JP2006151839A - Method for enantioselectively preparing beta-cyanocarboxylic acid derivative from alpha, beta-unsaturated carboxylic acid derivative and catalyst used in the method - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、α,β-不飽和カルボン酸誘導体からβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する方法に関する。特に、本発明は、α,β-不飽和カルボン酸誘導体からβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する方法であって、不斉触媒を用いてエナンチオ選択性を有する方法に関する。 The present invention relates to a method for preparing a β-cyanocarboxylic acid derivative from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative. In particular, the present invention relates to a method for preparing a β-cyanocarboxylic acid derivative from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative and having enantioselectivity using an asymmetric catalyst.
α,β-不飽和カルボン酸誘導体へシアニドを共役付加する方法は、有機化学において最も有用な反応の一つである。これで得られるβ−シアノ付加体は、還元条件下でγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ類似体）、加水分解による1,2-ジカルボン酸、及びクルチウス転位によるβ−アミノ酸へと変換することができる。特に、触媒的にエナンチオ選択性を発現するこの反応は、医薬におけるキラルビルディングブロックを形成するのに非常に重要である。
Jacobsenらは、シアニドの触媒的エナンチオ選択的共役付加について報告している（非特許文献１）。この方法は、キラルなサレン（salen）−Ａｌ錯体を触媒として用いて、β−脂肪族置換α,β-不飽和イミドからエナンチオ選択性を有する付加体を得ている。
Jacobsen et al. Reported on catalytic enantioselective conjugate addition of cyanide (Non-Patent Document 1). In this method, an adduct having enantioselectivity is obtained from a β-aliphatic substituted α, β-unsaturated imide using a chiral salen-Al complex as a catalyst.
しかしながら、Jacobsenらの方法は、β−アリール又はβ−ビニル置換基を有する反応対象物では、反応が進まないという問題を有する。 However, the method of Jacobsen et al. Has a problem that the reaction does not proceed with a reaction object having a β-aryl or β-vinyl substituent.
そこで、本発明の目的は、反応対象物であるα,β-不飽和カルボン酸誘導体が多種にわたっても反応を進めることができる、α,β-不飽和カルボン酸誘導体からβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する方法を提供することにある。
特に、本発明は、反応対象物であるα,β-不飽和カルボン酸誘導体が多種にわたっても反応を進めることができる、α,β-不飽和カルボン酸誘導体からエナンチオ選択性を有するβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する方法を提供することにある。
Accordingly, an object of the present invention is to convert a β-cyanocarboxylic acid derivative from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative into which the α, β-unsaturated carboxylic acid derivative, which is a reaction object, can proceed with various reactions. It is to provide a method of preparation.
In particular, the present invention relates to a β-cyanocarboxylic acid having an enantioselectivity from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative, in which an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative which is a reaction target can proceed with a variety of reactions. It is to provide a method for preparing an acid derivative.
本発明者らは、以下の発明により、上記課題を解決できることを見出した。
＜１＞ 一般式Ｉ（式中、Ｒ１は＊印と結合して環を形成してもよい基であって、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、アルケニル基、置換又は無置換の芳香族基であり、Ｒ２はピロール誘導体、アルコキシル基、イミダゾール誘導体又はアミノ基である）で表されるα,β-不飽和カルボン酸誘導体から一般式ＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は、一般式Ｉと同じ定義を有する）で表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する方法であって、
一般式III（式中、Ｒ４は０〜４個の置換基であり、Ｒ５は０〜５個の置換基であり、Ｒ６は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ又はＡｓであり、ｎは１〜３の整数である）で表される配位子及びＭｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙ（Ｍはチタン、ジルコニウム、イッテルビウム、アルミニウム、ガリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムからなる群から選ばれる金属であり、Ｒ３は、炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、ｘ及びｙは金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である）で表される金属アルコキシド又は金属アミドの存在下、α,β-不飽和カルボン酸誘導体をシアノ源と反応させて、β−シアノカルボン酸誘導体を得る工程を有する、上記方法。
The present inventors have found that the above-described problems can be solved by the following invention.
<1> General formula I (wherein R 1 is a group which may be bonded to the * mark to form a ring, and is a substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl A substituted or unsubstituted aromatic group, and R 2 is a pyrrole derivative, an alkoxyl group, an imidazole derivative or an amino group). , R 1 and R 2 have the same definition as in general formula I), and a β-cyanocarboxylic acid derivative represented by
General formula III (wherein R 4 is 0 to 4 substituents, R 5 is 0 to 5 substituents, R 6 is 0 to 5 substituents, and X is P or As and n is an integer of 1 to 3 ) and M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y (M is titanium, zirconium, ytterbium, aluminum, gallium, R 3 is a metal selected from the group consisting of lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, gadolinium, dysprosium, holmium, erbium, and R 3 is a substituted or unsubstituted linear or branched group having 2 to 6 carbon atoms A chain or cyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched chain or cyclic alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group or a trialkylsilyl group, and x and y are chemically formed by the metal M. Stoichiometrically The presence of a full metal alkoxide or metal amide represented by the integer which is), alpha, a β- unsaturated carboxylic acid derivative is reacted with a cyano source comprises the step of obtaining a β- cyano carboxylic acid derivative, the method described above.
＜２＞ 上記＜１＞において、Ｒ２がピロール誘導体であるのがよい。
＜３＞ 上記＜１＞又は＜２＞において、配位子が一般式III’（式中、Ａ１〜Ａ４はすべてが水素であるか、又はいずれか１つ〜４つがフッ素、塩素又は臭素で置換される）で表される化合物であるのがよい。
<2> In the above item <1>, R 2 may be a pyrrole derivative.
<3> In the above <1> or <2>, the ligand is represented by the general formula III ′ (wherein A 1 to A 4 are all hydrogen, or any one to four are fluorine, chlorine or And a compound represented by the formula (substitute with bromine).
＜４＞ 上記＜１＞〜＜３＞のいずれかにおいて、Ｍは、ガドリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、及びエルビウムからなる群から選ばれるのがよく、より好ましくはガドリウムであるのがよい。
＜５＞ 上記＜１＞〜＜４＞のいずれかにおいて、金属アルコキシド又は金属アミドが金属アルコキシドＭｘ（ＯＲ３）ｙであるのがよい、また、金属アルコキシドＭｘ（ＯＲ３）ｙのＭが、ガドリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、及びエルビウムからなる群から選ばれるのがよい。さらに、Ｒ３は、炭素数が２〜４個である直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基から選ばれるのがよく、特に、エチル、イソプロピル、n-プロピル、又はn-ブチル基であるのがよい。
＜６＞ 上記＜１＞〜＜５＞のいずれかにおいて、シアノ源が、ＨＣＮ及び／又はトリメチルシリルシアニド（以下、単に「ＴＭＳＣＮ」と略記する場合がある）であるのがよい。
<4> In any one of the above items <1> to <3>, M may be selected from the group consisting of gadolinium, lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, dysprosium, and erbium, and more preferably gadolinium. There should be.
