JP2006298912A

JP2006298912A - Medical composition

Info

Publication number: JP2006298912A
Application number: JP2006080693A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Kuno; 由雄久野; Hiroaki Nakagami; 博秋中上
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-03-24
Filing date: 2006-03-23
Publication date: 2006-11-02
Anticipated expiration: 2026-03-23
Also published as: JP4944467B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a composition for medicine quickly disintegrating in the oral cavity, which has excellent disintegration in the oral cavity and high hardness and is especially applicable also to a pharmacodynamic component unstable to water. <P>SOLUTION: The composition for medicine comprises lactose and powder cellulose exhibits high hardness without prolonging a disintegration time in the oral cavity. The composition for medicine increases hardness without prolonging a disintegration time in the oral cavity by including further a disintegrator. The composition for medicine comprising magnesium aluminometasilicate and one or more kinds selected from silicic acid and silicates except magnesium aluminometasilicate exhibits high hardness without prolonging a disintegration time in the oral cavity. The composition for medicine is produced by a general industrial production method without requiring a specific pharmaceutical manufacturing technology. <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は、医薬用組成物、詳しくは口腔内に含んだ時に唾液または少量の水にて速やかに崩壊する口腔内速崩壊性医薬用組成物、殊に通常の製造、輸送、使用に際して充分な硬度を持つ有用な口腔内速崩壊性医薬用組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition, in particular, an intraoral rapidly disintegrating pharmaceutical composition that rapidly disintegrates with saliva or a small amount of water when it is contained in the oral cavity, particularly sufficient for normal production, transportation and use. The present invention relates to a useful intraoral rapidly disintegrating pharmaceutical composition having hardness.

近年、高齢化社会への移行および生活環境の変化に伴い、老人や子供、水分摂取を制限されている患者に対し、取り扱い易くかつ服用しやすい医薬品製剤の開発が望まれている。また、水を用いずにそのまま服用できるような製剤は、場所を選ばずに服用できるため、急性疾患において症状が急に発現したときなどに有用である。このようなことから、口腔内に含んだ際に唾液のみ、もしくは少量の水で速やかに崩壊・溶解する口腔内速崩壊製剤の開発が進められてきている。 In recent years, with the shift to an aging society and changes in the living environment, it has been desired to develop pharmaceutical preparations that are easy to handle and take for the elderly, children, and patients whose water intake is restricted. In addition, since a preparation that can be taken as it is without using water can be taken at any place, it is useful when symptoms suddenly develop in an acute disease. For this reason, the development of a rapidly disintegrating preparation in the oral cavity that rapidly disintegrates and dissolves with only saliva or a small amount of water when contained in the oral cavity has been underway.

例えば、Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ社から市販されている口腔内溶解型製剤Ｚｙｄｉｓ速溶錠や、「口腔内崩壊製剤およびその製造法」（特許文献１参照）が挙げられる。これら文献においては、薬効成分を溶解あるいは懸濁した溶液を、予め成型したＰＴＰ（ＰｒｅｓｓＴｈｒｏｕｇｈＰａｃｋａｇｅ）シートのポケットに充填し、シートごと凍結乾燥または減圧乾燥することにより得られる口腔内速崩壊性製剤が記載されている。
また、「ポリビニルアルコールを配合した速崩壊性錠剤」（特許文献２参照）は、薬剤と糖類を混合し、ポリビニルアルコールを溶解した水または有機溶媒で練合後に、鋳型に充填し、フィルムを介して低圧で圧縮成型した後、乾燥することによって得られる口腔内速崩壊性製剤である。また、「口腔内溶解型圧縮成型物およびその製造法」（特許文献３参照）は、成形性の低い糖類に成形性の高い糖類で造粒し、乾燥後打錠して得られる口腔内溶解型圧縮成型物であり、さらに「口腔内速崩壊錠およびその製造法」（特許文献４参照）は、薬物、糖類に、非晶質化する糖を組み合わせて造粒し、圧縮処理後に加湿および乾燥することによって得られる口腔内速崩壊錠について開示している。
また、「速崩壊性固形製剤」（特許文献５参照）では、活性成分に平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍの糖または糖アルコール、崩壊剤、セルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤を開示している。
また、「口腔内速崩壊性医薬組成物およびその製造法」（特許文献６参照）は、高融点の糖アルコール類および／または糖類と、低融点の糖アルコール類および／または糖類とを組み合わせて混合処理、圧縮処理をした後、低融点の糖アルコール類／または糖類の融点温度付近で加熱して得られる口腔内速崩壊性医薬組成物について開示している。
特許第２８０７３４６号公報国際公開第０１／０６４１９０号パンフレット国際公開第９５／２０３８０号パンフレット国際公開第９９／４７１２４号パンフレット特開２００１−５８９４４号公報国際公開第２００２／０３２４０３号パンフレット For example, R.A. P. Examples include an orally-dissolving preparation Zydis fast-dissolving tablet commercially available from Scherer and “orally-disintegrating preparation and its production method” (see Patent Document 1). In these documents, a solution in which a medicinal component is dissolved or suspended is filled into a pocket of a pre-formed PTP (Press Through Package) sheet, and the oral rapidly disintegrating preparation obtained by freeze-drying or drying under reduced pressure together with the sheet Is described.
In addition, “a rapidly disintegrating tablet containing polyvinyl alcohol” (see Patent Document 2) is prepared by mixing a drug and a saccharide, kneading with water or an organic solvent in which polyvinyl alcohol is dissolved, filling the mold, and passing through a film. It is an intraoral quick disintegrating preparation obtained by compression molding at low pressure and drying. In addition, “oral dissolution type compression molded product and production method thereof” (see Patent Document 3) is obtained by granulating with high moldability saccharides into low moldability saccharides, and tableting after drying. In addition, the “orally-fast-disintegrating tablet and method for producing the same” (see Patent Document 4) is granulated by combining a drug, a saccharide and an amorphizing saccharide, and is humidified and compressed after the compression treatment. An intraoral quick disintegrating tablet obtained by drying is disclosed.
In addition, “fast disintegrating solid preparation” (see Patent Document 5) discloses a rapidly disintegrating solid preparation comprising an active ingredient containing sugar or sugar alcohol having an average particle diameter of 30 μm to 300 μm, a disintegrant, and celluloses. is doing.
In addition, “orally-fast-disintegrating pharmaceutical composition and method for producing the same” (see Patent Document 6) is a combination of a high-melting sugar alcohol and / or saccharide and a low-melting sugar alcohol and / or saccharide. Disclosed is an intraorally rapidly disintegrating pharmaceutical composition obtained by mixing and compressing, followed by heating at a temperature near the melting point of a low melting sugar alcohol / sugar.
Japanese Patent No. 2807346 International Publication No. 01/064190 Pamphlet International Publication No. 95/20380 Pamphlet WO99 / 47124 Pamphlet JP 2001-58944 A International Publication No. 2002/032403 Pamphlet

上述の口腔内速崩壊性製剤、例えば、口腔内溶解型製剤Ｚｙｄｉｓ速溶錠は、優れた崩壊性を有するが、得られる錠剤の硬度が充分に高くなく、ワレやカケなどが生じやすいこと、または凍結乾燥や減圧乾燥が必要なため、生産コストが高くなりやすいという欠点があった。
また、特許第２８０７３４６号公報（特許文献１）記載の「口腔内崩壊製剤およびその製造法」あるいは国際公開第０１／０６４１９０号パンフレット（特許文献２）に記載の「ポリビニルアルコールを配合した速崩壊性錠剤」は、製造過程において薬効成分の懸濁液もしくは乳濁液を用いるため、水に不安定な薬効成分を含有する医薬組成物に適応することが困難であることなどの欠点があった。
また、特開２００１−５８９４４号公報（特許文献５）に記載の「速崩壊性固形製剤」は、硬度および口腔内崩壊性において、本発明者らが後述する基準に達しているといえず、充分に優れているとは言えない。
さらに、国際公開第９５／２０３８０号パンフレット（特許文献３）に記載の「口腔内溶解型圧縮成型物およびその製造法」や国際公開第９９／４７１２４号パンフレット（特許文献４）に記載の「口腔内速崩壊錠およびその製造法」、さらに国際公開第２００２／０３２４０３号パンフレット（特許文献６）に記載の「口腔内速崩壊性医薬組成物およびその製造法」は、優れた口腔内崩壊性および高い硬度を持つものの、製造工程が煩雑で工業的に適していないという欠点があった。
従って、本発明の課題は、優れた口腔内崩壊性と高い硬度を持ち、特に水に不安定な薬効成分にも適用できる口腔内速崩壊性医薬用組成物を、特殊な製剤技術を必要とすることなく、一般的な工業的製造方法で可能とする方法を提供することにある。 The above-mentioned intraoral rapidly disintegrating preparation, for example, orally dissolving preparation Zydis fast dissolving tablet, has excellent disintegration, but the hardness of the resulting tablet is not sufficiently high, and cracks and chips are likely to occur, or Since freeze-drying or reduced-pressure drying is required, there is a drawback that production cost tends to be high.
Further, “orally disintegrating preparation and production method thereof” described in Japanese Patent No. 2807346 (Patent Document 1) or “rapid disintegration compounded with polyvinyl alcohol” described in International Publication No. 01/064190 (Patent Document 2). Since “pills” use suspensions or emulsions of medicinal ingredients in the production process, they have drawbacks such as being difficult to apply to pharmaceutical compositions containing medicinal ingredients that are unstable in water.
In addition, the “rapidly disintegrating solid preparation” described in JP-A No. 2001-58944 (Patent Document 5) cannot be said to have reached the standard described later by the present inventors in terms of hardness and oral disintegration, It's not good enough.
Furthermore, “Oral Dissolution Type Compression Molded Product and Method for Producing the Same” described in WO95 / 20380 pamphlet (Patent Document 3) and “Oral cavity” described in WO99 / 47124 pamphlet (Patent Document 4). “Internally disintegrating tablet and method for producing the same”, and “Oral rapidly disintegrating pharmaceutical composition and method for producing the same” described in WO 2002/032403 pamphlet (Patent Document 6) Although it has high hardness, it has a drawback that the manufacturing process is complicated and not industrially suitable.
Therefore, the object of the present invention is to have a special preparation technique for an intraoral rapidly disintegrating pharmaceutical composition that has excellent oral disintegration property and high hardness and can be applied to a medicinal component that is particularly unstable to water. Therefore, it is intended to provide a method that can be realized by a general industrial manufacturing method.

