JP2005534713A - ジヒドロピラゾロピリジン化合物 - Google Patents

ジヒドロピラゾロピリジン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、
式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2005534713

（式中、各記号は明細書中に定義した通りである。）
により表されるジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、およびそれらの医薬上許容される塩およびそれらの水和物を提供する。本発明化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３β）への選択的かつ強力な阻害活性を示し、糖尿病、糖尿病合併症および神経変性疾患の予防および／または治療薬として、または免疫賦活薬として有用である。

Description

（発明の技術分野）
本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３β）阻害活性を有する医薬用の新規化合物およびその用途に関する。
（背景技術）
プロテインキナーゼであるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３β）は、以下に記載のように種々の疾患の原因に関与していることが報告されている。
２型糖尿病は、膵臓のβ細胞のインシュリン反応性が低下し、血中のグルコースが増加する疾患である。その結果として、例えば、糖尿病性腎症、網膜症、心疾患などの合併症を誘発する。ＧＳＫ−３βは、グリコーゲンシンターゼをリン酸化することで末梢組織へのグリコーゲン蓄積を阻害し、インシュリン反応性を低下させ、血中グルコースを増加させる方向に働いている。実際、ＧＳＫ−３β阻害活性を有するリチウムは、ＧＳＫ−３β阻害活性によって、血中グルコースを低下させる（プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proc. Nat. Acad. Sci.）、第９３巻、第８４５５頁（１９９６年））。よって、ＧＳＫ−３β阻害活性を有する医薬は２型糖尿病およびその合併症の改善に有効な薬剤になると考えられる。
アルツハイマー型痴呆症の発生機序についてはまだまだ明らかになっていない。しかしながら、アミロイド凝集と神経原線維変化が発生原因に密接に関係していると考えられている。ＧＳＫ−３βは以下のようにアミロイド凝集と神経原線維変化の双方に関与している。（１）ＧＳＫ−３βは、変異型プレセニリンと結合し、不溶性アミロイドの産生を増加させる（プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proc. Nat. Acad. Sci.）、第９５巻、第９６３７頁（１９９８年））。（２）ＧＳＫ−３βは、神経原線維変化の原因となるタウタンパク質のリン酸化を引き起こし、神経細胞の骨格を弱体化して神経細胞死を誘導する（ニューロサイエンス・レターズ（Neurosci. Lett.）、第１２８巻、第１９５頁（１９９１年））。また、上記に加えて、（３）ピルビン酸脱水素酵素をリン酸化によって失活させ、細胞活性維持に必要なアセチルコリン産生量を減少させるというＧＳＫ−３βの直接的な神経細胞死への関与（プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proc. Nat. Acad. Sci.）、第９３巻、第２７１９頁（１９９６年））も報告されている。
また、アルツハイマー型痴呆以外の神経変性疾患としてエイズ脳症への有効性が示唆されている。エイズを引き起こすＨＩＶウイルスの産生タンパクであるＴａｔは、神経細胞のＧＳＫ−３β活性を増加させ、神経細胞死を引き起こす（ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（J. Neurochem.）、第７３巻、第５７８頁（１９９９年））。以上のことから、ＧＳＫ−３β阻害剤はアルツハイマー型痴呆を含む神経変性疾患の改善に有効な薬剤になると考えられる。
抗躁鬱活性を有するリチウムおよびバルプロ酸は、ＧＳＫ−３β阻害活性を有する（ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（J. Neurochem.）、第７２巻、第１３２７頁（１９９９年））。抗躁鬱活性とＧＳＫ−３β阻害活性との関連は明らかではないが、グルタミン酸毒性に対する抑制活性（プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proc. Nat. Acad. Sci.）、第９５巻、第２６４２頁（１９９８年））が神経細胞の活性維持に一部関与していると考えられる。以上のことから、ＧＳＫ−３β阻害剤は躁鬱病の改善に有効な薬剤になると考えられる。
転写因子であるＮＦ−ＡＴはカルシニューリンによって脱リン酸され、免疫反応を増強する（サイエンス（Science）、第２７５巻、第１９３０頁（１９９７年））。ＧＳＫ−３βは逆にＮＦ−ＡＴをリン酸化することで、免疫機能を抑制する方向に働いている。従って、ＧＳＫ−３β阻害剤は免疫賦活に有効な薬剤になると考えられる。
ところで、特開平３−２７２１８９号公報（メバロラクトン中間体の改良合成法の発明）、特開平２−２７５８７８号公報（高リポ蛋白血症・アテローム性動脈硬化症治療薬）、特開平１−２７２５８４号公報（高リポ蛋白血症治療薬）には、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物が開示されているが、これらは６位がメチル、イソプロピルまたはシクロプロピルのいずれかである。これらの公報には、これら化合物のＧＳＫ−３βに対する作用あるいは中枢神経系に対する作用が何れも開示も示唆もされていない。
特開昭５９−６５０８９号、特開昭５９−１１８７８６号、特開昭６０−５６９７９号、特開昭６０−１９７６８５号公報等の明細書には、循環器系疾患の治療に用いられる６−メチル−４−置換フェニル−４,７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート化合物が開示され、これらは同様の方法にて製造されている。本発明者らは特開昭５９−６５０８９号公報に記載の方法に基づき下記反応Ａの追試を行ったところ、同公報記載の実施例１４の化合物（下記、式（ＩＶ））は得られなかった。本発明者らは、式（Ｖ）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体のみが製造され得ることを確認した。本発明者らは、式（Ｖ）の化合物のＩＲ、ＮＭＲ、融点を測定し、それらが当該公報明細書に記載のＩＲ、ＮＭＲ、融点と一致することを見出した。従って、これらの公報には誤った構造式が開示されたものと認められる。すなわち、これらの公報に記載の方法では６−メチル−４−置換フェニル−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを合成することはできない。
Figure 2005534713
上記式（ＩＶ）の化合物は、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・トランスアクション１（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1）第９４７頁（１９９６年）に記載の方法によって合成することができ、この刊行物にはメチル ４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート等が開示されている。
（本発明の開示）
本発明の目的は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３β）に対して選択的でかつ強力な阻害活性を有する新規化合物を提供すること、さらにはこれらの化合物を含有する医薬およびこれらの化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
本発明者らは上記の課題を達成すべく鋭意研究を行ったところ、４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体がＧＳＫ−３βに対して選択的かつ強力な阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明はＧＳＫ−３β阻害活性を有し、医薬として使用できる下記式（Ｉ）で示されるジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学異性体、それらの医薬上許容される塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬に関する。
本発明は以下を提供する。
［１］
式（Ｉ）：
Figure 2005534713
〔式中、
Ｒ０は水素、アルキル、アラルキル、アシル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、カルボキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アシルオキシアセチル、アシルオキシアルキル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいフェニルアルキル、または式：−ＣＯＯＲ８（式中、Ｒ８は水素、アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアラルキルである）の基であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素、アルキル、アラルキル、アシル、シクロアルキル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アミノ、ホルミル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、ハロアルキル、アミノアルキル、アシルアミノ、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、カルボキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、フェニルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、置換基を有していてもよいフェニル、芳香族複素環基またはフェニルアルキルであり；
Ｒ３は
（１）アルキルまたはハロアルキル、
（２）シクロアルキル、
（３）置換基を有していてもよいフェニル、
（４）芳香族複素環基、
（５）飽和または不飽和の５もしくは６員の炭素環と縮合するベンゼン環から誘導される基、
（６）１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の５ないし７員の炭素環と縮合するベンゼン環から誘導される基、または
（７）ベンゼン環と縮合する、１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の５ないし７員の炭素環から誘導される基であり、
なお、（２）〜（７）の基は１個以上の置換基を有していてもよく、あるいは、
Ｒ３は下記式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：
Figure 2005534713
（式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、置換基を有していてもよいフェニルまたは芳香族複素環基である）
により表される基から選ばれる基であるか、あるいは、
Ｒ２とＲ３は結合してヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、該環は置換基を有していてもよいベンゼン環と縮合していてもよく；
Ｒ４はアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ジアルキルホスフィニル、ジアルキルホスホニル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、シアノまたはニトロであり；そして
Ｒ５はアルキル、
フェニルアミノアルキル、
アシル、
アシルアルキル、
アミノカルボニル、
アリールアミノカルボニル、
置換基を有していてもよい飽和または不飽和の４ないし７員の複素環、
置換基を有する飽和の３ないし７員の炭素環、
置換基を有していてもよい、１または２個の窒素原子を含有する飽和または不飽和の４ないし７員環で置換されたアルキル、または、
式：−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ１１Ｒ１２（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｒａは水素またはアルキルであり、Ｒｂは水素またはアルキルであり、Ｒ１１は水素、アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニルアルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、フェニルカルボニルまたはフェニルアルキルカルボニルであり、Ｒ１２は水素またはアルキルである）の基である。
ただし、Ｒ０、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、Ｒ４がメトキシカルボニルであり、かつＲ５がメチルであるとき、Ｒ３はフェニル、２−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニルのいずれでもなく、Ｒ５がアルキルであるとき、Ｒ４はアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ジアルキルホスフィニル、ジアルキルホスホニル、シアノ、ニトロではない。〕
のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
［２］
Ｒ４がアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ジアルキルホスフィニル、ジアルキルホスホニル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有する芳香族複素環基、シアノまたはニトロであり；そして
Ｒ５がアルキル、フェニルアミノアルキル、アシル、アシルアルキル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、置換基を有していてもよい飽和または不飽和の４ないし７員の複素環、置換基を有する飽和の３ないし７員の炭素環、置換基を有していてもよい、１または２個の窒素原子を含有する飽和または不飽和の４ないし７員環で置換されたアルキルまたは式：−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ１１は水素、アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニルアルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、フェニルカルボニルまたはフェニルアルキルカルボニルであり、Ｒ１２は水素またはアルキルである）の基である、上記［１］のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
［３］
Ｒ２が水素またはアルキルである上記［１］または［２］のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
［４］
Ｒ３が１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イルである上記［１］または［２］のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
［５］
Ｒ４が２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、２〜５個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルフィニルである上記［１］または［２］のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
［６］
Ｒ５が式：−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ１１は水素、アルキルまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒ１２は水素またはアルキルである）の基である上記［１］または［２］のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
［７］
Ｒ０が水素または式：−ＣＯＯＲ８（式中、Ｒ８はアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアラルキルである）の基である上記［１］または［２］のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
［８］
（２）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（３）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（１１）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−メチルモルホリン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（１４）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（２３）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロへキシル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（２７）６−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（３３）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（３７）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（３８）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（４１）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（４６）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−メチルモルホリン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（４８）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（５１）６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（５２）６−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（５３）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（５９）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−オキソシクロヘキサン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（６２）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（２−オキソシクロヘキサン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（６３）６−アセチルメチル−４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（７３）５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２，３−（メチレンジオキシ）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（７５）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸 フェニルアミド、
（７８）４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（８１）６−アセチル−４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（８２）６−アセチル−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（８４）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，７−ジヒドロ−６−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（８６）４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、および
（８７）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，７−ジヒドロ−６−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
からなる群から選択される上記［１］または［２］のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その互変異性体、それらの光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
［９］
上記［１］または［２］のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩を含む医薬。
［１０］
上記［１］または［２］のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩と、医薬上許容される添加剤とを含む医薬組成物。
［１１］
上記［１］のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体およびそれらの医薬上許容される塩からなる群から選択される化合物を含むグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ阻害剤。
［１２］
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ機能亢進に起因する疾患の予防および／または治療に使用される上記［９］の医薬。
［１３］
神経変性疾患の予防および／または治療に使用される上記［９］の医薬。
［１４］
疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳虚血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質基底の変性、前頭側頭性痴呆、エイズ脳症、ハンチントン病および躁鬱病からなる群から選択される上記［１３］の医薬。
［１５］
糖尿病、糖尿病合併症の予防および／または治療に使用される上記［９］の医薬。
［１６］