<5> In any one of the above items <1> to <4>, it is preferable metal alkoxide or metal amide is a metal alkoxide M x (OR 3) y, also, the metal alkoxide M x (OR 3) y of M May be selected from the group consisting of gadolinium, lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, dysprosium, and erbium. Further, R 3 is preferably selected from a linear or branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, and particularly an ethyl, isopropyl, n-propyl, or n-butyl group. Is good.
<6> In any one of the above items <1> to <5>, the cyano source may be HCN and / or trimethylsilylcyanide (hereinafter sometimes simply referred to as “TMSCN”).
＜７＞ 上記一般式Ｉ（式中、Ｒ１は＊印と結合して環を形成してもよい基であって、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、アルケニル基、置換又は無置換の芳香族基であり、Ｒ２はピロール誘導体、アルコキシル基、イミダゾール誘導体又はアミノ基である）で表されるα,β-不飽和カルボン酸誘導体からの上記一般式ＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は、一般式Ｉと同じ定義を有する）で表されるエナンチオ選択性β−シアノカルボン酸誘導体調製用触媒であって、
上記一般式III（式中、Ｒ４は０〜４個の置換基であり、Ｒ５は０〜５個の置換基であり、Ｒ６は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ又はＡｓであり、ｎは１〜３の整数である）で表される配位子及び
Ｍｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙ（Ｍはチタン、ジルコニウム、イッテルビウム、アルミニウム、ガリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムからなる群から選ばれる金属であり、Ｒ３は、炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、ｘ及びｙは金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である）で表される金属アルコキシド又は金属アミドを有する、上記触媒。
<7> The above general formula I (wherein R 1 is a group which may be bonded to the * mark to form a ring, and is a substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic alkyl group, An alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, and R 2 is a pyrrole derivative, an alkoxyl group, an imidazole derivative or an amino group). (Wherein R 1 and R 2 have the same definition as in general formula I), a catalyst for preparing an enantioselective β-cyanocarboxylic acid derivative,
General Formula III (wherein R 4 is 0 to 4 substituents, R 5 is 0 to 5 substituents, R 6 is 0 to 5 substituents, and X is P Or As and n is an integer of 1 to 3 ) and M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y (M is titanium, zirconium, ytterbium, aluminum, gallium) R3 is a metal selected from the group consisting of lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, gadolinium, dysprosium, holmium, erbium, and R 3 is a substituted or unsubstituted linear or A branched or cyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched or cyclic alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group or a trialkylsilyl group, and x and y depend on the metal M Stoichiometry The above catalyst having a metal alkoxide or a metal amide represented by the formula:
＜８＞ 上記＜７＞において、Ｒ２がピロール誘導体であるのがよい。
＜９＞ 上記＜７＞又は＜８＞において、配位子が上記一般式III’（式中、Ａ１〜Ａ４はすべてが水素であるか、又はいずれか１つ〜４つがフッ素、塩素又は臭素で置換される）で表される化合物であるのがよい。
＜１０＞ 上記＜７＞〜＜９＞のいずれかにおいて、Ｍは、ガドリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、及びエルビウムからなる群から選ばれるのがよく、より好ましくはガドリウムであるのがよい。
<8> In the above item <7>, R 2 may be a pyrrole derivative.
<9> In the above <7> or <8>, the ligand is the above general formula III ′ (wherein A 1 to A 4 are all hydrogen, or any one to four are fluorine, chlorine Or substituted with bromine).
<10> In any one of the above items <7> to <9>, M may be selected from the group consisting of gadolinium, lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, dysprosium, and erbium, and more preferably gadolinium. There should be.
＜１１＞ 上記＜７＞〜＜１０＞のいずれかにおいて、金属アルコキシド又は金属アミドが金属アルコキシドＭｘ（ＯＲ３）ｙであるのがよい、また、金属アルコキシドＭｘ（ＯＲ３）ｙのＭが、ガドリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、及びエルビウムからなる群から選ばれるのがよい。さらに、Ｒ３は、炭素数が２〜４個である直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基から選ばれるのがよく、特に、エチル、イソプロピル、n-プロピル、又はn-ブチル基であるのがよい。 <11> In any one of the above items <7> to <10>, it is preferable metal alkoxide or metal amide is a metal alkoxide M x (OR 3) y, also, the metal alkoxide M x (OR 3) y of M May be selected from the group consisting of gadolinium, lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, dysprosium, and erbium. Further, R 3 is preferably selected from a linear or branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, and particularly an ethyl, isopropyl, n-propyl, or n-butyl group. Is good.
＜１２＞ 式Ｖ−ａで表される化合物の製造方法であり、
ａ）式Ｉ−ａ（式中、Ｒ７はＨ又はＣｌである）で表されるα,β-不飽和カルボン酸誘導体から式ＩＩ−ａ（式中、Ｒ７は、式Ｉ−ａと同じ定義を有する）で表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する工程であって、
一般式III（式中、Ｒ４は０〜４個の置換基であり、Ｒ５は０〜５個の置換基であり、Ｒ６は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ又はＡｓであり、ｎは１〜３の整数である）で表される配位子及びＭｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙ（Ｍはチタン、ジルコニウム、イッテルビウム、アルミニウム、ガリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムからなる群から選ばれる金属であり、Ｒ３は、炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、ｘ及びｙは前記金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である）で表される金属アルコキシド又は金属アミドの存在下、前記α,β-不飽和カルボン酸誘導体をシアノ源と反応させて、β−シアノカルボン酸誘導体を得る上記工程；
ｂ）式ＩＩ−ａで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を加水分解することにより式ＩＶ−ａで表されるβ−シアノカルボン酸を得る工程；
ｃ）式ＩＶ−ａで表されるβ−シアノカルボン酸を還元することにより式Ｖ−ａで表される化合物を得る工程；
を有する上記方法。
<12> A method for producing a compound represented by the formula Va,
a) from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative of the formula Ia, wherein R 7 is H or Cl, wherein R 7 is a compound of formula Ia A β-cyanocarboxylic acid derivative represented by the same definition),
General formula III (wherein R 4 is 0 to 4 substituents, R 5 is 0 to 5 substituents, R 6 is 0 to 5 substituents, and X is P or As and n is an integer of 1 to 3 ) and M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y (M is titanium, zirconium, ytterbium, aluminum, gallium, R 3 is a metal selected from the group consisting of lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, gadolinium, dysprosium, holmium, erbium, and R 3 is a substituted or unsubstituted linear or branched group having 2 to 6 carbon atoms A chain or cyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched chain or cyclic alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group or a trialkylsilyl group, and x and y are defined by the metal M Stoichiometry Presence of metal alkoxide or metal amide represented by a is) integer determined for the alpha, is reacted with a cyano source β- unsaturated carboxylic acid derivative, the process of obtaining a β- cyano carboxylic acid derivatives;
b) obtaining the β-cyanocarboxylic acid represented by the formula IV-a by hydrolyzing the β-cyanocarboxylic acid derivative represented by the formula II-a;
c) a step of obtaining a compound represented by formula Va by reducing β-cyanocarboxylic acid represented by formula IV-a;
A method as described above.