本発明者らは鋭意研究の結果、乳糖と粉末セルロースを含有する医薬用組成物が、通常の輸送や使用に充分耐えうる高い硬度と優れた口腔内崩壊性を併せ持つことを見出した。
さらに、崩壊剤を加えることによって、より優れた口腔内崩壊性を有し、かつ高い硬度をもつ口腔内速崩壊性医薬用組成物が得られることを見出した。
さらに驚くべきことに、流動化剤や制酸剤として知られているメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸ならびにケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を、単独または組み合わせることにより、医薬用組成物の崩壊時間を延長せずに高い硬度を示すことをも見出し、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that a pharmaceutical composition containing lactose and powdered cellulose has both high hardness enough to withstand normal transportation and use and excellent oral disintegration.
Furthermore, it has been found that by adding a disintegrant, an intraorally rapidly disintegrating pharmaceutical composition having more excellent disintegration in the oral cavity and high hardness can be obtained.
Surprisingly, magnesium metasilicate aluminate known as a fluidizing agent or antacid, and one or more selected from silicic acid and silicate other than magnesium aluminate metasilicate are used alone. Alternatively, the present inventors have also found that, by combining them, high hardness is exhibited without extending the disintegration time of the pharmaceutical composition, and the present invention has been completed.

すなわち本発明は、
１．乳糖および粉末セルロースを含有する医薬用組成物、
２．さらに崩壊剤を含有する１に記載の医薬用組成物、
３．崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウムから選ばれる１種または２種以上である２に記載の医薬用組成物、
４．崩壊剤が、クロスポビドンおよび／またはカルメロースである２または３に記載の医薬用組成物、
５．さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する１〜４のいずれか１に記載の医薬用組成物。
６．さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を含有する１〜５のいずれか１に記載の医薬用組成物、
７．メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上が、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸である６に記載の医薬用組成物、
８．さらに薬効成分を含有する１〜７のいずれか１に記載の医薬用組成物、
９．乳糖および粉末セルロースの合計含有量が、医薬用組成物の全重量に対して５〜９９．５ｗ／ｗ％である１〜８のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１０．乳糖の含有量１００重量部に対して、粉末セルロースを１〜１００重量部含有する１〜９のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１１．崩壊剤の含有量が、医薬用組成物の全重量の０．１〜１５ｗ／ｗ％である２〜１０のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１２．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％である５〜１１のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１３．メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上のものの含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％である６〜１１のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１４．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量１重量部に対し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上のものを０．０１〜２０重量部含有する６〜１３のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１５．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量１重量部に対し、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸を０．０１〜２０重量部含有する７〜１３のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１６．薬効成分の含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０１〜８０ｗ／ｗ％である８〜１５のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１７．速崩壊性である１〜１６のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１８．口腔内速崩壊性である１〜１６のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１９．剤形が錠剤である１〜１８のいずれか１に記載の医薬用組成物、
２０．メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸ならびにケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を含有する医薬用組成物、２１．メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上が、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸である２０に記載の医薬用組成物、
２２．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加することを特徴とする錠剤の硬度増強方法、
２３．さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を添加するものである２２に記載の硬度増強方法、
２４．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムならびにケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸を添加することを特徴とする錠剤の硬度増強方法。 That is, the present invention
1. A pharmaceutical composition comprising lactose and powdered cellulose;
2. The pharmaceutical composition according to 1, further comprising a disintegrant,
3. 2. The pharmaceutical composition according to 2, wherein the disintegrant is one or more selected from low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, sodium carboxymethyl starch, carmellose, croscarmellose sodium,
4). The pharmaceutical composition according to 2 or 3, wherein the disintegrant is crospovidone and / or carmellose,
5. Furthermore, the pharmaceutical composition of any one of 1-4 containing magnesium aluminate metasilicate.
6). Furthermore, the pharmaceutical composition of any one of 1-5 containing 1 type, or 2 or more types chosen from silicic acid and silicate other than magnesium metasilicate aluminate,
7). 7. The pharmaceutical composition according to 6, wherein one or more selected from silicic acid and silicate other than magnesium aluminate metasilicate is calcium silicate and / or light anhydrous silicic acid,
8). Furthermore, the pharmaceutical composition of any one of 1-7 containing a medicinal component,
9. The pharmaceutical composition according to any one of 1 to 8, wherein the total content of lactose and powdered cellulose is 5 to 99.5 w / w% based on the total weight of the pharmaceutical composition,
10. The pharmaceutical composition according to any one of 1 to 9, comprising 1 to 100 parts by weight of powdered cellulose with respect to 100 parts by weight of lactose,
11. The pharmaceutical composition according to any one of 2 to 10, wherein the content of the disintegrant is 0.1 to 15 w / w% of the total weight of the pharmaceutical composition,
12 The pharmaceutical composition according to any one of 5 to 11, wherein the content of magnesium aluminate metasilicate is 0.05 to 5 w / w% based on the total weight of the pharmaceutical composition,
13. The content of one or more selected from silicic acid and silicate other than magnesium metasilicate aluminate is 0.05 to 5 w / w% based on the total weight of the pharmaceutical composition 6 to 6 11. A pharmaceutical composition according to any one of 11;
14 6 to containing 0.01 to 20 parts by weight of one or more selected from silicic acid and silicates other than magnesium metasilicate aluminate with respect to 1 part by weight of magnesium aluminate metasilicate The pharmaceutical composition according to any one of 13,
15. The pharmaceutical composition according to any one of 7 to 13, comprising 0.01 to 20 parts by weight of calcium silicate and / or light anhydrous silicic acid with respect to 1 part by weight of magnesium aluminate metasilicate.
16. The pharmaceutical composition according to any one of 8 to 15, wherein the content of the medicinal component is 0.01 to 80 w / w% based on the total weight of the pharmaceutical composition,
17. The pharmaceutical composition according to any one of 1 to 16, which is rapidly disintegrating,
18. The pharmaceutical composition according to any one of 1 to 16, which is rapidly disintegrating in the oral cavity,
19. The pharmaceutical composition according to any one of 1 to 18, wherein the dosage form is a tablet,
20. 20. A pharmaceutical composition containing one or more selected from magnesium aluminate metasilicate and silicic acid and silicates other than magnesium aluminate metasilicate. 21. The pharmaceutical composition according to 20, wherein one or more selected from silicic acid and silicate other than magnesium metasilicate are calcium silicate and / or light anhydrous silicic acid,
22. A method for increasing the hardness of a tablet, characterized by adding magnesium aluminate metasilicate,
23. Furthermore, the hardness enhancement method according to 22, wherein one or more selected from silicic acid and silicate other than magnesium aluminate metasilicate are added,
24. A method for enhancing the hardness of a tablet, comprising adding magnesium aluminate metasilicate and calcium silicate and / or light anhydrous silicic acid.

後記実施例から明らかなように、本発明の医薬用組成物は、口腔内で速やかに崩壊し、実用に耐え得る程度に充分な硬度を有する。従って、本発明の医薬用組成物は、薬剤の嚥下が困難な患者や高齢者、小児に服用しやすい口腔内速崩壊性錠剤、また、水分摂取を制限されている患者や、水等を容易に入手できない状況にある緊急の患者の疾病の治療や予防に用いるものとして提供できる。さらには、本発明の医薬用組成物は、一般的な工業的製造方法によって製造できるものである。 As will be apparent from Examples below, the pharmaceutical composition of the present invention rapidly disintegrates in the oral cavity and has a hardness sufficient to withstand practical use. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be easily applied to a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity that is easy to be taken by patients, elderly people, and children who have difficulty swallowing drugs, and patients who have limited water intake, water, etc. It can be provided for use in the treatment and prevention of urgent patient illnesses that are not available in the future. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a general industrial production method.