免疫賦活薬として使用される上記［９］の医薬。
［１７］
脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴもしくはＢ細胞白血病またはウイルス誘発性腫瘍の予防および／または治療に使用される上記［９］の医薬。
（発明の詳細な説明）
式（Ｉ）はピラゾール環の水素原子の位置によって下式（Ｉ−ａ）および式（Ｉ−ｂ）で表される互変異性体が存在することを表す。本発明は式（Ｉ−ａ）および式（Ｉ−ｂ）の個々の異性体、およびそれら異性体の混合物をも包含する。
Figure 2005534713
本明細書中、式（Ｉ）で示される化合物を以下に詳細に記載する。
「アルキル」とは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の炭化水素鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル（すなわち、アミル）、ヘキシル、またはこれらの構造異性体（イソプロピル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチルなど）等が挙げられ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルが好ましい。Ｒ２のアルキルは、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ５のアルキルは、好ましくは、２〜８個の炭素原子を有するアルキルである。当該「２〜８個の炭素原子を有するアルキル」としては、具体的には、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル（すなわち、アミル）、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはこれらの構造異性体（イソプロピル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチルなど）等が挙げられる。２〜４個の炭素原子を有するアルキルがより好ましく、プロピルが特に好ましい。
「アシル」とは、Ｃ２−Ｃ１４アシルを意味し、２〜８個の炭素原子、Ｒ４においては好ましくは２〜５個の炭素原子を有する「アルキルカルボニル」（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等）、「Ｃ７−Ｃ１２アリールカルボニル」（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等）、および「Ｃ７−Ｃ１２アラルキルカルボニル」（例えば、ベンジルカルボニル、２−フェニルエチルカルボニル、３−フェニルプロピルカルボニル等）等が挙げられる。ベンゼン環およびナフタレン環は１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
「アシルアルキル」とは、前記Ｃ１−Ｃ８アルキルと前記Ｃ２−Ｃ１４アシルとからなるアシルアルキルであって、例えば、アセチルメチル、プロピオニルメチル、ブチリルメチル、イソブチリルメチル、バレリルメチル、ピバロイルメチル、２−アセチルエチル、２−プロピオニルエチル、３−アセチルプロピル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を有する環状の炭化水素鎖を意味する。シクロアルキルとしては、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルが好ましい。シクロアルキルは１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
「アミノ」とは、１級アミノ、前記Ｃ１−Ｃ８アルキルを有する２級または３級アミノであって、例えば、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル置換アミノ（メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジブチルアミノなど）等が挙げられる。
「アルキルチオ」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルチオであって、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ（すなわち、アミルチオ）、ヘキシルチオ、およびこれらの構造異性体（イソプロピルチオ、イソブチルチオ、第２級ブチルチオ、第３級ブチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、第３級ペンチルチオなど）等が挙げられ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオが好ましい。
「フェニルチオ」とは、そのフェニル上に１〜５個の置換基を有していてもよいフェニルチオを意味し、置換位置は特に限定されない。
「ハロアルキル」とは、１〜５個のハロゲンで置換された前記Ｃ１−Ｃ８アルキルであって、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル等を示す。
「アミノアルキル」とは、１級アミノを有するＣ１−Ｃ８アルキルであって、例えば、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル等が挙げられ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを含むアミノアルキルが好ましい。
「アシルアミノ」とは、前記Ｃ２−Ｃ１４アシルを有するアシルアミノであって、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェニルプロピオニルアミノ、フェニルブチリルアミノ等を示す。
「アルコキシ」とは、前記Ｃ１−Ｃ８アルキルを有するアルコキシであって、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ（すなわち、アミルオキシ）、ヘキシルオキシ、およびこれらの構造異性体（イソプロポキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、第３級ペンチルオキシなど）等が挙げられ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシが好ましい。
「シクロアルコキシ」とは、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを有するシクロアルコキシであって、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを有するシクロアルコキシが好ましい。
「フェノキシ」とは、そのフェニル上に１〜５個の置換基を有していてもよいフェニルオキシを意味し、置換位置は特に限定されない。
「フェニルアルコキシ」とは、前記Ｃ１−Ｃ８アルコキシを有するフェニルアルコキシであって、例えば、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、１−メチル−１−フェニルエトキシ、１−メチル−２−フェニルエトキシ、１−フェニルプロポキシ、２−フェニルプロポキシ、１−メチル−１−フェニルプロポキシ、１−メチル−２−フェニルプロポキシ、１−メチル−３−フェニルプロポキシ等が挙げられ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシを含むフェニルアルコキシが好ましい。フェニルアルコキシは、そのフェニル上に１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
「アミノアルコキシ」とは、前記アミノおよび前記Ｃ１−Ｃ８アルコキシからなるアミノアルコキシであって、例えば、アミノメトキシ、メチルアミノメトキシ、ジメチルアミノメトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、４−（ジメチルアミノ）ブトキシ等が挙げられ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを含む３級アミノと、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシとからなるアミノアルコキシが好ましい。
「アルコキシアルキル」とは、前記Ｃ１−Ｃ８アルコキシと前記Ｃ１−Ｃ８アルキルとからなるアルコキシアルキルであって、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル等が挙げられ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシと１〜４個の炭素原子を有するアルキルとからなるアルコキシアルキルが好ましい。
「フェノキシアルキル」とは、前記フェノキシと前記Ｃ１−Ｃ８アルキルとからなるフェノキシアルキルであって、例えば、フェノキシメチル、２−フェノキシエチル、３−フェノキシプロピル等が挙げられ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを含むフェノキシアルキルが好ましい。フェノキシアルキルは、そのフェニル上に１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
「ヒドロキシアルキル」とは、前記Ｃ１−Ｃ８アルキルを有するヒドロキシアルキルであって、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを含むヒドロキシアルキルが好ましい。
「アルコキシカルボニル」とは、前記Ｃ１−Ｃ８アルコキシを有するアルコキシカルボニルであって、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、およびこれらの構造異性体（イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第２級ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、第３級ペンチルオキシカルボニルなど）等が挙げられ、そのアルコキシ部が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルが好ましい。Ｒ４のアルコキシカルボニルは、好ましくは、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルである。
「フェノキシカルボニル」とは、そのフェニル上に１〜５個の置換基を有していてもよいフェノキシカルボニルであって、置換位置は特に限定されない。
「アミノカルボニル」とは、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ８アルキル置換アミノを含む前記アミノを有するアミノカルボニルであって、例えば、アミノカルボニル（すなわち、カルバモイル）、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル等が挙げられる。
「アルキルチオカルボニル」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルチオを有するアルキルチオカルボニルであって、例えば、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、プロピルチオカルボニル、ブチルチオカルボニル、およびこれらの構造異性体（イソプロピルチオカルボニル、イソブチルチオカルボニル、第２級ブチルチオカルボニル、第３級ブチルチオカルボニルなど）等が挙げられ、そのアルキル部が１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオカルボニルが好ましい。
「カルボキシアルキル」とは、前記Ｃ１−Ｃ８アルキルを有するカルボキシアルキルであって、例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル等が挙げられ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを含むカルボキシアルキルが好ましい。
「シクロアルコキシアルキル」とは、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシと前記Ｃ１−Ｃ８アルキルとからなるシクロアルコキシアルキルであって、例えば、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロヘキシルオキシメチル等が挙げられ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシと、１〜４個の炭素原子を有するアルキルとからなるシクロアルコキシアルキルが好ましい。シクロアルコキシアルキルは、そのシクロアルキル上に１〜３個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
「アルキルスルフィニル」とは、前記Ｃ１−Ｃ８アルキルを有するアルキルスルフィニルであって、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられ、１〜５個の炭素原子を有するアルキルを含むアルキルスルフィニルが好ましい。Ｒ４のアルキルスルフィニルは、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルフィニルである。
「フェニルスルフィニル」とは、そのフェニル上に１〜５個の置換基を有していてもよいフェニルスルフィニルを意味し、置換位置は特に限定されない。
「アルキルスルホニル」とは、前記Ｃ１−Ｃ８アルキルを有するアルキルスルホニルであって、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル等が挙げられ、１〜５個の炭素原子を有するアルキルを含むアルキルスルホニルが好ましい。Ｒ４のアルキルスルホニルは、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルである。
「フェニルスルホニル」とは、そのフェニル上に１〜５個の置換基を有していてもよいフェニルスルホニルを意味し、置換位置は特に限定されない。
「メルカプトアルキル」とは、前記Ｃ１−Ｃ８アルキルを有するメルカプトアルキルであって、例えば、メルカプトメチル、メルカプトエチル、メルカプトプロピル等が挙げられ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを含むメルカプトアルキルが好ましい。
「アルキルチオアルキル」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルチオと前記Ｃ１−Ｃ８アルキルとからなるアルキルチオアルキルであって、例えば、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、エチルチオプロピル等が挙げられ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオと、１〜４個の炭素原子を有するアルキルとからなるアルキルチオアルキルが好ましい。
「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を有するアリールであって、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル等が挙げられる。これらは１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
「アラルキル」とは、前記Ｃ１−Ｃ８アルキルに前記Ｃ６−Ｃ１４アリールが置換したアラルキルであって、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等が挙げられる。これらはそのアリール部に１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
「アシルオキシアセチル」とは、前記Ｃ２−Ｃ１４アシルを有するアシルオキシアセチルであって、例えば、アセチルオキシアセチル、プロピオニルオキシアセチル、ブチリルオキシアセチル、ベンゾイルオキシアセチル等が挙げられる。
「アシルオキシアルキル」とは、前記Ｃ２−Ｃ１４アシルと前記Ｃ１−Ｃ８アルキルとを有するアシルオキシアルキルであって、例えば、アセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、２−アセチルオキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−ベンゾイルオキシエチル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいフェニル」の置換基としては、例えば、以下の「置換基」において言及するものが挙げられ、置換基の数は、通常１〜５個、好ましくは１〜３個である。１または２個の置換基を有するフェニルが特に好ましく、置換位置は特に限定されない。
「芳香族複素環基」とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む５または６員の芳香族複素環基であり、例えば、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル等）等が挙げられる。該芳香族複素環基は１〜６個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
「置換基を有していてもよい飽和または不飽和の４ないし７員の複素環」としては以下の基などが挙げられる。
Figure 2005534713
Figure 2005534713
式中、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、アラルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、アミノアルキル、フェニルアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、グアニル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アシルオキシアセチル、アシルオキシアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよいフェニルアルキルである。
「置換基を有する飽和の３ないし７員の炭素環」としては以下の基などが挙げられる。
Figure 2005534713
式中、Ｒ１０は、アルキル、アシル、アラルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、カルボキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アシルオキシアセチル、アシルオキシアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよいフェニルアルキルであり、Ｒ１０’は、水素、アルキル、アシル、アラルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、アミノ、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、カルボキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アシルオキシアセチル、アシルオキシアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよいフェニルアルキルである。
「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」の置換基としては、例えば、以下の「置換基」において言及するものが挙げられ、その置換基の数は、通常１〜６個であり、置換位置は特に限定されない。
「フェニルアルキル」とはフェニルと前記Ｃ１−Ｃ８アルキルとからなるフェニルアルキルであって、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−フェニルエチル、１−メチル−２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−メチル−１−フェニルプロピル、１−メチル−２−フェニルプロピル、１−メチル−３−フェニルプロピル等が挙げられ、フェニルと、１〜４個の炭素原子を有するアルキルとからなるフェニルアルキルが好ましい。
「置換基を有していてもよいフェニルアルキル」の置換基の種類および数は、上述の「芳香族複素環基」の置換基と同様であり、置換位置は特に限定されない。
「ジアルキルホスフィニル」とは、前記Ｃ１−Ｃ８アルキルを有するジアルキルホスフィニルであって、例えば、ジメチルホスフィニル、ジエチルホスフィニル、ジプロピルホスフィニル等が挙げられ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを含むジアルキルホスフィニルが好ましい。
「ジアルキルホスホニル」とは、前記Ｃ１−Ｃ８アルキルを有するジアルキルホスホニルであって、例えば、ジメチルホスホニル、ジエチルホスホニル、ジプロピルホスホニル等が挙げられ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを含むジアルキルホスホニルが好ましい。
本明細書において、「置換基」としては、アルキル、アシル、シクロアルキル、フェニル、芳香族複素環基、フェニルアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール、ハロゲン、アミノ、ホルミル、カルバモイル、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、ハロアルキル、アミノアルキル、アシルアミノ、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル等が挙げられる。
「ヘテロ原子を含んでいてもよい環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい５または６員の炭素環であり、硫黄原子を含む環が特に好ましい。当該環は、前記置換基またはオキソ基で１以上置換されていてもよい。その置換位置は特に限定されない。該環は、式（Ｉ）のＲ２とＲ３からその結合している炭素原子と共に形成される。該環を形成することによって、式（Ｉ）の化合物においてスピロ環が形成される。上記ヘテロ原子を含んでいてもよい環は、置換基を有していてもよいベンゼン環と縮合していてもよく、置換位置は特に限定されない。このような環としては、例えば、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−１−オキシド等が挙げられる。
「飽和または不飽和の５もしくは６員の炭素環と縮合するベンゼン環から誘導される基」とは、ナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダン等から誘導される基を示す。その中でも、ナフチル（例えば、ナフタレン−１−イル等）、およびインダニル（例えば、インダン−４−イル等）が好ましい。該基は１〜４個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
「１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の５ないし７員の炭素環と縮合するベンゼン環から誘導される基」としては以下の基などが挙げられる。
Figure 2005534713
