JP2004250343A

JP2004250343A - ヨードアリール基を有するアミノ酸誘導体

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Publication number: JP2004250343A
Application number: JP2003039733A
Authority: JP
Inventors: Kazuya Takeuchi; 和也竹内; Kazuhiro Aikawa; 和広相川; 和信 ▲高▼橋; Kazunobu Takahashi
Original assignee: Fuji Photo Film Co Ltd
Current assignee: Fujifilm Holdings Corp
Priority date: 2003-02-18
Filing date: 2003-02-18
Publication date: 2004-09-09

Abstract

【課題】病巣を選択的に造影するためのリポソーム含有ヨード造影剤に適したヨード化合物を提供する。
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）：
【化１】

（式中、Ａｒ^１Ａ及びＡｒ^２Ａはそれぞれ独立に少なくとも１個のヨウ素原子を置換基として有するアリール基を示し；Ｌ^１Ａ及びＬ^２Ａはそれぞれ独立に主鎖が７個以上の原子からなる２価の連結基を示し；Ｘ^Ａはα−アミノ酸残基を示すが、該α−アミノ酸残基においてα−炭素に結合する窒素原子が−ＣＯ−Ｌ^１Ａ−Ａｒ^１Ａで表される基の左端のカルボニル炭素とアミド結合する）で表される化合物又はその塩。

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はヨードアリール基を有するα−アミノ酸誘導体に関する。また、本発明は、この化合物を膜構成成分として含むリポソーム及び該リポソームを含むＸ線造影剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヨード化合物を用いたＸ線血管造影の分野では、水溶性のヨード造影剤を投与することにより血液の流れを造影し、その流れが滞っている箇所を発見する診断技術がある。この方法は、ヨード造影剤が血流中にあり、血管内部の血流の変化を検出する方法であるところから、ヨード造影剤が病巣細胞に局在する場合に比べて正常組織との区別がつけにくい。このため、通常この方法では狭窄が５０％以上進んだ病巣しか検出することができず、虚血性疾患の発作が発症する前に病巣を検出することは困難である。
【０００３】
これとは別に、疎水性ヨード造影剤もしくは親水性造影剤を製剤化し、目的とする疾患部位に選択的に集積させる試みが報告されている（国際公開ＷＯ９５／１９１８６、同ＷＯ９５／２１６３１、同ＷＯ８９／００８１２、英国特許第８６７６５０号、国際公開ＷＯ９６／０００８９、同ＷＯ９４／１９０２５、同ＷＯ９６／４０６１５、同ＷＯ９５／２２９５、同ＷＯ９８／４１２３９、同ＷＯ９８／２３２９７、同ＷＯ９９／０２１９３、同ＷＯ９７／０６１３２、米国特許第４１９２８５９号明細書、同４５６７０３４号明細書、同４９２５６４９号明細書、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，６（１２），１０１１（１９８９），Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１６（３），４２０（１９９９），Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７２（８），８９８（１９８３），Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．，１８（３），２７５（１９８３））。例えばＰｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，６（１２），１０１１（１９８９）には、疎水性化合物であるＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌＩｏｐａｎｏａｔｅの油滴分散液を注射することにより、該ヨード化合物が実験動物の動脈硬化部位に集積することが開示されている。また、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１６（３），４２０（１９９９）には、ＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌＩｏｐａｎｏａｔｅをアセチルＬＤＬに取り込ませて投与することによって該ヨード化合物が実験動物の動脈硬化部位に集積することが開示されている。
【０００４】
また、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２（８），８９８（１９８３）には、ＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌＩｏｐａｎｏａｔｅの油滴分散液を注射することによる肝臓や脾臓のＸ線造影の例が開示されている。米国特許第４５６７０３４号明細書には、ｄｉａｔｒｉｚｏｉｃａｃｉｄのエステル体をリポソームに封入し、肝臓や脾臓の選択的造影を行う方法が報告されている。国際公開ＷＯ９６／２８４１４、同ＷＯ９６／０００８９には血管プールやリンパ系をイメージ化するための造影剤が開示されている。しかしながら、これらの製剤方法は、血管疾患を選択的に造影する目的のためには、効率および選択性ともに十分でなく、Ｘ線照射により血管疾患を画像化した例も報告されていない。
【０００５】
一方、２個の３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニル基を含むアルキルカルボン酸と飽和／不飽和脂肪酸からなるトリグリセリド化合物を、油滴分散（ＬｉｐｉｄＥｍｕｌｓｉｏｎ）やＴｗｅｅｎ２０分散物として製剤化し、肝臓やＢｌｏｏｄ−ｐｏｏｌの造影を目的として用いる方法が報告されている（Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ２１６（３），８６５（２０００）；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．，３５（３），１５８（２０００）；国際公開ＷＯ９８／４６２７５；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８５（９），９０８（１９９６）；Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１３（６），８７５（１９９６）；国際公開ＷＯ９５／３１１８１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８（４），６３６（１９９５）；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｒａｄｉｏｌ．，２９（ＳＵＰＰＬ．２），Ｓ２８４（１９９４）；国際公開ＷＯ９４／１９０２５；米国特許第４８７３０７５号；Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉｏｌ．Ｉｓｏｔ．，３７（８），９０７（１９８６）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９（１２），２４５７（１９８６））。
【０００６】
国際公開ＷＯ０１／９３９１８においては、疎水性、かつ加水分解抵抗性の放射性ヨード造影剤をマイクロエマルジョン製剤化、もしくはアセチルＬＤＬに取り込ませて実験動物に投与して、動脈硬化巣部位を放射性造影する例が開示されている。また、上述のＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌＩｏｐａｎｏａｔｅも生体内で分解されず、生体臓器、特に肝臓に蓄積することが報告されている［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５，１５００（１９８２）］。このような化合物の性質は生体内に長期留まることを示しており、例えば、Ｘ線造影剤のような診断への用途を考えた場合には好ましい性質とはいえない。
【０００７】
化合物の観点からは、上記の米国特許第４８７３０７５号及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９（１２），２４５７（１９８６）に、２個の３−アミノ−２，４，６−トリヨードフェニル基を含むアルキルカルボン酸からなるジアシル−１，３−グリセリド化合物およびその酸化物についての記載がある。しかし、合成中間体としての使用以外の用途は示されていない。
【特許文献１】米国特許第４８７３０７５号
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９（１２），２４５７（１９８６）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
本発明の課題は、病巣を選択的に造影するためのリポソーム含有ヨード造影剤に適したヨード化合物を提供することである。本発明者等は上記の課題を解決すべく研究を行った結果、二個のヨードアリール基を有するα−アミノ酸誘導体がＸ線造影剤としてのリポソームの構成成分として優れた性質を有しており、この化合物を含むリポソームを用いてＸ線造影することにより血管疾患の病巣を選択的に造影できることを見出した。また同時に、この化合物は造影後に肝臓で代謝され、体内に蓄積しない性質を有することも見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
【０００９】
すなわち、本発明により、下記の一般式（Ｉ）：
【化３】

