JP2005535736A - 光硬化によるハイドロゲル材料の調製のためのヒアルロン酸のエステル誘導体 - Google Patents
光硬化によるハイドロゲル材料の調製のためのヒアルロン酸のエステル誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
たとえばポリメタクリル酸ヒドロキシエチル(PHEMA)(Holly F. J. et al., Biomed. Res. 1975, 9; 315)のような合成ポリマーから開始して、またはたとえばビニルスルホンと架橋したヒアルロン酸 誘導体(Balazs E. A. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 1991, 2; 173−178)のような 天然多糖の半合成誘導体から開始して調製された、薬物または生物学的に活性なタンパク質の放出または組織修復過程において接着の防止に用いることができる数種類のゲルおよびハイドロゲルが知られている。
現在、申請者は、ヒアルロン酸のおよびヒアルロン酸誘導体の、以下に報告する式(I)のプロピオフェノン誘導体とのエステル誘導体が、光硬化した場合、有利な機械的および粘弾性特性を有するハイドロゲル材料を生じることを見出している。
それらは、したがって本発明の対象の、ヒアルロン酸のまたはヒアルロン酸誘導体のエステル誘導体であり、ここでヒアルロン酸のまたはヒアルロン酸誘導体のカルボキシル基の一部が式(I)のプロピオフェノン誘導体とエステル化しており、
R1、R2、およびR3は、互いに等しくまたは異なり、水素、水酸基、おそらく1個以上の水酸基で置換されたC1−C20アルキル基、およびおそらく1個以上の水酸基で置換されたC1−C20アルコキシ基からなる群から選択される。
図1Aは、実施例10の通りに作製された、培養24時間後の本発明のハイドロゲル中の10倍に拡大した染色された生細胞を示す。
図1Bは、実施例10の通りに作製された、培養24時間後の本発明のハイドロゲル中の32倍に拡大した染色された生細胞を示す。
本発明のエステル誘導体は、ヒアルロン酸の分子から、または下記に報告するようなその誘導体から、分子内にC=C型不飽和無しで架橋化する能力がある式(I)のプロピオフェノン誘導体をラジカル開始剤として用いて開始して調製することができる。
本発明に使用することができるヒアルロン酸は任意の起源から、たとえば鶏冠からの抽出によって(欧州特許第0138572号)、または発酵によって(欧州特許出願公開第0716688号)、または、バイオテクノロジーによって(伊国特許第PD94A000042号)得ることができ、400ないし3,000,000Daの分子量、好ましくは150,000ないし1,000,000Daの分子量を有しうる。
1)HYAFF(登録商標);脂肪族,芳香族−脂肪族(araliphatic),脂環式,芳香族,環式および複素環式系列のアルコールとのヒアルロン酸エステル(二重C=C結合が前記分子中に存在しない限り)で、ポリマーが水溶性のままであるようにエステル化の比率は使用したアルコールの種類および長さによって異なるが75%以下であり、一方、エステル化されていない残りの比率のヒアルロン酸は第四級アンモニウム塩で塩を形成し、引用によって本開示に含む米国特許第4,851,521号で開示されたもののように、式(I)のプロピオフェノン誘導体での第二のエステル化を可能にするもの;
2)HYADD(登録商標);脂肪族,芳香族−脂肪族,脂環式,芳香族,環式および複素環式系列のアミンとのヒアルロン酸アミド(二重C=C結合が前記分子中に存在しない限り)で、ポリマーが水溶性のままであるようにアミド化の比率は50%以下であり、一方、アミド化されていない残りの比率のヒアルロン酸は第四級アンモニウム塩で塩を形成し、引用によって本開示に含む欧州特許出願公開第1095064号で開示されたもののように、式(I)のプロピオフェノン誘導体での第二のアミド化を可能にするもの;
3)引用によって本開示に含む米国特許第6,027,741号で開示されたもののようなヒアルロン酸のO−硫酸化誘導体、または引用によって本開示に含む欧州特許第0971961号で開示されたもののようなN−硫酸化誘導体の第四級アンモニウム塩;
4)ACP(登録商標);ヒアルロン酸の内部エステルで、ポリマーが水溶性のままであるようにエステル化の比率が20%以下であり、一方、エステル化されていない残りの比率のヒアルロン酸は第四級アンモニウム塩だけで塩を形成し、引用によって本開示に含む欧州特許第0341745号で開示されたもののように、式(I)のプロピオフェノン誘導体での第二のエステル化を可能にするもの。
