JP2005536516A - 薬剤、軟膏基剤および可溶化剤/分散剤を含む、眼科用軟膏組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)眼科用薬剤、
(2)軟膏基剤および
(3)ポリ(エチレン−グリコール)、ポリエトキシル化ひまし油、12個から20個の炭素原子を有するアルコールおよび該成分の2個またはそれ以上の混合物から選択される、該薬剤を軟膏基剤中に分散および/または溶解させるための試薬
を含む、半固体眼科用組成物、特に軟膏である。
(a)天然蝋、例えば、白色および黄色蜜蝋、カルナウバ蝋、羊毛蝋(羊毛脂)、精製ラノリン、無水ラノリン、
(b)石油蝋、例えば、硬パラフィン、微結晶性蝋、
(c)炭化水素、例えば、液体パラフィン、白色および黄色軟パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン、または
(d)これらの組み合わせ
のような、眼科的に許容される油性および脂肪基剤を含む。
(a)上記のような1個またはそれ以上の天然蝋、好ましくは羊毛蝋(羊毛脂)、および
(c)上記のような1個またはそれ以上の炭化水素、好ましくは軟パラフィンまたはワセリン(より好ましくは液体パラフィンとの併用である)
の1個またはそれ以上の組み合わせを含む。
(a)5から17重量部の羊毛脂、および
(c1)50から65重量部の白色ワセリンならびに
(c2)20から30重量部の液体パラフィン
を含む。
Rはメチルまたはエチルであり;
R1はクロロまたはフルオロであり;
R2は水素またはフルオロであり;
R3は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり;
R4は水素またはフルオロであり;そして
R5はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
のCOX−2阻害剤、
眼科的に許容されるその塩;または
眼科的に許容されるそのプロドラッグエステル
を含む。
nは0から2であり、
RはHまたは低級アルキルであり;
Xはイミノ、オキサまたはチアであり;
Yはアリールであり;そして
Zは非置換または置換ピリジルである。〕
の化合物または1個またはそれ以上のN原子が酸素原子を持つ場合、定義の化合物のN−オキサイド、
または眼科的に許容されるその塩
を含む。
RはヒドロカルビルラジカルR°またはアシルラジカルAcである。〕
のスタウロスポリン、またはその眼科的に許容されるその塩のための眼科用薬剤として有用である。
R1およびR2は独立して水素および非置換非環式C1−C7ヒドロカルビル、好ましくはC1−C4アルキルおよびC3−C7アルケニルから選択される。〕
を有する。R1およびR2は独立して最大10個の炭素原子を有する単環式アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり得、各々所望によりC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲンおよび/またはニトロで置換されている。このグループの特に望ましいラジカルは、R1としての水素、および、R2としての所望により置換されているC1−C4アルキル、C3−C7アルケニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニルまたはベンゾイミダゾリルである。
R1およびR2は独立して水素、非置換非環式C1−C7ヒドロカルビル、好ましくはC1−C4アルキルおよびC3−C7アルケニルから選択される。〕
を有する。R1およびR2は、独立して、最大10個の炭素原子を有する単環式アリール、アラルキルまたはアラルケニルであり得、各々所望によりC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲンおよび/またはニトロで置換されている。
N−(3−カルボキシプロピオニル)−スタウロスポリン、N−ベンゾイル−スタウロスポリン、N−トリフルオロアセチル−スタウロスポリン、N−メチルアミノチオカルボニル−スタウロスポリン、N−フェニルカルバモイル−スタウロスポリン、N−(3−ニトロベンゾイル)−スタウロスポリン、N−(3−フルオロベンゾイル)−スタウロスポリン、N−tert−ブトキシカルボニル−スタウロスポリン、N−(4−カルボキシベンゾイル)−スタウロスポリン、N−(3,5−ジニトロベンゾイル)−スタウロスポリン、N−アラニル−スタウロスポリン、N−エチル−スタウロスポリン、N−カルボキシメチル−スタウロスポリン、N−[(tert.−ブトキシカルボニルアミノ)−アセチル]−スタウロスポリン、N−(2−アミノアセチル)−スタウロスポリンおよびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