本発明の医薬用組成物は、乳糖および粉末セルロースを必須成分として含有する。これら必須成分を含むものを圧縮成型して得た圧縮成型物は、通常の輸送や使用に充分耐えうる高い硬度と優れた口腔内速崩壊性を併せ持つものである。 The pharmaceutical composition of the present invention contains lactose and powdered cellulose as essential components. A compression-molded product obtained by compression-molding one containing these essential components has both high hardness enough to withstand normal transportation and use and excellent oral disintegration property.

健康な成年男子が、口腔内に服用のため水なしで本発明の医薬用組成物を含んだとき、本発明の医薬用組成物が口腔内から完全に崩壊または溶解するまでの時間（口腔内崩壊時間）は、通常９０秒以内、好ましくは６０秒以内、より好ましくは３０秒以内、さらに好ましくは１５秒以内である。通常の服用状態では、服用者が舌で舐めたり、舌と上顎で圧迫することにより、さらに短時間で崩壊する。また、本発明の医薬用組成物は、実用に耐え得る程度に充分な硬度、すなわち、通常２ｋｐ以上であり、好ましくは３ｋｐ以上、より好ましくは４ｋｐ以上を有する。 When a healthy adult male contains the pharmaceutical composition of the present invention without water for oral administration, the time until the pharmaceutical composition of the present invention completely disintegrates or dissolves from the oral cavity (oral Disintegration time) is usually within 90 seconds, preferably within 60 seconds, more preferably within 30 seconds, and even more preferably within 15 seconds. In a normal taking state, when the user licks with the tongue or presses with the tongue and upper jaw, it collapses in a shorter time. The pharmaceutical composition of the present invention has a hardness sufficient to withstand practical use, that is, usually 2 kp or more, preferably 3 kp or more, more preferably 4 kp or more.

本発明の医薬用組成物における乳糖および粉末セルロースの合計の含有量は、本発明の医薬用組成物の全重量に対して、５〜９９．５ｗ／ｗ％であることが好ましく、１０〜９０ｗ／ｗ％であることがより好ましい。本発明の医薬用組成物において、乳糖の含有量１００重量部に対して、粉末セルロースは１〜１００重量部含有することが好ましく、５〜５０重量部含有することがより好ましい。 The total content of lactose and powdered cellulose in the pharmaceutical composition of the present invention is preferably 5 to 99.5 w / w% based on the total weight of the pharmaceutical composition of the present invention, and 10 to 90 w. / W% is more preferable. In the pharmaceutical composition of the present invention, the powdered cellulose is preferably contained in an amount of 1 to 100 parts by weight, more preferably 5 to 50 parts by weight with respect to 100 parts by weight of lactose.

本発明の医薬用組成物には、崩壊剤を添加することが好ましい。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、クロスカルメロースナトリウム（架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム）などから選ばれる１種または２種以上の組み合せを挙げることができるが、これらのみに限定されるものではない。本発明においては、クロスポビドンおよび／またはカルメロースが好ましく、クロスポビドンが最も好ましい。これら崩壊剤の含有量は、所望の硬度や口腔内崩壊性に基づき、適宜検討すればよいが、本発明の医薬用組成物の全重量の０．１〜１５％が好ましく、０．５〜１２％がさらに好ましく、１〜１０％が最も好ましい。 It is preferable to add a disintegrant to the pharmaceutical composition of the present invention. As a disintegrating agent, one or a combination of two or more selected from low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, sodium carboxymethyl starch, carmellose (carboxymethylcellulose), croscarmellose sodium (crosslinked carboxymethylcellulose sodium), etc. Can be mentioned, but is not limited to these. In the present invention, crospovidone and / or carmellose are preferred, and crospovidone is most preferred. The content of these disintegrants may be appropriately examined based on the desired hardness and disintegration property in the oral cavity, but is preferably 0.1 to 15% of the total weight of the pharmaceutical composition of the present invention, 0.5 to 12% is more preferable, and 1 to 10% is most preferable.

本発明の医薬用組成物は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩（以下、その他のケイ酸・ケイ酸塩と称す）から選ばれる１種または２種以上を添加することによって、通常の圧縮成型圧力によって成型した圧縮成型物の崩壊時間の延長を防止、すなわち、優れた口腔内速崩壊性を有し、かつ充分に高い硬度を有するものである。一般に、圧縮成型圧力を大きくすると、硬度を高くすることができるが、崩壊性は低下し、一方、圧縮成型圧力を小さくすると、崩壊性を高くすることができるが、硬度は低下することが知られている。本発明の医療用組成物が、充分な口腔内速崩壊性と硬度を有するには、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム単独でも良いが、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、その他のケイ酸・ケイ酸塩とを組み合わせるのが好ましい。その他のケイ酸・ケイ酸塩の例としては、特に限定はされないが、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸水和物などを挙げることができ、これらは１種または２種以上を組み合わせることができる。本発明においては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸とを組み合わせて添加することがより好ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention is one or two kinds selected from magnesium metasilicate aluminate and silicic acid and silicate other than magnesium aluminate metasilicate (hereinafter referred to as other silicate / silicate). By adding the above, extension of the disintegration time of the compression molded product molded by a normal compression molding pressure is prevented, that is, it has excellent intraoral rapid disintegration property and has a sufficiently high hardness. In general, increasing the compression molding pressure can increase the hardness, but the disintegration is reduced. On the other hand, decreasing the compression molding pressure can increase the disintegration, but the hardness decreases. It has been. In order for the medical composition of the present invention to have sufficient oral rapid disintegration and hardness, magnesium aluminate metasilicate alone may be used, but magnesium aluminate metasilicate and other silicates and silicates may be used. It is preferable to combine them. Examples of other silicates and silicates include, but are not limited to, calcium silicate, magnesium silicate, aluminum silicate, magnesium silicate, aluminum silicate, aluminum metasilicate, light anhydrous silicic acid, Silicic acid hydrate etc. can be mentioned, These can combine 1 type (s) or 2 or more types. In the present invention, it is more preferable to add magnesium aluminate metasilicate and calcium silicate and / or light anhydrous silicic acid in combination.

本発明においては、圧縮成型物の所望の崩壊性を維持しつつも、充分な硬度を付与するための組成物、すなわち、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、その他のケイ酸・ケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上とを含有する医薬用組成物も提供するものである。
本発明において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量は、所望の崩壊性や硬度に基づき、適宜検討すればよいが、医薬用組成物全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％が好ましく、０．１〜４ｗ／ｗ％がより好ましい。また、その他のケイ酸・ケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上のものの含有量は、所望の崩壊性や硬度に基づき、適宜検討すればよいが、医薬用組成物全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％が好ましく、０．１〜４ｗ／ｗ％がより好ましい。さらに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとその他のケイ酸・ケイ酸塩とを組み合わせた場合、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとその他のケイ酸・ケイ酸塩の含有量の比率は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量が１重量部に対して、その他のケイ酸・ケイ酸塩の含有量が０．０１〜２０重量部であることが好ましく、１〜１０重量部であることがより好ましい。 In the present invention, a composition for imparting sufficient hardness while maintaining the desired disintegration property of the compression molded product, that is, selected from magnesium aluminate metasilicate and other silicates and silicates. Also provided are pharmaceutical compositions containing one or more.
In the present invention, the content of magnesium aluminate metasilicate may be appropriately examined based on the desired disintegration and hardness, but is preferably 0.05 to 5 w / w% based on the total weight of the pharmaceutical composition, 0.1-4 w / w% is more preferable. Further, the content of one or more selected from other silicic acid / silicates may be appropriately determined based on the desired disintegration and hardness, but with respect to the total weight of the pharmaceutical composition 0.05-5 w / w% is preferable and 0.1-4 w / w% is more preferable. Furthermore, when combining magnesium aluminate metasilicate with other silicates and silicates, the content ratio of magnesium aluminate metasilicate to other silicates and silicates is the content of magnesium aluminate metasilicate. The content of other silicic acid / silicate is preferably 0.01 to 20 parts by weight, and more preferably 1 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight.