＜１３＞ 式Ｖ−ｂで表される化合物の製造方法であり、
ａ）式Ｉ−ｂで表されるα,β-不飽和カルボン酸誘導体から式ＩＩ−ｂで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する工程であって、
一般式III（式中、Ｒ４は０〜４個の置換基であり、Ｒ５は０〜５個の置換基であり、Ｒ６は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ又はＡｓであり、ｎは１〜３の整数である）で表される配位子及びＭｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙ（Ｍはチタン、ジルコニウム、イッテルビウム、アルミニウム、ガリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムからなる群から選ばれる金属であり、Ｒ３は、炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、ｘ及びｙは前記金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である）で表される金属アルコキシド又は金属アミドの存在下、α,β-不飽和カルボン酸誘導体をシアノ源と反応させて、β−シアノカルボン酸誘導体を得る上記工程；
ｂ）式ＩＩ−ｂで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を加水分解することにより式ＩＶ−ｂで表されるβ−シアノカルボン酸を得る工程；
ｃ）式ＩＶ−ｂで表されるβ−シアノカルボン酸を還元することにより式Ｖ−ｂで表される化合物を得る工程；
を有する上記方法。
<13> A method for producing a compound represented by formula Vb,
a) preparing a β-cyanocarboxylic acid derivative represented by formula II-b from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative represented by formula Ib,
General formula III (wherein R 4 is 0 to 4 substituents, R 5 is 0 to 5 substituents, R 6 is 0 to 5 substituents, and X is P or As and n is an integer of 1 to 3 ) and M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y (M is titanium, zirconium, ytterbium, aluminum, gallium, R 3 is a metal selected from the group consisting of lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, gadolinium, dysprosium, holmium, erbium, and R 3 is a substituted or unsubstituted linear or branched group having 2 to 6 carbon atoms A chain or cyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched chain or cyclic alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group or a trialkylsilyl group, and x and y are defined by the metal M Stoichiometry Presence of metal alkoxide or metal amide represented by integers is) determined in, alpha, a β- unsaturated carboxylic acid derivative is reacted with a cyano source, the step of obtaining a β- cyano carboxylic acid derivatives;
b) obtaining the β-cyanocarboxylic acid represented by the formula IV-b by hydrolyzing the β-cyanocarboxylic acid derivative represented by the formula II-b;
c) a step of obtaining a compound represented by the formula Vb by reducing a β-cyanocarboxylic acid represented by the formula IV-b;
A method as described above.
＜１４＞ 式Ｖ−ｃで表されるtrans-シクロペンタンジカルボン酸の製造方法であり、
ａ）式Ｉ−ｃで表されるα,β-不飽和カルボン酸誘導体から式ＩＩ−ｃで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する工程であって、
一般式III（式中、Ｒ４は０〜４個の置換基であり、Ｒ５は０〜５個の置換基であり、Ｒ６は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ又はＡｓであり、ｎは１〜３の整数である）で表される配位子及びＭｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙ（Ｍはチタン、ジルコニウム、イッテルビウム、アルミニウム、ガリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムからなる群から選ばれる金属であり、Ｒ３は、炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、ｘ及びｙは前記金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である）で表される金属アルコキシド又は金属アミドの存在下、前記α,β-不飽和カルボン酸誘導体をシアノ源と反応させて、前記β−シアノカルボン酸誘導体を得る上記工程；
ｂ）式ＩＩ−ｃで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を加水分解することにより式ＩＶ−ｃで表されるβ−シアノカルボン酸を得る工程；
ｃ）式ＩＶ−ｃで表されるβ−シアノカルボン酸を塩酸で処理することにより式Ｖ−ｃでtrans-シクロペンタンジカルボン酸を得る工程；
を有する上記方法。
<14> A process for producing trans-cyclopentanedicarboxylic acid represented by formula Vc,
a) preparing a β-cyanocarboxylic acid derivative represented by formula II-c from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative represented by formula Ic,
General formula III (wherein R 4 is 0 to 4 substituents, R 5 is 0 to 5 substituents, R 6 is 0 to 5 substituents, and X is P or As and n is an integer of 1 to 3 ) and M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y (M is titanium, zirconium, ytterbium, aluminum, gallium, R 3 is a metal selected from the group consisting of lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, gadolinium, dysprosium, holmium, erbium, and R 3 is a substituted or unsubstituted linear or branched group having 2 to 6 carbon atoms A chain or cyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched chain or cyclic alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group or a trialkylsilyl group, and x and y are defined by the metal M Stoichiometry Presence of metal alkoxide or metal amide represented by integers is) determined for the alpha, a β- unsaturated carboxylic acid derivative is reacted with a cyano source, the step of obtaining the β- cyano carboxylic acid derivatives;
b) obtaining a β-cyanocarboxylic acid represented by formula IV-c by hydrolyzing a β-cyanocarboxylic acid derivative represented by formula II-c;
c) a step of obtaining trans-cyclopentanedicarboxylic acid with formula Vc by treating β-cyanocarboxylic acid represented by formula IV-c with hydrochloric acid;
A method as described above.
＜１７＞ 上記＜１４＞〜＜１６＞のいずれかにおいて、配位子が上記一般式III’（式中、Ａ１〜Ａ４はすべてが水素であるか、又はいずれか１つ〜４つがフッ素、塩素又は臭素で置換される）で表される化合物であるのがよい。
＜１８＞ 上記＜１４＞〜＜１７＞のいずれかにおいて、Ｍは、ガドリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、及びエルビウムからなる群から選ばれるのがよく、より好ましくはガドリウムであるのがよい。
＜１９＞ 上記＜１４＞〜＜１８＞のいずれかにおいて、金属アルコキシド又は金属アミドが金属アルコキシドＭｘ（ＯＲ３）ｙであるのがよい、また、金属アルコキシドＭｘ（ＯＲ３）ｙのＭが、ガドリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、及びエルビウムからなる群から選ばれるのがよい。さらに、Ｒ３は、炭素数が２〜４個である直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基から選ばれるのがよく、特に、エチル、イソプロピル、n-プロピル、又はn-ブチル基であるのがよい。
＜２０＞ 上記＜１４＞〜＜１９＞のいずれかにおいて、シアノ源が、ＨＣＮ及び／又はトリメチルシリルシアニド（以下、単に「ＴＭＳＣＮ」と略記する場合がある）であるのがよい。
<17> In any one of the above items <14> to <16>, the ligand is represented by the general formula III ′ (wherein A 1 to A 4 are all hydrogen, or any one to four are And a compound represented by (substituted with fluorine, chlorine or bromine).
<18> In any one of the above items <14> to <17>, M may be selected from the group consisting of gadolinium, lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, dysprosium, and erbium, and more preferably gadolinium. There should be.