a)架橋化反応の触媒として作用する成分の添加無しに、分子内に不飽和を持たずに、エステル誘導体中にC=C不飽和が存在しないこと;現在まで、架橋される分子中のC=C不飽和の存在はラジカル開始剤に不可欠と考えられており、それは化学的手段によってかまたは単にゲルにするポリマーと混合することによって、重合化反応を開始するために添加された;
b)無菌性;エステル誘導体は最初に光硬化の前に上記滅菌されるため、無菌ハイドロゲルを得ることが可能である;
c)優れた粘弾性特性;本ハイドロゲル材料はプロピオフェノンの誘導体によって代表されるラジカル開始剤を用いる部分的エステル化によって、さらに、第四級アンモニウム塩を用いるかまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を用いる部分的塩形成によって特徴づけられる。これらのハイドロゲルは、ヒアルロン酸の内部または外部エステルによって構成される既知のゲルとは全く異なる化学的−物理的構造を有する。実際に、ヒアルロン酸の内部エステルによって構成されるゲルは、物理的な種類の弱い結合によって結ばれた、架橋ポリマーの微粒子によって形成される。しかし、外部エステルは、エステル化の比率と水中の濃度とに依存して、単純な水和の結果ゲルの形を取ることができる。代わって、本ハイドロゲル材料は、密な、全面的な、三次元構造を示す。本ハイドロゲル材料はしたがって、より大きな機械抵抗によって(したがって医療および外科のさまざまな分野で有利に用いることができる)、および照射に曝露されている長さとハイドロゲルを得るために用いた水溶液の種類によって異なる粘弾性特性によって特徴づけられる。本発明によれば、再蒸留水、たとえばリン酸緩衝液または塩類溶液といった緩衝液または生理食塩水、が好ましくは本エステル誘導体を溶解するのに用いられる。
本発明のハイドロゲル材料はまた、分化した(たとえばケラチン生成細胞、繊維芽細胞、骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞)および骨髄の間葉性幹細胞のように分化していないものの両方の、多数の型のヒトまたは動物細胞の増殖のための足場を作製するためにも用いることができる。
70%のカルボキシル基が2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチルプロピオフェノン(HHMP)でエステル化され、残りの30%のカルボキシル基がナトリウムで塩を形成したヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量180,000Daの、ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g(10meq.)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)248mlに室温にて溶解する。この溶液に、臭化HHMP2g(7meq)を加え、得られた溶液は37℃に48時間保つ。NaClの2.5%(w/w)水溶液をその後加え、結果として生じる混合物を攪拌しながらアセトン750mlへ注ぐ。沈澱が生じ、その後それを濾過して、アセトン:水=5:1の混合物100mlで3回洗浄し、最後に24時間30℃にて真空乾燥する。標記の産物5.3gがこのように得られる。HHMPの含量の定量的測定は、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)によって、アルカリ加水分解後に実施する。エステル基の総含量は、『官能基による定量的有機分析』第4版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・パブリケーションズ("Quantitative organic analysis via functional group"fourth edition, John Wiley and Sons Publications)の169〜172ページに記載された鹸化法に従って測定する。
50%のカルボキシル基が2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチルプロピオフェノン(HHMP)でエステル化され、残りの50%のカルボキシル基がナトリウムで塩を形成したヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量180,000Daの、ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g(10meq.)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)248mlに室温にて溶解する。この溶液に、臭化HHMP1.4g(5meq)を加え、得られた溶液は37℃に36時間保つ。NaClの2.5%(w/w)水溶液をその後加え、結果として生じる混合物を攪拌しながらアセトン750mlへ注ぐ。沈澱が生じ、それを濾過して、アセトン:水=5:1の混合物100mlで3回洗浄し、最後に24時間30℃にて真空乾燥する。