本発明の医薬用組成物に含有される薬効成分は、経口投与が可能であれば特に限定はされないが、例えばビタミン剤、解熱鎮痛消炎薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、胃粘膜修復剤、鎮痛鎮痙剤、向精神薬、鎮吐剤、抗うつ剤、Ｈ₂受容体遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、化学療法剤、抗菌剤、降圧剤、不整脈治療剤、抗血栓薬、抗リウマチ薬、抗不安薬、抗痴呆薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、α１受容体遮断薬などから選ばれる１種または２種以上の成分が用いられる。これらの薬効成分の具体例としては、塩酸チアミン、ニコチン酸アミド、アスコルビン酸、パンテチン、エテンザミド、アスピリン、アセトアミノフェン、塩酸セトラキサート、インドメタシン、メロキシカム、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロカテロール、塩酸メクロフェノキサート、ロラゼパム、フェノバルビタール、チミペロン、パラアミノサリチル酸カルシウム、アンピシリン、カルモフール、レボフロキサシン、オフロキサシン、ニフェジピン、カルベジロール、塩酸プロカインアミド、塩酸チクロピジン、塩酸セビメリン水和物、酒石酸アリメマジン、塩酸ロフェプラミン、イソニアジド、バクロフェン、塩酸セチリジン、塩酸イソクスプリン、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸塩、塩酸トリヘキシフェニジル、オキシペルチン、塩酸メマンチン、塩酸ドネペジル、カプトプリル、ペリンドプリルエルブミン、シロドシンなどを挙げることができるが、特にこれらのみに限定されるべきものではない。 The medicinal component contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be administered orally. For example, vitamins, antipyretic analgesics, antihistamines, antitussives, gastric mucosal repair agents, analgesic antispasmodics, Psychiatric drugs, antiemetics, antidepressants, H ₂ receptor blockers, proton pump inhibitors, chemotherapeutic agents, antibacterial agents, antihypertensive agents, antiarrhythmic agents, antithrombotic agents, antirheumatic drugs, anxiolytics, antidementia One or more components selected from drugs, ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, α1 receptor blockers and the like are used. Specific examples of these medicinal ingredients include thiamine hydrochloride, nicotinamide, ascorbic acid, pantethine, etezamide, aspirin, acetaminophen, cetraxate, indomethacin, meloxicam, diphenhydramine hydrochloride, procaterol, meclofenoxate hydrochloride, lorazepam. , Phenobarbital, timiperone, calcium paraaminosalicylate, ampicillin, carmofur, levofloxacin, ofloxacin, nifedipine, carvedilol, procainamide hydrochloride, ticlopidine hydrochloride, cevimeline hydrochloride hydrate, alimemazine tartrate, lofepramine hydrochloride, isoniazid, baclofen hydrochloride, N-methyl scopolamine methyl sulfate, trihexyphenidyl hydrochloride, oxyper Emissions, memantine hydrochloride, donepezil hydrochloride, captopril, perindopril erbumine, there may be mentioned the silodosin, should not be particularly limited thereto.

また、本発明の医薬用組成物は水を用いずに製造可能である。従って、水に不安定な薬効成分は、本発明の医薬用組成物に特に適している。
ここで、水に不安定な薬効成分とは、２５℃、７５％ＲＨ、３ヶ月という保管条件で含有量が初期値に比較して５％以上低下するものをいう。
水に不安定な薬効成分としては、例えば、塩酸チアミン、ニコチン酸アミド、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、塩酸ジフェンドラミン、塩酸プロカテロール、塩酸メクロフェノキサート、ロラゼパム、フェノバルビタール、パラアミノサリチル酸カルシウム、アンピシリン、カルモフール、カプトプリル、ニフェジピン、塩酸プロカインアミド、ペリンドプリルエルブミンなどを挙げることができるが、特にこれらのみに限定されるべきものではない。 Moreover, the pharmaceutical composition of the present invention can be produced without using water. Therefore, water-unstable medicinal ingredients are particularly suitable for the pharmaceutical composition of the present invention.
Here, the water-unstable medicinal component means a component whose content is reduced by 5% or more compared to the initial value under storage conditions of 25 ° C., 75% RH and 3 months.
Water-unstable medicinal ingredients include, for example, thiamine hydrochloride, nicotinamide, aspirin, acetaminophen, indomethacin, difendamine hydrochloride, procaterol hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, lorazepam, phenobarbital, calcium paraaminosalicylate, Ampicillin, carmofur, captopril, nifedipine, procainamide hydrochloride, perindopril erbumine and the like can be mentioned, but it should not be particularly limited to these.

また、本発明においては、前記薬効成分を通常０．０１〜８０ｗ／ｗ％、好ましくは０．１〜６０ｗ／ｗ％含有するが、本発明の効果を損なわない程度および範囲において、薬効成分の含有量を増減してもよい。 Further, in the present invention, the medicinal component is usually contained in an amount of 0.01 to 80 w / w%, preferably 0.1 to 60 w / w%. The content may be increased or decreased.

本発明においては、上述の成分のほかに、さらに賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、着香剤などの公知の製剤添加剤を加えてもよいが、本発明の効果を損なわない程度および範囲において加えることが好ましい。 In the present invention, in addition to the above-mentioned components, known formulation additives such as excipients, binders, lubricants, coloring agents, and flavoring agents may be added, but the effects of the present invention are impaired. It is preferable to add in the extent and the range.

本発明において、賦形剤としては、糖類、糖アルコール類、セルロース類から選ばれる１種または２種以上の組み合わせであることが好ましい。
糖類としては、ブドウ糖、果糖、ショ糖、無水乳糖、トレハロースなどを挙げることができるが、これらのみに限定されるものではない。糖アルコール類としては、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトールなどを挙げることができるが、これらのみに限定されるものではない。セルロース類としては、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを挙げることができるが、これらのみに限定されるものではない。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、タルクなどを挙げることができるが、これらのみに限定されるものではない。 In the present invention, the excipient is preferably one or a combination of two or more selected from saccharides, sugar alcohols, and celluloses.
Examples of sugars include, but are not limited to, glucose, fructose, sucrose, anhydrous lactose, and trehalose. Examples of sugar alcohols include, but are not limited to, mannitol, erythritol, sorbitol, xylitol, maltitol, and the like. Examples of celluloses include crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose, but are not limited thereto.
Examples of the lubricant include, but are not limited to, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, hydrogenated oil, talc, and the like.

本発明の医薬用組成物の剤形は、錠剤が好ましい。本発明の医薬組成物を速崩壊性医薬組成物、特に速崩壊性錠剤の製造のために使用することが好ましく、口腔内速崩壊性医薬組成物、特に口腔内速崩壊性錠剤の製造のために使用されることがより好ましい。 The dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a tablet. The pharmaceutical composition of the present invention is preferably used for the production of a rapidly disintegrating pharmaceutical composition, particularly a rapidly disintegrating tablet, and for the production of an intraoral rapidly disintegrating pharmaceutical composition, particularly an oral disintegrating tablet. More preferably, it is used.

本発明の医薬用組成物の製造方法の一例を次に説明する。
本発明の医薬用組成物は、一般に使用されている医薬品製造装置により、錠剤の製造方法として知られる一般的な方法により製造可能である。 Next, an example of the method for producing the pharmaceutical composition of the present invention will be described.
The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a general method known as a tablet production method using a commonly used pharmaceutical production apparatus.

薬効成分、乳糖、粉末セルロース、所望により、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、その他のケイ酸・ケイ酸塩、崩壊剤、およびその他の製剤添加剤などの本発明の医薬用組成物に含まれる全成分またはその一部は、必要に応じて粉砕し、得られた粉砕物を混合する。粉砕は、ハンマーミル、カッティングミル、回転ミル、流体エネルギーを利用した粉砕機、ふるい分け式粉砕機、タンブラー式粉砕機などを用いればよい。次いで得られた粉砕物を混合するが、混合はＶ型混合機、二重円錐型混合機、ハイスピードミキサー、ナウターミキサーなどを用いればよい。 All the ingredients contained in the pharmaceutical composition of the present invention, such as medicinal ingredients, lactose, powdered cellulose, and optionally, magnesium aluminate metasilicate, other silicic acid / silicates, disintegrants, and other formulation additives or A part thereof is pulverized as necessary, and the obtained pulverized product is mixed. For the pulverization, a hammer mill, a cutting mill, a rotating mill, a pulverizer using fluid energy, a sieving pulverizer, a tumbler pulverizer, or the like may be used. Next, the obtained pulverized product is mixed, and the mixing may be performed using a V-type mixer, a double cone type mixer, a high speed mixer, a Nauta mixer or the like.

さらに必要に応じて、混合時に製剤添加剤を加えても良く、また、混合に引き続き、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機、転動流動造粒機、押出し造粒機などを用いて造粒してもよい。一般的に造粒には、湿式造粒、乾式造粒および溶融造粒などがあり、いずれを用いてもよい。湿式造粒には、例えば、流動層造粒法、混合攪拌造粒法、押出し造粒法、転動造粒法などがある。乾式造粒には、薬効成分、乳糖、粉末セルロース、所望により、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、その他のケイ酸・ケイ酸塩、崩壊剤およびその他の製剤添加剤など、本発明の医薬用組成物に含まれる全てまたはその一部を直接造粒する方法であり、水に不安定な薬効成分に本発明を適用する場合には、乾式造粒にて造粒することが好ましい。また、溶融造粒は、加熱溶融することによって造粒する方法である。 Furthermore, if necessary, formulation additives may be added at the time of mixing, and following mixing, using a fluidized bed granulator / dryer, a stirrer granulator, a rolling fluid granulator, an extrusion granulator, etc. You may granulate. Generally, granulation includes wet granulation, dry granulation, and melt granulation, and any of them may be used. Examples of wet granulation include fluidized bed granulation, mixed stirring granulation, extrusion granulation, and rolling granulation. For dry granulation, the medicinal composition of the present invention, such as medicinal ingredients, lactose, powdered cellulose, and optionally magnesium aluminate metasilicate, other silicic acid / silicates, disintegrants and other formulation additives. It is a method of directly granulating all or a part of it, and when the present invention is applied to a medicinal component unstable to water, it is preferably granulated by dry granulation. Melt granulation is a method of granulation by heating and melting.