<19> In any one of the above items <14> - <18>, it is preferable metal alkoxide or metal amide is a metal alkoxide M x (OR 3) y, also, the metal alkoxide M x (OR 3) y of M May be selected from the group consisting of gadolinium, lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, dysprosium, and erbium. Further, R 3 is preferably selected from a linear or branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, and particularly an ethyl, isopropyl, n-propyl, or n-butyl group. Is good.
<20> In any one of the above items <14> to <19>, the cyano source may be HCN and / or trimethylsilylcyanide (hereinafter sometimes simply referred to as “TMSCN”).
本発明により、反応対象物であるα,β-不飽和カルボン酸誘導体が多種にわたっても反応を進めることができる、α,β-不飽和カルボン酸誘導体からβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する方法を提供することができる。
特に、本発明により、反応対象物であるα,β-不飽和カルボン酸誘導体が多種にわたっても反応を進めることができる、α,β-不飽和カルボン酸誘導体からエナンチオ選択性を有するβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する方法を提供することができる。
According to the present invention, there is provided a method for preparing a β-cyanocarboxylic acid derivative from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative, in which the α, β-unsaturated carboxylic acid derivative that is a reaction target can proceed with various reactions. Can be provided.
In particular, according to the present invention, the α, β-unsaturated carboxylic acid derivative, which is the reaction object, can proceed with a wide variety of reactions, and β-cyanocarboxylic acid having enantioselectivity from the α, β-unsaturated carboxylic acid derivative. Methods of preparing acid derivatives can be provided.
以下、本発明を詳細に説明する。
本願は、上記一般式Ｉで表されるα,β-不飽和カルボン酸誘導体から上記一般式ＩＩで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する方法を提供する。
本方法は、上記一般式ＩＩＩで表される配位子、及びＭｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙで表される金属アルコキシド又は金属アミドの存在下、前記α,β-不飽和カルボン酸誘導体をシアノ源と反応させて、前記β−シアノカルボン酸誘導体を得る工程を有する。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The present application provides a method for preparing a β-cyanocarboxylic acid derivative represented by the above general formula II from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative represented by the above general formula I.
This method is carried out in the presence of the ligand represented by the above general formula III and the metal alkoxide or metal amide represented by M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y. Reacting an unsaturated carboxylic acid derivative with a cyano source to obtain the β-cyanocarboxylic acid derivative.
上記一般式Ｉにおいて、Ｒ１は＊印と結合して環を形成してもよい基であって、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、アルケニル基、置換又は無置換の芳香族基であり、Ｒ２はピロール誘導体、アルコキシル基、イミダゾール誘導体又はアミノ基である。特に、本方法は、Ｒ１として置換又は無置換の芳香族基を用いることができる。また、Ｒ２はピロール誘導体であるのが好ましい。
得られる、上記一般式ＩＩで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体において、Ｒ１及びＲ２は、一般式Ｉと同じ定義を有するのがよい。
In the above general formula I, R 1 is a group which may be bonded to the * mark to form a ring, and is a substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic alkyl group, alkenyl group, substituted or An unsubstituted aromatic group, R 2 is a pyrrole derivative, an alkoxyl group, an imidazole derivative or an amino group. In particular, the method can use a substituted or unsubstituted aromatic group as R 1 . R 2 is preferably a pyrrole derivative.
In the obtained β-cyanocarboxylic acid derivative represented by the general formula II, R 1 and R 2 may have the same definition as the general formula I.
上記一般式IIIで表される配位子において、Ｒ４は０〜４個の置換基であり、Ｒ５は０〜５個の置換基であり、Ｒ６は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ又はＡｓであり、ｎは１〜３の整数である。
特に、一般式ＩＩＩで表される化合物は、上記一般式ＩＩＩ’で表される化合物であるのがよい。即ち、Ｒ４が、フッ素、塩素、及び臭素からなる群から選ばれる基であるのがよく、特に上記一般式ＩＩＩ’において、Ａ２及びＡ３がフッ素で置換されるのがよい。
In the ligand represented by the general formula III, R 4 is 0 to 4 substituents, R 5 is 0 to 5 substituents, and R 6 is 0 to 5 substituents. Yes, X is P or As, and n is an integer of 1 to 3.
In particular, the compound represented by the general formula III may be a compound represented by the above general formula III ′. That is, R 4 is preferably a group selected from the group consisting of fluorine, chlorine and bromine, and in particular, in the general formula III ′, A 2 and A 3 are preferably substituted with fluorine.
本発明の方法において、上記一般式IIIで表される配位子の他に、Ｍｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙで表される金属アルコキシド又は金属アミドの存在下、前記α,β-不飽和カルボン酸誘導体をシアノ源と反応させて、前記β−シアノカルボン酸誘導体を得る反応を行う。
ここで、Ｍは、チタン、ジルコニウム、イッテルビウム、アルミニウム、ガリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムからなる群から選ばれる金属、好ましくはガドリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、及びエルビウムからなる群から選ばれるのがよく、より好ましくはガドリウムである。
Ｒ３は、炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、好ましくは炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であるのがよく、より好ましくはエチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基であるのがよい。
なお、ｘ及びｙは前記金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である。
金属アルコキシド又は金属アミドのうち、金属アルコキシドであるのが好ましい。
In the method of the present invention, in addition to the ligand represented by the general formula III, in the presence of a metal alkoxide or a metal amide represented by M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y , An α, β-unsaturated carboxylic acid derivative is reacted with a cyano source to obtain the β-cyanocarboxylic acid derivative.
Here, M is a metal selected from the group consisting of titanium, zirconium, ytterbium, aluminum, gallium, lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, gadolinium, dysprosium, holmium, erbium, preferably gadolinium, lanthanum, cerium, praseodymium. , Samarium, europium, dysprosium, and erbium, and more preferably gadolinium.
R 3 is a substituted or unsubstituted linear or branched or cyclic alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted linear or branched or cyclic alkenyl group, substituted Or an unsubstituted aromatic group or a trialkylsilyl group, preferably a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, more preferably An ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or an n-butyl group is preferable.
X and y are integers determined stoichiometrically by the metal M.
Of metal alkoxides or metal amides, metal alkoxides are preferred.
金属アルコキシド又は金属アミドの量は、配位子の量に依存する。即ち、（金属アルコキシド又は金属アミドの量）：（配位子の量）は、１：１〜１：３（モル比）であるのがよく、より好ましくは１：２（モル比）近傍であるのがよい。 The amount of metal alkoxide or metal amide depends on the amount of ligand. That is, (amount of metal alkoxide or metal amide) :( amount of ligand) is preferably 1: 1 to 1: 3 (molar ratio), more preferably in the vicinity of 1: 2 (molar ratio). There should be.
シアノ源は、ＨＣＮ及び／又はトリメチルシリルシアニド（以下、単に「ＴＭＳＣＮ」と略記する場合がある）であるのがよい。
シアノ源の量は、金属アルコキシド又は金属アミドの量、若しくは配位子の量に依存する。具体的には、シアノ源の量は、金属アルコキシドの８倍以上（モル比）、好ましくは１０倍以上（モル比）であるのがよい。
The cyano source may be HCN and / or trimethylsilylcyanide (hereinafter sometimes simply referred to as “TMSCN”).