これらのうち、２，１，３−ベンズオキサジアゾール、ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン、メチレンジオキシフェニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピランが好ましく、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、２，３−（メチレンジオキシ）フェニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イルが特に好ましい。該基は１〜３個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
「ベンゼン環と縮合する、１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の５ないし７員の炭素環から誘導される基」としては以下の基などが挙げられる。
Figure 2005534713
該基は１〜５個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
「アルキルカルボニルアルキル」とは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキルであって、例えば、メチルカルボニルメチル、エチルカルボニルメチル、プロピルカルボニルメチル、ブチルカルボニルメチル等が挙げられる。
「アルールアミノカルボニル」とは、Ｃ６−Ｃ１０アリール−アミノカルボニルであって、例えば、フェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル等が挙げられる。アリールアミノカルボニルはそのアリール上に１〜３個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
「アラルキルアミノカルボニル」とは、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル−アミノカルボニルであって、例えば、ベンジルアミノカルボニル等が挙げられる。アラルキルアミノカルボニルはそのアリール上に１〜３個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
「置換基を有していてもよい、１または２個の窒素原子を含有する飽和または不飽和の４ないし７員環で置換されたアルキル」とは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル、ナフチル等）などの置換基を有していてもよい「１または２個の窒素原子を含有する飽和または不飽和の４ないし７員環」（例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン等）で置換されたＣ１−Ｃ８アルキルを意味し、例えば、（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル、２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル、（４−ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）メチル、２−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エチル、（４−メチルホモピペラジン−１−イル）メチル等が挙げられる。
「フェニルアミノアルキル」とは、フェニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであって、例えば、フェニルアミノメチル、２−フェニルアミノエチル、３−フェニルアミノプロピル、４−フェニルアミノブチル等が挙げられる。フェニルアミノアルキルはそのフェニル上に１〜３個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
「フェニルアルキルカルボニル」とは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニルであって、例えば、ベンジルカルボニル、２−フェニルエチルカルボニル、３−フェニルプロピルカルボニル、４−フェニルブチルカルボニル等が挙げられる。フェニルアルキルカルボニルはそのフェニル上に１〜３個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
Ｒ１１における「アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル等が挙げられる。
Ｒ１１における「アルキルスルホニル」とは、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホニルであって、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等が挙げられる。
Ｒ１１における「フェニルスルホニル」とは、そのフェニル上に１〜３個の置換基を有していてもよいフェニルスルホニルであって、置換位置は特に限定されない。
Ｒ１１における「フェニルアルキルスルホニル」とは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルホニルであって、例えば、ベンジルスルホニル、２−フェニルエチルスルホニル、３−フェニルプロピルスルホニル、４−フェニルブチルスルホニル等が挙げられる。フェニルアルキルスルホニルはそのフェニル上に１〜３個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
Ｒ１１における「アルキルスルフィニル」とは、Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルフィニルであって、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル等が挙げられる。
Ｒ１１における「フェニルスルフィニル」とは、そのフェニル上に１〜３個の置換基を有していてもよいフェニルスルフィニルであって、置換位置は特に限定されない。
Ｒ１１における「フェニルアルキルスルフィニル」とは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−スルフィニルであって、例えば、ベンジルスルフィニル、２−フェニルエチルスルフィニル、３−フェニルプロピルスルフィニル、４−フェニルブチルスルフィニル等が挙げられる。フェニルアルキルスルフィニルはそのフェニル上に１〜３個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
Ｒ１１における「アルコキシカルボニル」とは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニルであって、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等が挙げられる。
Ｒ１１における「フェニルアルコキシカルボニル」とは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニルであって、例えば、ベンジルオキシカルボニル、２−フェニルエトキシカルボニル、３−フェニルプロポキシカルボニル、４−フェニルブトキシカルボニル等が挙げられる。フェニルアルコキシカルボニルはそのフェニル上に１〜３個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
Ｒ１１における「アルキルカルボニル」とは、Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニルであって、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニル等が挙げられる。
Ｒ１１における「フェニルカルボニル」とは、そのフェニル上に１〜３個の置換基を有していてもよいフェニルカルボニルであって、置換位置は特に限定されない。
Ｒ１１における「フェニルアルキルカルボニル」とは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニルであって、例えば、ベンジルカルボニル、２−フェニルエチルカルボニル、３−フェニルプロピルカルボニル、４−フェニルブチルカルボニル等が挙げられる。フェニルアルキルカルボニルはそのフェニル上に１〜３個の置換基を有していてもよく、置換位置は特に限定されない。
Ｒ１１における「フェノキシカルボニル」とは、そのフェニル上に１〜３個の置換基を有していてもよいフェノキシカルボニルを意味し、置換位置は特に限定されない。
Ｒ１２における「アルキル」とは、Ｃ１−Ｃ４アルキルであって、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル等が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は薬学的に許容される酸を用いて酸付加塩に変換することができ、このような酸付加塩も本発明に包含される。このような酸付加塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）との塩類、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グルタミン酸等）との塩類が挙げられる。不斉炭素原子が存在する場合には、光学異性体、そのラセミ体が存在し得るが、本発明はこれらすべてを包含する。
本発明化合物（Ｉ）のうち、Ｒ０が水素である化合物は、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・トランスアクション１（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1）第９４７頁（１９９６年）に記載の方法等に従って、以下に示すように合成することができる。
（第一製法）
Figure 2005534713
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通りである。）
式（ＶＩ）のメルドラム酸および式（ＶＩＩ）のカルボニル誘導体と式（ＶＩＩＩ）のカルボニル誘導体とを酢酸アンモニウムの存在下で反応させることにより式（ＩＸ）のアミド誘導体を得る。反応は、反応に不活性なカルボン酸溶媒の存在下に行われる。溶媒としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸等が通常用いられる。反応は任意の温度、例えば０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜１００℃で行われる。
Figure 2005534713
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通りである。）
得られた式（ＩＸ）のアミド誘導体をジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの存在下で反応させることにより式（Ｘ）のホルミル誘導体を得る。反応は、反応に不活性な溶媒の存在下に行われる。溶媒として、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が通常用いられる。反応は任意の温度、例えば０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜６０℃で行われる。
Figure 2005534713
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通りである。）
得られた式（Ｘ）のホルミル誘導体をヒドラジンの存在下で反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）が製造され得る。この反応は、反応に不活性な溶媒の存在下に行われる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アルコール等が通常用いられる。反応は任意の温度、例えば０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜１００℃で行われる。
出発原料である式（ＶＩＩ）のカルボニル誘導体は、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、第４６巻、第７８３頁（１９８１年）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Eur. J. Med. Chem.）、第３１巻、第３頁（１９９６年）およびテトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）、第２４巻、第５０２３頁（１９８３年）に記載の方法により合成することができる。式（ＶＩＩＩ）のカルボニル誘導体は、シンセシス（Synthesis）、第２９０頁（１９９３年）に記載の方法により合成することができる。
（第二製法）
Figure 2005534713
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通りである。）
本発明化合物（Ｉ）は、式（ＸＩ）のアミノピラゾールおよび式（ＶＩＩ）のカルボニル誘導体と式（ＶＩＩＩ）のカルボニル誘導体とを反応させることにより製造できる。この反応は、反応に不活性な溶媒の存在下に行われる。溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール等が通常用いられる。反応は任意の温度、例えば０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜１００℃で行われる。
本発明化合物（Ｉ）のうち、Ｒ０が水素以外の置換基である化合物は以下のように合成することができる。
（第三製法）
Figure 2005534713
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通りであり、Ｘはハロゲンを示す。ただし、Ｒ０は水素ではない。）
本発明化合物（Ｉ）は、式（ＸＩ）のジヒドロピラゾロピリジン誘導体と式（ＸＩＩ）のハロゲン化物とを塩基の存在下で反応させることにより製造できる。適切な塩基として、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。この反応は、反応に不活性な溶媒の存在下に行われる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン等の水酸基を含まない溶媒が通常用いられる。反応は任意の温度、例えば−１０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃で行われる。
（第四製法）
Figure 2005534713
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通りである。ただし、Ｒ０は水素ではない。）
本発明化合物（Ｉ）は、式（ＸＩ）のジヒドロピラゾロピリジン誘導体と無水酢酸等の式（ＸＩＩＩ）の無水物とを塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。適切な塩基として、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。この反応は、反応に不活性な溶媒の存在下に行われる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ピリジン等の水酸基を含まない溶媒が通常用いられる。反応は任意の温度、例えば−１０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃で行われる。
当業者は、所望の化合物に応じて上記製法が変更され得ることを理解すべきである。
このようにして製造された本発明化合物（Ｉ）は、遊離化合物、あるいはその塩として単離・精製され得る。単離・精製は、例えば、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作によって行われる。得られる精製物がラセミ体であるときは例えば光学活性な酸との分別再結晶により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通すことにより所望の光学活性化合物に分離することができる。本発明はさらに光学活性化合物も包含する。
上記の方法で得られる本発明化合物は、ＧＳＫ−３β以外のキナーゼ（ＣａＭ キナーゼ ＩＩ、ＭＡＰ キナーゼ、カゼインキナーゼ、ＰＫＡ、ＰＫＣおよびＲＯＣＫなど）に対する阻害活性は弱いが、ＧＳＫ−３βに対して強力な阻害活性を有している。従って、本発明化合物はＧＳＫ−３β選択的な阻害活性を有し、糖尿病、糖尿病合併症、神経変性疾患（アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳虚血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質基底の変性、前頭側頭性痴呆、エイズ脳症、ハンチントン病、躁鬱病など）、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ細胞白血病、いくつかのウイルス誘発性腫瘍に対する副作用の少ない医薬となり得る。また、本発明化合物は免疫賦活薬としても有用である。
本発明化合物またはその塩を有効成分として含有する製剤は、製剤化に通常用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤は、固体または液体であってもよく、例えば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチなどのスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールやその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の経口投与、あるいは注射剤（静注、筋注等）、坐剤、経皮剤等による非経口投与であってもよい。用量は症状、投与対象の年齢および性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定され、通常、成人１人当たり、１日につき１〜１，０００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇ（１日１回〜数回、経口投与する場合）、または成人１人当たり、１日につき１〜５００ｍｇ（１日１回〜数回、静脈投与するか、または１日につき１時間〜２４時間、静脈内持続投与する場合）である。
（実施例）
実施例、製剤例及び試験例に基づき、以下に詳細に本発明を記載する。本発明の範囲はこれらの例に限定されない。
実施例１
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチル イソニペコテート（１０．０ｇ）の溶液に０℃でトリエチルアミン（７．８ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．３ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去し、無色油状物としてエチル Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボキシレート（１６．３ｇ）を得た。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のアセトニトリル（３．２ｇ）の溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４４ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。更に、エチル Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボキシレート（１６．３ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。塩酸を用いて酸性とした後、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（５：１））で精製し、無色油状物として１−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−２−シアノエタン−１−オン（１１．６ｇ）を得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド（１．０ｇ）、３−アミノピラゾール（０．６ｇ）及び２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−１−シアノエタン−２−オン（１．７ｇ）の溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、析出した結晶を濾過で回収し、標題化合物（２．０ｇ）を無色結晶として得た。
MP:226oC.
C23H25N7O3の計算値:C,61.73;H,5.63;N,21.97.
実測値:C,61.45;H,5.82;N,21.61.
MS(EI):447(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.42(9H,m), 1.59-1.62(2H,m), 1.89-1.92(2H,m), 2.62-2.86(3H,m), 4.05-4.08(2H,m), 5.40(1H,s), 7.26(1H,s), 7.41(1H,d,J=6.6Hz), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 9.81(1H,brs), 12.24(1H,brs).
実施例２
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（１．７ｇ）を０℃でトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。炭酸水素ナトリウムを用いてアルカリ性とした後、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリルで洗浄し、析出した結晶を濾過で回収し、標題化合物（０．８３ｇ）を黄色結晶として得た。
MP:216oC.
MS(EI):348(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.78-1.81(2H,m), 2.07-2.11 (2H,m), 2.80-2.86(3H,m), 3.27-3.30(3H,m), 5.39(1H,s), 7.27(1H,s), 7.43(1H,d,J=6.6Hz), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 9.86(1H,brs), 12.24(1H,brs).
実施例３
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（０．７ｇ）の溶液に室温で３７％ホルムアルデヒド（０．１８ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ）及び酢酸（０．３６ｇ）を加え、混合物を一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウムを用いてアルカリ性とした後、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリルで洗浄し、析出した結晶を濾過で回収し、標題化合物（０．３２ｇ）を黄色結晶として得た。
MP:>270oC.