（式中、Ａｒ^１Ａ及びＡｒ^２Ａはそれぞれ独立に少なくとも１個のヨウ素原子を置換基として有するアリール基を示し；Ｌ^１Ａ及びＬ^２Ａはそれぞれ独立に主鎖が７個以上の原子からなる２価の連結基を示し；Ｘ^Ａはα−アミノ酸残基を示すが、該α−アミノ酸残基においてα−炭素に結合する窒素原子が−ＣＯ−Ｌ^１Ａ−Ａｒ^１Ａで表される基の左端のカルボニル炭素とアミド結合する））で表される化合物又はその塩を提供するものである。この発明の好ましい態様によれば、Ａｒ^１Ａ及びＡｒ^２Ａがそれぞれ独立に少なくとも３個のヨウ素原子を置換基として有するフェニル基である上記の化合物又はその塩が提供される。
【００１０】
また、本発明により、下記の一般式（ＩＩ）：
【化４】

（式中、Ａｒ^１Ｂ及びＡｒ^２Ｂはそれぞれ独立に少なくとも１個のヨウ素原子を置換基として有するアリール基を示し；Ｌ^１Ｂ及びＬ^２Ｂはそれぞれ独立に主鎖が７個以上の原子からなる２価の連結基を示し；Ｘ^Ｂはα−アミノ酸残基を示すが、該α−アミノ酸残基のα−炭素に結合するカルボニル基の炭素原子が−ＮＨ−Ｌ^２Ｂ−Ａｒ^２Ｂで表される基の左端の窒素原子にアミド結合する）で表される化合物又はその塩が提供される。この発明の好ましい態様によれば、Ａｒ^１Ｂ及びＡｒ^２Ｂがそれぞれ独立に少なくとも３個のヨウ素原子を置換基として有するフェニル基である上記の化合物又はその塩が提供される。
【００１１】
別の観点からは、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソームが本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの組み合わせを膜構成成分として含む上記のリポソームが提供される。また、上記のリポソームの製造のための上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の使用も本発明により提供される。
【００１２】
また、本発明により、上記のリポソームを含むＸ線造影剤が提供される。この発明の好ましい態様によれば、血管疾患の造影に用いる上記のＸ線造影剤；泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記のＸ線造影剤；マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のＸ線造影剤；マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のＸ線造影剤；及びマクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる上記のＸ線造影剤が提供される。
【００１３】
さらに、上記Ｘ線造影剤の製造のための上記の化合物又はその塩の使用；Ｘ線造影法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後にＸ線を照射する工程を含む方法；血管疾患の病巣の造影方法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺類動物に投与した後にＸ線を照射する工程を含む方法が本発明により提供される。
【００１４】
さらに、少なくとも１つのヨード原子が放射性同位体である上記の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソーム、及び該リポソームを含むシンチグラフィー造影剤が本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記のシンチグラフィー造影剤；マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のシンチグラフィー造影剤；造影対象の組織が血管、肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のシンチグラフィー造影剤；腫瘍、動脈硬化巣、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる疾患部位の造影に用いる上記のシンチグラフィー造影剤が提供される。
【００１５】
また、上記シンチグラフィー造影剤の製造のための上記の化合物又はその塩の使用シンチグラフィー造影法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後に該リポソームが発生する放射線を検出する工程を含む方法；血管疾患の病巣の造影方法であって、上記の化合物を膜構成成分として含むリポソームをヒトを含む哺乳類動物に投与した後に該リポソームが発生する放射線を検出する工程を含む方法が本発明により提供される
【００１６】
【発明の実施の形態】
Ａｒ^１Ａ及びＡｒ^２Ａが示す少なくとも１つのヨウ素原子で置換されたアリール基において、アリール環上のヨウ素原子の個数は２個以上であることが好ましく、３個以上である場合が特に好ましい。ヨウ素原子の個数の上限は特に限定されないが、通常は５個以下である。Ａｒ^１Ａ及びＡｒ^２Ａが示すアリール基の種類は特に限定されないが、アントラセン基、ナフタレン基、又はフェニル基などが好ましく、フェニル基が最も好ましい。Ａｒ^１Ａ及びＡｒ^２Ａがモノ又はジヨードフェニル基を表す場合、ベンゼン環上におけるヨウ素原子の置換位置は特に規定されない。Ａｒ^１Ａ及びＡｒ^２Ａがトリヨードフェニル基を表す場合、ベンゼン環上における３個のヨウ素原子の置換位置は特に規定されないが、例えば「２，４，６位」、「２，３，５位」、「３，４，５位」置換が好ましく、より好ましくは「２，４，６位」、「２，３，５位」置換であり、なかでも「２，４，６位」置換が最も好ましい。Ａｒ^１Ｂ及びＡｒ^２Ｂが示す少なくとも１つのヨウ素原子で置換されたアリール基は上記に説明したＡｒ^１Ａ及びＡｒ^２Ａが示すアリール基と同様である。
【００１７】
Ａｒ^１Ａ及びＡｒ^２Ａが示すアリール基は環上に置換基を有していてもよい。環上に存在する置換基の種類、個数、置換位置は特に限定されない。Ａｒ^１Ａ及びＡｒ^２Ａが示すアリール環がヨウ素原子以外の置換基を有しない場合も好ましい。Ａｒ^１Ｂ及びＡｒ^２Ｂが示すアリール基についても同様である。
【００１８】
本明細書において、ある官能基について「置換又は無置換」又は「置換基を有していてもよい」という場合には、その官能基が１又は２以上の置換基を有する場合があることを示しているが、特に言及しない場合には、結合する置換基の個数、置換位置、及び種類は特に限定されない。ある官能基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。本明細書において、ある官能基が置換基を有する場合、置換基の例としては、ハロゲン原子（本明細書において「ハロゲン原子」という場合にはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれでもよい）、アルキル基（本明細書において「アルキル基」という場合には、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、環状アルキル基にはビシクロアルキル基などの多環性アルキル基を含む。アルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である）、アルケニル基（シクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基を含む）、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ、アリールオキシ基、シリルオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アミノ基（アニリノ基を含む）、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキル及びアリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、スルファモイル基、スルホ基、アルキル及びアリールスルフィニル基、アルキル及びアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール及びヘテロ環アゾ基、イミド基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフィニルオキシ基、ホスフィニルアミノ基、シリル基が挙げられる。
【００１９】
Ａｒ^１Ａ及びＡｒ^２Ａが示すアリール基が置換基を有する場合、好ましい置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基が挙げられる。また、Ａｒ^１Ｂ及びＡｒ^２Ｂが示すアリール基についても同様である。
【００２０】
Ｌ^１Ａ及びＬ^２Ａは主鎖中に少なくとも１個のヘテロ原子（本明細書において「ヘテロ原子」という場合には、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの炭素原子以外の任意の原子を意味する）を有し、主鎖が７個以上の原子で構成される二価の連結基を表す。本明細書において「主鎖」とはＸ−ＣＯ−とＡｒ^１Ａで表される基の間、又はＸとＡｒ^２Ａを最小個数で結ぶ原子群を意味する。該連結基は飽和の基であってもよいが、不飽和結合を含んでいてもよい。主鎖中のヘテロ原子の個数については特に規定されないが５個以下であることが好ましく、より好ましくは３個以下であり、１個であるときが最も好ましい。主鎖中のヘテロ原子の位置についても特に規定されないが、ヘテロ原子の個数が１個であるときは、Ａｒ基から５原子以内であることが好ましい。該連結基は、ヘテロ原子と隣接する炭素原子を含む官能基を部分構造として含んでいてもよい。連結基中に含まれる不飽和部分及び／又はヘテロ原子を含む官能基としては、例えば、アルケニル基、アルキニル基、エステル基（カルボン酸エステル、炭酸エステル、スルホン酸エステル、スルフィン酸エステルを含む）、アミド基（カルボン酸アミド、ウレタン、スルホン酸アミド、スルフィン酸アミドを含む）、エーテル基、チオエーテル基、ジスルフィド基、アミノ基、イミド基などがあげられる。上記の官能基はさらに置換基を有していてもよく、これらの置換基はＬ^１Ａ及びＬ^２Ａにそれぞれ複数個存在してもよい。複数個存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００２１】
Ｌ^１Ａ及びＬ^２Ａで表される二価の連結基の部分構造として、好ましくはアルケニル基、エステル基、アミド基、エーテル基、チオエーテル基、ジスルフィド基又はアミノ基であり、さらに好ましくはアルケニル基、エステル基、エーテル基である。主鎖中に含まれるへテロ原子は酸素原子又は硫黄原子が好ましく、酸素原子がもっとも好ましい。Ｌ^１Ａ及びＬ^２Ａの炭素数は７〜３０が好ましく、１０〜２５がより好ましく、最も好ましくは１０〜２０である。Ｌ^１Ａ及びＬ^２Ａは置換基を有していてもよい。置換基を有する場合、ハロゲン原子又はアルキル基が好ましい。また、無置換の場合も好ましい。
【００２２】
Ｌ^１Ａ及びＬ^２Ａの好ましい態様を以下に具体的に例示するが、本発明の化合物における連結基はこれらに限定されることはない。なお、以下の例ではいずれも右側に示した結合でＡｒ^１Ａ又はＡｒ^２Ａ基と結合する。−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_Ｓ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−［ｎは１０から２０の任意の整数を表し；ｍは９から１９の任意の整数を表し；ｓは８から１８の任意の整数を表し；ｔは７から１７の任意の整数を表す］Ｌ^１Ｂ及びＬ^２Ｂで表される二価の連結基は、上記のＬ^１Ａ及びＬ^２Ａについて説明した連結基と同様であり、好ましい連結基も同様である。
【００２３】
本明細書において「α−アミノ酸残基」とは、アミノ基がカルボキシル基を結合している炭素に直接結合しているアミノ酸（α−アミノ酸）において、該アミノ基から１個の水素原子、及び該カルボキシル基から水酸基を除いた残りの２価の基を意味している。Ｘ^Ａが示すα−アミノ酸残基では、上記アミノ基から水素原子を除いた窒素原子が−ＣＯ−Ｌ^１Ａ−Ａｒ^１Ａで表される基の左端のカルボニル炭素にアミド結合しており、Ｘ^Ｂが示すα−アミノ酸残基では、上記カルボキシル基から水酸基を除いた残りのカルボニル基（−ＣＯ）の炭素原子が−ＮＨ−Ｌ^２Ｂ−Ａｒ^２Ｂで表される基の左端の窒素原子にアミド結合している。
【００２４】
α−アミノ酸としてはＬ−アミノ酸又はＤ−アミノ酸のいずれでもよく、両者の混合物であってもよい。α−アミノ酸残基としては、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒスチジンなどのα−アミノ酸の残基を挙げることができる。Ｘ^Ａ又はＸ^Ｂが示すα−アミノ酸残基としては、好ましくは、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、リジン、又はアルギニンの残基が好ましく、セリン、トレオニン、システイン、又はリジンの残基がさらに好ましい。これらのα−アミノ酸残基における側鎖は置換基を有していてもよく、その場合、置換基の種類、個数、又は置換位置は特に限定されない。
【００２５】
本発明の化合物は少なくとも１個の不斉炭素を有しており（ただしグリシン残基を有する場合を除く）、置換基の種類によってはさらに１以上の不斉炭素を有する場合があることから、不斉炭素に基づく光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。不斉炭素に基づく光学活性体及びラセミ体、純粋な形態の任意の立体異性体、任意の立体異性体の混合物、ラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物はオレフィン性の二重結合を有する場合があるが、その配置はＥ又はＺのいずれであってもよく、両者の混合物として存在していてもよい。本発明の化合物は互変異性体として存在する場合もあるが、任意の互変異性体、又はそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに本発明の化合物は置換基の種類によっては塩を形成する場合があり、遊離形態の化合物又は塩の形態の化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合もあるが、このような場合も本発明の範囲に包含される。
【００２６】
以下に本発明の化合物の好ましい例を示すが、本発明の化合物はこれらの例に限定されることはない。
【化５】

