JP2005536536A

JP2005536536A - アルドステロンブロッカーによるマトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍｍｐ）活性のモジュレーション

Info

Publication number: JP2005536536A
Application number: JP2004529805A
Authority: JP
Inventors: ルドルフ、エイミー、イー．; マクマホン、エレン、ジー．
Original assignee: ファルマシアコーポレイション
Priority date: 2002-08-23
Filing date: 2003-08-22
Publication date: 2005-12-02
Also published as: BR0313693A; EP1542698A2; US20040048840A1; MXPA05002062A; WO2004017906A3; WO2004017906A2; CA2495376A1; EP1542698A4; AU2003259979A1; AU2003259979A8

Abstract

本発明は、選択的アルドステロンブロッカーの治療有効量を対象に投与することにより、必要とする対象においてマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）活性の増大を抑制するため、又はＭＭＰ活性を減少させるための方法に関する。より詳細には、本発明は、エプレレノン又はその誘導体の投与を含む、ＭＭＰ活性の増大の低減又は抑制に関する。

Description

本出願は、２００３年８月２３日に出願された仮出願第６０／４０５，２９２号の非仮出願であり、その内容の全体は、本明細書に組み込まれる。

本発明は、対象において、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）活性の増大を抑制するため、又はＭＭＰ活性を減少させるための方法に関する。より詳細には、本発明は、ＭＭＰ活性の低減又はＭＭＰ活性の増大の抑制を必要とする対象に、エプレレノン又はその誘導体を治療有効量で投与することを含む、ＭＭＰ活性の低減又はＭＭＰ活性の増大の抑制に関する。

ＭＭＰは、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を分解する能力を有する、亜鉛依存性エンドペプチダーゼの一種である。ＥＣＭの制御調整された崩壊により、正常な生命維持機能を保つのに必要な構造的及び空間的な組織の一体性及び組織形態を保つための、ＥＣＭの代謝プロセスの正常な進行、ホメオスタティックな分解の正しい進行、及び修復が可能となる。

多数の最近の刊行物に、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）が論じられている。例えば、ＴｅｒｒｅｎｃｅＭ．Ｄｏｈｅｒｔｙら、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害における治療法の開発（ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｉｎＭａｔｒｉｘＭｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）、総説論文、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｃｉｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１２（５）ｐｐ．６６５−７０７，ＡｓｈｌｅｙＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（２００２）を参照。

Ｔ．Ｍ．Ｄｏｈｅｒｔｙら（前掲）は、ＭＭＰが種々の病態、例えば、腫瘍の浸潤、転移、炎症性疾患、関節炎、アテローム硬化症、心室リモデリング及び心破裂などに関与していることを認めているが、種々の身体機能のモジュレーションにおけるＭＭＰの役割は複雑な対象であり、さらなる研究と検討が必要であることを示している。

ＭＭＰが関与する様々な病態の中で、心臓血管疾患が、今日世界中で罹病率及び死亡率の大きな割合を占めている。例えば、臨床研究によると、心不全（ＨＦ）を有する患者の左室（ＬＶ）拡大の程度が、罹病率と死亡率の有力な予測因子であることが示されている。さらに、ＭＭＰ活性の増大がヒト不全心筋及び心不全のモデル動物の心筋で観察された。ＭＭＰ活性の増大は、ＥＣＭの分解の加速につながることもあり、これにより心不全の進行において左室拡大を促進する可能性がある。したがって、ＭＭＰ活性を調節する方法を提供する必要がある。より詳細には、ＭＭＰ活性を低減する方法、又は、ＭＭＰ活性の増大を抑制若しくは減少させる方法を提供する必要がある。

上記を鑑みて、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ＭＭＰ活性の増大を低減、減少又は抑制するための方法を提供する。