MS(EI):361(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.57-1.60(2H,m), 1.82-1.88(2H,m), 2.01-2.06(2H,m), 2.15(3H,s), 2.58-2.61(1H,m), 2.85-2.88(2H,m), 5.40(1H,s), 7.26(1H,s), 7.40(1H,d,J=6.6Hz), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.91(1H,d,J=9.0Hz), 9.76(1H,brs), 12.17(1H,brs).
実施例４
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル ニペコテート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MP:229oC.
C23H25N7O3の計算値:C,61.73;H,5.63;N,21.97.
実測値:C,61.56;H,5.66;N,21.67.
MS(EI):447(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.32-1.40(2H,m), 1.39(9H,s), 1.69-1.78(2H,m), 2.69-2.76(2H,m), 3.16-3.19(1H,m), 3.92-3.95(2H,m), 5.42(1H,s), 7.28(1H,s), 7.42(1H,d,J=6.6Hz), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 9.87(1H,brs), 12.21(1H,brs).
実施例５
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２と同じ方法で製造した。
MP:202oC.
C18H17N7Oの計算値:C,62.24;H,4.93;N,28.23.
実測値:C,61.97;H,5.13;N,27.89.
MS(EI):347(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.42-1.45(1H,m), 1.72-1.88 (3H,m), 2.66-2.84(5H,m), 2.94-3.02(1H,m), 5.38(1H,s), 7.26(1H,s), 7.39(1H,d,J=6.6Hz), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.91(1H,d,J=9.0Hz), 10.39(1H,brs), 12.17(1H,brs).
実施例６
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例３と同じ方法で製造した。
MP:228oC.
MS(EI):361(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.53-1.76(4H,m), 2.21(3H,s), 2.47-2.55(4H,m), 2.93-2.96(1H,m), 5.38(1H,s), 7.27(1H,s), 7.40(1H,d,J=6.6Hz), 7.59(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 10.16(1H,brs), 12.20(1H,brs).
実施例７
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル ピペコリネート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI):447(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.27 and 1.32(9H,s), 1.42-1.97(6H,m), 3.30-3.33(1H,m), 3.53-3.61(1H,m), 4.47-4.50(1H,m), 5.37 and 5.39(1H,s), 7.26 and 7.29(1H,s), 7.38-7.44(1H,m), 7.54-7.60(1H,m), 7.90-7.93(1H,m), 9.63 and 9.73(1H,brs), 12.16(1H,brs).
実施例８
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２と同じ方法で製造した。
MS(EI):347(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.27-1.88(6H,m), 3.12-3.16(1H,m), 4.12-4.15(1H,m), 4.48-4.58(1H,m), 5.64 and 5.66(1H,s), 7.22-7.28(1H,m), 7.45-7.52(2H,m), 7.87-7.90(1H,m), 8.26(1H,br), 10.92 and 10.94(1H,brs), 12.35(1H,brs).
実施例９
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（４−ｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル モルホリン−２−カルボキシレート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI):449(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.36 and 1.40(9H,s), 2.95-3.06(2H,m), 3.50-3.52(1H,m), 3.75-3.95(3H,m), 4.34-4.40 (1H,m), 5.44 and 5.48(1H,s), 7.26 and 7.30(1H,s), 7.42-7.45(1H,m), 7.57-7.62(1H,m), 7.93-7.96(1H,m), 9.84 and 9.92(1H,brs), 12.23(1H,brs).
実施例１０
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（モルホリン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（４−ｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２と同じ方法で製造した。
MS(EI):349(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.64-2.95(4H,m), 3.53(1H,br), 3.55-3.57(1H,m), 3.82-3.85(1H,m), 4.41-4.45(1H,m), 5.43 and 5.44(1H,s), 7.24 and 7.28(1H,s), 7.38-7.41(1H,m), 7.56-7.61(1H,m), 7.91-7.94(1H,m), 9.74 and 9.76(1H,brs), 12.19(1H,brs).
実施例１１
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−メチルモルホリン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（モルホリン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例３と同じ方法で製造した。
MP:143oC.
MS(EI):363(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.21(3H,s), 2.19-2.30(2H,m), 2.60-2.69(2H,m), 3.60-3.62(1H,m), 3.88-3.92(1H,m), 4.48-4.50(1H,m), 5.44(1H,s), 7.28(1H,s), 7.39(1H,d,J=6.6Hz), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 9.80(1H,brs), 12.20 (1H,brs).
実施例１２
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル １，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MP:222oC.
MS(EI):445(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.41(9H,s), 2.35-2.39(2H,m), 3.46-3.48(2H,m), 3.90-3.92(2H,m), 5.43(1H,s), 6.06-6.09(1H,m), 7.28(1H,s), 7.45(1H,d,J=6.6Hz), 7.60(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.93(1H,d,J=9.0Hz), 9.94(1H,brs), 12.19(1H,brs).
実施例１３
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２と同じ方法で製造した。
MP:180oC.
MS(EI):345(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.26-2.32(2H,m), 2.87-2.90(2H,m), 3.30-3.36(3H,m), 5.42(1H,s), 6.09-6.10(1H,m), 7.30(1H,s), 7.43(1H,d,J=6.6Hz), 7.60(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 9.87(1H,brs), 12.18(1H,brs).
実施例１４
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例３と同じ方法で製造した。
MP:218oC.
MS(EI):359(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.24(3H,s), 2.35-2.42(2H,m), 2.91-2.93(2H,m), 3.31-3.33(2H,m), 5.42(1H,s), 6.04-6.05(1H,m), 7.27(1H,s), 7.43(1H,d,J=6.6Hz), 7.59(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 9.87(1H,brs), 12.17(1H,brs).
実施例１５
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のエチル ３−アミノプロピオネート 塩酸塩（１９ｇ）の溶液に０℃でトリエチルアミン（４４ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（１．５ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３０ｇ）を加え、混合物を４０℃で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去し、エチル Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノプロピオネート（１６．７ｇ）を無色油状物として得た。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノプロピオネート（５．０ｇ）の溶液に０℃でｔ−ＢｕＯＫ（２．８ｇ）及びヨウ化メチル（４．９ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去し、エチル ３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ）プロピオネート（４．３ｇ）を無色油状物として得た。次いで、標題化合物をエチル ３−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ）プロピオネート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MP:240oC.
C21H23N7O3の計算値:C,59.85;H,5.50;N,23.26.
実測値:C,59.69;H,5.45;N,23.22.
MS(EI):421(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.26 and 2.32(9H,s), 2.62-2.63(2H,m), 2.81(3H,s), 3.48-3.55(2H,m), 5.40(1H,s), 7.27 (1H,s), 7.40(1H,d,J=6.6Hz), 7.57(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 10.07(1H,brs), 12.15(1H,brs).
実施例１６
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２と同じ方法で製造した。
MP:174oC.
MS(EI):321(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.29(3H,s), 2.50-2.78(4H,m), 3.31(3H,br), 5.39(1H,s), 7.24(1H,s), 7.43(1H,d,J=6.6Hz), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.91(1H,d,J=9.0Hz).
実施例１７
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル ３−アミノプロピオネート 塩酸塩、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MP:231oC.
C20H21N7O3の計算値:C,58.96;H,5.20;N,24.06.
実測値:C,58.81;H,5.19;N,23.82.
MS(EI):407(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.33(9H,s), 2.55-2.60(2H,m), 3.23-3.33(2H,m), 5.41(1H,s), 6.81(1H,brs), 7.25(1H,s), 7.44(1H,d,J=6.6Hz), 7.57(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 9.94(1H,brs), 12.14(1H,brs).
実施例１８
６−（２−アミノエチル）−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２と同じ方法で製造した。
MS(EI):307(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.50-2.54(2H,m), 2.88 (2H,t,J=7.3Hz), 3.35(4H,br), 5.40(1H,s), 7.25(1H,s), 7.44(1H,d,J=6.6Hz), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz).
実施例１９
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例３と同じ方法で製造した。
MP:215oC.
MS(EI):335(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.19(6H,s), 2.45-2.62(4H,m), 5.41(1H,s), 7.27(1H,s), 7.43(1H,d,J=6.6Hz), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 10.04(1H,brs), 12.16(1H,brs).
実施例２０
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をグリシンエチルエステル塩酸塩、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１５と同じ方法で製造した。
MP:207oC.
C20H21N7O3の計算値:C,58.96;H,5.20;N,24.06.
実測値:C,58.80;H,5.12;N,24.38.
MS(EI):407(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.33 and 1.39(9H,s), 2.81(3H,s), 4.13-4.20(2H,m), 5.42(1H,s), 7.29(1H,s), 7.43(1H,d,J=6.6Hz), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.94(1H,d,J=9.0Hz), 9.33(1H,brs), 12.15(1H,brs).
実施例２１
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（０．６ｇ）を０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールにより結晶化し、析出した結晶を濾過で回収し、標題化合物（０．１ｇ）を黄色結晶として得た。
MP:174oC.
MS(EI):307(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 3.10(3H,s), 4.51-4.68(2H,m), 7.24(1H,d,J=6.6Hz), 7.45(1H,s), 7.52(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.89(1H,d,J=9.0Hz), 8.08-8.20(2H,br), 10.81(1H,brs), 12.41(1H,brs).
実施例２２
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−（Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル ４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１５、続いて実施例２と同様に製造した。
MS(EI):375(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.32-1.35(2H,m), 1.81-2.12(6H,m), 2.57(3H,s), 2.65-2.69(1H,m), 2.81-2.85(1H,m), 5.39(1H,s), 7.28(1H,s), 7.41(1H,d,J=6.6Hz), 7.59(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 8.54(1H,br), 9.79(1H,brs), 12.22(1H,brs).
実施例２３
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−（Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例３と同じ方法で製造した。
MP:241oC.
MS(EI):389(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.15-2.02(9H,m), 2.15 and 2.21(6H,s), 2.62-2.76(1H,m), 5.38 and 5.43(1H,s), 7.26(1H,s), 7.38-7.44(1H,m), 7.56-7.62(1H,m), 7.90-7.96(1H,m), 9.74(1H,brs), 12.18(1H,brs).
実施例２４
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中のエチル イソニペコテート（８．９ｇ）の溶液に室温でトリフェニルビスマス（２５ｇ）及び酢酸銅（ＩＩ）（１０．３ｇ）を加え、混合物を一晩撹拌した。濾過後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、エチル １−フェニルピペリジン−４−カルボキシレート（８．６ｇ）を無色結晶として得た。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアセトニトリル（１．９ｇ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（４１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。更に、エチル １−フェニルピペリジン−４−カルボキシレート（８．６ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。塩酸を用いて酸性とした後、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、１−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−２−シアノエタン−１−オン（２．０ｇ）を無色結晶として得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド（０．３ｇ）、３−アミノピラゾール（０．２ｇ）及び１−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−２−シアノエタン−１−オン（０．５ｇ）の溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、析出した結晶を濾過で回収し、標題化合物（０．６ｇ）を無色結晶として得た。
MS(FAB):424(M++1).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.73-1.76(2H,m), 2.14-2.18(2H,m), 2.62-2.66(2H,m), 2.81-2.84(1H,m), 3.80-3.84(2H,m), 5.41(1H,s), 6.75(1H,dd,J=7.3Hz and 7.2Hz), 6.94-6.96(2H,m), 7.18-7.27(3H,m), 7.42(1H,d,J=6.6Hz), 7.59(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 9.81(1H,brs), 12.17(1H,brs).
実施例２５
６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル イソニペコテート（８．０ｇ）の溶液に０℃でトリエチルアミン（５．７ｇ）、ジメチルアミノピリジン（０．６ｇ）及びアセチルクロリド（４．４ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去し、エチル １−アセチルピペリジン−４−カルボキシレート（１０ｇ）を無色油状物として得た。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のアセトニトリル（２．５ｇ）の溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（５７ｍｍｏｌ）を加えた。更に、エチル １−アセチルピペリジン−４−カルボキシレート（１０ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。塩酸を用いて酸性とした後、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−シアノエタン−１−オン（７．５ｇ）を無色油状物として得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド（０．３ｇ）、３−アミノピラゾール（０．１７ｇ）及び１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−シアノエタン−１−オン（０．４ｇ）の溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、析出した結晶を濾過で回収し、標題化合物（０．４９ｇ）を黄色結晶として得た。
MP:248oC.