25%のカルボキシル基が2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチルプロピオフェノン(HHMP)でエステル化され、残りの75%のカルボキシル基がナトリウムで塩を形成したヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量180,000Daの、ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g(10meq.)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)248mlに室温にて溶解する。この溶液に、臭化HHMP0.72g(2.5meq)を加え、得られた溶液は37℃に24時間保つ。NaClの2.5%(w/w)水溶液をその後加え、結果として生じる混合物を攪拌しながらアセトン750mlへ注ぐ。沈澱が生じ、それを濾過して、アセトン:水=5:1の混合物100mlで3回洗浄し、最後に24時間30℃にて真空乾燥する。
25%のカルボキシル基が2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチルプロピオフェノン(HHMP)でエステル化され、25%のカルボキシル基がベンジルアルコールでエステル化され、残りの50%のカルボキシル基がナトリウムで塩を形成したヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量180,000Daの、ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g(10meq.)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)248mlに室温にて溶解する。この溶液に、臭化HHMP0.72g(2.5meq)を加え、得られた溶液は37℃に24時間保つ。溶液を室温へ戻し、臭化ベンジル0.29ml(2.5meq)を添加する;それをその後37℃へさらに36時間再加熱する。NaClの2.5%(w/w)水溶液をその後加え、結果として生じる混合物を攪拌しながらアセトン750mlへ注ぐ。沈澱が生じ、それを濾過して、アセトン:水=5:1の混合物100mlで3回、次いでアセトン100mlで3回洗浄し、最後に24時間30℃にて真空乾燥する。
15%のカルボキシル基がドデシルアミンでアミド化され、25%のカルボキシル基がHHMPでエステル化され、残りの60%のカルボキシル基がナトリウムで塩を形成したヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量180,000Daの、ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g(10meq.)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)248mlに室温にて溶解する。この溶液に、99%メタンスルホン酸0.6ml(9meq)を加え、その後1,1'−カルボニルジイミダゾール(CDI)0.240g(1.5meq)を加える。これを室温にて60〜90分間放置して反応させる。これを37℃へ加熱し、ドデシルアミン0.465g(2.5meq)を加える。これを24時間37℃にて放置して反応させる。溶液を室温へ戻し、臭化HHMP0.72g(2.5meq)を加える。溶液をその後37℃へ24時間再加熱する。NaClの2.5%(w/w)水溶液をその後加え、結果として生じる混合物を攪拌しながらアセトン750mlへ注ぐ。沈澱が生じ、それを濾過して、アセトン:水=5:1の混合物100mlで3回、次いでアセトン100mlで3回洗浄し、最後に24時間30℃にて真空乾燥する。標記の目的の産物4.5gがこのように得られる。HHMPおよびドデシルアミンの定量的測定は、HPLCによって、アルカリ加水分解後に実施する。エステル基の総含量は、『官能基による定量的有機分析』第4版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・パブリケーションズ("Quantitative organic analysis via functional group"fourth edition, John Wiley and Sons Publications)の169〜172ページに記載された鹸化法に従って測定する。