本発明の一実施態様によれば、本発明は、ＭＭＰ活性を低減するための方法であって、
（ａ）それを必要とする対象（例えば患者）に、エポキシステロイド化合物（ｅｐｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄａｌｃｏｍｐｏｕｎｄ）の治療有効量を投与する工程、
を含む方法を含む。

好ましくは、エポキシステロイド化合物は、エプレレノン、又はその異性体若しくは互変異性体の形態の誘導体などの選択的アルドステロンブロッカーである。エプレロノンの構造を、下式（Ｉ）に示す：

本発明の別の実施態様によれば、ＭＭＰ活性の減少若しくは低減、又はＭＭＰ活性の増大の抑制は、１種若しくは２種以上のエプレレノンの異性体又は互変異性体の形態の誘導体を投与することにより達成することができ、誘導体は下式（ＩＩ）〜（Ｘ）で表される：

さらなる実施態様においては、本発明の方法の使用に関連して、式（Ｉ）の化合物の異性体形態及び互変異性体形態及び薬学的に許容し得る塩、及び／又は式（ＩＩ）〜（Ｘ）の異性体若しくは互変異性体の形態もが含まれ、そして、これらのジアステレオマー、エナンチオマー、及びラセミ体、並びにこれらの構造異性体が含まれる。

本発明の適用範囲は、以下に示す詳細な説明から明らかになるだろう。しかしながら、以下の詳細な説明及び実施例は、本発明の好ましい実施態様を示すものではあるが、単に例示的な目的のために提供されていることを理解すべきである。

さらに、以下の詳細な説明は、当業者が本発明を実施しやすくするために提供されている。この詳細な説明は、本発明を必要以上に限定するものと解釈すべきではなく、当業者であれば、本明細書で述べられている実施態様における変更及び改変が、この発明の知見の思想又は範囲から逸脱することなく実施できる。

用語「アルドステロンブロッカー」は、用語「アルドステロンアンタゴニスト」、「選択的アルドステロンアンタゴニスト」、「選択的アルドステロン受容体アンタゴニスト」、「鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト」、「鉱質コルチコイド受容体ブロッカー」及びこれらの他の類義語と同義である。

種々の組織におけるＭＭＰ活性のモジュレート
式（Ｉ）のエプレレノン及び／又は１種又は２種以上の式（ＩＩ）〜（Ｘ）の異性体若しくは互変異性体の形態の誘導体が、ＭＭＰ活性の増大を低減し、減少させ、又は抑制するのに適することが見出された。特に、本発明の一態様によれば、エプレレノンの治療有効量の投与が、例えば、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１３を包含するが、これらに限定されないある種のＭＭＰのＭＭＰ活性の増大を減少させ又は抑制する。好ましくは、ＭＭＰ活性は、上記の方法により、心筋組織、左室組織、及び／又は冠状血管などの血管組織においてモジュレートされる。かかるＭＭＰ活性のモジュレーションが必要な者は、急性腎不全、腎不全、腎疾患（末期腎不全−ＥＳＤＲを包含する）、冠状動脈疾患、糖尿病、Ｘ症候群、卒中、高血圧、左室肥大、ＩＩ型心不全、ＩＩＩ型心不全、ＩＶ型心不全、心臓線維症（ｃａｒｄｉａｃｆｉｂｒｏｓｉｓ）、アテローム硬化症、心臓の任意の部分の拡大、左室拡張、進行性左室不全の兆候及び／又は症状を呈したもの、又は、約３５〜４０％未満の左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する者である。好ましくは、処置が必要な対象は哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。

治療有効量
本明細書で用いる場合、「有効量」又は「治療有効量」とは、ＭＭＰ活性の減少若しくは低減、又はＭＭＰ活性の増大の抑制を得るのに十分な、患者に投与される用量若しくは有効量、及び患者への投与頻度をいい、当業者であれば、ＭＭＰ活性を測定するのに用いられる公知の技法（例えば、ゼラチンザイモグラフィー、カゼインザイモグラフィーなど）を用い、そして、類似の状況下で得られた結果を観察することにより容易に決定される。