MS(FAB):340(M++1).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.62-1.64(2H,m), 1.82-1.84(1H,m), 2.00-2.02(4H,m), 2.49-2.50(1H,m), 2.94-3.07(2H,m), 3.89-3.92(1H,m), 4.48-4.51(1H,m), 5.40(1H,s), 7.27(1H,s), 7.42(1H,d,J=6.6Hz), 7.59(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 9.81(1H,brs), 12.18(1H,brs).
実施例２６
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をベンゾイルクロリド、エチル イソニペコテート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例２５と同じ方法で製造した。
MP:228oC.
MS(FAB):452(M++1).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.59-1.76(2H,m), 2.04-2.08(2H,m), 2.76-2.80(1H,m), 3.01-3.09(2H,m), 3.58-3.60(1H,m), 4.60-4.63(1H,m), 5.41(1H,s), 7.28(1H,s), 7.43-7.46(6H,m), 7.56-7.59(1H,m), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 9.90(1H,brs), 12.21(1H,brs).
実施例２７
６−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をアセチルクロリド、エチル １，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例２５と同じ方法で製造した。
MP:237oC.
MS(EI):387(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.00 and 2.04(3H,s), 2.46-2.49(2H,m), 3.55-3.58(2H,m), 4.00-4.06(2H,m), 5.44(1H,s), 6.10(1H,s), 7.29(1H,s), 7.45(1H,d,J=6.6Hz), 7.59(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.93(1H,d,J=9.0Hz), 9.94(1H,brs), 12.17(1H,brs).
実施例２８
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル クロロホルメート、エチル イソニペコテート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例２５と同じ方法で製造した。
MS(EI):419(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.19(3H,t,J=7.3Hz), 1.61-1.63(2H,m), 1.90-1.94(2H,m), 2.84-2.88(3H,m), 4.02-4.07(4H,m), 5.40(1H,s), 7.26(1H,s), 7.41(1H,d,J=6.6Hz), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 9.80(1H,brs), 12.17(1H,brs).
実施例２９
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をメタンスルホニルクロリド、エチル イソニペコテート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例２５と同じ方法で製造した。
MP:243oC.
MS(EI):425(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.73-1.76(2H,m), 2.04-2.08(2H,m), 2.74-2.78(3H,m), 2.88(3H,s), 3.66-3.69(2H,m), 5.41(1H,s), 7.27(1H,s), 7.42(1H,d,J=6.6Hz), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.93(1H,d,J=9.0Hz), 9.84(1H,brs), 12.20(1H,brs).
実施例３０
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を１−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エチル イソニペコテート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例２５と同じ方法で製造した。
MS(EI):418(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.61-1.63(2H,m), 2.00-2.06(2H,m), 2.65-2.67(2H,m), 2.75(6H,s), 2.81-2.85(1H,m), 3.64-3.67(2H,m), 5.40(1H,s), 7.27(1H,s), 7.41(1H,d,J=6.6Hz), 7.59 (1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 9.86(1H,brs), 12.18(1H,brs).
実施例３１
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−グアニルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（１．５ｇ）の溶液に室温でジイソプロピルエチルアミン（４．２ｇ）及び１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（０．９６ｇ）を加え、混合物を一晩撹拌した。析出した結晶を濾過で回収し、標題化合物（１．０ｇ）を黄色結晶として得た。
MP:>270oC.
MS(EI):389(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.53-1.56(2H,m), 1.86-1.91(2H,m), 2.47-2.50(2H,m), 2.71-2.77(1H,m), 3.00-3.03(2H,m), 3.32-3.36(3H,br), 5.39(1H,s), 7.26(1H,s), 7.39(1H,d,J=6.6Hz), 7.59(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.91(1H,d,J=9.0Hz), 9.79(1H,brs), 12.21(1H,brs).
実施例３２
６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をアセチルクロリド、エチル ニペコテート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例２５と同じ方法で製造した。
MP:219oC.
C20H19N7O2の計算値:C,61.69;H,4.92;N,25.18.
実測値:C,61.36;H,4.90;N,25.12.
MS(EI):389(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.25-1.49(1H,m), 1.74-1.78(2H,m), 2.00(3H,s), 2.01-2.04(1H,m), 2.49-2.98(3H,m), 3.78-3.81(1H,m), 4.37-4.40(1H,m), 5.29 and 5.42(1H,s), 7.28(1H,s), 7.41-7.48(1H,m), 7.58-7.62(1H,m), 7.92-7.95(1H,m), 9.90 (1H,brs), 12.21(1H,brs).
実施例３３
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン及びアセトアルデヒドから実施例３と同じ方法で製造した。
MP:231oC.
MS(EI):375(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 0.99(3H,t,J=7.3Hz), 1.60-1.63(2H,m), 1.85-1.88(2H,m), 2.00-2.04(2H,m), 2.31-2.34(2H,m), 2.64-2.66(1H,m), 2.97-3.00(2H,m), 5.39(1H,s), 7.26(1H,s), 7.40(1H,d,J=6.6Hz), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 9.75(1H,brs), 12.18(1H,brs).
実施例３４
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−プロピルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン及びプロピオンアルデヒドから実施例３と同じ方法で製造した。
MP:246oC.
C21H23N7Oの計算値:C,64.76;H,5.95;N,25.18.
実測値:C,64.23;H,5.87;N,24.86.
MS(EI):389(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(3H,t,J=7.3Hz), 1.40-1.45(2H,m), 1.59-1.62(2H,m), 1.82-1.86(2H,m), 2.00-2.05(2H,m), 2.21(2H,t,J=7.3Hz), 2.62-2.65(1H,m), 2.94-2.97(2H,m), 5.39 (1H,s), 7.26(1H,s), 7.40(1H,d,J=6.6Hz), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.91(1H,d,J=9.0Hz), 9.77(1H,brs), 12.18(1H,brs).
実施例３５
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン及びアセトンから実施例３と同じ方法で製造した。
MP:260oC.
MS(EI):389(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.22(6H,d,J=7.3Hz), 1.82-3.42(10H,m), 5.40(1H,s), 7.27(1H,s), 7.42(1H,d,J=6.6Hz), 7.59(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 9.66(1H,brs), 12.22(1H,brs).
実施例３６
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル イソニペコテート、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MP:>270oC.
C24H25BrN6O2の計算値:C,56.59;H,4.95;N,16.50.
実測値:C,56.47;H,4.87;N,16.52.
MS(EI):509(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.41(9H,s), 1.59-1.66(2H,m), 1.85-1.90(2H,m), 2.65-2.82(3H,m), 4.05-4.07(2H,m), 5.47(1H,s), 7.33(1H,s), 7.56-7.60(2H,m), 7.84(1H,d,J=7.3Hz), 9.81(1H,brs), 12.26(1H,brs).
実施例３７
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２と同じ方法で製造した。
MP:>270oC.
MS(EI):409(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.53-1.56(2H,m), 1.83-1.87(2H,m), 2.46-2.50(3H,m), 2.71-2.74(1H,m), 3.00-3.04(1H,m), 5.45(1H,s), 7.32(1H,s), 7.56-7.58(2H,m), 7.81(1H,d,J=7.3Hz), 9.74(1H,brs), 12.26(1H,brs).
実施例３８
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例３と同じ方法で製造した。
MP:>270oC.
MS(EI):423(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.65-1.71(2H,m), 2.02-2.08(3H,m), 2.29(3H,s), 2.48-2.52(1H,m), 1.66-1.69(1H,m), 2.95-2.98(2H,m), 5.50(1H,s), 7.34(1H,s), 7.55-7.57(2H,m), 7.83(1H,d,J=7.3Hz), 9.83(1H,brs), 12.32(1H,brs).
実施例３９
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル ニペコテート、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MP:238oC.
C24H25BrN6O2の計算値:C,56.56;H,4.95;N,16.50.
実測値:C,56.49;H,4.85;N,16.50.
MS(EI):509(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.37 and 1.39(9H,s), 1.68-2.06(4H,m), 2.65-2.75(2H,m), 3.30-3.32(1H,m), 3.94-3.97(2H,m), 5.47 and 5.49(1H,s), 7.34(1H,s), 7.58-7.61(2H,m), 7.82-7.86(1H,m), 9.89(1H,brs), 12.31(1H,brs).
実施例４０
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２１と同じ方法で製造した。
MP:225oC.
C19H17BrN6CF3COOHの計算値:C,48.20;H,3.47;N,16.06.
実測値:C,47.98;H,3.52;N,15.97.
MS(EI):409(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.68-1.98(4H,m), 2.65-2.68(1H,m), 3.21-3.33(4H,m), 5.50(1H,s), 7.35(1H,s), 7.55-7.66(2H,m), 7.84-7.87(1H,m), 8.54(1H,br), 8.96(1H,br), 9.96(1H,brs), 12.36(1H,br).
実施例４１
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン トリフルオロ酢酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MP:174oC.
MS(EI):423(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.54-1.78(4H,m), 2.18-2.20(1H,m), 2.20(3H,s), 2.55-2.58(2H,m), 2.94-2.96(1H,m), 3.31-3.34(1H,m), 5.47(1H,s), 7.33(1H,s), 7.57-7.58(2H,m), 7.84(1H,d,J=7.3Hz), 10.06(1H,brs), 12.29(1H,brs).
実施例４２
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をピペコリン酸エチル、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI):509(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.35(9H,s), 1.34-1.90(6H,m), 3.48-3.52(2H,m), 4.42-4.48(1H,m), 5.43 and 5.46(1H,s), 7.36-7.39(1H,m), 7.53-7.57(2H,m), 7.80-7.83(1H,m), 9.68 and 9.82(1H,brs), 12.26(1H,brs).
実施例４３
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−２−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２１と同じ方法で製造した。
MP:232oC.
MS(EI):409(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.27-1.98(5H,m), 2.47-2.51(2H,m), 3.12-3.18(1H,m), 4.7-4.10(1H,m), 4.50-4.57(1H,m), 7.40-7.63(3H,m), 7.79-7.82(2H,m), 8.06(1H,br), 10.93(1H,brs), 12.41(1H,brs).
実施例４４
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−６−（４−ｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル モルホリン−２−カルボキシレート、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MP:219oC.
MS(EI):511(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.40(9H,s), 2.97-3.10(2H,m), 3.47-3.53(1H,m), 3.77-3.94(3H,m), 4.37-4.39(1H,m), 5.52 and 5.54(1H,s), 7.34-7.36(1H,m), 7.58-7.65(2H,m), 7.94-7.96(1H,m), 9.87 and 9.92(1H,brs), 12.33(1H,brs).
実施例４５
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（モルホリン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−６−（４−ｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２１と同じ方法で製造した。
MP:236oC.
MS(EI):411(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 3.02-3.05(1H,m), 3.24-3.33(3H,m), 3.80-3.84(1H,m), 4.08-4.11(1H,m), 4.82-4.85(1H,m), 5.55(1H,s), 7.36(1H,s), 7.55-7.62(2H,m), 7.84-7.87(1H,m), 9.14(2H,br), 10.04-10.09(1H,brs), 12.40(1H,brs).
実施例４６
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−メチルモルホリン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（モルホリン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン トリフルオロ酢酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MP:180oC.
MS(EI):425(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.18-2.20(1H,m), 2.20 and 2.21(3H,s), 2.26-2.29(1H,m), 2.58-2.62(1H,m), 2.75-2.78(1H,m), 3.58-3.62(1H,m), 3.88-3.91(1H,m), 4.48-4.50(1H,m), 5.51(1H,s), 7.35(1H,s), 7.56-7.61(2H,m), 7.84-7.86(1H,m), 9.81 and 9.84(1H,brs), 12.31(1H,brs).
実施例４７
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル １，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１、続いて実施例２と同様に製造した。
MP:226oC.
MS(EI):407(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.36-2.40(2H,m), 2.95-2.98(2H,m), 3.56-3.60(3H,m), 5.51(1H,s), 6.15(1H,s), 7.34(1H,s), 7.56-7.60(2H,m), 7.84(1H,d,J=7.3Hz), 9.93(1H,brs), 12.32(1H,brs).
実施例４８
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例３と同じ方法で製造した。
MP:233oC.
MS(EI):421(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.31(3H,s), 2.56-2.67(4H,m), 3.00-3.03(2H,m), 5.50(1H,s), 6.10(1H,s), 7.34(1H,s), 7.58-7.60(2H,m), 7.83(1H,d,J=7.3Hz), 9.91(1H,brs), 12.29(1H,brs).
実施例４９
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−６−（（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をグリシンエチルエステル 塩酸塩、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１５と同じ方法で製造した。
MS(EI):469(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.39(9H,s), 2.85(3H,s), 4.15-4.18(2H,m), 5.49(1H,s), 7.37(1H,s), 7.56-7.57(2H,m), 7.83(1H,d,J=7.3Hz), 9.78-9.93(1H,br), 12.31(1H,brs).