・例えば、ベンズアルコニウムクロライド(N−ベンジル−N(C8−C18−アルキル)−N,N−ジメチルアンモニウムクロライド)、ベンズオキソニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド、セトリミド(ヘキサデシル−トリメチルアンモニウムブロミド)、セパゾニウムクロライド、セチルピリジニウムクロライド、ドミフェンブロミド(Bradosol(登録商標))などの4級アンモニウム化合物
・以下の式:
nは0より大きい数であり、該化合物の分子あたり、式
hは0または1であり;
R1は、アルキレン、ヒドロキシアルキレン、ハロゲノアルキレン、単環式アラルキレン、シクロアルキレンおよびフェニレンから選択される2価基であり;
R2、R3およびR4は、互いに独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルおよびシクロヘテリルから選択される基であり;
Xm−は、m倍陰性に荷電したアニオンであり;
mは1より大きい整数であり;そして
kはn/mである。〕
を有する、例えば、米国特許3,453,257(数h=1)または米国特許5,241,059(数h=0)のような、4級化(quaternized)シクロデキストリン化合物(QACD化合物)、
・例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベンのようなパラベン、
・例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエチルアルコールのようなアルコール、
・例えば、クロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアニドのようなビグアニド誘導体、
・過ホウ酸ナトリウム、
・既知であり、商品名Germal(登録商標)IIで市販されている、イミダゾリジニルウレア、
・ソルビン酸、
・既知であり、商品名Purite(登録商標)として市販の安定化オキシクロロ複合体、
・例えば、既知であり、商品名Polyquart(登録商標)としてHenkel KGaAから市販されているポリグリコール−ポリアミン縮合樹脂、
・有効量の痕跡量の得られる過酸化水素、例えば、過ホウ酸ナトリウム四水和物を提供するための過酸化水素源から産生される安定化過酸化水素、および/または
・このような成分の2個またはそれ以上の混合物。
・ジナトリウム−エチレンジアミンテトラアセテート、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、
・既知であり、商品名Dequest(登録商標)として、Monsanto Company, St. Louisから市販されているものなどようなホスホン酸またはホスホネート基、好ましくは有機ホスホネート、特にアミノトリ(低級アルキレンホスホン酸)を有するキレート化剤、
・例えば、既知であり、商品名Cavamax(登録商標)またはCavasol(登録商標)として、Wacker Chemieから市販されているような、シクロデキストリン、例えば、α−、β−またはγ−シクロデキストリン、例えば、アルキル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化またはアルキルオキシカルボニル−アルキル化誘導体、またはモノ−またはジグリコシル−α−、β−またはγ−シクロデキストリン、モノ−またはジマルトシル−α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはパノシル−シクロデキストリン、
・これらの成分の2個またはそれ以上の混合物
のような錯化剤を含み得る。
好ましくは、本発明の組成物は香料または着色剤のような成分を含まない。
(1)眼科用薬剤、特に上記式(I)のスタウロスポリン誘導体、より詳細にはPKC412、
(2)好ましくは
(a)1個またはそれ以上の天然蝋、好ましくは羊毛蝋(羊毛脂)、および
(c)1個またはそれ以上の炭化水素、好ましくは軟パラフィンまたはワセリン(より好ましくは液体パラフィンとの併用である)
の組み合わせを含み軟膏基剤