１日投薬量
本発明にしたがって、ＭＭＰ活性を（式（Ｉ）の化合物及び／又は組成物（及び／又は式（ＩＩ）〜（Ｘ）の異性体若しくは互変異性体のそれぞれ）により）モジュレートするための投薬レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事及び病状、疾患の重篤度、投与経路、薬学的留意事項、例えば、用いる具体的な化合物若しくは組成物の効力、活性、有効性、薬物動態及び毒性学プロファイル、薬物送達システムを用いたかどうか、及び化合物が、複合薬の一部として投与されたかどうかを包含するが、これらに限定されない種々の要因によって選択することができる。したがって、投薬レジメンは広範に変えることができ、本明細書中で述べる好ましい投薬レジメンから逸脱してもよい。

本発明の一態様により投与されるエプレレノンは、単回１日量で、又は複数の分割副用量で提供してもよい。単一の用量、又は複数の分割副用量で投与された（エプレレノン（式（Ｉ））又はその誘導体（式（ＩＩ）〜（Ｘ））の）１日量の合計は、例えば、哺乳動物レシピエント（例えば、ネコ、イヌ、マウス、ラットなどの獣医学的な動物）の総体重に対して約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約２００ｍｇ／ｋｇ／日、そしてヒトレシピエントでは、より普通には約２５ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日の量であってもよい。当業者は、これらの投薬量が、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｌｍａｎの「治療の薬理学的根拠（ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、第９版（１９９６）、及びＧｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｌｍａｎの「治療の薬理学的根拠（ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、第１０版（２００１）からの指示によっても調整できることを理解するだろう。

エプレレノンの典型的な１日量は、エプレレノン約２５ｍｇからエプレレノン約４００ｍｇまでの範囲であり、単回１日量か又は複数の分割副用量で提供される。エプレレノンの別の典型的な１日量（レシピエントの体重ベースのｍｇ／ｋｇとして）は、約３ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇの範囲である。エプレレノンのさらなる典型的な１日量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ及び４００ｍｇを包含するが、これらに限定されない。（エプレレノンに関する）上記と同様の投薬量の範囲を、式（ＩＩ）〜（Ｘ）の異性体又は互変異性体の形態の誘導体に関してそれぞれ用いることができる。式（Ｉ）の化合物（及び／又は式（ＩＩ）〜（Ｘ）の異性体形態若しくは互変異性体形態のそれぞれ）の１日当たりの複数回用量は、エプレレノン化合物を処方する者がこのような用量を望んだ場合には、１日合計量を増加させることができる。

式（Ｉ）の任意の化合物（及び／又は式（ＩＩ）〜（Ｘ）の異性体形態若しくは互変異性体形態のそれぞれ）の１日量は、本発明に従えば、ＭＭＰ活性を低減若しくは減少させるか、又はＭＭＰ活性の増大を抑制するのに十分な治療有効量であるべきである。

医薬組成物及び投与経路
さらに、本発明に有用な化合物は、医薬組成物として調剤することができる。薬物及びその佐剤及び賦形剤の調剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「薬学（ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）」、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８５）及びそのより新しい版で提供されている。また、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ら編、「薬学投与形態（ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ）」、ＭａｒｃｅｌＤｅｃｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８０）も参照されたい。

かかる医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的に、又は局所的に、慣用の非毒性の薬学的に許容し得る所望の添加剤、佐剤及びビヒクルを含む投与単位製剤として投与することができる。

剤形
下表に、本発明の方法との関連で用いるための医薬組成物の種々の剤形を示す。

上表で提供されているもの以外の剤形のより完全なリストについては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「薬学（ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）」、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＡｒｔｈｕｒＯｓｏｌ（編者）、第１６版（１９８０）を参照されたい。また、同書のより新しい版のそれぞれ（即ち、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「薬学（ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）」の今までのより新しい版のそれぞれ）を参照されたい。また、「米国薬局方（ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）」、第２１版、ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌＣｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（１９８５）も参照されたい。また、同書のより新しい版のそれぞれ（即ち、「米国薬局方（ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）」の今までのより新しい版のそれぞれ）を参照されたい。