The amount of cyano source depends on the amount of metal alkoxide or metal amide, or the amount of ligand. Specifically, the amount of the cyano source is 8 times or more (molar ratio), preferably 10 times or more (molar ratio) of the metal alkoxide.
本発明の方法は、原料として用いるα,β-不飽和カルボン酸誘導体、金属アルコキシド又は金属アミド、配位子、及びそれらの量などに依存するが、一般的に、次のような反応条件下で行うのがよい。
即ち、反応温度は、室温以下、好ましくは−４０℃〜室温、好ましくは−２０℃程度で行うのがよい。
反応時間は、上記の種々の条件に依存するが、一般的に、１０時間〜数日間で行うのがよい。
反応に用いる溶媒として、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２などの低極性溶媒、プロピオニトリル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、エーテルなどの配位性溶媒を挙げることができるが、これらに限定されない。反応速度を上げる観点、高エナンチオ選択性を発現する観点などから、プロピオニトリル、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、エーテルなどの配位性溶媒を用いるのが好ましい。
The method of the present invention depends on the α, β-unsaturated carboxylic acid derivative, metal alkoxide or metal amide, ligand, and amount thereof used as a raw material, but in general, under the following reaction conditions: It is better to do it.
That is, the reaction temperature is room temperature or lower, preferably −40 ° C. to room temperature, preferably about −20 ° C.
Although the reaction time depends on the above various conditions, it is generally preferable to carry out in 10 hours to several days.
Examples of the solvent used in the reaction include, but are not limited to, low-polarity solvents such as toluene and CH 2 Cl 2, and coordinating solvents such as propionitrile, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethane, and ether. . From the viewpoint of increasing the reaction rate and expressing high enantioselectivity, it is preferable to use a coordinating solvent such as propionitrile, acetonitrile, THF, dimethoxyethane, and ether.
また、本発明は、上述の、α,β-不飽和カルボン酸誘導体からβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する方法に用いる触媒を提供する。
本発明の触媒は、in vitroで調製される。即ち、本発明の触媒は、上記一般式Ｉで表されるα,β-不飽和カルボン酸誘導体からの上記一般式ＩＩで表されるエナンチオ選択性β−シアノカルボン酸誘導体調製用触媒であって、上記一般式IIIで表される配位子及び Ｍｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙで表される金属アルコキシド又は金属アミドを有する。
なお、一般式Ｉ〜ＩＩＩで表される、種々の記号などは、上述と同じ定義を有する。
The present invention also provides a catalyst used in the above-described method for preparing a β-cyanocarboxylic acid derivative from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative.
The catalyst of the present invention is prepared in vitro. That is, the catalyst of the present invention is a catalyst for preparing an enantioselective β-cyanocarboxylic acid derivative represented by the above general formula II from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative represented by the above general formula I. And a ligand represented by the above general formula III and a metal alkoxide or metal amide represented by M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y .
Note that various symbols and the like represented by the general formulas I to III have the same definitions as described above.
本発明の触媒において、配位子とＭｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙとの量は、（金属アルコキシド又は金属アミドの量）：（配位子の量）が１：１〜１：３（モル比）であるのがよく、より好ましくは１：２（モル比）近傍であるのがよい。 In the catalyst of the present invention, the amount of the ligand and M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y is (amount of metal alkoxide or metal amide) :( amount of ligand) is 1: The ratio is preferably 1: 1 to 3: 3 (molar ratio), and more preferably near 1: 2 (molar ratio).
さらに、本願は、上述の方法及び触媒により得られるβ−シアノカルボン酸誘導体を用いて、種々の有用な化合物を調製する方法を提供することができる。
例えば、式Ｖ−ａで表される化合物の製造方法を提供することができる。
この方法は、ａ）式Ｉ−ａ（式中、Ｒ７はＨ又はＣｌである）で表されるα,β-不飽和カルボン酸誘導体から式ＩＩ−ａ（式中、Ｒ７は、式Ｉ−ａと同じ定義を有する）で表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する工程であって、上記一般式IIIで表される配位子及びＭｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙで表される金属アルコキシド又は金属アミドの存在下、前記α,β-不飽和カルボン酸誘導体をシアノ源と反応させて、前記β−シアノカルボン酸誘導体を得る上記工程；
ｂ）式ＩＩ−ａで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を加水分解することにより式ＩＶ−ａで表されるβ−シアノカルボン酸を得る工程；
ｃ）式ＩＶ−ａで表されるβ−シアノカルボン酸を還元することにより式Ｖ−ａで表される化合物を得る工程；を有する。
なお、式Ｖ−ａにおいて、Ｒ７がＣｌである場合、抗てんかん薬として有用である。
Furthermore, the present application can provide a method for preparing various useful compounds using the β-cyanocarboxylic acid derivative obtained by the above-described method and catalyst.
For example, the manufacturing method of the compound represented by Formula Va can be provided.
This method is a) formula I-a (wherein, R 7 is α represented by a is) H or Cl, beta-formula II-a (wherein the unsaturated carboxylic acid derivative, R 7 has the formula Having the same definition as Ia), a ligand represented by the general formula III and M x (OR 3 ) y or M x ( NR 3 ) The above step of obtaining the β-cyanocarboxylic acid derivative by reacting the α, β-unsaturated carboxylic acid derivative with a cyano source in the presence of a metal alkoxide or metal amide represented by y ;
b) obtaining the β-cyanocarboxylic acid represented by the formula IV-a by hydrolyzing the β-cyanocarboxylic acid derivative represented by the formula II-a;
c) reducing the β-cyanocarboxylic acid represented by the formula IV-a to obtain the compound represented by the formula Va.
In the formula Va, when R 7 is Cl, it is useful as an antiepileptic drug.
式ＩＩ−ａから式ＩＶ−ａへの工程は、公知の加水分解条件下、例えばＴＨＦ溶媒中、室温において、６０分、１Ｍ ＮａＯＨの存在下で反応させることにより、得ることができる。
また、式ＩＶ−ａから式Ｖ−ａへの工程は、公知の還元条件下、例えばラネーニッケル触媒下、水素と反応させることにより、得ることができる。
The step from formula II-a to formula IV-a can be obtained by reacting under known hydrolysis conditions, for example, in a THF solvent at room temperature for 60 minutes in the presence of 1M NaOH.
Moreover, the process from Formula IV-a to Formula Va can be obtained by making it react with hydrogen under a well-known reducing condition, for example, Raney nickel catalyst.