(3)ポリ(エチレン−グリコール)およびポリ(エチレン−グリコール)とポリエトキシル化ひまし油の混合物から選択される薬剤を軟膏基剤中に分散および/または溶解させるための試薬、および所望により
(4)防腐剤、特にフェニルエチルアルコールおよびまた所望により
(5)抗酸化剤、特に天然または合成ビタミンE誘導体
を含み、または好ましくは本質的にこれらから成る。
(1)0.1から4、好ましくは0.4から1.5%の式(I)のスタウロスポリン誘導体、特にPKC412;
(2)本質的に
(a)5から17%の羊毛脂、
(c1)50から65%の白色ワセリンおよび
(c2)20から35%の液体パラフィン
の組み合わせから成る軟膏基剤;
(3)本質的に所望によりポリエトキシル化ひまし油と併用したポリ(エチレン−グリコール)から成る、1から10%の薬剤を軟膏基剤中に分散および/または溶解させるための試薬;
(4)0.01から2%の防腐剤、特にフェニルエチルアルコールならびに
(5)0.01から2%の抗酸化剤、特に天然または合成ビタミンE誘導体、
を含む、またはより好ましくは本質的にこれらから成る組成物である(ここで、すべてのパーセンテージは成分(1)から(5)の総重量に関し、合計で100までであるパーセンテージの組み合わせのみ可能である)。
sac of the eye)中に、または目の表面に、特に角膜、鞏膜および/または結膜に、眼科用薬剤を局所投与するのに特に有用である。
一つの動物試験は、3匹のアルビノラットでの修飾したドレイズ試験を含み、該方法において、50マイクロリットルの本発明の組成物を、眼瞼または眼表面に1回滴下した後の眼耐容性を、投与15分後、その後1日、2日および7日に示す。耐容性は以下のパラメーターを考慮した目視評価を基にした:まばたきまたは目を部分的に/完全に閉じることにより評価した不快感、不快感の継続時間、分泌物、結膜の赤み(眼結膜および眼球結膜)、結膜浮腫(膨張)、角膜および関連する角膜の領域の不透明度、および刺激による病理学的影響。
投与すべき眼科用薬剤および組成物の正確な量は、例えば、対象の標的疾患、種、年齢、体重および身体的状態、処置の所望の期間および薬理学的データ、例えば、薬剤の放出速度に依存する。大型哺乳類、例えばヒトで、処置すべき眼組織へのまたは眼表面への、0.01から5重量%濃度の薬剤の1日1回または数回の局所投与で、特にアスコマイシンまたはスタウロスポリン誘導体を投与する場合、十分な結果がえら得る。
本発明の典型的防腐剤非添加(unpreserved)軟膏は下記のようである:
2)式中、Rがベンゾイル残基である式(I)のスタウロスポリン誘導体
3)H(OCH2−CH2)nOH(式中、nが約8.5から約9の値である)のポリ(エチレン−グリコール)(平均相対的分子量約400)。
スタウロスポリン誘導体を、加熱および超音波処理下にポリ(エチレン−グリコール)に溶解し、この溶液を羊毛脂、白色ワセリン、液体パラフィンを含む融解した軟膏基剤と激しく混合する。得られた液体組成物を次いで、室温になるまで撹拌する。
1. 液体パラフィンを媒体ビン(media bottle)に秤量する。液体パラフィン中の気泡を、30分、または全気泡が除去するまで真空脱気することにより除く。
2. 白色ワセリンと羊毛脂を、約70℃に加温した攪拌プレート上で融解する。
3. 液体パラフィン、白色ワセリン、羊毛脂を約70℃で、15分または成分が均一に混合するまで穏やかに混合し、パート1を作る。
4. PKC412を45℃に維持した水浴中で超音波処理することにより、PKC412をPEG400またはPEG4000に溶解する。PKC412が完全に溶解するまで、約4時間かかる。これがパート2である。
5. アルファ−トコフェロールと、フェニルエチルアルコールまたはベンズアルコニウムクロライドまたはセトリミドを、PKC412含有PEG(パート2)に添加する。これがパート3である。
6. 溶解したPKC412(パート3)をパート1に添加し、45分または均一な分散がえら得るまで混合する。
7. PKC412軟膏は、ここでいつでも滅菌する状態になっている。
8. PKC412軟膏を、融解した軟膏を0.2ミクロンフィルターを通して濾過することにより滅菌できる。
9. あるいは、濾過滅菌工程を、パート1を0.2ミクロンフィルターを通して濾過し、続いてパート2を0.2ミクロンフィルターを通して濾過し、その後滅菌パート1とパート2を併せてPKC412軟膏を形成することにより達成できる。
Claims (27)
- (1)眼科用薬剤、
(2)軟膏基剤、および