次いで得られた混合物および／または造粒物を単発式打錠機、ロータリー式打錠機、外部滑沢打錠機などの一般的な錠剤の成型機によって圧縮する処理を行なうことができる。 The resulting mixture and / or granulated product can then be compressed by a general tablet molding machine such as a single-punch tableting machine, a rotary tableting machine, or an externally lubricated tableting machine.

圧縮処理時の圧縮成型圧は、所望の成型物の硬度、口腔内に含んだ際の崩壊性あるいは溶解性から設定すれば良い。
通常、圧縮成型圧は１００〜２０００ｋｇｆ、好ましくは２００〜１８００ｋｇｆ、さらに好ましくは３００〜１５００ｋｇｆ程度である。 What is necessary is just to set the compression molding pressure at the time of a compression process from the hardness of the desired molding, the disintegration property or solubility when it contains in an oral cavity.
Usually, the compression molding pressure is about 100 to 2000 kgf, preferably about 200 to 1800 kgf, more preferably about 300 to 1500 kgf.

以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in more detail, this invention is not limited to these.

（試験方法）
本発明の効果をさらに詳しく説明するため、試験例および実施例で得られた錠剤について、下記のような製剤特性に関する試験を行なった。 (Test method)
In order to explain the effect of the present invention in more detail, the following tests on the preparation characteristics were conducted on the tablets obtained in the test examples and examples.

（硬度試験）
錠剤硬度計はエルベーカー社製錠剤硬度計を用いて、錠剤の直径方向の破壊強度を測定した。 (Hardness test)
The tablet hardness tester measured the breaking strength in the diameter direction of the tablet using a tablet hardness tester manufactured by El Baker.

（口腔内崩壊試験）
健康な成人男性の口腔内に服用のための水なしで錠剤を含ませ、錠剤が口腔内から崩壊・溶解するまでの時間を測定した。 (Oral disintegration test)
A tablet was included in the oral cavity of a healthy adult male without taking water for taking, and the time until the tablet disintegrated and dissolved from the oral cavity was measured.

（実施例１）
ハイスピードミキサー（ＦＳ−５Ｊ、深江パウテック）に粉末セルロース（ＡＲＢＯＣＥＬＭ−８０、ＲＥＴＴＥＮＭＡＩＥＲ＆ＳＯＨＮＥ）１０９．１ｇ、ケイ酸カルシウム（フローライト−ＲＥ、トクヤマ）２７．３ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵＦＬ２、富山化学工業）９．１ｇ、クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ−ＸＬ、ＩＳＰ．ＪＡＰＡＮ）２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ａ１７２．８ｇを得た。別に、粉末セルロース９．０ｇと三二酸化鉄（癸巳化成）０．９ｇを錠剤粉砕機（ＫＣ−ＨＵＫ型、小西製作所）にて１分間混合し、得られた混合粉末Ｂ９．９ｇとペリンドプリルエルブミン（セルビエ）１８．２ｇとオレンジミクロン（高砂香料）０．９ｇと前記混合粉末Ａ１７２．８ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｃ２０１．８ｇを得た。さらに混合粉末Ｃ２０１．８ｇと乳糖（ＬａｃｔｏｓｅＭｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ１００Ｍ、ＤＭＶ）７９７．３ｇをＶ型混合機（ＵＭ−Ｖ−５、川越機械）に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｄを、外部滑沢打錠機（ＶＩＲＧ０５１２ＳＳ２ＡＺ錠剤機、菊水製作所）を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧８００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（日東化成工業）を用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。 Example 1
High speed mixer (FS-5J, Fukae Powtech), powdered cellulose (ARBOCEL M-80, RETTENMAIER & SOHNE) 109.1 g, calcium silicate (Florite-RE, Tokuyama) 27.3 g, magnesium metasilicate magnesium aluminate (Neusilin UFL2, 9.1 g of Toyama Chemical Co., Ltd. and 27.3 g of crospovidone (XL, ISP. JAPAN) were added and mixed at 480 rpm for 3 minutes to obtain 172.8 g of mixed powder A. Separately, 9.0 g of powdered cellulose and 0.9 g of ferric sesquioxide (Katsukasei) were mixed with a tablet crusher (KC-HUK type, Konishi Seisakusho) for 1 minute, and 9.9 g of the obtained mixed powder B and perindopril erbumine were mixed. (Serbier) 18.2 g, orange micron (Takasago fragrance) 0.9 g, and the mixed powder A172.8 g were mixed with a high speed mixer at 600 rpm for 3 minutes to obtain 201.8 g of mixed powder C. Further, 201.8 g of mixed powder C and 797.3 g of lactose (Lactose Monohydrate, Pharmatose 100M, DMV) were put into a V-type mixer (UM-V-5, Kawagoe Machine) and mixed for 20 minutes. The obtained mixed powder D was tableted using an external lubricant tableting machine (VIRG0512SS2 AZ tablet machine, Kikusui Seisakusho) (weight: 110 mg, tableting pressure 800 kgf, punch: 7.0 mmφ). In addition, tablets (orally disintegrating pharmaceutical compositions) were obtained using magnesium stearate (Nitto Kasei Kogyo) as a lubricant.

（実施例２）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１０８．０ｇ、ケイ酸カルシウム２６．７ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１０．０ｇ、クロスポビドン２６．７ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｅを１７１．４ｇ得た。別に粉末セルロース１０．０ｇと黄色三二酸化鉄（癸巳化成）０．５ｇおよび三二酸化鉄０．５ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｆ１１．０ｇとペリンドプリルエルブミン２６．７ｇとオレンジミクロン１．０ｇと混合粉末Ｅ１７１．４ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｇ２１０．１ｇを得た。さらに混合粉末Ｇ２１０．１ｇと乳糖７８９．０ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｈを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１５０ｍｇ、打錠圧８００ｋｇｆ、杵：７．５ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。 (Example 2)
Put 108.0 g of powdered cellulose, 26.7 g of calcium silicate, 10.0 g of magnesium aluminate metasilicate, and 26.7 g of crospovidone into a high speed mixer and mix at 480 rpm for 3 minutes to obtain 171.4 g of mixed powder E. It was. Separately, 10.0 g of powdered cellulose, 0.5 g of yellow iron sesquioxide (Chemical Chemical) 0.5 g and 0.5 g of iron sesquioxide were mixed in a tablet crusher, and 11.0 g of the obtained mixed powder F and 26.7 g of perindopril erbumine were obtained. 1.0 micron of orange micron and 171.4 g of mixed powder E were mixed with a high speed mixer at 600 rpm for 3 minutes to obtain 210.1 g of mixed powder G21. Further, 210.1 g of the mixed powder G and 789.0 g of lactose were put into a V-type mixer and mixed for 20 minutes. The obtained mixed powder H was tableted using an external lubricant tableting machine (weight: 150 mg, tableting pressure 800 kgf, punch: 7.5 mmφ). In addition, the tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition) was obtained using magnesium stearate as a lubricant.

本発明の医薬用組成物（実施例１および２）について、口腔内崩壊時間および硬度を測定した。結果を表１に示した。実施例１、２ともに口腔内崩壊時間は１５秒以内、硬度は４．０ｋｐ以上という望ましい製剤特性を持つ口腔内速崩壊性医薬用組成物であることがわかった。 For the pharmaceutical composition of the present invention (Examples 1 and 2), the oral disintegration time and hardness were measured. The results are shown in Table 1. In both Examples 1 and 2, the oral disintegration time was within 15 seconds, and the hardness was 4.0 kp or more.

（試験例１）
（試験例１．１）
結晶セルロース２２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学）５５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、信越化学）３３ｇおよび軽質無水ケイ酸２ｇをハイスピードミキサーで５分間混合した。さらに、無水乳糖（ＤＣＬ−２１、ＤＭＶ）７８４．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５．５ｇを加えて、Ｖ型混合機で３０分間混合した。得られた混合粉末をロータリー打錠機（ＶＩＲＧ０５１２ＳＳ２ＡＺ錠製機、菊水製作所）を用いて連続打錠し（重量：１１０ｍｇ、打錠圧：９００ｋｇｆ、７．０ｍｍφ）、錠剤を得た。
（試験例１．２）
試験例１．１の無水乳糖を乳糖に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例１．３）
試験例１．１の無水乳糖をマンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ２００ＳＤ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例１．４）
試験例１．１の無水乳糖をショ糖（ＳＵＣＲＥＣＯＭＰＲＥＳＳＵＣＭＳ、ＢｅｇｈｉｎＳａｙ）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例１．５）
試験例１．１の無水乳糖をエリスリトール（微紛グレード、日研化学）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例１．６）
試験例１．１の無水乳糖をトレハロース（林原）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例１．７）
試験例１．１の無水乳糖をソルビトール（ＳｏｒｂｉｔＤＰ−１０Ｍ、東和化成）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
主な賦形剤の選定に対する結果を表２に示す。 (Test Example 1)
(Test Example 1.1)
220 g of crystalline cellulose, 55 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (LH-11, Shin-Etsu Chemical), 33 g of hydroxypropyl cellulose (HPC-L, Shin-Etsu Chemical) and 2 g of light anhydrous silicic acid were mixed for 5 minutes with a high speed mixer. Furthermore, 784.5 g of anhydrous lactose (DCL-21, DMV) and 5.5 g of magnesium stearate were added and mixed for 30 minutes with a V-type mixer. The obtained mixed powder was continuously tableted (weight: 110 mg, tableting pressure: 900 kgf, 7.0 mmφ) using a rotary tableting machine (VIRG 0512SS2 AZ tablet making machine, Kikusui Seisakusho) to obtain tablets.
(Test Example 1.2)
A tablet was obtained by changing the anhydrous lactose of Test Example 1.1 to lactose and performing the same operation.
(Test Example 1.3)
The anhydrous lactose of Test Example 1.1 was changed to mannitol (PEARLITOL 200SD, ROQUETTE), and the same operation was performed to obtain tablets.
(Test Example 1.4)
The anhydrous lactose of Test Example 1.1 was changed to sucrose (SUCRE COMPRESUC MS, Begin Say), and the same operation was performed to obtain tablets.
(Test Example 1.5)
The anhydrous lactose of Test Example 1.1 was changed to erythritol (fine powder grade, Nikken Chemical), and the same operation was performed to obtain tablets.
(Test Example 1.6)
The anhydrous lactose of Test Example 1.1 was changed to trehalose (Hayashibara), and the same operation was performed to obtain tablets.
(Test Example 1.7)
The anhydrous lactose of Test Example 1.1 was changed to sorbitol (Sorbit DP-10M, Towa Kasei), and the same operation was performed to obtain tablets.
The results for the selection of the main excipients are shown in Table 2.