非経口
本発明の方法に関して、式（Ｉ）の化合物（及び／又は式（ＩＩ）〜（Ｘ）の異性体形態又は互変異性体形態のそれぞれ）は、非経口的に、皮下に、又は静脈内に、又は筋肉内に、又は胸骨内に、又は輸液技法により、無菌の注射可能な水性若しくは油性懸濁液の形態で投与することができる。かかる懸濁液は、公知の技術より、上述の湿潤剤及び懸濁剤、又はその他の許容し得る剤の適切な分散を用いて製剤することができる。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口投与に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。用いることのできる許容し得るビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。

さらに、無菌の固定油（ｆｉｘｅｄｏｉｌｓ）が、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に用いられる。このために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを包含する、任意のブランドの固定油を用いることができる。また、ｎ−３ポリ不飽和脂肪酸を注射剤の調製に使用してもよい。化合物はまた、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンゾアルコール（ｂｅｎｚｏａｌｃｏｈｏｌ）、塩化ナトリウム及び／又は種々のバッファー中に溶解又は懸濁することができる。他の佐剤及び投与様式は、医薬分野でよくそして広く知られている。

経口
本発明の方法に関連する、１種又は２種以上の式（Ｉ）の化合物（及び／又は式（ＩＩ）〜（Ｘ）のそれぞれの異性体形態若しくは互変異性体形態）の医薬組成物は、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、トローチ、ドロップ、ガム、水性若しくは油性懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、乳剤、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ若しくはエリキシルとして、経口投与できる。経口用途を目的とした組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で知られた任意の方法にしたがって調製することができ、そして、かかる組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい製剤を提供するため、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤との混合物として含有する。この賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、ショ糖、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、若しくはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン若しくはアカシアガム；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはデンプン；及び緩衝剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸若しくは重炭酸マグネシウム若しくはカルシウムであってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は、胃腸管における分解及び吸収を遅延させ、それにより長期にわたる持続的な作用を提供するために、公知の技法でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジグリセリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いてもよい。その他の典型的な賦形剤としては、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、酸化マグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコール、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩が挙げられる。

経口用途の製剤はまた、有効成分が不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、又は有効成分がそれ自体として、若しくは、水若しくは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。経口投与される場合、医薬組成物は、好ましくは、体温若しくは室温か、その付近であってもよい。

経口投与用の液体剤形は、当該技術分野で一般的に用いられている不活性な希釈剤、例えば水を含有する、薬学的に許容し得る乳剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含することができるが、これらに限定されない。かかる組成物はまた、佐剤、例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、及び、甘味、風味及び芳香剤を含むことができる。単一の投薬形態に含まれる、担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、処置する哺乳動物宿主、及び具体的な投与方法に応じて決まる。

水性及び油性懸濁液を包含する薬物溶液は、それらの製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有するように製造することができる。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガムであり；分散又は湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステル（ｐａｒｔｉａｌｅｓｔｅｒｓ）との縮合物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってもよい。

水性又は油性懸濁液などの溶液はまた、１種又は２種以上の保存剤又は安定剤を含有していてもよい。溶液が経口投与に用いられる場合、１種又は２種以上の着色剤、１種又は２種以上の風味剤、又は、ショ糖若しくはサッカリンなどの１種又は２種以上の甘味剤を用いるのが望ましい場合がある。

油性懸濁液は、有効成分をオメガ−３脂肪酸、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油中、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に懸濁することで調剤することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでいてもよい。