【００２７】
【化６】

【００２８】
【化７】

【００２９】
【化８】

【００３０】
【化９】

【００３１】
【化１０】

【００３２】
【化１１】

【００３３】
【化１２】

【００３４】
【化１３】

【００３５】
【化１４】

【００３６】
【化１５】

【００３７】
【化１６】

【００３８】
【化１７】

【００３９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の一般的な合成法について説明するが、本発明の化合物の合成法はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物の部分構造であるヨードフェニル基、とりわけトリヨードフェニル基に関する合成原料としては、通常市販されているものを使用してもよく、あるいは用途に応じて適宜合成してもよい。市販品としては、例えば２，４，６−トリヨードフェノールや安息香酸誘導体（例えば、３−ａｍｉｎｏ−２，４，６−ｔｒｉｉｏｄｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ，ａｃｅｔｒｉｚｏｉｃａｃｉｄ，ｉｏｐｉｐａｍｉｄｅ，ｄｉａｔｒｉｚｏｉｃａｃｉｄ，ｈｉｓｔｏｄｅｎｚ，５−ａｍｉｎｏ−２，４，６−ｔｒｉｉｏｄｏｉｓｏｐｈｔｈａｌｉｃａｃｉｄ，２，３，５−ｔｒｉｉｏｄｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ，ｔｅｔｒａｉｏｄｏ−２−ｓｕｌｆｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ）、ヨードパン酸（ｉｏｐａｎｏｉｃａｃｉｄ）、ｉｏｐｈｅｎｏｘｉｃａｃｉｄなどを用いることができる。合成により入手する場合には、例えばＲｉｃｈａｒｄＣ．Ｌａｒｏｃｋ著、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｏｒｇａｎｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ）に記載の方法により、芳香環上にヨード原子を導入し、原料として用いることができる。
【００４０】
上記のトリヨードフェニル誘導体は通常、部分構造として水酸基やアミノ基、チオール基、カルボキシル基等を含有する場合があるが、これらの官能基と二価カルボン酸、ハロゲン化脂肪酸、ヒドロキシ脂肪酸等をエーテル連結／エステル連結／アミノ連結／アミド連結等を介して縮合し、トリヨードフェニル基を有するカルボン酸として合成中間体として用いることもできる。これらの工程では、必要な場合には保護基を用いることもできるが、この場合の保護基とは、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓｉｎｏｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ｓｏｎｃ，ｉｎｃ．）に記載のものを適宜選択して用いることができる。二価カルボン酸としては、例えば、ドデカン二酸、テトラデカン二酸、ドコサンサン二酸、４，４’−ジチオジブタン酸が挙げられ、ハロゲン化脂肪酸としては、例えば、１２−ブロモドデカン酸、１６−ブロモヘキサデカン酸が挙げられ、ヒドロキシ脂肪酸としては、例えば、１０−ヒドロキシデカン酸、１２−ヒドロキシドデカン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸等が挙げられるが、二価カルボン酸はこれらに限定されるものではない。
【００４１】
本発明の化合物はＬ^１Ａ及びＬ^２Ａ、又はＬ^１Ｂ及びＬ^２Ｂが示す二価の連結基として任意の長さのアルキレン鎖を有することができるが、適当な合成原料が存在しない場合には、適宜の原料化合物を用いて合成的に調製することができる。その合成法は、例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応やＢａｒｂｉｅｒ−Ｗｉｅｌａｎｄ分解、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成、アセチリドを用いる方法（例えば、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．３５，９５０１（１９９４）に記載の方法を参照することができる）、クロロ蟻酸エステルを用いる方法（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ４２７（１９８６）に記載された方法など）、マロン酸ジエチルを用いる方法（例えば、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３２８，２７１（１９９５）に記載された方法など）等が挙げられるが、これらの方法は１例であり、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本発明の化合物はリポソームの膜構成成分として用いることができ、該リポソームはＸ線造影剤の有効成分として利用できる。本発明の化合物を含むリポソームにおいて、本発明の化合物の含有量は、膜構成成分の全質量に対して１０から９０質量％程度、好ましくは１０から８０質量％、さらに好ましくは２０から８０質量％である。本発明の化合物は膜構成成分として１種類を用いてもよいが、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４３】
リポソーム膜を構成する他の成分としては、リポソームの製造に通常用いられている脂質化合物をいずれも用いることが可能である。例えば、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１５０（４），４４（１９８２）、Ａｄｖ．ｉｎＬｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，１６（１）１（１９７８）、”ＲＥＳＥＡＲＣＨＩＮＬＩＰＯＳＯＭＥＳ”（Ｐ．Ｍａｃｈｙ，Ｌ．Ｌｅｓｅｒｍａｎ著、ＪｏｈｎＬｉｂｂｅｙＥＵＲＯＴＥＸＴ社）、「リポソーム」（野島、砂本、井上編、南江堂）等に記載されている。脂質化合物としてはリン脂質が好ましく、特に好ましいのはホスファチルジルコリン（ＰＣ）類である。ホスファチジルコリン類の好ましい例としては、ｅｇｇＰＣ、ジミリストリルＰＣ（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルＰＣ（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルＰＣ（ＤＳＰＣ）、ジオレイルＰＣ（ＤＯＰＣ）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
本発明の好ましい態様では、リポソームの膜構成成分として、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリン（ＰＳ）からなる群から選ばれるリン脂質を用いることができ、より好ましい態様では両者を組み合わせて用いることができる。ホスファチジルセリンとしては、ホスファチジルコリンの好ましい例として挙げたリン脂質と同様の脂質部位を有する化合物が挙げられる。ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンとを組み合わせて用いる場合、ＰＣとＰＳの好ましい使用モル比はＰＣ：ＰＳ＝９０：１０から１０：９０の間であり、さらに好ましくは、３０：７０から７０：３０の間である。
【００４５】
本発明のリポソームの別の好ましい態様によると、膜構成成分として、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンとを含み、さらにリン酸ジアルキルエステルを含むリポソームが挙げられる。リン酸ジアルキルエステルのジアルキルエステルを構成する２個のアルキル基は同一であることが好ましく、それぞれのアルキル基の炭素数は６以上であり、１０以上が好ましく、１２以上がさらに好ましい。アルキル基の炭素数の上限は特に限定されないが、一般的には２４個以下である。好ましいリン酸ジアルキルエステルの例としては、ジラウリルフォスフェート、ジミリスチルフォスフェート、ジセチルフォスフェート等が挙げられるが、これに限定されることはない。この態様において、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの合計質量に対するリン酸ジアルキルエステルの好ましい使用量は１から５０質量％までであり、好ましくは１から３０質量％であり、さらに好ましくは１から２０質量％である。
【００４６】
ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、リン酸ジアルキルエステル、及び本発明の化合物を膜構成成分として含むリポソームにおいて、上記成分の好ましい質量比はＰＣ：ＰＳ：リン酸ジアルキルエステル：本発明の化合物が５〜４０質量％：５〜４０質量％：１〜１０質量％：１５〜８０質量％の間で選択することができる。
【００４７】
本発明のリポソームの構成成分は上記４者に限定されず、他の成分を加えることができる。その例としては、コレステロール、コレステロールエステル、スフィンゴミエリン、ＦＥＢＳＬｅｔｔ．２２３，４２（１９８７）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８５，６９４９（１９８８）等に記載のモノシアルガングリオシドＧＭ１誘導体、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２１４５（１９８９）；Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１１４８，７７（１９９２）等に記載のグルクロン酸誘導体、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１０２９，９１（１９９０）；ＦＥＢＳＬｅｔｔ．，２６８，２３５（１９９０）等に記載のポリエチレングリコール誘導体が挙げられるが、これに限られるものではない。
【００４８】
本発明のリポソームは、当該分野で公知のいかなる方法でもっても作成できる。作成法の例としては、先に挙げたリポソームの総説成書類の他、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９，４６７（１９８０）、”Ｌｉｏｐｓｏｍｅｓ”（Ｍ．Ｊ．Ｏｓｔｒｏ編，ＭＡＲＣＥＬＬＤＥＫＫＥＲ，ＩＮＣ．）等に記載されている。具体例としては、超音波処理法、エタノール注入法、フレンチプレス法、エーテル注入法、コール酸法、カルシウム融合法、凍結融解法、逆相蒸発法等が挙げられるが、これに限られるものではない。本発明のリポソームのサイズは、上記の方法で作成できるサイズのいずれであっても構わないが、通常は平均が４００ｎｍ以下であり、２００ｎｍ以下が好ましい。リポソームの構造は特に限定されず、ユニラメラ又はマルチラメラのいずれでもよい。また、リポソームの内部に適宜の薬物や他の造影剤の１種又は２種以上を配合することも可能である。
【００４９】
本発明のリポソームは造影剤、好ましくはＸ線造影剤として用いることができる。本発明の造影剤は、好ましくは非経口的に投与することができ、より好ましくは静脈内投与することができる。例えば、注射剤や点滴剤などの形態の製剤を凍結乾燥形態の粉末状組成物として提供し、用時に水又は他の適当な媒体（例えば生理食塩水、ブドウ糖輸液、緩衝液など）に溶解ないし再懸濁して用いることができる。本発明のリポソームをＸ線造影剤として用いる場合、投与量は該リポソームのヨード含有量が従来のＸ線造影剤のヨード含有量と同程度になるように適宜決定することが可能である。