実施例５０
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン トリフルオロ酢酸塩
標題化合物を４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−６−（（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２１と同じ方法で製造した。
MP:258oC.
MS(EI):369(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 3.10(3H,s), 4.46-4.66(2H,m), 5.50(1H,s), 7.47-7.48(2H,m), 7.65(1H,s), 7.80-7.81(2H,m), 8.09(1H,br), 10.81(1H,brs), 12.38(1H,brs).
実施例５１
６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をアセチルクロリド、エチル イソニペコテート、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例２５と同じ方法で製造した。
MP:>280oC.
MS(EI):451(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.63-1.82(3H,m), 1.98-2.00(1H,m), 2.00(3H,s), 2.49-2.51(1H,m), 2.94-3.10(2H,m), 3.89-3.91(1H,m), 4.48-4.50(1H,m), 5.47(1H,s), 7.34(1H,s), 7.56-7.58(2H,m), 7.84(1H,d,J=7.3Hz), 9.81(1H,brs), 12.27(1H,brs).
実施例５２
６−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をベンゾイルクロリド、エチル イソニペコテート、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例２５と同じ方法で製造した。
MP:>280oC.
MS(FAB):514(M++1).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.64-2.04(4H,m), 2.76-2.80(1H,m), 3.05-3.10(2H,m), 3.60-3.63(1H,m), 4.62-4.65(1H,m), 5.48(1H,s), 7.34-7.58(8H,m), 7.84(1H,d,J=7.3Hz), 9.90(1H,brs), 12.31(1H,brs).
実施例５３
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をメタンスルホニルクロリド、エチル イソニペコテート、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例２５と同じ方法で製造した。
MP:>280oC.
MS(EI):487(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.75-2.07(4H,m), 2.76-2.79(2H,m), 2.89(3H,s), 3.66-3.69(2H,m), 5.48(1H,s), 7.34(1H,s), 7.56-7.58(2H,m), 7.84(1H,d,J=7.3Hz), 9.84(1H,brs), 12.30(1H,brs).
実施例５４
６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル イソニペコテート、２−クロロベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MP:>280oC.
C23H26ClN5O2の計算値:C,62.79;H,5.96;N,15.92.
実測値:C,62.81;H,5.87;N,16.01.
MS(EI):439(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.41(9H,s), 1.58-1.67(2H,m), 1.86-1.91(2H,m), 2.84-2.90(3H,m), 4.06-4.09(2H,m), 5.35(1H,s), 7.21-7.33(4H,m), 7.42(1H,d,J=7.3Hz), 9.69(1H,brs), 12.18(1H,brs).
実施例５５
４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２と同じ方法で製造した。
MP:221oC.
MS(EI):339(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.84-1.92(2H,m), 2.10-2.16(2H,m), 2.96-3.00(3H,m), 3.30-3.40(2H,m), 5.36(1H,s), 7.22-7.33(4H,m), 7.42(1H,d,J=7.2Hz), 8.56(1H,br), 9.76(1H,brs), 12.26(1H,brs).
実施例５６
４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン トリフルオロ酢酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MP:>270oC.
C19H20ClN5の計算値:C,64.49;H,5.70;N,19.79.
実測値:C,64.71;H,5.68;N,19.59.
MS(EI):353(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.56-1.65(2H,m), 1.84-1.90(2H,m), 2.02-2.06(2H,m), 2.16(3H,s), 2.60-2.65(1H,m), 2.85-2.88(2H,m), 5.34(1H,s), 7.21-7.33(4H,m), 7.41(1H,d,J=7.3Hz), 9.63(1H,brs), 12.17(1H,brs).
実施例５７
２−アセチル−６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
ピリジン（１．２ｍＬ）中の４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（１．０ｇ）の溶液に室温で無水酢酸（０．４２ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を減圧留去し、残渣をメタノールで洗浄し、析出した結晶を濾過で回収し、標題化合物（０．６ｇ）を無色結晶として得た。
MS(EI):423(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.58-1.70(2H,m), 1.91-1.96(1H,m), 1.99-2.00(1H,m), 2.02(3H,s), 2.51(3H,s), 2.55-2.58(1H,m), 3.11-3.18(2H,m), 3.91-3.94(1H,m), 4.49-4.52(1H,m), 5.37(1H,s), 7.32-7.37(3H,m), 7.48(1H,d,J=7.3Hz), 7.84(1H,s), 10.24(1H,brs).
実施例５８
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（２−オキソシクロヘキサン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
トルエン（２００ｍＬ）中のエチル ２−シクロヘキサノンカルボキシレート（２５ｇ）の溶液に室温でエチレングリコール（１０．１ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２．８ｇ）を加え、混合物をディーン−スターク装置を用いて５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、エチル １，４−ジオキサ−スピロ[４，５]デカン−６−カルボキシレート（３１ｇ）を無色油状物として得た。ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のアセトニトリル（７．２ｇ）の溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１６０ｍｍｏｌ）を加えた。更に、エチル １，４−ジオキサ−スピロ[４，５]デカン−６−カルボキシレート（３１ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。塩酸を用いて酸性とした後、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（１０：１））で精製し、１−シアノ−２−（１，４−ジオキサ−スピロ[４，５]デカン−６−イル）エタン−２−オン（１４．５ｇ）を無色油状物として得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド（０．８ｇ）、３−アミノピラゾール（０．５ｇ）及び１−シアノ−２−（１，４−ジオキサ−スピロ[４，５]デカン−６−イル）エタン−２−オン（１．２ｇ）の溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、析出した結晶を濾過で回収し、４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１，４−ジオキサ−スピロ[４，５]デカン−６−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（１．３ｇ）を無色結晶として得た。
メタノール（３０ｍＬ）中の４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１，４−ジオキサ−スピロ[４，５]デカン−６−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（１．０ｇ）の溶液に４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（６．０ｍＬ）を室温で加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。炭酸水素ナトリウムを用いてアルカリ性とした後、混合物をクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（１：１））で精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
MP:>270oC.
MS(EI):360(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.74-1.80(5H,m), 2.60-2.65(3H,m), 3.31-3.35(1H,m), 5.98(1H,s), 6.92(1H,d,J=6.6Hz), 7.39(1H,s), 7.47(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.84(1H,d,J=9.0Hz), 9.33(1H,brs), 12.15(1H,brs).
実施例５９
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−オキソシクロヘキサン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル ４−シクロヘキサノンカルボキシレート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例５８と同じ方法で製造した。
MS(FAB):361(M++1).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.96-2.12(3H,m), 2.22-2.30(3H,m), 2.48-2.51(1H,m), 3.27-3.31(2H,m), 5.42(1H,s), 7.26(1H,s), 7.38-7.46(1H,m), 7.57-7.61(1H,m), 7.88-7.95(1H,m), 9.76(1H,brs), 12.16(1H,br).
実施例６０
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（２−オキソシクロペンタン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル ２−シクロペンタノンカルボキシレート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例５８と同じ方法で製造した。
MS(FAB):347(M++1).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.60-1.63(2H,m), 1.86-2.05(2H,m), 2.31-2.34(2H,m), 3.43-3.46(1H,m), 5.47(1H,s), 7.25 and 7.30(1H,s), 7.39-7.46(1H,m), 7.56-7.60(1H,m), 7.91-7.94(1H,m), 9.90(1H,brs), 12.20(1H,brs).
実施例６１
６−アセチルメチル−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル アセトアセテート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例５８と同じ方法で製造した。
MP:200oC.
MS(FAB):321(M++1).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.22(3H,s), 3.63-3.66(2H,m), 5.48(1H,s), 7.30(1H,s), 7.47(1H,d,J=6.6Hz), 7.61(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.94(1H,d,J=9.0Hz), 10.00(1H,brs), 12.21(1H,brs).
実施例６２
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（２−オキソシクロヘキサン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル ２−シクロヘキサノンカルボキシレート、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例５８と同じ方法で製造した。
MP:273oC.
MS(EI):422(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.72-1.81(5H,m), 2.59-2.65(3H,m), 3.30-3.32(1H,m), 5.91(1H,s), 7.05(1H,d,J=7.3Hz), 7.40-7.43(2H,m), 7.52(1H,s), 7.74(1H,d,J=7.3Hz), 9.33(1H,brs), 12.24(1H,brs).
実施例６３
６−アセチルメチル−４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル アセトアセテート、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例５８と同じ方法で製造した。
MP:230oC.
MS(EI):382(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.23(3H,s), 3.60-3.67(2H,m), 5.50(1H,s), 7.39(1H,s), 7.60(1H,dd,J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.70(1H,d,J=7.3Hz), 7.83(1H,d,J=7.3Hz), 9.97(1H,brs), 12.29(1H,brs).
実施例６４
４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン 塩酸塩
４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（２．０ｇ）を０℃で４Ｎ−ＨＣｌジオキサン溶液（２０ｍL）に加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールで洗浄し、析出した結晶を濾過で回収し、標題化合物（１．２ｇ）を黄色結晶として得た。
MS(EI):339(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.83-1.90(2H,m), 2.07-2.15(2H,m), 2.94-2.97(3H,m), 3.34-3.37(2H,m), 5.36(1H,s), 7.22-7.33(4H,m), 7.42(1H,d,J=7.3Hz), 8.41(1H,br), 9.17(1H,br), 9.77(1H,brs), 12.27(1H,brs).
実施例６５
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン 塩酸塩
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例６４と同じ方法で製造した。
MP:>270oC.
C18H17N7OHClの計算値:C,56.09;H,5.20;N,24.10.
実測値:C,55.80;H,5.00;N,23.80.
MS(EI):347(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.82-1.85(2H,m), 2.14-2.20(2H,m), 2.93-2.99(3H,m), 3.34-3.36(2H,m), 5.40(1H,s), 7.27(1H,s), 7.43(1H,d,J=6.6Hz), 7.58(1H,dd,J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H,d,J=9.0Hz), 8.44(1H,br), 9.21(1H,br), 9.87(1H,brs), 12.25(1H,brs).
実施例６６
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン 塩酸塩
標題化合物を４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例６４と同じ方法で製造した。
MP:>270oC.
MS(EI):409(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.84-1.92(2H,m), 2.07-2.10(2H,m), 2.92-2.98(5H,m), 5.48(1H,s), 7.34(1H,s), 7.57-7.59(2H,m), 7.84(1H,dd,J=7.3Hz and 7.2Hz), 8.30(1H,br), 9.04(1H,br), 9.90(1H,brs), 12.35(1H,br).
実施例６７
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル）−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル １−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボキシレート、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI):495(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.47(9H,s), 1.82-1.97(4H,m), 2.31(1H,m), 3.50(1H,m), 4.53(1H,m), 5.47(1H,s), 7.51-7.91 (4H,m), 9.83(1H,m), 12.26(1H,s).
実施例６８
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−６−（ピロリジン−２−イル）−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル）−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２と同じ方法で製造した。
MP:>240oC.
MS(EI):395(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.39-1.55(1H,m), 1.97(2H,m), 2.30(1H,m), 3.32(2H,m), 4.10-4.28(1H,m), 5.41(1H,s), 6.52(1H,s), 7.34-7.47(2H,m), 7.70(1H,dd,J=8.3Hz and 9.0Hz), 11.89(1H,brs).
実施例６９
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル １−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボキシレート、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI):433(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.40(9H,s), 1.78-1.89(4H,m), 2.11-2.31(1H,m), 3.72(1H,m), 4.53(1H,m), 5.40(1H,s), 7.26(1H,s), 7.30-7.40(1H,m), 7.58(1H,dd,J=6.4Hz and 9.6Hz), 7.91(1H,d,J=9.6Hz), 9.86(1H,s), 12.16(1H,s).
実施例７０
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピロリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２と同じ方法で製造した。
MP:>240oC.
MS(EI):333(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.41-1.46(1H,m), 1.97-2.14(4H,m), 3.72(1H,m), 4.11-4.32(1H,m), 5.52(1H,s), 7.00(1H,s), 7.26(1H,s), 7.30-7.42(1H,m), 7.58(1H,dd,J=6.4Hz and 9.6Hz), 7.91(1H,d,J=9.3Hz), 11.87(1H,s).
実施例７１
６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イル）−４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル １−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボキシレート、２−クロロベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI):425(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.36(9H,s), 1.86(4H,m), 2.32(1H,m), 3.54(1H,m), 4.57(1H,m), 5.38(1H,s), 7.23-7.27(4H,m), 7.42(1H,d,J=7.6Hz), 9.68(1H,s), 12.17(1H,s).