上記のような甘味剤、及び風味剤を添加し、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存できる。

水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末及び顆粒は、水の添加により、有効成分（例えば、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、及び／又は式（ＩＩ）〜（Ｘ）の異性体若しくは互変異性体のそれぞれ）と、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種又は２種以上の保存剤との混合物を提供する。好適な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、すでに上述したものにより例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、風味剤及び着色剤が存在してもよい。

新規な組合せを含有するシロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトール又はショ糖と共に調剤することができる。かかる製剤はまた、粘滑剤（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ）、保存剤、及び風味剤及び着色剤を含有してもよい。

経直腸
薬物の直腸投与用の座剤は、薬物を、カカオ脂、合成モノ−、ジ−、若しくはトリグリセリド、脂肪酸及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの、通常の温度（例えば１５〜２５℃の室温）では固体だが、直腸の温度で液体となる適切な非刺激性賦形剤と共に混合することにより調製することができる。したがって、経直腸的に投与されると、座剤の賦形剤は、直腸で融解し、対象となるエプレレノン化合物又はその誘導体を放出する。

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Ｓｔａｒｙ，Ｈ．Ｃ．，人生最初の４０年における、冠動脈のアテローム硬化症病変での細胞及びマトリックスの変化経過（Ｔｈｅｓｅｑｕｅｎｃｅｏｆｃｅｌｌａｎｄｍａｔｒｉｘｃｈａｎｇｅｓｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｌｅｓｉｏｎｏｆｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉｅｓｉｎｔｈｅｆｉｒｓｔｆｏｒｔｙｙｅａｒｓｏｆｌｉｆｅ），Ｅｕｒ．ＨｅａｒｔＪ．１ｌ（Ｓｕｐｐｌ．Ｅ）３：１９（１９９０）
Ｄｕｃｈａｒｍｅ，Ａ．，Ｆｒａｎｔｚ，Ｓ．，Ａｉｋａｗａ，Ｍ．ら、マトリックスメタロプロテイナーゼ９の標的化された除去が、実験的心筋梗塞後の左室拡大とコラーゲンの蓄積を緩和する（Ｔａｒｇｅｔｅｄｄｅｌｅｔｉｏｎｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−９ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔａｎｄｃｏｌｌａｇｅｎａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎａｆｔｅｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ），Ｊ．ＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ．１０６：５５−６２（２０００）
ＷＯ０１／０５７５６（２００１）
ＷＯ０１／３８３０１（２００１）
ＷＯ０１／０５３８９（２００１）
ＷＯ０１／１２６１１（２００１）及び
ＷＯ０１／８５６８０（２００１）。

以下の実施例は、本発明の実施態様を説明するものである。本明細書中の実施態様の範囲内にある他の実施態様は、本明細書に開示されている具体的記載又は実施を考慮すれば、当業者には明らかであろう。本明細書は、本実施例と共に、例示にすぎないとみなされることを意図しており、発明の範囲と精神は、実施態様及び実施例により示されている。

ザイモグラフィー
ザイモグラフィーは、Ｃｈａｄｗｉｃｋ，Ｖ．，Ｔｈｏｍａｓ，Ｂ．Ｓ．，Ｍｙｔｓｉ，Ｌ．，Ｃｏｋｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｚｅｌｌｎｅｒ，Ｊ．Ｌ，Ｈａｎｄｙ，Ｊ．Ｒ．ら、末期の拡張型心筋症患者からの左室心筋における増大したマトリックスメタロプロテイナーゼ活性と選択的アップレギュレーション（ＩｎｃｒｅａｓｅｄＭａｔｒｉｘＭｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄＳｅｌｅｃｔｉｖｅＵｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎＬＶＭｙｏｃａｒｄｉｕｍＦｒｏｍＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＥｎｄ−ＳｔａｇｅＤｉｌａｔｅｄＣａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１９９８：９７；１７０８−１７１５にすでに記載されたとおりに行った。３群のイヌをテストした。各群は７頭のイヌを含む（ｎ＝７）。