また、本発明は、式Ｖ−ｂで表される化合物の製造方法を提供することができる。
即ち、この方法は、ａ）式Ｉ−ｂで表されるα,β-不飽和カルボン酸誘導体から式ＩＩ−ｂで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する工程であって、一般式IIIで表される配位子及びＭｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙで表される金属アルコキシド又は金属アミドの存在下、α,β-不飽和カルボン酸誘導体をシアノ源と反応させて、β−シアノカルボン酸誘導体を得る上記工程；
ｂ）式ＩＩ−ｂで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を加水分解することにより式ＩＶ−ｂで表されるβ−シアノカルボン酸を得る工程；
ｃ）式ＩＶ−ｂで表されるβ−シアノカルボン酸を還元することにより式Ｖ−ｂで表される化合物を得る工程；を有する。
なお、式Ｖ−ｂで表される化合物は、抗てんかん薬として有用である。
Moreover, this invention can provide the manufacturing method of the compound represented by Formula Vb.
That is, this method is a) a step of preparing a β-cyanocarboxylic acid derivative represented by the formula II-b from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative represented by the formula Ib. An α, β-unsaturated carboxylic acid derivative as a cyano source in the presence of a ligand represented by III and a metal alkoxide or metal amide represented by M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y The above-described step of reacting to obtain a β-cyanocarboxylic acid derivative;
b) obtaining the β-cyanocarboxylic acid represented by the formula IV-b by hydrolyzing the β-cyanocarboxylic acid derivative represented by the formula II-b;
c) reducing the β-cyanocarboxylic acid represented by the formula IV-b to obtain the compound represented by the formula Vb.
In addition, the compound represented by Formula Vb is useful as an antiepileptic drug.
式ＩＩ−ｂから式ＩＶ−ｂへの工程は、公知の加水分解条件下、例えばＴＨＦ溶媒中、室温において、６０分、１Ｍ ＮａＯＨの存在下で反応させることにより、得ることができる。
また、式ＩＶ−ｂから式Ｖ−ｂへの工程は、公知の還元条件下、例えばSammis, G.M., Jacobsen, E.N., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4442に記載される条件下で、得ることができる。
The step from formula II-b to formula IV-b can be obtained by reacting under known hydrolysis conditions, for example in THF solvent at room temperature for 60 minutes in the presence of 1M NaOH.
The step from formula IV-b to formula Vb is carried out under known reducing conditions, for example, the conditions described in Sammis, GM, Jacobsen, EN, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4442. And you can get it.
さらに、本発明は、式Ｖ−ｃで表される化合物、trans-シクロペンタンジカルボン酸の製造方法を提供することができる。
即ち、この方法は、ａ）式Ｉ−ｃで表されるα,β-不飽和カルボン酸誘導体から式ＩＩ−ｃで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する工程であって、一般式IIIで表される配位子及びＭｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙで表される金属アルコキシド又は金属アミドの存在下、α,β-不飽和カルボン酸誘導体をシアノ源と反応させて、β−シアノカルボン酸誘導体を得る上記工程；
ｂ）式ＩＩ−ｃで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を加水分解することにより式ＩＶ−ｃで表されるβ−シアノカルボン酸を得る工程；
ｃ）式ＩＶ−ｃで表されるβ−シアノカルボン酸を塩酸で処理することにより式Ｖ−ｃでtrans-シクロペンタンジカルボン酸を得る工程；を有する。
式Ｖ−ｃで表される化合物、trans-シクロペンタンジカルボン酸は、医薬におけるキラルビルディングブロックとして有用である。
Furthermore, the present invention can provide a method for producing a compound represented by the formula Vc, trans-cyclopentanedicarboxylic acid.
That is, this method is a step of preparing a β-cyanocarboxylic acid derivative represented by the formula II-c from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative represented by the formula Ic, An α, β-unsaturated carboxylic acid derivative as a cyano source in the presence of a ligand represented by III and a metal alkoxide or metal amide represented by M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y The above-described step of reacting to obtain a β-cyanocarboxylic acid derivative;
b) obtaining a β-cyanocarboxylic acid represented by formula IV-c by hydrolyzing a β-cyanocarboxylic acid derivative represented by formula II-c;
c) treating the β-cyanocarboxylic acid represented by formula IV-c with hydrochloric acid to obtain trans-cyclopentanedicarboxylic acid according to formula Vc.
The compound of formula Vc, trans-cyclopentanedicarboxylic acid, is useful as a chiral building block in medicine.
式ＩＩ−ｃから式ＩＶ−ｃへの工程は、公知の加水分解条件下、例えばＴＨＦ溶媒中、室温において、６０分、１Ｍ ＮａＯＨの存在下で反応させることにより、得ることができる。
また、式ＩＶ−ｃから式Ｖ−ｃへの工程は、例えば、９０℃で１２Ｍ ＨＣｌと反応させることにより、得ることができる。
The step from Formula II-c to Formula IV-c can be obtained by reacting under known hydrolysis conditions, for example, in a THF solvent at room temperature for 60 minutes in the presence of 1M NaOH.
Moreover, the process from Formula IV-c to Formula Vc can be obtained by making it react with 12M HCl at 90 degreeC, for example.
以下、実施例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は本実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated further in detail based on an Example, this invention is not limited to a present Example.
＜(2S)-4-メチル-2-(2-オキソ-2-ピロール-1-イル-エチル)-ペンタンニトリルの合成＞ <Synthesis of (2S) -4-methyl-2- (2-oxo-2-pyrrol-1-yl-ethyl) -pentanenitrile>
上記一般式III’においてＡ２及びＡ３がＦである配位子（以下、「diＦ配位子」と略記する）（１３．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍｌ）溶液に、Ｇｄ（ＯｉＰｒ）３（０．２ＭＴＨＦ溶液、７５μｌ、０．０１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を４５℃で１時間攪拌し、その後、溶媒を室温で蒸発させた。得られた触媒前駆体を減圧（＜５ｍｍＨｇ）下で１．５時間乾燥した後、上記式に示す反応対象物である不飽和カルボン酸誘導体（５３．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル溶液（５００μｌ）を室温で加え、その後−２０℃に冷却した。２０分後、ＴＭＳＣＮ（２０μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、さらにその１０分後、ＨＣＮ（４Ｍプロピオニトリル溶液、１５０μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応を開始した。４２時間後、Ｈ２Ｏを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）、白色結晶の題記の化合物を収率８９％で得た。生成物の光学収率をＨＰＬＣ分析（ダイセル・キラルセルＯＤ−Ｈ、2-プロパノール：ヘキサン＝１：２０）により測定した。その結果、９７％ｅｅであった。 In a THF (0.3 ml) solution of a ligand in which A 2 and A 3 are F in the general formula III ′ (hereinafter abbreviated as “diF ligand”) (13.8 mg, 0.030 mmol), Gd (O i Pr) 3 (0.2 M THF solution, 75 μl, 0.015 mmol) was added at 0 ° C. The mixture was stirred at 45 ° C. for 1 hour, after which the solvent was evaporated at room temperature. The obtained catalyst precursor was dried under reduced pressure (<5 mmHg) for 1.5 hours, and then a propionitrile solution of an unsaturated carboxylic acid derivative (53.1 mg, 0.30 mmol) that is a reaction object represented by the above formula. (500 μl) was added at room temperature and then cooled to −20 ° C. After 20 minutes, TMSCN (20 μl, 0.15 mmol) was added, and further 10 minutes later, HCN (4M propionitrile solution, 150 μl, 0.60 mmol) was added to initiate the reaction. After 42 hours, H2O was added and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1) to give the title compound as white crystals in 89% yield. The optical yield of the product was measured by HPLC analysis (Daicel Chiralcel OD-H, 2-propanol: hexane = 1: 20). As a result, it was 97% ee.