【００５０】
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、動脈硬化、もしくはＰＴＣＡ後の再狭窄等の血管疾患においては、血管の中膜を形成する血管平滑筋細胞が異常増殖をおこすと同時に内膜に遊走し、血流路を狭くすることが知られている。正常の血管平滑筋細胞が異常増殖を始めるトリガーはまだ完全に明らかにされていないが、マクロファージの内膜への遊走と泡沫化が重要な要因であることが知られており、その後に血管平滑細胞がフェノタイプ変換（収縮型から合成型）をおこすことが報告されている。
【００５１】
本発明のリポソームを用いると、泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞に対して本発明のヨード化合物を選択的に取りこませることができる。本発明のリポソームを用いると、公知技術であるサスペンジョン又はオイルエマルジョンを用いる場合と比べて、より多くのヨード化合物を血管平滑筋細胞に集積させることが可能である。この結果、本発明のリポソ−ムを用いると、病巣と非疾患部位の血管平滑筋細胞との間でコントラストの高いＸ線造影が可能である。従って、本発明の造影剤は、特に血管疾患の造影に好適に使用でき、例えば、動脈硬化巣やＰＴＣＡ後の再狭窄等の造影を行うことができる。
【００５２】
また、例えばＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，５２２６（１９９０）に記載されているように、リン脂質よりなるリポソーム、特にＰＣとＰＳから形成されるリポソームが、スカベンジャーレセプターを介してマクロファージに集積しやすいことが知られている。従って本発明のリポソームを使用することにより、本発明のヨード化合物をマクロファージが局在化している組織又は疾患部位に集積させることができる。本発明のリポソームを用いると、公知技術であるサスペンジョン又はオイルエマルジョンを用いる場合に比べて、より多くのヨード化合物をマクロファージに集積させることが可能である。
【００５３】
マクロファージの局在化が認められ、本発明の方法で好適に造影可能な組織としては、例えば、血管、肝臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、腎臓上皮を挙げることができる。また、ある種の疾患においては、疾患部位にはマクロファージが集積していることが知られている。こうした疾患としては、腫瘍、動脈硬化、炎症、感染等を挙げることができる。従って、本発明のリポソームを用いることにより、これらの疾患部位を特定することができる。特に、アテローム性動脈硬化病変の初期過程において、スカベンジャーレセプターを介して変性ＬＤＬを大量に取り込んだ泡沫化マクロファージが集積していることが知られており（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１０３，１８１（１９８１）、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５２，２２３（１９８３））、このマクロファージに本発明のリポソームを集積化させてＸ線造影をすることにより、他の手段では困難な動脈硬化初期病変の位置を特定することが可能である。
【００５４】
本発明のリポソームを用いた造影方法は特に限定されない。例えば、通常のＸ線造影剤を用いた造影方法と同様にしてＸ線を照射することにより造影を行うことができる。また、ヨードの放射線同位体を含む本発明の化合物を用いてリポソームを形成し、該リポソームをシンチグラフィー用造影剤として用いることにより、核医学的方法による造影を行うことも可能である。ヨードの放射性同位体は特に限定されないが、好ましい例としては^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉが挙げられ、特に好ましい例としては^１２３Ｉおよび^１２５Ｉを挙げることができる。放射性ラベル化合物の合成は、対応する非ラベル化合物を合成した後に、Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．，３７（８），９０７（１９８６）等に記載されている既知の方法で実施することができる。疎水性化合物がトリヨードベンゼン誘導体である場合、同一ベンゼン環上の３個のヨード原子のうち少なくとも１個が放射線同位体化されていることが好ましい。好ましくは２個以上が放射線同位体化されていることであり、最も好ましいのは３個が同一の放射線同位体でラベル化されていることである。
【００５５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中の化合物番号は、上記の好ましい化合物として示した化合物の番号に対応させてある。実施例中の化合物の構造はＮＭＲスペクトルにより確認した。
例１
ヘキサデカン二酸１０．０ｇと２，４，６−トリヨードフェノール８．３ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン０．２ｇをジクロロメタン２００ｍＬに加え、さらにエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド４．０ｇを加えて、室温で１日攪拌した。不溶物を濾別した後、得られた濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサデカン二酸モノ２，４，６−トリヨードフェニルを３．９ｇ（収率３０％）で得た。
ヘプタデカン二酸より、ヘキサデカン二酸モノ２，４，６−トリヨードフェニルと同様の手法でヘプタデカン二酸モノ２，４，６−トリヨードフェニルを得た。
【００５６】
１２−ブロモドデカン酸４．８ｇと２，４，６−トリヨードフェノール９．１ｇをエタノール７０ｍＬに加え、還流して溶解させた。水酸化カリウム２．２ｇを加えてさらに１２時間攪拌を続けた。得られた沈殿を濾別、エタノールで洗浄した後、クロロホルムと１規定塩酸を加えて、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１２−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ドデカン酸を７．０ｇ（収率６０％）得た。
１６−ブロモヘキサデカン酸より、１２−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ドデカン酸の合成法と同様に１６−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘキサデカン酸を合成した。
また１１−ブロモウンデカン酸より、１２−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ドデカンの合成法と同様に１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカン酸を合成した。
【００５７】
７−ブロモヘプタン酸エチル４．７ｇと２，４，６−トリヨードフェノール２．４ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍＬに加え、炭酸カリウム２．１ｇを加えて室温で１日攪拌した。水を加えて酢酸エチルで２回抽出し、有機層を３回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、除媒した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸エチルを６．０ｇ（収率９６％）得た。
【００５８】
７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸エチル４．０ｇを９５％エタノール３０ｍＬに加え、還流して溶解した後、水酸化ナトリウム０．５ｇを加えてさらに１．５時間還流を続けた。得られた結晶を濾別、エタノールで洗浄した後、ジクロロメタンと１規定塩酸を加えて、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸を３．４ｇ（収率９０％）得た。
【００５９】
９−ヒドロキシノナン酸メチル２．１ｇとピリジン１．８ｇをジクロロメタン２０ｍＬに加え、０℃で攪拌し、メタンスルホニルクロリド１．３ｍＬを加えて、徐々に室温まで昇温し、１日攪拌した。水を加えた後、ジクロロメタンで２回抽出し、得られた有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して９−（メタンスルホニルオキシ）ノナン酸メチルを２．１ｇ（収率６８％）得た。
９−（メタンスルホニルオキシ）ノナン酸メチルを用いて、７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタン酸と同様の手法で９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ノナン酸を得た。
【００６０】
１５−ペンタデカラクトン２５．６ｇをメタノール１５０ｍＬに加え、さらに２８％ナトリウムメトキシド溶液を５０ｍＬ加えて３時間還流した。１規定塩酸を加えて酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、除媒した。１５−ヒドロキシペンタデカン酸メチルを２８．５ｇ（収率９８％）得た。１５−ヒドロキシペンタデカン酸メチルを用いて、９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ノナン酸と同様の手法で１５−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ペンタデカン酸を得た。
【００６１】
トリデカン二酸を用いて、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７，１３３９（１９８７）に記載の方法に準拠して、トリデカン二酸モノメチルを得た。さらに、トリデカン二酸モノメチルを用いて、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４８，１８９３（１９９５）に記載の方法に準拠して、１３−ヒドロキシトリデカン酸メチルを得た。
１３−ヒドロキシトリデカン酸メチルを用いて、９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ノナン酸と同様の手法で１３−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）トリデカン酸を得た。
テトラデカン二酸を用いて、１３−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）トリデカン酸と同様の手法で１４−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）テトラデカン酸を得た。
【００６２】
エイコサン二酸を用いて、１３−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）トリデカン酸と同様の手法で２０−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）エイコサン酸を得た。