(3)ポリ(エチレン−グリコール)、ポリエトキシル化ひまし油、12個から20個の炭素原子を有するアルコールおよび該成分の2個またはそれ以上の混合物から選択される、該薬剤を軟膏基剤中に分散および/または溶解させるための試薬
を含む、半固体眼科用組成物、特に軟膏。 - 軟膏基剤が
(a)天然蝋、好ましくは白色または黄色蜜蝋、カルナウバ蝋、羊毛蝋(羊毛脂)、精製ラノリンまたは無水ラノリン、
(b)石油蝋、好ましくは硬パラフィンまたは微結晶性蝋、
(c)炭化水素、好ましくは液体パラフィン、白色または黄色軟パラフィン、白色ワセリンまたは黄色ワセリン、または
(d)このような成分の2個またはそれ以上の組み合わせ
を含む、請求項1記載の組成物。 - 軟膏基剤が
(a)1個またはそれ以上の天然蝋、好ましくは羊毛蝋(羊毛脂)、および
(c)1個またはそれ以上の炭化水素、好ましくは軟パラフィンまたはワセリン(より好ましくは液体パラフィンとの併用である)
の組み合わせを含む、請求項2記載の組成物。 - 軟膏基剤が
(a)5から17重量部の羊毛脂、および
(c1)50から65重量部の白色ワセリン、および
(c2)20から35重量部の液体パラフィン
を含む、請求項3記載の組成物。 - 薬剤を軟膏基剤中に分散および/または溶解させるための試薬がポリ(エチレン−グリコール)、ポリエトキシル化ひまし油および該成分の混合物から選択される、請求項1記載の組成物。
- 薬剤を軟膏基剤中に分散および/または溶解させるための試薬がポリ(エチレン−グリコール)とポリエトキシル化ひまし油の混合物である、請求項5記載の組成物。
- ポリ(エチレン−グリコール)が、式H(OCH2CH2)nOH(式中、nは約6から約22の数である)を有する、請求項5または6に記載の組成物。
- 式中、nが約6から約13の数である、請求項5または6に記載の組成物。
- 式中、nが約8.5から約9の数である、請求項5または6に記載の組成物。
- ポリエトキシル化ひまし油が分子量(蒸気オスモメトリーによる)約1630、鹸化価約65から約70、酸価約2、ヨウ素価28から約32かつnD 25約1.471を有する、請求項5または6に記載の組成物。
- ポリエトキシル化ひまし油がCremophor(登録商標)ELである、請求項5または6に記載の組成物。
- 眼科用薬剤を軟膏基剤中に分散および/または溶解させるための試薬が該組成物の1から20重量%の量で使用される、請求項1に記載の組成物。
- 眼科用薬剤が
・以下の式
Rはメチルまたはエチルであり;
R1はクロロまたはフルオロであり;
R2は水素またはフルオロであり;
R3は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり;
R4は水素またはフルオロであり;そして
R5はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
のCOX−2阻害剤、
好ましくは5−メチル−2−(2'−クロロ−6'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、
眼科的に許容されるその塩;または
眼科的に許容されるそのプロドラッグエステル;
・下記の式
nは0から2であり、
RはHまたは低級アルキルであり;
Xはイミノ、オキサまたはチアであり;
Yはアリールであり;そして
Zは非置換または置換ピリジルである。〕
の化合物または1個またはそれ以上のN原子が酸素原子を持つ場合、定義の化合物のN−オキサイド、
好ましくは1−(3−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジン、
または眼科的に許容されるその塩;
から選択される、そして特に
・アスコマイシン;
・スタウロスポリン誘導体、特に式(I)
Rはヒドロカルビルラジカルまたはアシルラジカルである。〕
のスタウロスポリン誘導体、
または眼科的に許容されるその塩
から選択される、請求項1記載の組成物。 - 眼科用薬剤が式(I)のスタウロスポリン誘導体であり、Rが好ましくはベンゾイルである(PKC412またはCGP41251としても既知)、請求項13記載の組成物。
- さらに、特に4級アンモニウム化合物、セトリミドおよびフェニルエチルアルコールから選択される防腐剤を含む、請求項1記載の組成物。
- さらに、抗酸化剤、特に天然または合成ビタミンE誘導体、とりわけアルファ−トコフェロールまたはアルファ−酢酸トコフェロールを含む、請求項1記載の組成物。
- (1)眼科用薬剤、特に式(I)のスタウロスポリン誘導体、