（材料及び方法）
動物
体重２１〜２８ｋｇの健康な雄及び雌の雑種イヌ２１頭をＨｏｄｇｋｉｎ’ｓＫｅｎｎｅｌｓ（Ｈｏｗｅｌｌ，ＭＩ）から入手した。研究に入る時点で、イヌの年齢は１〜４歳であった。すべての動物は、ＨｅｎｒｙＦｏｒｄＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩの動物管理施設内の、周囲温度２２±１℃、１２時間の明／１２時間の暗のサイクルの部屋で飼育した。イヌには、飲み水と、ピュリナプロプラン（Ｋ＆ＳＰｅｔＳｕｐｐｌｉｅｓ，Ｗｅｓｔｌａｎｄ，ＭＩ）ドッグフードを自由に与えた。本研究は、ＨｅｎｒｙＦｏｒｄＨｏｓｐｉｔａｌ実験動物管理委員会により承認されており、「研究動物の使用に関する米国心臓協会の見解（ＰｏｓｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｎＲｅｓｅａｒｃｈＡｎｉｍａｌｓＵｓｅ）」及び米国生理学会の指針に準拠している。

実験プロトコル
慢性左室機能不全を、１４頭のイヌ（プラシーボ投薬心不全及びエプレレノン投薬心不全犬）に、すでに記載のとおりに（Ｓａｂｂａｈ，Ｈ．Ｎ．，Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｗ．Ｃ．，Ｓｈａｒｏｖ，Ｖ．Ｇ．，Ｍｉｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｔａｍｉｍｕｒａ，Ｍ．，Ｂｅｎｅｄｉｃｔら、慢性心不全を有するイヌにおけるネピカスタットによるドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害の左室機能不全及びリモデリングへの効果（Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄｏｐａｍｉｎｅ β−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｗｉｔｈｎｅｐｉｃａｓｔａｔｏｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎｄｏｇｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ）．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１０２（２０００）：１９９０−１９９５）、ポリスチレンラテックスミクロスフェア（直径７０〜１０２μｍ，Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ）を用いた複数の逐次的な冠血管内微小栓塞により引き起こし、目標左室駆出率３０％〜４０％を達成した。冠血管微小栓塞は、全身麻酔、無菌条件下での逐次的な心カテーテル法の最中に行った。オキシモルフォン（０．２２ｍｇ／ｋｇ，ｉｖ，Ａｍｅｒｉｓｏｕｒｃｅ，Ｔｏｌｅｄｏ，ＯＨ）、ジアゼパム（０．１７ｍｇ／ｋｇ，ｉｖ，Ａｍｅｒｉｓｏｕｒｃｅ，Ｔｏｌｅｄｏ，ＯＨ）、及びペントバルビタールナトリウム（１５０〜２５０ｍｇ，ｉｖ，Ａｍｅｒｉｓｏｕｒｃｅ，Ｔｏｌｅｄｏ，ＯＨ）を、手術レベルの麻酔を達成するのに用いた。この麻酔レジメンは、ペントバルビタールの単独使用に伴う頻脈、全身性高血圧、及び心筋抑制（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）の予防に効果的であることが示されている。（Ｓａｂｂａｈ，Ｈ．Ｎ．，Ｓｈｉｍｏｙａｍａ，Ｈ．，Ｋｏｎｏ，Ｔ．，Ｇｕｐｔａ，Ｒ．Ｃ．，Ｓｈａｒｏｖ，Ｖ．Ｇ．，Ｓｃｉｃｌｉら、駆出率が低下したイヌにおける左室機能不全及び拡張の進行に対する、エナラプリル、メトロポロール、及びジゴキシンの長期単独治療の効果（Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｌｏｎｇ−ｔｅｒｍｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｅｎａｌａｐｒｉｌ，ｍｅｔｒｏｐｏｌｏｌ，ａｎｄｄｉｇｏｘｉｎｏｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｄｉｌａｔｉｏｎｉｎｄｏｇｓｗｉｔｈｒｅｄｕｃｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎ）．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ８９（１９９４）：２８５２−２８５９）。上述の１４頭のイヌにおいて、冠血管微小栓塞は、左室駆出率が、血管造影法で測定して３０〜４０％に達した場合には中断した。この目標駆出率を達成するために、イヌに、平均期間６．６週にわたり、平均５．９回の微小栓塞手技を行った。栓塞の間は最小限１週間を割り当てた。すべての場合において、左冠動脈への選択的微小栓塞は、左冠動脈前下行枝及び冠動脈回旋枝内へのミクロスフェアの注入により達成した。右冠動脈は、右室自由壁の＜７０％を灌流するにすぎず、左室心筋を灌流しないため、栓塞しなかった。最後の冠血管微小栓塞の２週間後、梗塞の治癒が完了してから、すべてのイヌに左心及び右心カテーテル術を施した。２４時間後、上述の１４頭のイヌを２群に無作為に分け、３カ月処置した。１つの群（ｎ＝７）は、エプレレノンを投与し（（エプレレノン投薬心不全犬）２０ｍｇ／ｋｇ／日、１日２回、１回１０ｍｇ／ｋｇ、経口で投薬））、第２の群（ｎ＝７）は処置を受けず、対照として用いた（プラシーボ投薬心不全犬）。研究中、他の剤は投与しなかった。