１５−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ペンタデカン酸とマロン酸ジエチルを用いて、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３２８，２７１（１９９５）の手法に準拠して２炭素増炭し、１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸を得た。
１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸を用いて、１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸と同様の手法で、１９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ナノデカン酸を得た。
１９−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ナノデカン酸を用いて、１７−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘプタデカン酸と同様の手法で、２１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ヘンエイコサン酸を得た。
【００６３】
２，４，６−トリヨードフェノール４７．１０ｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５００ｍｌ中、炭酸カリウム１３．９８ｇを加えて１時間室温で撹拌した後に１１−ブロモウンデカノール２５．００ｇを加えた。反応液を５０℃に加温してさらに５時間攪拌した後に室温まで放冷した。反応液を水２０００ｍｌに注ぎ、生じた白色結晶をろ過した。得られた結晶をメタノールで洗浄し、再度濾過し乾燥することで１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカノール５７．５１ｇ（収率９０％）の白色結晶を得た。
【００６４】
１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカノール１０．０８ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．１８ｍｌ、メタンスルホニルクロリド１．８２ｍｌを順次加え室温で攪拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで確認しながら、原料が消失するまで適宜メタンスルホニルクロリドを添加した。原料の消失を確認した後、反応液を水で洗浄し（５０ｍｌ×２）、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮して得られる結晶を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、ろ過・乾燥することで１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカニルメタンスルホネート９．４０ｇ（収率８３％）の白色結晶を得た。
【００６５】
１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカニルメタンスルホネート９．０５ｇおよびフタルイミドカリウム２．８０ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００ｍｌに加え、反応液を６０℃に加温して３時間攪拌した。室温まで放冷した後に反応液を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過・減圧濃縮して得られる生成物を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、ろ過・乾燥することで１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカニルフタルイミド６．６７ｇ（収率６９％）の白色結晶を得た。
【００６６】
１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカニルフタルイミド１．５２ｇをメタノール：ジメチルスルキシド（２：１）の混合溶媒４５ｍｌに加え１００℃に加温する。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで確認しながら、原料が消失するまで適宜ヒドラジン１水和物を添加した。原料の消失を確認した後、反応液を水１５０ｍｌに注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過・減圧濃縮して減圧乾燥し１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカニルアミンの白色固体を得た。この白色固体とＺ−Ｌ−セリン５００ｍｇをジメチルスルホキシド（５００ｍｌ）に溶解し、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート８６０ｍｇを加え、さらにトリエチルアミン０．２７ｍｌを加えて室温で１時間攪拌した。反応液を水１００ｍｌに注ぎ、生じた白色結晶をろ過・乾燥してＺ−Ｌ−セリン１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカニルアミド１．５２ｇ（収率８８％、２段階）の白色結晶を得た。
【００６７】
Ｚ−Ｌ−セリン１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカニルアミド５００ｍｇをアセトニトリル２０ｍｌおよび塩化メチレン５ｍｌの混合溶媒に溶解し、ヨウ化トリメチルシラン０．３３ｍｌを加えて室温で約３時間攪拌した。反応液を飽和重曹水約２０ｍｌに注ぎ、クロロホルムで抽出して水層を飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過・減圧濃縮して得られる粗結晶を酢酸エチルで洗浄し、ろ過・乾燥することでＬ−セリン１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカニルアミド１５３．７ｍｇ（収率３６％）の白色結晶を得た。
【００６８】
化合物２−９−１１：
Ｌ−セリン１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカニルアミド１５３．７ｍｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍｌに溶解し、１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカン酸１４５．７ｍｇ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート９４．５ｍｇ、トリエチルアミン０．０３ｍｌを順次加えて室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過・減圧濃縮して得られる粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することで目的化合物の白色結晶を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ：８．０４（ｓ，４Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），６．６０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｔ，４Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｑ，２Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ），１．８９−１．２５（ｍ，３４Ｈ）
【００６９】
化合物３−１−１：
テトラヒドロフラン３−カルボン酸２７．１ｍｇとＮ−［１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカンカルボニル］−セリン１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカニルアミド３０１．３ｍｇを塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５０．７ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン２．７ｍｇを加え室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成することにより目的化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ：８．０４（ｓ，４Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｑ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，４Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．２５（ｍ，３４Ｈ）
【００７０】
化合物３−７−１：
１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカン酸１５０．７ｍｇおよびＮ−［１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカンカルボニル］−セリン１１−（２，４，６−トリヨードフェノキシ）ウンデカニルアミド２９５．８ｍｇを塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５０．０ｍｇおよび４−ジメチルアミノピリジン２．５ｍｇを加え室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成することにより目的化合物を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｐｏｓｉ）：２００５
【００７１】
試験例１：血管平滑筋細胞におけるヨード原子の取り込み量
下記に示した割合でジ・パルミトイルＰＣ（フナコシ社製、Ｎｏ．１２０１−４１−０２２５）、ジ・パルミトイルＰＳ（フナコシ社製、Ｎｏ．１２０１−４２−０２３７）をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５（１２），１５００（１９８２）記載の方法で、本発明のヨード化合物とナス型フラスコ内でクロロホルムに溶解して均一溶液とした後、溶媒を減圧で留去してフラスコ底面に薄膜を形成した。この薄膜を真空で乾燥後、０．９％生理食塩水（光製薬社製、Ｎｏ５１２）を適当量加え、超音波照射（Ｂｒａｎｓｏｎ社製、Ｎｏ．３５４２プローブ型発振器、０．１ｍＷ）を氷冷下５分実施することにより、均一なリポソーム分散液を得た。得られた分散液の粒径をＷＢＣアナライザー（日本光電社製、Ａ−１０４２）で測定した結果、粒子径は４０から６５ｎｍであった。この方法により調製した下記リポソーム製剤をＷＯ０１／８２９７７に記載の血管平滑筋細胞とマクロファージとの混合培養系に添加し、３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間培養した後、血管平滑筋細胞に取り込まれたヨード化合物を定量した。このように本発明の化合物は効率よく血管平滑筋細胞に取り込まれ、Ｘ線造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有することが明らかである。
【００７２】
【表１】