硫酸化度が3である硫酸化ヒアルロン酸から開始する、50%のカルボキシル基がHHMPでエステル化され、残りの50%のカルボキシル基がナトリウムで塩を形成したヒアルロン酸エステルの調製(硫酸化度=ヒアルロン酸の繰り返し単位内の、SO3基で置換されたOH基の数)
ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩1gを、DMSO40mlに溶解する。この溶液に、DMSO40mlに溶解したSO3−ピリジン複合体5.22gを加える。溶液を4℃に冷却し、攪拌しながら1時間保つ。その後、水200mlを加え、終溶液のpHを8.5ないし9.5に、1M水酸化ナトリウム水溶液を用いて調整する。そのように得られた溶液に無水エタノール850mlを加えることによって、沈澱が得られ、それを透析して残存する塩を除去する。そのように得られた産物を水に溶解し、テトラブチルアンモニウム型のスルホン酸樹脂に浸透させ、そのようにして最初の塩を得る。テトラブチルアンモニウム塩の形の、硫酸化度が3である硫酸化ヒアルロン酸12.7gがこのように得られる。
25%のカルボキシル基が2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチルプロピオフェノン(HHMP)でエステル化され、10%のカルボキシル基が内部エステル結合の形成に関与し、残りの65%のカルボキシル基がナトリウムで塩を形成したヒアルロン酸誘導体の調製。
分子量180,000Daの、ヒアルロン酸のテトラブチルアンモニウム塩6.21g(10meq)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)248mlに室温にて溶解する。この溶液に、臭化HHMP0.72g(2.5meq)を加え、得られた溶液は37℃に24時間保つ。その後、トリエチルアミン0.404g(4meq)を溶液に加え、30分間攪拌する。ヨウ化2−クロロ−1−メチル−ピリジン1.022g(4meq)を含むDMSO100mlの溶液を加え、混合物を30℃に15時間保つ。NaClの2.5%(w/w)水溶液をその後加え、結果として生じる混合物を攪拌しながらアセトン750mlへ注ぐ。沈澱が生じ、それを濾過して、アセトン:水=5:1の混合物100mlで3回、次いでアセトン100mlで3回洗浄し、最後に24時間30℃にて真空乾燥する。
標記の目的の産物4.6gがこのように得られる。HHMPおよびベンジルアルコールの定量的測定は、HPLCによって、アルカリ加水分解後に実施する。エステル基の総含量は、『官能基による定量的有機分析』第4版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・パブリケーションズ("Quantitative organic analysis via functional group"fourth edition, John Wiley and Sons Publications)の169〜172ページに記載された鹸化法に従って測定する。
70%のカルボキシル基が2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチルプロピオフェノン(HHMP)でエステル化され、残りの30%のカルボキシル基がナトリウムで塩を形成したヒアルロン酸誘導体からのハイドロゲルの調製。
上の実施例1に記載した通り調製したエステル誘導体を室温にて精製水に濃度25g/lで溶解する。そのように得られた溶液を、波長366nmの紫外線に、CAMAG型(220V;0.18A)UV灯を用いて曝露時間30分間にわたって曝露する。
照射されたヒト繊維芽細胞の核型に及ぼす紫外線(UV)照射の影響の評価。
ヒト繊維芽細胞(2x106個)の3標本に紫外光を、3種類の異なる曝露時間、3、15、および30分間照射した。
・第一の部分標本を直ちに分析し核型を判定する;
・第二の部分標本は、ウシ胎仔血清(以後FCSと称する)10%を含むダルベッコ改変イーグル培地(以後DMEM培地と称する)を入れた培養皿に再播種する。
細胞の第二の標本は3細胞周期の間増殖させ、その終わりに繊維芽細胞を核型判定のために処理する。
本発明に記載のハイドロゲルに含まれるヒト繊維芽細胞の培養