表２から、各種の糖類または糖アルコール類について検討した結果、乳糖を用いたときに、口腔内崩壊時間が短く、高い硬度をもつ錠剤が得られた。 As a result of examining various saccharides or sugar alcohols from Table 2, when lactose was used, tablets with a short oral disintegration time and high hardness were obtained.

（試験例２）
（試験例２．１）
ケイ酸カルシウム２０．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３３ｇをハイスピードミキサーで５分間混合した。さらに結晶セルロース１９０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５５ｇをＶ型混合機で５分間混合した。さらに、乳糖７８６．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５．５ｇを加えて、Ｖ型混合機で３０分間混合した。得られた混合粉末をロータリー打錠機を用いて連続打錠し（重量：１１０ｍｇ、打錠圧：９００ｋｇｆ、７．０ｍｍφ）、錠剤を得た。
（試験例２．２）
試験例２．１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをクロスポビドンに変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例２．３）
試験例２．１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをカルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例２．４）
試験例２．１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをカルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例２．５）
試験例２．１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、旭化成）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
崩壊剤の選定に対する結果を表３に示す。 (Test Example 2)
(Test Example 2.1)
20.0 g of calcium silicate, 10.0 g of magnesium aluminate metasilicate, and 33 g of hydroxypropyl cellulose were mixed with a high speed mixer for 5 minutes. Further, 190 g of crystalline cellulose and 55 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose were mixed for 5 minutes with a V-type mixer. Furthermore, lactose 786.5g and magnesium stearate 5.5g were added, and it mixed for 30 minutes with the V type mixer. The obtained mixed powder was continuously tableted using a rotary tableting machine (weight: 110 mg, tableting pressure: 900 kgf, 7.0 mmφ) to obtain tablets.
(Test Example 2.2)
A tablet was obtained in the same manner as in Test Example 2.1 except that the low-substituted hydroxypropylcellulose was changed to crospovidone.
(Test Example 2.3)
The low-substituted hydroxypropyl cellulose of Test Example 2.1 was changed to sodium carboxymethyl starch (Primogell, Matsutani Chemical), and the same operation was performed to obtain tablets.
(Test Example 2.4)
The low substitution hydroxypropyl cellulose of Test Example 2.1 was changed to carmellose (NS-300, Gotoku Pharmaceutical), and the same operation was performed to obtain tablets.
(Test Example 2.5)
The low substitution hydroxypropyl cellulose of Test Example 2.1 was changed to croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol, Asahi Kasei), and the same operation was performed to obtain tablets.
The results for the selection of disintegrant are shown in Table 3.

各種の崩壊剤について検討した結果、クロスポビドン、カルメロースを用いたときに、口腔内崩壊時間が短く、高い硬度をもつ錠剤が得られた。 As a result of examining various disintegrants, when crospovidone and carmellose were used, tablets having a short oral disintegration time and high hardness were obtained.

（試験例３）
（試験例３．１）
ケイ酸カルシウム２０．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３３ｇをハイスピードミキサーで５分間混合した。さらに結晶セルロース１９０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５５ｇをＶ型混合機で５分間混合した。さらに、乳糖７８６．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５．５ｇを加えて、Ｖ型混合機で３０分間混合した。得られた混合粉末をロータリー打錠機を用いて連続打錠し（重量：１１０ｍｇ、打錠圧：９００ｋｇｆ、７．０ｍｍφ）、錠剤を得た。
（試験例３．２）
試験例３．１の結晶セルロースを粉末セルロースに変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例３．３）
試験例３．１の結晶セルロースを部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例３．４）
試験例３．１の結晶セルロースを部分アルファー化デンプン（スターチ４５００、ＣｏｌｏｒｃｏｎＪａｐａｎ）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例３．５）
試験例３．１の結晶セルロースをリン酸カルシウム２塩基酸（日東化学）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
第二成分としての賦形剤の選定に対する結果を表４に示す。 (Test Example 3)
(Test Example 3.1)
20.0 g of calcium silicate, 10.0 g of magnesium aluminate metasilicate, and 33 g of hydroxypropyl cellulose were mixed with a high speed mixer for 5 minutes. Further, 190 g of crystalline cellulose and 55 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose were mixed for 5 minutes with a V-type mixer. Furthermore, lactose 786.5g and magnesium stearate 5.5g were added, and it mixed for 30 minutes with the V type mixer. The obtained mixed powder was continuously tableted using a rotary tableting machine (weight: 110 mg, tableting pressure: 900 kgf, 7.0 mmφ) to obtain tablets.
(Test Example 3.2)
A tablet was obtained by changing the crystalline cellulose of Test Example 3.1 to powdered cellulose and performing the same operation.
(Test Example 3.3)
A tablet was obtained by changing the crystalline cellulose of Test Example 3.1 to partially pregelatinized starch (PCS, Asahi Kasei) and performing the same operation.
(Test Example 3.4)
The crystalline cellulose of Test Example 3.1 was changed to partially pregelatinized starch (Starch 4500, Colorcon Japan), and the same operation was performed to obtain tablets.
(Test Example 3.5)
A tablet was obtained by changing the crystalline cellulose of Test Example 3.1 to calcium phosphate dibasic acid (Nitto Chemical) and performing the same operation.
The results for the selection of the excipient as the second component are shown in Table 4.

表４より、各種賦形剤について検討した結果、乳糖に粉末セルロースを組み合わせることにより、口腔内崩壊時間が短く、高い硬度をもつ錠剤が得られた。 As a result of examining various excipients from Table 4, by combining powdered cellulose with lactose, tablets with a short oral disintegration time and high hardness were obtained.

（試験例４．１）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１１５．９ｇ、ケイ酸カルシウム２７．３ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９．１ｇ、クロスポビドン２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｉを１７９．６ｇ得た。別に粉末セルロース２．３ｇと三二酸化鉄０．２ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｊ２．５ｇとオレンジミクロン０．９ｇおよび混合粉末Ｉ１７９．６ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｋを得た。さらに混合粉末Ｋ１８３．０ｇと乳糖８１６．１ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｌを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧６００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。 (Test Example 4.1)
In a high speed mixer, 115.9 g of powdered cellulose, 27.3 g of calcium silicate, 9.1 g of magnesium aluminate metasilicate, and 27.3 g of crospovidone were mixed at 480 rpm for 3 minutes to obtain 179.6 g of mixed powder I. It was. Separately, 2.3 g of powdered cellulose and 0.2 g of iron sesquioxide were mixed with a tablet crusher, and the obtained mixed powder J2.5 g, orange micron 0.9 g and mixed powder I179.6 g were mixed with a high speed mixer at 600 rpm, Mixing was performed for 3 minutes to obtain a mixed powder K. Further, 183.0 g of the mixed powder K and 816.1 g of lactose were put into a V-type mixer and mixed for 20 minutes. The obtained mixed powder L was tableted using an external lubricant tableting machine (weight: 110 mg, tableting pressure 600 kgf, punch: 7.0 mmφ). In addition, the tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition) was obtained using magnesium stearate as a lubricant.