【００７３】
試験例２：マウス３日間連続投与毒性試験
ＩＣＲマウス雄６週齢（日本チャールスリバー）を購入し、１週間の検疫期間の後、クリーン動物舎内（空調：へパフィルタークラス１０００、室温：２０〜２４℃ 湿度：３５％〜６０％）で１週間馴化した。その後、ＭＴＤ値を求めるため、尾静脈よりリポソーム製剤を投与した。リポソーム製剤は、生理食塩水（光製薬社製）又はグルコース溶液（大塚製薬社製）のいずれかを溶媒として投与した。次に求められたＭＴＤ値をもとに、その１／２量を３日間、尾静脈より３日間連続で投与した（ｎ＝３匹とする）。症状観察は各投与後６時間までとし、投与終了後剖検を行ない、主要臓器について所見を取ったところ、異常は認められなかった。
化合物：ＭＴＤ（ｍｇ／ｋｇ）２−９−１１：４００ｍｇ／ｋｇ、３−１−１：２００ｍｇ／ｋｇ、３−７−１：２００ｍｇ／ｋｇ
【００７４】
試験例３：Ｓ９の作製及び分解試験
ＳＤラット雄６週齢（日本チャールスリバー社製）を購入し１週間馴化した。１週間馴化後、体重を測定し、断頭放血した。肝臓を摘出し、冷却した０．１５ＭＫＣｌで３回洗浄した。洗浄後、肝臓の湿重量を測定し、その重量の３倍の冷却した０．１５ＭＫＣｌを加え、ホモジナイザーに移した。氷冷中でホモジネイトし、その後、ホモジネイトを９０００ｇで１０分間冷却遠心した。この上清をＳ９と呼び、−８０℃以下で保存した。
【００７５】
保存してあるＳ９を流水中で溶解した。溶解したＳ９０．１ｍｌに、０．４ＭＭｇＣｌ_２０．０２ｍｌ、１．６５ＭＫＣｌ０．０２ｍｌ、０．２ＭＮａりん酸緩衝液（ｐＨ７．４）０．５ｍｌを加え、グルコース６りん酸（オリエンタル酵母社製）、ＮＡＤＰＨ（オリエンタル酵母社製）、ＮＡＤＨ（オリエンタル酵母社製）を４μＭになる様に添加し蒸留水を加え、全量を１ｍｌとした（これをＳ９Ｍｉｘと呼ぶ）。Ｓ９Ｍｉｘ１ｍｌに被験物質を５μｇ／ｍｌになる様添加し、３７℃で往復振盪した。Ｓ９Ｍｉｘ中の被験物質量（未変化体）を経時でＨＰＬＣを用い測定した。被験物質はＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて予め溶解した。下記に示す結果は、Ｓ９Ｍｉｘに添加直後の未変化体量を１００とし、３０分後の未変化体量をその百分率に直して表記した。２−９−１１：６０ｍｇ／ｋｇ、３−１−１：５０ｍｇ／ｋｇ、３−７−１：８０ｍｇ／ｋｇ
本発明の化合物はＳ９分解試験において効率的に分解されることが明らかであり、Ｘ線造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有することが明らかである。
【００７６】
【発明の効果】
本発明の化合物は、Ｘ線造影剤及びシンチグラフィー造影剤のためのリポソームの膜構成分として優れた性質を有しており、この化合物を含むリポソームを用いてＸ線造影することにより血管疾患の病巣などを選択的に造影できる。また、本発明の化合物は造影後に肝臓で代謝され、体内に蓄積しないという優れた性質を有する。