ザイモグラフィーによる評価
安楽死の日に、２１頭すべての動物は体重を計測し、左開胸にて胸部を開き、心膜を開き、心臓を迅速に取り出し、そして氷冷したトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中に置いた。左室と右室を分離した。左室から２ｍｍ厚の横断切片を得、液体窒素中で急速凍結させ、そして使用するまで−７０℃で保存した。組織切片は粉末化し、ホモジナイズバッファー（１％Ｔｒｉｔｏｎ、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、０．１５ＭＮａＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡ）を、終濃度が３００ｍｇ組織／ｍｌとなるように加え、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーで攪拌した。ホモジネートを６０００ｒｐｍ、４℃で２０分間遠心分離し、上清をザイモグラフィー分析に用いた。ホモジネートのタンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質アッセイにより（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、製造者の指示に従い、アルブミンを標準物質に用いて求めた。

その後、心臓のホモジネートのアリコート５０μｇを２×ＳＤＳサンプルバッファーで希釈し、０．１％のゼラチン基質を含有する１０％ザイモグラムゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）にロードした。電気泳動ゲルを２．５％（ｖ／ｖ）ＴｒｉｔｏｎＸ−１００で洗浄し、１×現像バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で一晩インキュベートした。ゲルを、０．５％クーマシーブリリアントブルーＲ２５０（ｗ／ｖ）で染色し、タンパク質溶解領域が明確に描き出されるまで脱色した。ゼラチナーゼ活性は、デンシトメトリーにより定量化し、活性は光学密度で表した。図１ａ及び１ｂを参照。

参考文献
この明細書に引用された、すべての論文、刊行物、特許、特許出願、発表、文書、報告、原稿、冊子、書籍、インターネットポスティング、雑誌記事、定期刊行物などを限定なく包含するすべての参考文献は、参照により、その全体がこの明細書中に組み込まれる。本明細書中の参考文献に関する議論は、これらの著者によりなされた主張を単に要約することを意図するものであり、いずれの参考文献も先行技術を構成することを許容するものではない。出願人は、引用文献の正確さ及び妥当性を問題にする権利を留保する。

（ａ）は、正常イヌ（ｎ＝７）、プラシーボ投与イヌ（ｎ＝７）及びエプレレノン投与イヌ（ｎ＝７）におけるゼラチン活性を示す電気泳動されたゲルの写真を示した図である。（ｂ）は、（ａ）に示されたゼラチナーゼ活性（デンシトメトリーにより定量）を、棒グラフ形式にプロットした図である。