2x106個の繊維芽細胞が培養皿から剥離され、1500rpmにて5分間遠心分離され、FCS10%を含むDMEM培地3mlに再懸濁された。細胞をその後、緩やかに攪拌しながら、上記の実施例3の通り調製したヒアルロン酸誘導体の、濃度100mg/mlの溶液3mlに加え、2x106個の細胞を含む6mlの終溶液を得る。この溶液を培養ウェルに再播種し、直ちに紫外光を12分間照射し、その後37℃に設定したインキュベーターに入れる。24時間後、細胞を生存能についてMTT試験する;『生存可能な繊維芽細胞のミトコンドリア酵素だけによる酸化還元反応に曝露したテトラゾリウム塩』(tetrazolium salt exposed to oxidation−reduction reaction only by mitochondrial enzymes of viable fibroblasts (Dezinot, F. et al., J. Immunol. Methods, 1986, 22 (89); 271−277))。
Claims (47)
- ヒアルロン酸のまたはヒアルロン酸誘導体のカルボキシル基の一部が式(I)のプロピオフェノン誘導体とエステル化している、ヒアルロン酸のまたはヒアルロン酸誘導体のエステル誘導体。
R1、R2、およびR3が、互いに等しくまたは異なり、水素、水酸基、おそらく1個以上の水酸基で置換されたC1−C20アルキル基、およびおそらく1個以上の水酸基で置換されたC1−C20アルコキシ基からなる群から選択される。) - 前記プロピオフェノン誘導体が、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3−メトキシ−プロピオフェノン、4’−(2−ヒドロキシ−3−モルホリノプロポキシ)−プロピオフェノン、および2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−プロピオフェノンからなる群から選択される、請求項1に記載のエステル誘導体。
- 前記プロピオフェノン誘導体が2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチルプロピオフェノンである、請求項2に記載のエステル誘導体。
- ヒアルロン酸のまたはヒアルロン酸誘導体の、式(I)の前記プロピオフェノン誘導体でエステル化されたカルボキシル基の比率が75%未満である、請求項1に記載のエステル誘導体。
- 式(I)の前記プロピオフェノン誘導体でエステル化されていないカルボキシル基がナトリウムで塩を形成している、請求項1に記載のエステル誘導体。
- 前記ヒアルロン酸誘導体がC=C結合を含まず、および
・75%以下の比率のカルボキシル基が脂肪族,芳香族−脂肪族(araliphatic),脂環式,芳香族,環式および複素環式系列のアルコールとエステル化し、エステル化されていない残りの比率のカルボキシル基は第四級アンモニウム塩で塩を形成し、式(I)の前記プロピオフェノン誘導体での第二のエステル化を可能にするヒアルロン酸エステル;
・50%以下の比率のカルボキシル基が脂肪族,芳香族−脂肪族,脂環式,芳香族,環式および複素環式系列のアミンとアミド化し、アミド化されていない残りの比率のカルボキシル基は第四級アンモニウム塩で塩を形成し、式(I)の前記プロピオフェノン誘導体での第二のエステル化を可能にするヒアルロン酸アミド;
・ヒアルロン酸のN−硫酸化またはO−硫酸化誘導体の第四級アンモニウム塩;および
・20%以下のカルボキシル基が同一のヒアルロン酸鎖または別の鎖のアルコール基とエステル化し、エステル化されていない残りの比率のカルボキシル基は第四級アンモニウム塩で塩を形成し、式(I)の前記プロピオフェノン誘導体での第二のエステル化を可能にするヒアルロン酸の内部エステル。
:からなる群から選択される、請求項1に記載のエステル誘導体。 - 前記第四級アンモニウム塩がテトラブチルアンモニウム塩である、請求項6に記載のエステル誘導体。
- 脂肪族、芳香族−脂肪族、脂環式、芳香族、環式、および複素環式系列のアルコールとの前記ヒアルロン酸エステルがベンジルアルコールとのヒアルロン酸エステルである、請求項6に記載のエステル誘導体。
- 脂肪族、芳香族−脂肪族、脂環式、芳香族、環式、および複素環式系列のアミンとの前記ヒアルロン酸アミドがドデシルアミンとのヒアルロン酸アミドである、請求項6に記載のエステル誘導体。
- 前記ヒアルロン酸またはヒアルロン酸誘導体が150,000ないし1,000,000Daの範囲の分子量を有する、請求項1に記載のエステル誘導体。
- 式(I)のプロピオフェノン誘導体との前記エステル誘導体が水溶性であることを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載のエステル誘導体。
- ヒアルロン酸またはヒアルロン酸誘導体と、置換基Rの少なくとも1個の水酸基がBrで置換されている式(I)のプロピオフェノン誘導体の臭化物とを反応させて、エステル誘導体を得るたことを含む、請求項1〜11に記載されたエステル誘導体の調製のための方法。