（試験例４．２）
試験例４．１と同様の操作を行い、打錠圧を７００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．３）
試験例４．１と同様の操作を行い、打錠圧を８００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．４）
試験例４．１と同様の操作を行い、打錠圧を９００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．５）
試験例４．１と同様の操作を行い、打錠圧を１０００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．６）
試験例４．１と同様の操作を行い、打錠圧を１１００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．７）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１１５．９ｇおよびクロスポビドン２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｍを１４３．２ｇ得た。別に粉末セルロース２．３ｇと三二酸化鉄０．２ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｎ２．５ｇとオレンジミクロン０．９ｇおよび混合粉末Ｍ１４３．２ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｏを得た。さらに混合粉末Ｏ１４６．６ｇと乳糖８５２．５ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｐを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧６００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。 (Test Example 4.2)
The same operation as in Test Example 4.1 was performed, and the tableting pressure was changed to 700 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.3)
The same operation as in Test Example 4.1 was performed, and the tableting pressure was changed to 800 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.4)
The same operation as in Test Example 4.1 was performed, and the tableting pressure was changed to 900 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.5)
The same operation as in Test Example 4.1 was performed, and the tableting pressure was changed to 1000 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.6)
The same operation as in Test Example 4.1 was performed, and the tableting pressure was changed to 1100 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.7)
A high-speed mixer was charged with 115.9 g of powdered cellulose and 27.3 g of crospovidone and mixed at 480 rpm for 3 minutes to obtain 143.2 g of mixed powder M. Separately, 2.3 g of powdered cellulose and 0.2 g of iron sesquioxide were mixed with a tablet crusher, and the obtained mixed powder N2.5 g, orange micron 0.9 g and mixed powder M143.2 g were mixed with a high speed mixer at 600 rpm, The mixed powder O was obtained by mixing for 3 minutes. Furthermore, mixed powder O146.6g and lactose 852.5g were put into the V type mixer, and were mixed for 20 minutes. The obtained mixed powder P was tableted using an external lubricant tableting machine (weight: 110 mg, tableting pressure 600 kgf, punch: 7.0 mmφ). In addition, the tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition) was obtained using magnesium stearate as a lubricant.

（試験例４．８）
試験例４．７と同様の操作を行い、打錠圧を７００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．９）
試験例４．７と同様の操作を行い、打錠圧を８００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１０）
試験例４．７と同様の操作を行い、打錠圧を９００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１１）
試験例４．７と同様の操作を行い、打錠圧を１０００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１２）
試験例４．７と同様の操作を行い、打錠圧を１１００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。 (Test Example 4.8)
The same operation as in Test Example 4.7 was performed, and the tableting pressure was changed to 700 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.9)
The same operation as in Test Example 4.7 was performed, and the tableting pressure was changed to 800 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.10)
The same operation as in Test Example 4.7 was performed, and the tableting pressure was changed to 900 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.11)
The same operation as in Test Example 4.7 was performed, and the tableting pressure was changed to 1000 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.12)
The same operation as in Test Example 4.7 was performed, and the tableting pressure was changed to 1100 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).

（試験例４．１３）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１１５．９ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９．１ｇ、およびクロスポビドン２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｑを１５２．３ｇ得た。別に粉末セルロース２．３ｇと三二酸化鉄０．２ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｒ２．５ｇとオレンジミクロン０．９ｇおよび混合粉末Ｑ１５２．３ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｓを得た。さらに混合粉末Ｓ１５５．７ｇと乳糖８４３．４ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｔを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧６００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。 (Test Example 4.13)
A high-speed mixer was charged with 115.9 g of powdered cellulose, 9.1 g of magnesium aluminate metasilicate, and 27.3 g of crospovidone, and mixed at 480 rpm for 3 minutes to obtain 152.3 g of mixed powder Q. Separately, 2.3 g of powdered cellulose and 0.2 g of iron sesquioxide were mixed with a tablet crusher, and 2.5 g of the obtained mixed powder R, 0.9 g of orange micron and 152.3 g of mixed powder Q were mixed at 600 rpm with a high speed mixer. The mixed powder S was obtained by mixing for 3 minutes. Furthermore, mixed powder S155.7g and lactose 843.4g were put into the V type mixer, and were mixed for 20 minutes. The obtained mixed powder T was tableted using an external lubricant tableting machine (weight: 110 mg, tableting pressure 600 kgf, punch: 7.0 mmφ). In addition, the tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition) was obtained using magnesium stearate as a lubricant.

（試験例４．１４）
試験例４．１３と同様の操作を行い、打錠圧を７００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１５）
試験例４．１３と同様の操作を行い、打錠圧を８００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１６）
試験例４．１３と同様の操作を行い、打錠圧を９００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１７）
試験例４．１３と同様の操作を行い、打錠圧を１０００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１８）
試験例４．１３と同様の操作を行い、打錠圧を１１００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１９）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１１５．９ｇ、ケイ酸カルシウム２７．３ｇ、およびクロスポビドン２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｕを１７０．５ｇ得た。別に粉末セルロース２．３ｇと三二酸化鉄０．２ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｖ２．５ｇとオレンジミクロン０．９ｇおよび混合粉末Ｕ１７０．５ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｗを得た。さらに混合粉末Ｗ１７３．９ｇと乳糖８２５．２ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｘを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧６００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。 (Test Example 4.14)
The same operation as in Test Example 4.13 was performed, and the tableting pressure was changed to 700 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.15)
The same operation as in Test Example 4.13 was performed, and the tableting pressure was changed to 800 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.16)
The same operation as in Test Example 4.13 was performed, and the tableting pressure was changed to 900 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.17)
The same operation as in Test Example 4.13 was performed, and the tableting pressure was changed to 1000 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.18)
The same operation as in Test Example 4.13 was performed, and the tableting pressure was changed to 1100 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.19)
A high-speed mixer was charged with 115.9 g of powdered cellulose, 27.3 g of calcium silicate, and 27.3 g of crospovidone, and mixed at 480 rpm for 3 minutes to obtain 170.5 g of mixed powder U. Separately, 2.3 g of powdered cellulose and 0.2 g of iron sesquioxide were mixed by a tablet crusher, and the obtained mixed powder V2.5 g, orange micron 0.9 g and mixed powder U170.5 g were mixed at 600 rpm with a high speed mixer. The mixed powder W was obtained by mixing for 3 minutes. Furthermore, mixed powder W173.9g and lactose 825.2g were put into the V type mixer, and were mixed for 20 minutes. The obtained mixed powder X was tableted using an external lubricant tableting machine (weight: 110 mg, tableting pressure 600 kgf, punch: 7.0 mmφ). In addition, the tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition) was obtained using magnesium stearate as a lubricant.

（試験例４．２０）
試験例４．１９と同様の操作を行い、打錠圧を７００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．２１）
試験例４．１９と同様の操作を行い、打錠圧を８００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．２２）
試験例４．１９と同様の操作を行い、打錠圧を９００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．２３）
試験例４．１９と同様の操作を行い、打錠圧を１０００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．２４）
試験例４．１９と同様の操作を行い、打錠圧を１１００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。 (Test Example 4.20)
The same operation as in Test Example 4.19 was performed, and the tableting pressure was changed to 700 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.21)
The same operation as in Test Example 4.19 was performed, and the tableting pressure was changed to 800 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.22)
The same operation as in Test Example 4.19 was performed, and the tableting pressure was changed to 900 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.23)
The same operation as in Test Example 4.19 was performed, and the tableting pressure was changed to 1000 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).
(Test Example 4.24)
The same operation as in Test Example 4.19 was performed, and the tableting pressure was changed to 1100 kgf, followed by tableting to obtain a tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition).

試験例４．１〜４．２４にケイ酸カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの添加における口腔内崩壊時間および硬度に及ぼす影響について打錠圧を変えて検討した。結果を表５に示す。ケイ酸カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを無添加の群（以下、無添加群と称す）、ケイ酸カルシウムのみ添加した群（以下、ケイ酸カルシウム群と称す）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのみ添加した群（以下、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム群と称す）、ケイ酸カルシウムとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを共に添加した群（以下、併用群と称す）を各々硬度と口腔内崩壊時間についてグラフで表わした。上記４群を比較して、打錠圧を上昇させたときに、併用群は硬度の上昇に伴う口腔内崩壊時間の延長が最も起きにくく、優れた製剤特性を示した。 The effect of adding calcium silicate and magnesium aluminate metasilicate to Test Examples 4.1 to 4.24 on the oral disintegration time and hardness was examined by changing the tableting pressure. The results are shown in Table 5. A group to which calcium silicate and magnesium aluminate metasilicate were not added (hereinafter referred to as an additive-free group), a group to which only calcium silicate was added (hereinafter referred to as a calcium silicate group), and only magnesium aluminate metasilicate were added. A group (hereinafter referred to as a magnesium metasilicate aluminate group) and a group to which both calcium silicate and magnesium metasilicate aluminate were added (hereinafter referred to as a combination group) were represented by graphs with respect to hardness and oral disintegration time. When the tableting pressure was increased as compared with the above 4 groups, the combination group showed the most excellent formulation characteristics because the disintegration time in the oral cavity was hardly caused by the increase in hardness.

表５から明らかなように、ケイ酸カルシウムとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムをともに添加することにより、打錠圧を上昇させても、口腔内崩壊時間の遅延を示さず、硬度を高められることを見出した。従って、本発明においては、乳糖および粉末セルロースに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとその他のケイ酸・ケイ酸塩をともに添加することにより、高い硬度を保ちながら優れた口腔内崩壊性を併せ持つ錠剤が得られることを見出した。
さらに、薬効成分としてオフロキサシンを１０％添加し、打錠圧が硬度および口腔内崩壊時間への影響を検討した。 As is apparent from Table 5, by adding both calcium silicate and magnesium aluminate metasilicate, it was found that even if the tableting pressure is increased, the oral disintegration time is not delayed and the hardness can be increased. It was. Therefore, in the present invention, by adding both magnesium aluminate metasilicate and other silicic acid / silicate to lactose and powdered cellulose, a tablet having excellent oral disintegration property while maintaining high hardness can be obtained. I found out that
Furthermore, 10% ofloxacin was added as a medicinal ingredient, and the effect of tableting pressure on hardness and oral disintegration time was examined.