実施例７２
６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２，３−（メチレンジオキシ）フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル １−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボキシレート、２，３−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI):449(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.39(1H,m), 1.97-2.13(2H,m), 2.00(2H,m), 2.78-3.15(2H,m), 3.31(1H,m), 3.96(2H,s), 5.03(1H,d,J=9.5Hz), 6.00-6.02(1H,m), 6.64(1H,d,J=2.9Hz), 6.78(1H,d,J=1.7Hz), 7.29(1H,s), 9.46(1H,s), 12.18(1H,s).
実施例７３
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２，３−（メチレンジオキシ）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２，３−（メチレンジオキシ）フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２と同じ方法で製造した。
MS(EI):390(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.27-1.88(5H,m), 2.49-2.96(5H,m), 5.02(1H,s), 6.00-6.02(2H,m), 6.66(1H,m), 6.76(2H,m), 7.27(1H,s), 9.98(1H,s), 12.14(1H,s).
実施例７４
４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸 フェニルアミド
標題化合物をＮ−フェニルオキサミド酸エチルエステル、２−クロロベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI):375(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 5.50(1H,s), 7.13(1H,dd,J=7.1Hz and 7.6Hz), 7.25-7.46(7H,m), 7.66(2H,dd,J=8.3Hz), 10.4(1H,s), 10.76(1H,s), 12.3(1H,s).
実施例７５
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸 フェニルアミド
標題化合物をＮ−フェニルオキサミド酸エチルエステル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI):383(M+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 5.59(1H,s), 7.11-7.15(1H,dd,J=7.3Hz and 7.6Hz), 7.33-7.36(3H,m), 7.51(1H,d,J=6.6Hz), 7.63-7.68(3H,m), 7.96(1H,d,J=9.0Hz), 10.52(1H,s), 10.76(1H,s), 12.3(1H,s).
実施例７６
４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−[４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル]メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン 三塩酸塩
４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンをエチル ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセテート、２−クロロベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（２０ｇ）の溶液に１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（４９．９ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（８００ｍL）を加え、得られた混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルから結晶化し、４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−６−ヒドロキシメチル−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（１２．７ｇ）を白色固体として得た。塩化メチレン（３４０ｍＬ）中の４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−６−ヒドロキシメチル−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（１２．７ｇ）及び四臭化炭素（１５．４ｇ）の溶液に塩化メチレン（１００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１２．２ｇ）を氷冷下で加え、混合物を室温で１３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（１：１））により精製し、４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−６−ブロモメチル−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（３．８４ｇ）を淡黄色固体として得た。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０ｍｇ）の懸濁液に１−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン（３３４ｍｇ）を加え、混合物を氷冷下で３０分撹拌した。この反応混合物に４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−６−ブロモメチル−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（５００ｍｇ）の溶液を氷冷下で加え、混合物を氷冷下で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−メタノール（１：１））で精製した。得られた油状物を塩化水素−メタノールで処理し、標題化合物（３７０ｍｇ）を白色結晶として得た。
MP:203-205oC (分解)
MS(EI):481(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 3.31-3.70(8H,m), 4.33(2H,m), 4.85(3H,m), 5.54(1H,s), 7.19(1H,d,J=7.3Hz), 7.29-7.54(8H,m), 7.67(1H,d,J=8.1Hz), 7.92(1H,d,J=7.1Hz), 8.15(1H,d,J=7.3Hz), 10.35(1H,s), 11.28(1H,brs).
実施例７７
４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン 二塩酸塩
標題化合物を４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−６−ブロモメチル−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン及びＮ−メチルホモピペラジンから実施例７６と同じ方法で製造した。
MP:204-206oC (分解)
MS(EI):382(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.22(2H,m), 2.78(3H,s), 3.24-4.11(12H,m), 5.48(1H,s), 7.14-7.35(4H,m), 7.45(1H,d,J=8.0Hz), 10.17(1H,brs), 11.51(1H,brs).
実施例７８
４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン 三塩酸塩
標題化合物を４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−６−ブロモメチル−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン及び１−フェニルピペラジンから実施例７６と同じ方法で製造した。
MP:217-220oC (分解)
MS(EI):430(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 3.20-4.00(9H,m), 4.27(2H,m), 5.51(1H,s), 6.86(1H,t,J=7.1Hz), 7.01(2H,d,J=8.0Hz), 7.24-7.39(6H,m), 7.45(1H,d,J=9.9Hz), 9.50(1H,brs), 10.37(1H,s), 11.40(1H,brs).
実施例７９
４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−フタルイミドメチル−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−６−ブロモメチル−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（０．８ｇ）の溶液にカリウム フタルイミド（４４５ｍｇ）を氷冷下で加え、混合物を氷冷下で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン（２：１））で精製し、標題化合物（２８５ｍｇ）を白色結晶として得た。
MP:>250oC
MS(EI):416(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 4.66(2H,d,J=2.4Hz), 5.40(1H,s), 7.24-7.45(5H,m), 7.82-7.94(4H,m), 10.04(1H,s), 12.23(1H,s).
実施例８０
６−アセチル−４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１，１−ジメトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンをメチル ２，２−ジメトキシプロピオネート、２−クロロベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１，１−ジメトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（１．０ｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を氷冷下で加え、混合物を氷冷下で１時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（３７０ｍｇ）を白色結晶として得た。
MP: 225-228oC(分解)
MS(EI):298(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.56(3H,s), 5.49(1H,s), 7.25-7.36(4H,m), 7.45(1H,d,J=7.8Hz), 10.12(1H,s), 12.50(1H,brs).
実施例８１
６−アセチル−４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒド、３−アミノピラゾール及びメチル ２，２−ジメトキシプロピオネートから実施例１と同じ方法で製造した。
MP: >230oC
MS(EI):368(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.42(3H,s), 5.54(1H,s), 7.32(1H,brs), 7.50-7.59(2H,m), 7.80(1H,dd,J=1.7Hz and 7.3Hz), 10.19(1H,s), 12.39(1H,brs).
実施例８２
６−アセチル−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド、３−アミノピラゾール及びメチル ２，２−ジメトキシプロピオネートから実施例１と同じ方法で製造した。
MP: 230oC (分解)
MS(EI):306(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.55(3H,s), 5.54(1H,s), 7.33(1H,s), 7.49(1H,d,J=6.6Hz), 7.61(1H,dd,J=6.6Hz and 8.6Hz), 7.96(1H,d,J=9.2Hz), 10.27(1H,s), 12.36(1H,brs).
実施例８３
６−（１−ベンジル−２−オキソピロリジン−４−イル）−４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を２−クロロベンズアルデヒド、３−アミノピラゾール及びメチル １−ベンジル−２−オキソピロリジン−４−カルボキシレートから実施例１と同じ方法で製造した。
MP: >230oC
C24H20ClN5Oの計算値:C,67.05;H,4.69;N,16.29.
実測値:C,66.86;H,4.56;N,16.31.
MS(EI):429(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.60(1H,dd,J=9.5Hz and 16.4Hz), 2.81(1H,dd,J=10.5Hz and 16.4Hz), 3.39(1H,m), 3.47(1H,m), 4.42(2H,m), 5.36(1H,s), 7.23-7.43(10H,m), 10.04(1H,s), 12.21(1H,s).
実施例８４
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，７−ジヒドロ−６−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の２−ピコリン（１０ｇ）の溶液に−４０℃でｎ−ＢｕＬｉ（１１３ｍｍｏｌ）を加えた。更に、メチル ブタノエート（１５．８ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌し、その混合物を水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（１：１））で精製し、２−（２−オキソペンタニル）ピリジン（４．８ｇ）を黄色油状物として得た。酢酸（７ｍｌ）中の２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒド（１．５ｇ）、メルドラム酸（１．０ｇ）、２−（２−オキソペンタニル）ピリジン（１．２ｇ）及び酢酸アンモニウム（０．６ｇ）の溶液を１１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（１：１））で精製し、得られた残渣を酢酸エチルから結晶化し、無色結晶（５２０ｍｇ）を得た。クロロホルム（５ｍＬ）中のジメチルホルムアミド（３８４ｍｇ）の溶液にオキシ塩化リン（８０５ｍｇ）、及び得られた結晶（５２０ｍｇ）の溶液を氷冷下で加え、混合物を一晩撹拌した。酢酸ナトリウム（３．４ｇ）水溶液を氷冷下で加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去し、油状物を得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノール（９：１））で精製し、黄色固体（５３０ｍｇ）を得た。得られた固体のピリジン（１０ｍＬ）溶液にヒドラジン（１２０ｍｇ）を加え、混合物を４時間加熱しながら撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧留去して油状物を得た。得られた油状物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（１４５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
MP: 205-208oC (分解)
C21H18BrN5の計算値:C,60.01;H,4.32;N,16.66.
実測値:C,59.83;H,4.42;N,16.26.
MS(EI):420(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 0.83(3H,t,J=7.6Hz), 1.62(2H,m), 2.24(1H,m), 2.33(1H,m), 5.93(1H,s), 6.98(1H,dd,J=4.9Hz and 7.3Hz), 7.05(1H,d,J=7.8Hz), 7.28(1H,m), 7.39(1H,m), 7.51-7.60(3H,m), 8.36(1H,d,J=3.6Hz), 8.52(1H,s), 11.84(1H,s).
実施例８５
６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）−４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のメチル １−ベンジル−２−オキソピロリジン−４−カルボキシレート（１０．９ｇ）の溶液にＴＨＦ（８４ｍＬ）中の１．０Ｍボランを氷冷下で加え、混合物を１時間還流した。過剰のボラン及びホウ素錯体の分解を３０ｍＬのメタノール性塩化水素の滴下、その後の１時間の還流により行った。溶媒の減圧除去後、さらにメタノール性塩化水素３０ｍＬを加え、混合物を更に１時間還流した。溶媒を再び真空除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（１：１））で精製し、メチル １−ベンジル−３−ピロリジンカルボキシレート（４．８ｇ）を淡黄色油状物として得た。メタノール（５０ｍＬ）−水（５ｍＬ）中のメチル １−ベンジル−３−ピロリジンカルボキシレート（４．８ｍｇ）、５％炭素担持パラジウム（３００ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２．８ｇ）の懸濁液を２時間還流した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノール（９：１））で精製し、メチル ３−ピロリジンカルボキシレートを黄色油状物として得た。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル ３−ピロリジンカルボキシレート（１．７ｇ）の溶液に０℃でジメチルアミノピリジン（１６１ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．４ｇ）を加え、混合物を１３時間撹拌した。混合物を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（２：１））で精製し、メチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジンカルボキシレート（２．６ｇ）を無色油状物として得た。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアセトニトリル（５５４ｍｇ）の溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。更に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジンカルボキシレート（２．６ｇ）を加え、混合物を１０時間撹拌し、反応を水でクエンチした。混合物を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（２：１））で精製し、１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）−２−シアノエタン−１−オン（２．３５ｇ）を無色油状物として得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−クロロフェニルアルデヒド（１．４ｇ）、３−アミノピラゾール（８１９ｍｇ）及び１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）−２−シアノエタン−１−オン（２．３５ｇ）の溶液を１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した結晶を濾過で回収し、標題化合物（２．１８ｇ）を無色結晶として得た。
C22H24ClN5O2の計算値:C,62.04;H,5.68;N,16.44.
実測値:C,61.94;H,5.69;N,16.45.
MS(EI):425(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.14(9H,s), 2.07(1H,m), 2.32(1H,m), 3.29-3.58(5H,m), 5.37(1H,s), 7.22-7.34(4H,m), 7.42(1H,d,J=8.3Hz), 9.78(1H,s), 12.20(1H,s).
実施例８６
４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）−４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン（７０６ｍｇ）を室温で４Ｎ−ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）に加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール−酢酸エチルで洗浄し、析出した結晶を濾過で回収し、標題化合物（４６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
MP: 210-215oC (分解)
MS(EI):325(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 2.24(2H,m), 3.15(1H,m), 3.26-3.55(3H,m), 3.64(1H,m), 5.34(1H,s), 5.40(1H,brs), 7.23-7.32(4H,m), 7.43(1H,d,J=7.3Hz), 9.38(1H,brs), 9.51(1H,brs), 9.97(1H,s).
実施例８７
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，７−ジヒドロ−６−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド、メルドラム酸、２−（２−オキソペンタニル）ピリジン及び酢酸アンモニウムから実施例８４と同じ方法で製造した。
MS(EI):358(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(3H,t,J=7.3Hz), 1.64(2H,m), 2.27(1H,m), 2.35(1H,m), 5.96(1H,s), 6.95(1H,m), 7.11-7.18(3H,m), 7.40(1H,m), 7.51(1H,m), 7.69(1H,d,J=9.3Hz), 8.35(1H,m), 8.54(1H,s), 11.78(1H,brs).