- 前記プロピオフェノン誘導体の臭化物が2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチル−プロピオフェノンの臭化物である、請求項12に記載の方法。
- 請求項1〜11に記載のエステル誘導体を光硬化することによって得られた架橋産物からなるハイドロゲル材料。
- 前記光硬化が280ないし750nmの範囲の波長を有する光の照射によって実施される、請求項14に記載のハイドロゲル材料。
- 前記光硬化が紫外光の照射によって実施される、請求項14に記載のハイドロゲル材料。
- 前記光硬化が波長366nmである光の照射によって実施される、請求項14に記載のハイドロゲル材料。
- 任意に水にまたは水溶液に溶解した、請求項1〜11に記載のエステル誘導体の光硬化を含む、請求項14〜17に記載のハイドロゲル材料の調製のための方法。
- 前記光硬化が280ないし750nmの範囲の波長を有する光の照射によって実施される、請求項18に記載の方法。
- 前記光硬化が紫外光の照射によって実施される、請求項18に記載の方法。
- 前記光硬化が波長366nmである光の照射によって実施される、請求項18に記載の方法。
- 前記エステル誘導体が水または水溶液に溶解され、その濃度が0.01ないし100%(w/w)の範囲である、請求項18に記載の方法。
- 前記エステル誘導体の濃度が0.1ないし50%(w/w)の範囲である、請求項22に記載の方法。
- 前記光硬化が2ないし30分間の範囲の曝露時間に実施される、請求項18に記載の方法。
- 前記光硬化が3ないし15分間の範囲の曝露時間に実施される、請求項24に記載の方法。
- 前記光硬化が1から40℃の範囲の温度にて実施される、請求項18に記載の方法。
- 前記光硬化が室温にて実施される、請求項26に記載の方法。
- 請求項14〜17に記載のハイドロゲル材料によって作られたかまたはコーティングされた、生物医学材料、医療製品、および外科用品。
- カテーテル、ガイドチャンネル、心臓弁、血管ステント、軟組織人工器官、ブタ心臓弁、人工腱及び器官のような動物起源の人工器官、コンタクトレンズおよび眼内レンズ、人工肺、血液バッグ、外科用器具、濾過システム、並びに実験器具からなる群から選択される、請求項28に記載の生物医学材料、医療製品、および外科用品。
- 前記ハイドロゲル材料によってプラズマコーティング技術を用いてコーティングされた、請求項28に記載の生物医学材料、医療製品、および外科用品。
- 請求項14〜17に記載のハイドロゲル材料を含む、ヒトおよび動物の分化したおよび/または未分化の細胞の増殖のための足場。
- 請求項14〜17に記載のハイドロゲル材料を含む医薬組成物。
- さらに医薬的におよび/または生物学的に活性である物質またはその連合体を含む、請求項32に記載の医薬組成物。
- 医薬的にまたは生物学的に活性である物質が、タンパク質、成長因子、酵素、抗体、および薬物から選択される、請求項33に記載の医薬組成物。
- 局所、皮下、筋肉内、関節内、および髄内投与のための、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記ハイドロゲル材料が活性である物質の調節された放出のための因子である、請求項33に記載の医薬組成物。
- 生物医学,医療、外科の分野での、および薬物の調節放出のための系としての、請求項14〜17に記載のハイドロゲル材料の使用。
- 外科的接着の防止における、請求項37に記載のハイドロゲル材料の使用。
- 人工結合組織の作製のための、請求項14〜17に記載のハイドロゲル材料の使用。
- 人工軟骨の作製のための、請求項14〜17に記載のハイドロゲル材料の使用。
- 椎間板の髄核の粘弾性代用品の作製のための、請求項14〜17に記載のハイドロゲル材料の使用。
- 硝子体液の粘性結合材の作製のための、請求項14〜17に記載のハイドロゲル材料の使用。
- 水にまたは水溶液に溶解した請求項1から11に記載のエステル誘導体、前記エステル誘導体用の容器、および前記エステル誘導体のinsitu光硬化に適した光ファイバーを使った内視鏡プローブを含む、人工軟骨を内視鏡手術によって移植するためのキット。
- 前記エステル誘導体に加えたヒト繊維芽細胞および/または薬物をさらに含む、請求項43に記載のキット。
- 前記容器が前記エステル誘導体の注射に適した容器である、請求項43に記載のキット。
- 前記内視鏡がUV光による前記エステル誘導体のinsitu照射に適した、請求項43に記載のキット。
- 内視鏡によって投与部位で直接に架橋される人工軟骨の作製のための、請求項14〜17に記載のハイドロゲル材料の使用。
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