（実施例３）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１１５．９ｇ、ケイ酸カルシウム２７．３ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９．１ｇ、クロスポビドン２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｙを１７９．６ｇ得た。別に粉末セルロース２．３ｇと三二酸化鉄０．２ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｚ２．５ｇとオレンジミクロン０．９ｇとオフロキサシン１００．０ｇと混合粉末Ｙ１７９．６ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末ＡＡ２８３．０ｇを得た。さらに混合粉末ＡＡ２８３．０ｇと乳糖７１６．１ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末ＢＢを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧６００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。 (Example 3)
In a high speed mixer, 115.9 g of powdered cellulose, 27.3 g of calcium silicate, 9.1 g of magnesium aluminate metasilicate, and 27.3 g of crospovidone were mixed at 480 rpm for 3 minutes to obtain 179.6 g of mixed powder Y. It was. Separately, 2.3 g of powdered cellulose and 0.2 g of iron sesquioxide were mixed in a tablet crusher, and the resulting mixed powder Z2.5 g, orange micron 0.9 g, ofloxacin 100.0 g and mixed powder Y179.6 g were high speed. The mixture was mixed at 600 rpm for 3 minutes with a mixer to obtain 283.0 g of mixed powder AA. Furthermore, 283.0 g of mixed powder AA and 716.1 g of lactose were put into a V-type mixer and mixed for 20 minutes. The obtained mixed powder BB was tableted using an external lubricant tableting machine (weight: 110 mg, tableting pressure 600 kgf, punch: 7.0 mmφ). In addition, the tablet (orally disintegrating pharmaceutical composition) was obtained using magnesium stearate as a lubricant.

（実施例４）
実施例３と同様の操作を行い、打錠圧を７００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内速崩壊医薬用組成物）を得た。
（実施例５）
実施例３と同様の操作を行い、打錠圧を８００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内速崩壊医薬用組成物）を得た。
（実施例６）
実施例３と同様の操作を行い、打錠圧を９００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内速崩壊医薬用組成物）を得た。
（実施例７）
実施例３と同様の操作を行い、打錠圧を１０００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内速崩壊医薬用組成物）を得た。 Example 4
The same operation as in Example 3 was performed, and the tableting pressure was changed to 700 kgf, and tableting was performed to obtain a tablet (composition for rapidly disintegrating oral cavity pharmaceutical composition).
(Example 5)
The same operation as in Example 3 was performed, and the tableting pressure was changed to 800 kgf and tableting was performed to obtain a tablet (composition for rapidly disintegrating oral cavity pharmaceutical composition).
(Example 6)
The same operation as in Example 3 was performed, and the tableting pressure was changed to 900 kgf and tableting was performed to obtain a tablet (composition for intraoral rapidly disintegrating pharmaceutical composition).
(Example 7)
The same operation as in Example 3 was performed, and the tableting pressure was changed to 1000 kgf, and tableting was performed to obtain a tablet (composition for intraoral rapidly disintegrating pharmaceutical).

薬効成分としてオフロキサシンを１０％配合したときの、本発明の医薬用組成物の硬度および口腔内崩壊時間を検討した。結果を表６に示す。 The hardness and oral disintegration time of the pharmaceutical composition of the present invention were examined when 10% ofloxacin was added as a medicinal ingredient. The results are shown in Table 6.

表６の結果よりオフロキサシン１０％を配合した本発明の医薬用組成物は、打錠圧に関わらず、高い硬度と優れた口腔内崩壊性を示した。 From the results shown in Table 6, the pharmaceutical composition of the present invention containing 10% ofloxacin showed high hardness and excellent disintegration in the oral cavity regardless of the tableting pressure.

前記実施例から明らかなように、本発明の医薬用組成物は、高い硬度と優れた口腔内崩壊性を示す。したがって、本発明の医薬用組成物は、口腔内速崩壊性医薬用組成物として優れたものである。 As is clear from the above examples, the pharmaceutical composition of the present invention exhibits high hardness and excellent oral disintegration. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is excellent as an intraoral rapidly disintegrating pharmaceutical composition.

Claims

乳糖および粉末セルロースを含有する医薬用組成物。 A pharmaceutical composition comprising lactose and powdered cellulose.

さらに崩壊剤を含有する請求項１に記載の医薬用組成物。 Furthermore, the pharmaceutical composition of Claim 1 containing a disintegrating agent.

崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウムから選ばれる１種または２種以上である請求項２に記載の医薬用組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the disintegrant is one or more selected from low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, sodium carboxymethyl starch, carmellose, and croscarmellose sodium.

崩壊剤が、クロスポビドンおよび／またはカルメロースである請求項２または３に記載の医薬用組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 2 or 3, wherein the disintegrant is crospovidone and / or carmellose.

さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 Furthermore, the pharmaceutical composition of any one of Claims 1-4 containing magnesium aluminate metasilicate.

さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 Furthermore, the pharmaceutical composition of any one of Claims 1-5 containing the 1 type (s) or 2 or more types chosen from silicic acid and silicates other than magnesium aluminate metasilicate.

メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上が、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸である請求項６に記載の医薬用組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 6, wherein one or more selected from silicic acid and silicate other than magnesium aluminate metasilicate are calcium silicate and / or light anhydrous silicic acid.

さらに薬効成分を含有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 Furthermore, the pharmaceutical composition of any one of Claims 1-7 containing a medicinal component.

乳糖および粉末セルロースの合計含有量が、医薬用組成物の全重量に対して５〜９９．５ｗ／ｗ％である請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 9. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the total content of lactose and powdered cellulose is 5 to 99.5 w / w% based on the total weight of the pharmaceutical composition.

乳糖の含有量１００重量部に対して、粉末セルロースを１〜１００重量部含有する請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 9, comprising 1 to 100 parts by weight of powdered cellulose with respect to 100 parts by weight of lactose.

崩壊剤の含有量が、医薬用組成物の全重量の０．１〜１５ｗ／ｗ％である請求項２〜１０のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 The content of a disintegrant is 0.1-15 w / w% of the total weight of a pharmaceutical composition, The pharmaceutical composition of any one of Claims 2-10.

メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％である請求項５〜１１のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 The content of magnesium aluminate metasilicate is 0.05-5 w / w% with respect to the total weight of a pharmaceutical composition, The pharmaceutical composition of any one of Claims 5-11.

メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上のものの含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％である請求項６〜１１のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 The content of one or more selected from silicic acid and silicate other than magnesium metasilicate aluminate is 0.05 to 5 w / w% based on the total weight of the pharmaceutical composition. The pharmaceutical composition according to any one of 6-11.

メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量１重量部に対し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上のものを０．０１〜２０重量部含有する請求項６〜１３のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 The content of one or more selected from silicic acid and silicates other than magnesium aluminate metasilicate is 0.01 to 20 parts by weight based on 1 part by weight of magnesium aluminate metasilicate. The pharmaceutical composition according to any one of 6 to 13.

メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量１重量部に対し、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸を０．０１〜２０重量部含有する請求項７〜１３のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 7 to 13, comprising 0.01 to 20 parts by weight of calcium silicate and / or light anhydrous silicic acid with respect to 1 part by weight of magnesium aluminate metasilicate. object.

薬効成分の含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０１〜８０ｗ／ｗ％である請求項８〜１５のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 The medicinal composition according to any one of claims 8 to 15, wherein the content of the medicinal component is 0.01 to 80 w / w% based on the total weight of the medicinal composition.

速崩壊性である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 16, which is rapidly disintegrating.

口腔内速崩壊性である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 16, which is rapidly disintegrating in the oral cavity.

剤形が錠剤である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 18, wherein the dosage form is a tablet.

メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上とを含有する医薬用組成物。 A pharmaceutical composition comprising magnesium aluminate metasilicate and one or more selected from silicic acid and silicate other than magnesium aluminate metasilicate.

メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上が、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸である請求項２０に記載の医薬用組成物。 21. The pharmaceutical composition according to claim 20, wherein one or more selected from silicic acid and silicate other than magnesium metasilicate aluminate are calcium silicate and / or light anhydrous silicic acid.

メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加することを特徴とする錠剤の硬度増強方法。 A method for increasing the hardness of a tablet, comprising adding magnesium aluminate metasilicate.

さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を添加するものである請求項２２に記載の硬度増強方法。 The method for enhancing hardness according to claim 22, wherein one or more selected from silicic acid and silicate other than magnesium aluminate metasilicate are further added.

メタケイ酸アルミン酸マグネシウムならびにケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸を添加することを特徴とする錠剤の硬度増強方法。 A method for enhancing the hardness of a tablet, comprising adding magnesium aluminate metasilicate and calcium silicate and / or light anhydrous silicic acid.