Claims

対象におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）活性の増大を抑制するか、又はＭＭＰ活性を低減するための方法であって、
ａ）前記対象に、治療有効量のアルドステロンブロッカーを投与する工程、
を含む、前記方法。
前記アルドステロンアンタゴニストがエプレレノンを含む、請求項１記載の方法。
前記アルドステロンアンタゴニストがスピノロラクトンを含む、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性が心筋組織においてモジュレートされる、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性が左室組織においてモジュレートされる、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性が、心臓、腎臓及び脳からなる群から選択される１つのメンバーの組織においてモジュレートされる、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性が冠動脈においてモジュレートされる、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性がＭＭＰ−２活性である、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性がＭＭＰ−９活性である、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性がＭＭＰ−１３活性である、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性が、ＭＭＰ−２活性、ＭＭＰ−９活性又はＭＭＰ−１３活性である、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性が、高血圧に罹患している前記対象においてモジュレートされる、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性が、心不全に罹患している前記対象においてモジュレートされる、請求項１記載の方法。
前記心不全が、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ及びクラスＩＶの心不全からなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
前記ＭＭＰ活性が、心臓線維症に罹患している前記対象においてモジュレートされる、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性が、アテローム硬化症に罹患している前記対象においてモジュレートされる、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性が、心肥大に罹患している前記対象においてモジュレートされる、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性が、左室拡張に罹患している前記対象においてモジュレートされる、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性が、進行性左室不全に罹患している前記対象においてモジュレートされる、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性が、約４０％未満の左室駆出率を有する前記対象においてモジュレートされる、請求項１９記載の方法。
前記対象が哺乳動物である、請求項１記載の方法。
前記哺乳動物がヒトである、請求項２１記載の方法。
前記ヒトが、心不全、腎疾患、卒中、糖尿病及びＸ症候群からなる群から選択される疾病の症状を有するか、又は症状を有していた、請求項２２記載の方法。
前記投与工程が、約２５ｍｇから約４００ｍｇまでの１日量のエプレレノンを投与することを含む、請求項２記載の方法。
前記１日量が単回１日量で提供される、請求項２４記載の方法。
前記１日量が複数の分割用量で提供される、請求項２４記載の方法。
前記１日量が経口投与される、請求項２４記載の方法。
前記アルドステロンブロッカーが前記ＭＭＰ活性を阻害する、請求項１記載の方法。
前記エプレレノンが前記ＭＭＰ活性を阻害する、請求項２記載の方法。
前記アルドステロンブロッカーがエポキシステロイドアルドステロンブロッカーである、請求項１記載の方法。
前記エポキシステロイドアルドステロンブロッカーを、薬学的に許容し得る担体と組み合わせる、請求項３０記載の方法。
前記ヒトが、Ｘ症候群、アテローム硬化症若しくは心筋梗塞の症状を有するか、又は症状を有していた、請求項２２記載の方法。
前記ヒトが、冠動脈疾患の症状を有するか、又は症状を有していた、請求項２２記載の方法。
前記アルドステロンブロッカーが選択的アルドステロンブロッカーである、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性が腎組織においてモジュレートされる、請求項１記載の方法。
前記ＭＭＰ活性が、心臓、腎臓及び脳からなる群から選択される１つのメンバーの血管組織においてモジュレートされる、請求項１記載の方法。
前記哺乳動物が、心不全、腎疾患、卒中、糖尿病及びＸ症候群からなる群から選択される疾病の症状を有するか、又は症状を有していた、請求項２２記載の方法。
前記哺乳動物が、Ｘ症候群、アテローム硬化症若しくは心筋梗塞の症状を有するか、又は症状を有していた、請求項３２記載の方法。
前記哺乳動物が、冠動脈疾患の症状を有するか、又は症状を有していた、請求項３３記載の方法。