(2)好ましくは
(a)1個またはそれ以上の天然蝋、好ましくは羊毛蝋(羊毛脂)、および
(b)1個またはそれ以上の炭化水素、好ましくは軟パラフィンまたはワセリン(より好ましくは液体パラフィンとの併用である)
の組み合わせを含む軟膏基剤、
(3)ポリ(エチレン−グリコール)およびポリ(エチレン−グリコール)とポリエトキシル化ひまし油の混合物から選択される薬剤を軟膏基剤中に分散および/または溶解させるための試薬、および所望により
(4)防腐剤、特にフェニルエチルアルコール、およびまた所望により
(5)抗酸化剤、特に天然または合成ビタミンE誘導体
を含む、または好ましくは本質的にこれらから成る、請求項1または13記載の組成物。 - (1)0.1から4、好ましくは0.4から1.5%の式(I)のスタウロスポリン誘導体、より詳細にはPKC412;
(2)本質的に
(a)5から17%の羊毛脂、
(c1)50から65%の白色ワセリンおよび
(c2)20から35%の液体パラフィン
の組み合わせから成る軟膏基剤;
(3)本質的に所望によりポリエトキシル化ひまし油と併用したポリ(エチレン−グリコール)から成る、1から10%の薬剤を軟膏基剤中に分散および/または溶解させるための試薬;
(4)0.01から2%の防腐剤、特にフェニルエチルアルコールならびに
(5)0.01から2%の抗酸化剤、特に天然または合成ビタミンE誘導体、
を含む、または好ましくは本質的にこれらから成る、請求項13記載の組成物(ここで、すべてのパーセンテージは成分(1)から(5)の総重量に関する)。 - ヒト眼血管新生疾患の処置および/または予防に、より特にはヒト網膜および/または脈絡膜(chorodial)血管新生疾患の処置および/または予防に、もっとも好ましくは加齢性黄斑変性症(AMD)、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、および/または増殖性糖尿病性網膜症(PDR)の処置および/または予防に使用するための、請求項13に記載され、かつスタウロスポリン誘導体を含む組成物。
- ヒト眼血管新生疾患を処置および/または予防する、より特にはヒト網膜および/または脈絡膜血管新生疾患を処置および/または予防する、もっとも好ましくは加齢性黄斑変性症(AMD)、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、および/または増殖性糖尿病性網膜症(PDR)を処置および/または予防する方法であり、請求項13に記載され、かつスタウロスポリン誘導体を含む組成物を、必要とする患者の眼表面、例えば、鞏膜に局所投与することを含む、方法。
- 該半固体組成物に含まれるスタウロスポリン誘導体を患者の眼表面、特に鞏膜に局所投与し、それにより該患者の脈絡膜および/または網膜を標的とすることを含む、請求項20記載の方法。
- 請求項13に記載され、かつスタウロスポリン誘導体を含む組成物の、ヒト眼血管新生疾患の処置および/または予防、より特にはヒト網膜および/または脈絡膜血管新生疾患の処置および/または予防、もっとも好ましくは加齢性黄斑変性症(AMD)、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、および/または増殖性糖尿病性網膜症(PDR)の処置および/または予防のための医薬の製造における使用。
- 薬剤が、患者の眼表面、例えば、鞏膜への局所投与に適し、それにより該患者の脈絡膜および/または網膜を標的とする、請求項22記載の使用。
- 炎症性疾患、とりわけ眼瞼炎、例えば、慢性眼瞼炎、例えば、脂漏性眼瞼炎またはアレルギー性眼瞼炎の処置に使用するための、請求項13に記載され、かつアスコマイシンを含む組成物。
- 炎症性疾患、とりわけ眼瞼炎、例えば、慢性眼瞼炎、例えば、脂漏性眼瞼炎またはアレルギー性眼瞼炎を処置する方法であり、請求項13に記載され、かつアスコマイシンを含む組成物を、処置を必要とする患者の皮膚に局所投与することを含む、方法。
- 請求項13に記載され、かつアスコマイシンを含む組成物の、眼の炎症性疾患、とりわけ眼瞼炎、例えば、慢性眼瞼炎、例えば、脂漏性眼瞼炎またはアレルギー性眼瞼炎の処置のための医薬の製造における使用。
- 該薬剤が必要とする患者の目および/またはその周辺、例えば、眼瞼の皮膚、目の窩(cul de sac of the eye)中、または眼表面上への局所投与に適した、請求項26記載の使用。
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