Claims

下記の一般式（Ｉ）：

（式中、Ａｒ^１Ａ及びＡｒ^２Ａはそれぞれ独立に少なくとも１個のヨウ素原子を置換基として有するアリール基を示し；Ｌ^１Ａ及びＬ^２Ａはそれぞれ独立に主鎖が７個以上の原子からなる２価の連結基を示し；Ｘ^Ａはα−アミノ酸残基を示すが、該α−アミノ酸残基においてα−炭素に結合する窒素原子が−ＣＯ−Ｌ^１Ａ−Ａｒ^１Ａで表される基の左端のカルボニル炭素とアミド結合する）で表される化合物又はその塩。
Ａｒ^１Ａ及びＡｒ^２Ａがそれぞれ独立に少なくとも３個のヨウ素原子を置換基として有するフェニル基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
下記の一般式（ＩＩ）：

（式中、Ａｒ^１Ｂ及びＡｒ^２Ｂはそれぞれ独立に少なくとも１個のヨウ素原子を置換基として有するアリール基を示し；Ｌ^１Ｂ及びＬ^２Ｂはそれぞれ独立に主鎖が７個以上の原子からなる２価の連結基を示し；Ｘ^Ｂはα−アミノ酸残基を示すが、該α−アミノ酸残基のα−炭素に結合するカルボニル基の炭素原子が−ＮＨ−Ｌ^２Ｂ−Ａｒ^２Ｂで表される基の左端の窒素原子にアミド結合する）で表される化合物又はその塩。
Ａｒ^１Ｂ及びＡｒ^２Ｂがそれぞれ独立に少なくとも３個のヨウ素原子を置換基として有するフェニル基である請求項３に記載の化合物又はその塩。
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソーム。
ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの組み合わせを膜構成成分として含む請求項５に記載のリポソーム。
請求項５又は６に記載のリポソームを含むＸ線造影剤。
血管疾患の造影に用いるための請求項７に記載のＸ線造影剤。
泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる請求項７に記載のＸ線造影剤。
マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影のための請求項７に記載のＸ線造影剤。
マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる請求項１０に記載のＸ線造影剤。
マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる請求項１０に記載のＸ線造影剤。
少なくとも１つのヨード原子が放射性同位体である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物を膜構成成分として含むリポソーム。
請求項１３に記載のリポソームを含むシンチグラフィー造影剤。
泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる請求項１４に記載のシンチグラフィー造影剤。
マクロファージが局在化している組織又は疾患部位の造影に用いるための請求項１４に記載のシンチグラフィー造影剤。
対象とする組織が血管、肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる請求項１４に記載のシンチグラフィー造影剤。
腫瘍、動脈硬化、炎症、及び感染からなる群から選ばれる疾患部位の造影に用いるための請求項１４に記載のシンチグラフィー造影剤。