（実施例２〜９）
反応対象物として表１の「Substrate」に記載されている化合物を用い、且つ反応条件を表１上部の反応式に示す条件を用いて、実施例１とほぼ同様の方法により、実施例２〜９（表１中、「Entry」の番号１〜８に対応する）を行った。なお、表１中、「Ｇｄ（ＯｉＰｒ）３（５ｍｏｌ％）」の「５ｍｏｌ％」及び「１ｏｒ２（１０ｍｏｌ％）」の「１０ｍｏｌ％」は、実施例１と同条件であった。
表１から、実施例７〜９（「Entry」の番号６〜８に対応する）において、高いエナンチオ選択性を有する反応生成物が得られたことがわかる。
(Examples 2-9)
Using the compounds described in “Substrate” in Table 1 as the reaction object and using the conditions shown in the reaction formula in the upper part of Table 1, in the same manner as in Example 1, Example 2 9 (corresponding to numbers 1 to 8 of “Entry” in Table 1). In Table 1, “5 mol%” of “Gd (O i Pr) 3 (5 mol%)” and “10 mol%” of “1or2 (10 mol%)” were the same conditions as in Example 1.
From Table 1, it can be seen that in Examples 7 to 9 (corresponding to numbers 6 to 8 of “Entry”), reaction products having high enantioselectivity were obtained.
（実施例１０〜１９）
反応対象物として表２上部の式に示す化合物を用い、且つ反応条件を表２上部の反応式に示す条件を用いて、実施例１とほぼ同様の方法により、実施例１０〜１９（表２中、「Entry」の番号１〜１０に対応する）を行った。表２から、実施例１１〜１３及び実施例１７〜１９（「Entry」の番号２〜４及び８〜１０に対応する）において、高いエナンチオ選択性を有する反応生成物が得られたことがわかる。
(Examples 10 to 19)
Examples 10 to 19 (Table 2) were prepared in the same manner as in Example 1 using the compounds shown in the upper part of Table 2 as reaction targets and the reaction conditions shown in the upper part of Table 2. Among these, "Entry" corresponds to numbers 1 to 10). Table 2 shows that in Examples 11 to 13 and Examples 17 to 19 (corresponding to numbers 2 to 4 and 8 to 10 of “Entry”), reaction products having high enantioselectivity were obtained. .
（実施例２０〜２８）
反応対象物として表３の「Substrate」に記載されている化合物を用い、且つ反応条件を表３上部の反応式に示す条件を用いて、実施例１とほぼ同様の方法により、実施例２０〜２８（表３中、「Entry」の番号１〜９に対応する）を行った。なお、実施例２５（表３中、「Entry」の番号６に対応する）は、実施例１と同じである。
表３から、すべての実施例において、高いエナンチオ選択性を有する反応生成物が得られたことがわかる。
(Examples 20 to 28)
Using the compounds described in “Substrate” of Table 3 as the reaction object and using the conditions shown in the reaction formula in the upper part of Table 3 in the same manner as in Example 1, Examples 20 to 28 (corresponding to numbers 1 to 9 of “Entry” in Table 3). Note that Example 25 (corresponding to number 6 of “Entry” in Table 3) is the same as Example 1.
From Table 3, it can be seen that in all examples, reaction products having high enantioselectivity were obtained.
Claims (14)
一般式III（式中、Ｒ４は０〜４個の置換基であり、Ｒ５は０〜５個の置換基であり、Ｒ６は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ又はＡｓであり、ｎは１〜３の整数である）で表される配位子及びＭｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙ（Ｍはチタン、ジルコニウム、イッテルビウム、アルミニウム、ガリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムからなる群から選ばれる金属であり、Ｒ３は、炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、ｘ及びｙは前記金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である）で表される金属アルコキシド又は金属アミドの存在下、前記α,β-不飽和カルボン酸誘導体をシアノ源と反応させて、前記β−シアノカルボン酸誘導体を得る工程を有する、上記方法。
General formula III (wherein R 4 is 0 to 4 substituents, R 5 is 0 to 5 substituents, R 6 is 0 to 5 substituents, and X is P or As and n is an integer of 1 to 3 ) and M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y (M is titanium, zirconium, ytterbium, aluminum, gallium, R 3 is a metal selected from the group consisting of lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, gadolinium, dysprosium, holmium, erbium, and R 3 is a substituted or unsubstituted linear or branched group having 2 to 6 carbon atoms A chain or cyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched chain or cyclic alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group or a trialkylsilyl group, and x and y are defined by the metal M Stoichiometry The α, β-unsaturated carboxylic acid derivative is reacted with a cyano source in the presence of a metal alkoxide or metal amide represented by the following formula to obtain the β-cyanocarboxylic acid derivative: The above method.
一般式III（式中、Ｒ４は０〜４個の置換基であり、Ｒ５は０〜５個の置換基であり、Ｒ６は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ又はＡｓであり、ｎは１〜３の整数である）で表される配位子及び
Ｍｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙ（Ｍはチタン、ジルコニウム、イッテルビウム、アルミニウム、ガリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムからなる群から選ばれる金属であり、Ｒ３は、炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、ｘ及びｙは前記金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である）で表される金属アルコキシド又は金属アミドを有する、上記触媒。
General formula III (wherein R 4 is 0 to 4 substituents, R 5 is 0 to 5 substituents, R 6 is 0 to 5 substituents, and X is P or As and n is an integer of 1 to 3 ) and M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y (M is titanium, zirconium, ytterbium, aluminum, gallium, R 3 is a metal selected from the group consisting of lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, gadolinium, dysprosium, holmium, erbium, and R 3 is a substituted or unsubstituted linear or branched group having 2 to 6 carbon atoms A chain or cyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched chain or cyclic alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group or a trialkylsilyl group, and x and y are defined by the metal M Stoichiometry The above catalyst having a metal alkoxide or a metal amide represented by the formula:
ａ）式Ｉ−ａ（式中、Ｒ７はＨ又はＣｌである）で表されるα,β-不飽和カルボン酸誘導体から式ＩＩ−ａ（式中、Ｒ７は、式Ｉ−ａと同じ定義を有する）で表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する工程であって、
一般式III（式中、Ｒ４は０〜４個の置換基であり、Ｒ５は０〜５個の置換基であり、Ｒ６は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ又はＡｓであり、ｎは１〜３の整数である）で表される配位子及びＭｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙ（Ｍはチタン、ジルコニウム、イッテルビウム、アルミニウム、ガリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムからなる群から選ばれる金属であり、Ｒ３は、炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、ｘ及びｙは前記金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である）で表される金属アルコキシド又は金属アミドの存在下、前記α,β-不飽和カルボン酸誘導体をシアノ源と反応させて、前記β−シアノカルボン酸誘導体を得る上記工程；
ｂ）式ＩＩ−ａで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を加水分解することにより式ＩＶ−ａで表されるβ−シアノカルボン酸を得る工程；
ｃ）式ＩＶ−ａで表されるβ−シアノカルボン酸を還元することにより式Ｖ−ａで表される化合物を得る工程；
を有する上記方法。
a) from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative of the formula Ia, wherein R 7 is H or Cl, wherein R 7 is a compound of formula Ia A β-cyanocarboxylic acid derivative represented by the same definition),
General formula III (wherein R 4 is 0 to 4 substituents, R 5 is 0 to 5 substituents, R 6 is 0 to 5 substituents, and X is P or As and n is an integer of 1 to 3 ) and M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y (M is titanium, zirconium, ytterbium, aluminum, gallium, R 3 is a metal selected from the group consisting of lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, gadolinium, dysprosium, holmium, erbium, and R 3 is a substituted or unsubstituted linear or branched group having 2 to 6 carbon atoms A chain or cyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched chain or cyclic alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group or a trialkylsilyl group, and x and y are defined by the metal M Stoichiometry Presence of metal alkoxide or metal amide represented by integers is) determined for the alpha, a β- unsaturated carboxylic acid derivative is reacted with a cyano source, the step of obtaining the β- cyano carboxylic acid derivatives;
b) obtaining the β-cyanocarboxylic acid represented by the formula IV-a by hydrolyzing the β-cyanocarboxylic acid derivative represented by the formula II-a;
c) a step of obtaining a compound represented by formula Va by reducing β-cyanocarboxylic acid represented by formula IV-a;
A method as described above.
