燥後、標記化合物が薄
黄色に着色した粉末として得られる。1 H−NMR(D2O/K2CO3):1.24(9H,t,J=
7.2Hz、−CH2−CH3)、3.14(6H,q,J=7.
2Hz,−CH2−CH3)、3.39(2H,AB,S−C
H2)、4.09(2H,AB,−CH2−チアジアゾール)、
5.08(1H,d,J=4.5Hz,H6)、5.16−5.33
(2H,m,O−CH2−ピリドン)、5.71(1H,d,J=
4.5Hz,H7)、6.55(1H,S,ピリドニル−H)、
7.01(1H,s,ピリドニル−H)、7.43(1H,S,チ
アゾリル−H)、8.66(1H,s,チアジアゾリル−
H)。
ル)]−(Z)−2−[(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリド
ン−2−イル)メトキシイミノ]アセトアミド}−3−
(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸・トリエチルアンモニウム
塩。 14mlのジメチルアセトアミドに2.91gの{(6R,7
R)−7−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)]−2−
オキソアセトアミド}−3−(1,2,3−チアジアゾール
−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸および1.25gの2−アミノオキシメチル−1,5−
ジヒドロキシ−4−ピリドンを含む懸濁液に、1.3gの
ジメチルアセトアミド・HClを0°で加える。0°で
24時間撹はん後、反応溶液を14mlのアセトニトリル
で希釈し、次いで100mlのアセトニトリルに滴下し、
同時にトリエチルアミンを滴下することにより、沈澱し
ている懸濁液のpHを7.0に維持する。懸濁液を氷浴中
で1時間撹はんする。次いで、沈澱物を吸引ろ過し、ア
セトニトリルで洗浄する。真空乾燥後、標記化合物が薄
黄色に着色した粉末として得られる。1 H−NMR(D2O/K2CO3):1.24(9H,t,J=
7.2Hz、−CH2−CH3)、3.14(6H,q,J=7.
2Hz,−CH2−CH3)、3.39(2H,AB,S−C
H2)、4.09(2H,AB,−CH2−チアジアゾール)、
5.08(1H,d,J=4.5Hz,H6)、5.16−5.33
(2H,m,O−CH2−ピリドン)、5.71(1H,d,J=
4.5Hz,H7)、6.55(1H,S,ピリドニル−H)、
7.01(1H,s,ピリドニル−H)、7.43(1H,S,チ
アゾリル−H)、8.66(1H,s,チアジアゾリル−
H)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フーベルト・シユトウルム オーストリア、アー−6020インスブルツ ク、レオポルトシユトラーセ40番
Claims (10)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 で示される(6R,7R)−7−{[2−(2−アミノ−4−
チアゾリル)]−2−オキソアセトアミド}−3−(1,2,
3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸の硝酸塩。 - 【請求項2】 式(I)の化合物を硝酸または硝酸塩と反
応させることを含む、請求項1記載の硝酸塩の製造方
法。 - 【請求項3】 請求項1記載の式(I)で示される化合物
の硝酸塩の製造方法であって、式(II) 【化2】 (式中、R1は水素であり、R2は水素もしくはカチオン
であるか、またはR2はトリメチルシリルであり、R1は
水素もしくはトリメチルシリルである)で示される化合
物を、式(III) 【化3】 (式中、Zは脱離基である)で示される化合物と反応さ
せ、続いて硝酸または硝酸塩を加えることにより硝酸塩
を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項4】 請求項1記載の硝酸塩を塩基と反応させ
ることを含む、(6R,7R)−7−{[2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)]−2−オキソアセトアミド}−3−
(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸の製造方法。 - 【請求項5】 (6R,7R)−7−{[2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)]−2−オキソアセトアミド}−3−
(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸をオキシアミン誘導体と反
応させることを含む、(6R,7R)−7−{[2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)]−(Z)−2−[オキシイミノ]ア
セトアミド}−3−(1,2,3−チアジアゾール−5−イ
ル)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸の製造
方法。 - 【請求項6】 生成された化合物が、(6R,7R)−7
−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)]−(Z)−2−
[(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)メト
キシイミノ]アセトアミド}−3−(1,2,3−チアジア
ゾール−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸である、請求項5記載の方法。 - 【請求項7】 製造された化合物がセフゾナムである、
請求項5記載の方法。 - 【請求項8】 セファロスポリン誘導体の製造における
(6R,7R)−7−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)]−2−オキソアセトアミド}−3−(1,2,3−チア
ジアゾール−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸の用途。 - 【請求項9】 生成された化合物が、(6R,7R)−7
−{[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)]−(Z)−2−
[(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)メト
キシイミノ]アセトアミド}−3−(1,2,3−チアジア
ゾール−5−イル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸である、請求項8記載の用途。 - 【請求項10】 生成された化合物がセフゾナムであ
る、請求項8記載の用途。
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---|---|---|---|
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---|---|
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US5484928A (en) * | 1984-04-10 | 1996-01-16 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxoacetic acid derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2710902A1 (de) * | 1977-03-12 | 1978-09-21 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4399132A (en) * | 1980-08-11 | 1983-08-16 | American Cyanamid Company | 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof |
AT381944B (de) * | 1984-04-10 | 1986-12-10 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinantibiotika |
US4927922A (en) * | 1986-07-08 | 1990-05-22 | American Cyanamid Company | 7β-(substituted)amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters |
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- 1990-01-22 AT AT0012890A patent/AT394196B/de not_active IP Right Cessation
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1991
- 1991-01-18 US US07/643,879 patent/US5138049A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-21 JP JP3021682A patent/JPH0578372A/ja active Pending
- 1991-01-21 EP EP19910100697 patent/EP0439097A3/en not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-12-27 JP JP7340633A patent/JPH08259571A/ja active Pending
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EP0439097A3 (en) | 1992-07-15 |
EP0439097A2 (en) | 1991-07-31 |
JPH08259571A (ja) | 1996-10-08 |
AT394196B (de) | 1992-02-10 |
US5138049A (en) | 1992-08-11 |
ATA12890A (de) | 1991-08-15 |
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