ａ）式Ｉ−ｂで表されるα,β-不飽和カルボン酸誘導体から式ＩＩ−ｂで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する工程であって、
一般式III（式中、Ｒ４は０〜４個の置換基であり、Ｒ５は０〜５個の置換基であり、Ｒ６は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ又はＡｓであり、ｎは１〜３の整数である）で表される配位子及びＭｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙ（Ｍはチタン、ジルコニウム、イッテルビウム、アルミニウム、ガリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムからなる群から選ばれる金属であり、Ｒ３は、炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、ｘ及びｙは前記金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である）で表される金属アルコキシド又は金属アミドの存在下、前記α,β-不飽和カルボン酸誘導体をシアノ源と反応させて、前記β−シアノカルボン酸誘導体を得る上記工程；
ｂ）式ＩＩ−ｂで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を加水分解することにより式ＩＶ−ｂで表されるβ−シアノカルボン酸を得る工程；
ｃ）式ＩＶ−ｂで表されるβ−シアノカルボン酸を還元することにより式Ｖ−ｂで表される化合物を得る工程；
を有する上記方法。
a) preparing a β-cyanocarboxylic acid derivative represented by formula II-b from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative represented by formula Ib,
General formula III (wherein R 4 is 0 to 4 substituents, R 5 is 0 to 5 substituents, R 6 is 0 to 5 substituents, and X is P or As and n is an integer of 1 to 3 ) and M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y (M is titanium, zirconium, ytterbium, aluminum, gallium, R 3 is a metal selected from the group consisting of lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, gadolinium, dysprosium, holmium, erbium, and R 3 is a substituted or unsubstituted linear or branched group having 2 to 6 carbon atoms A chain or cyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched chain or cyclic alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group or a trialkylsilyl group, and x and y are defined by the metal M Stoichiometry Presence of metal alkoxide or metal amide represented by integers is) determined for the alpha, a β- unsaturated carboxylic acid derivative is reacted with a cyano source, the step of obtaining the β- cyano carboxylic acid derivatives;
b) obtaining the β-cyanocarboxylic acid represented by the formula IV-b by hydrolyzing the β-cyanocarboxylic acid derivative represented by the formula II-b;
c) a step of obtaining a compound represented by the formula Vb by reducing a β-cyanocarboxylic acid represented by the formula IV-b;
A method as described above.
ａ）式Ｉ−ｃで表されるα,β-不飽和カルボン酸誘導体から式ＩＩ−ｃで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を調製する工程であって、
一般式III（式中、Ｒ４は０〜４個の置換基であり、Ｒ５は０〜５個の置換基であり、Ｒ６は０〜５個の置換基であり、ＸはＰ又はＡｓであり、ｎは１〜３の整数である）で表される配位子及びＭｘ（ＯＲ３）ｙ又はＭｘ（ＮＲ３）ｙ（Ｍはチタン、ジルコニウム、イッテルビウム、アルミニウム、ガリウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムからなる群から選ばれる金属であり、Ｒ３は、炭素数が２〜６である、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルキル基、置換又は無置換の直鎖状又は分岐鎖状又は環状のアルケニル基、置換又は無置換の芳香族基又はトリアルキルシリル基であり、ｘ及びｙは前記金属Ｍにより化学量論的に定まる整数である）で表される金属アルコキシド又は金属アミドの存在下、前記α,β-不飽和カルボン酸誘導体をシアノ源と反応させて、前記β−シアノカルボン酸誘導体を得る上記工程；
ｂ）式ＩＩ−ｃで表されるβ−シアノカルボン酸誘導体を加水分解することにより式ＩＶ−ｃで表されるβ−シアノカルボン酸を得る工程；
ｃ）式ＩＶ−ｃで表されるβ−シアノカルボン酸を塩酸で処理することにより式Ｖ−ｃでtrans-シクロペンタンジカルボン酸を得る工程；
を有する上記方法。
A process for producing trans-cyclopentanedicarboxylic acid represented by the formula Vc;
a) preparing a β-cyanocarboxylic acid derivative represented by formula II-c from an α, β-unsaturated carboxylic acid derivative represented by formula Ic,
General formula III (wherein R 4 is 0 to 4 substituents, R 5 is 0 to 5 substituents, R 6 is 0 to 5 substituents, and X is P or As and n is an integer of 1 to 3 ) and M x (OR 3 ) y or M x (NR 3 ) y (M is titanium, zirconium, ytterbium, aluminum, gallium, R 3 is a metal selected from the group consisting of lanthanum, cerium, praseodymium, samarium, europium, gadolinium, dysprosium, holmium, erbium, and R 3 is a substituted or unsubstituted linear or branched group having 2 to 6 carbon atoms A chain or cyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted linear or branched chain or cyclic alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group or a trialkylsilyl group, and x and y are defined by the metal M Stoichiometry Presence of metal alkoxide or metal amide represented by integers is) determined for the alpha, a β- unsaturated carboxylic acid derivative is reacted with a cyano source, the step of obtaining the β- cyano carboxylic acid derivatives;
b) obtaining a β-cyanocarboxylic acid represented by formula IV-c by hydrolyzing a β-cyanocarboxylic acid derivative represented by formula II-c;
c) a step of obtaining trans-cyclopentanedicarboxylic acid with formula Vc by treating β-cyanocarboxylic acid represented by formula IV-c with hydrochloric acid;
A method as described above.
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