実施例８８
６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（インダン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル イソニペコテート、４−インダンカルボキサルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI):445(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.41(9H,s), 1.56-1.59(2H,m), 1.88-1.06(4H,m), 2.58-2.83(7H,m), 4.06(2H,m), 4.96(1H,s), 6.90(1H,m), 7.04-7.07(2H,m), 7.14(1H,s), 9.55(1H,s), 12.08(1H,s).
実施例８９
６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−７−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル イソニペコテート、７−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン）カルボキサルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI):445(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.42(9H,s), 1.57-1.66(2H,m), 1.88(4H,m), 2.73-2.90(3H,m), 3.17(2H,m), 4.09(2H,m), 4.54(2H,m), 5.01(1H,s), 6.76(1H,m), 6.84(1H,d,J=7.1Hz), 7.05(1H,d,J=6.6Hz), 7.22(1H,s), 9.52(1H,s), 12.06(1H,s).
実施例９０
６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル イソニペコテート、８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン）カルボキサルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI):461(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.42(9H,s), 1.58-1.69(2H,m), 1.80-2.00(4H,m), 2.73-2.95(5H,m), 4.09(2H,m), 4.22(2H,m), 5.14(1H,s), 6.74(1H,m), 6.84-6.89(2H,m), 7.21(1H,s), 9.48(1H,s), 12.03(1H,s).
実施例９１
６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物をエチル イソニペコテート、２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド及び３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI):461(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.41(9H,s), 1.62(2H,m), 1.89(2H,m), 2.60-2.90(3H,m), 4.10(2H,m), 5.54(1H,s), 7.32(1H,s), 7.52-7.56(2H,m), 7.75(1H,d,J=9.3Hz), 9.79(1H,s), 12.25(1H,s).
実施例９２
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン 塩酸塩
標題化合物を６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２と同じ方法で製造した。
MS(EI):361(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.83-1.98(4H,m), 2.14(2H,m), 2.74(2H,m), 2.90-3.00(3H,m), 4.22(2H,m), 3.40-3.70(5H,m), 4.16-4.27(2H,m), 5.15(1H,s), 6.74(1H,m), 6.83-6.89(2H,m), 7.22(1H,s), 9.54(1H,s).
実施例９３
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（インダン−４−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン 塩酸塩
標題化合物を６−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（インダン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンから実施例２と同じ方法で製造した。
MS(EI):345(M+).
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.80-1.99(4H,m), 2.14(2H,m), 2.58(1H,m), 2.82-2.95(6H,m), 3.30-3.50(2H,m), 4.97(1H,s), 6.90(1H,m), 7.04-7.09(2H,m), 7.17(1H,s), 8.37(1H,m), 9.10(1H,m), 9.62(1H,s), 12.18(1H,brs).
実施例９４
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（インダン−４−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン
標題化合物を５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（インダン−４−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン 塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.56(2H,m), 1.84-1.98(6H,m), 2.15(2H,m), 2.58(1H,m), 2.80-3.00(6H,m), 3.20-3.40(2H,m), 4.95(1H,s), 6.90(1H,m), 7.05-7.07(2H,m), 7.14(1H,s), 9.54(1H,brs), 12.10(1H,brs).
実施例９５
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン 塩酸塩
標題化合物を５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン 塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)δ(ppm): 1.90-2.00(4H,m), 2.24(2H,m), 2.73-2.75(5H,m), 2.94-3.08(3H,m), 3.40-3.48(2H,m), 4.17-4.27(2H,m), 5.15(1H,s), 6.74(1H,m), 6.84-6.89(2H,m), 7.22(1H,s), 9.58(1H,s), 9.80(1H,m), 12.15(1H,s).
実施例９６
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物をメタンスルホニルクロリド、ピペコリン酸エチル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例２５と同じ方法で製造した。
MS(EI): 425(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.20-2.07(7H, m), 2.95 and 2.98(3H, s), 2.98-3.17(1H, m), 3.63-3.68(1H, m), 5.40 and 5.52(1H, s), 7.24 and 7.27(1H, s), 7.41-7.63(2H, m), 7.90-7.93(1H, m), 9.80 and 9.82(1H, brs), 12.16(1H, brs).
実施例９７
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン 塩酸塩
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンから実施例６４と同じ方法で製造した。
MS(EI): 361(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.86-1.90(2H, m), 2.24-2.27(2H, m), 2.48(3H, s), 2.72-2.75(2H, m), 2.94-2.98(2H, m), 3.20-3.33(1H, br), 3.44-3.47(1H, m), 5.40(1H, s), 7.28(1H, s), 7.44(1H, d, J=6.6Hz), 7.59(1H, dd, J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.93(1H, d, J=9.0Hz), 9.92(1H, brs), 12.26(1H, brs).
実施例９８
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ピリジン−４−カルボン酸 エチルエステル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI): 371(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 3.46(3H, s), 5.42(1H, s), 6.34(1H, d, J=7.2Hz), 6.56(1H, s), 7.33(1H, s), 7.52(1H, d, J=7.2Hz), 7.61(1H, dd, J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.80(1H, d, J=6.6Hz), 7.95(1H, d, J=9.0Hz), 10.33(1H, brs), 12.29(1H, brs).
実施例９９
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン 塩酸塩
標題化合物を１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 345(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.42-2.44(2H, m), 3.11-3.14(2H, m), 3.84-3.87(2H, m), 4.39(1H, br), 5.46(1H, s), 6.36(1H, s), 7.30(1H, s), 7.49(1H, d, J=6.6Hz), 7.56(1H, dd, J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.94(1H, d, J=9.0Hz), 9.39(2H, br), 10.06(1H, brs).
実施例１００
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンから実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 359(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.18-2.20(2H, m), 2.43-2.47(2H, m), 3.02-3.11(2H, m), 5.43(1H, s), 6.11(1H, s), 7.26(1H, s),7.43(1H, d, J=6.6Hz), 7.59(1H, dd, J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H, d, J=9.0Hz), 9.87(1H, brs), 12.16(1H, brs).
実施例１０１
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−（メチルアミノ）エチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩
標題化合物を２−メチルグリシン エチルエステル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１５および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 321(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.56(3H, d, J=6.8Hz), 3.07(3H, s), 4.59-4.68(3H, m), 5.66(1H, s), 7.29(1H, d, J=6.6Hz), 7.44(1H, s), 7.52(1H, dd, J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.87(1H, d, J=9.0Hz), 8.22(1H, br), 8.44(1H, br), 10.95(1H, brs).
実施例１０２
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ピリジン−４−カルボン酸 エチルエステル、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI): 433(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 3.46(3H, s), 5.35(1H, s), 6.37(1H, d, J=7.2Hz), 6.61(1H, s), 7.38(1H, s), 7.60(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.72-7.86(3H, m), 10.31(1H, brs), 12.37(1H, brs).
実施例１０３
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩
標題化合物を４−アミノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１５および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 436(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.39(2H, m), 1.80-1.90(4H, m), 2.15-2.16(2H, m), 2.84-2.86(1H, m), 3.14-3.16(1H, m), 4.20(2H, br), 5.46(1H, s), 7.33(1H, s), 7.56-7.57(2H, m), 7.82(1H, d, J=7.3Hz), 8.98(2H, br), 9.80(1H, brs).
実施例１０４
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩
標題化合物を１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 407(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.43-2.44(2H, m), 3.13-3.15(2H, m), 3.70-3.72(2H, br), 3.86-3.88(2H, m), 5.54(1H, s), 6.41(1H, s), 7.36(1H, s), 7.58(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.84(1H, d, J=7.3Hz), 7.86(1H, d, J=7.3Hz), 9.32(2H, br), 10.03(1H, brs).
実施例１０５
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンから実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 450(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.26-1.29(2H, m), 1.76-1.93(6H, m), 2.27(6H, s), 2.34-2.36(1H, m), 2.63-2.66(1H, m), 5.45(1H, s), 7.33(1H, s), 7.56-7.60(2H, m), 7.82(1H, d, J=7.3Hz), 9.74(1H, brs), 12.27(1H, s).
実施例１０６
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンから実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 420(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 2.21-2.22(2H, m), 2.28(3H, s), 2.48-2.49(2H, m), 3.08-3.12(2H, m), 5.49(1H, s), 6.15(1H, s), 7.33(1H, s), 7.56-7.61(2H, m), 7.84(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 9.87(1H, brs), 12.26(1H, brs).
実施例１０７
６−（エキソ−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−６−イル）−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩
標題化合物をエキソ−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−６−カルボン酸 エチルエステル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI):373(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.53-1.55(1H, m), 1.75-1.77(1H, m), 1.89-2.06(4H, m), 2.21-2.23(1H, m), 3.07-3.10(2H, m), 3.43-3.48(4H, m), 5.39-5.43(1H, s), 7.26-7.28(1H, m), 7.44-7.47(1H, m), 7.57-7.61(1H, m), 7.93-7.95(1H, m), 8.87-9.03(1H, br), 9.46-9.52(1H, br), 9.73 and 9.80(1H, brs).
実施例１０８
６−（エンド−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−６−イル）−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩
標題化合物をエンド−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−６−カルボン酸 エチルエステル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 373(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.67-1.73(3H, m), 2.03-2.13(4H, m), 3.04-3.06(1H, m), 3.34-3.57(5H, m), 5.49(1H, s),7.30(1H, s), 7.50-7.51(1H, m), 7.58-7.60(1H, m), 7.92-7.94(1H, m), 8.07(1H, br), 9.79(1H, br), 9.89(1H, br).
実施例１０９
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（エキソ−２−メチル−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−６−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を６−（エキソ−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−６−イル）−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンから実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 387(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.43-1.44(1H, m), 1.70-1.90(5H, m), 2.11-2.13(1H, m), 2.38-2.46(4H, m), 3.00-3.02(1H, m), 3.32-3.36(2H, m), 5.38 and 5.40(1H, s), 7.25-7.27(1H, m), 7.38-7.42(1H, m), 7.56-7.61(1H, m), 7.90-7.93(1H, m), 9.73(1H, br), 12.23(1H, br).
実施例１１０
エチル ４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート ２臭化水素酸塩
２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒド（３．０ｇ）、メルドラム酸（３．０ｇ）、エチル ３−ケト−３−（１−ベンジルカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオネート（６．８ｇ）および酢酸アンモニウム（１．８ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を還流下、１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で留去して無色の結晶（４．７ｇ）を得た。ジメチルホルムアミド（２．７ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（３．４ｍＬ）および得られた無色結晶（４．７ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、混合物を一晩攪拌した。氷冷下、酢酸ナトリウム（３７．８ｇ）水溶液を加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下で留去して油状物を得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（８：２））で精製して無色の結晶を得た。得られた無色結晶のピリジン（２０ｍＬ）溶液にヒドラジン（１．４ｇ）を加え、混合物を３時間加熱しながら攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で留去して油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（１：１））で精製して標題化合物（８４０ｍｇ）を無色結晶として得た。得られた無色結晶の酢酸（１０ｍＬ）溶液にＨＢｒ−ＡｃＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を３時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去して無色の結晶を得た。結晶をＥｔＯＨからの再結晶によって精製し、標題化合物（６３０ｍｇ）を無色結晶として得た。
MS(EI): 394(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.77(3H, t, J=7.3Hz), 1.80-2.16(4H, m), 2.90-2.93(2H, m), 3.40-3.43(2H, m), 3.80(2H, q, J=7.3Hz), 4.12-4.15(1H, m), 4.50(2H, br), 5.67(1H, s), 7.17(1H, d, J=6.6Hz), 7.26(1H, s), 7.51(1H, dd, J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.79(1H, d, J=9.0Hz), 8.10(1H,br), 8.74(1H, br), 9.38(1H, brs).
実施例１１１
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（エンド−２−メチル−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−６−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を６−（エンド−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−６−イル）−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンから実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 387(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.43-1.47(2H, m), 1.60-1.64(2H, m), 1.81-1.82(1H, m), 1.79-2.06(2H, m), 2.24-2.26(1H, m), 2.36(3H, s), 2.76-2.80(2H, m), 3.19-3.22(1H, m), 5.43(1H, s), 7.25(1H, s), 7.42-7.46(1H, m), 7.57-7.60(1H, m), 7.90-7.94(1H, m), 10.79(1H, brs), 12.16(1H, brs).
実施例１１２
エチル ４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート ２塩酸塩
標題化合物をエチル ４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートから実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 408(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.75(3H, t, J=7.3Hz), 1.55-1.56(1H, m), 1.71-1.73(1H, m), 1.87-2.06(4H, m), 2.17(3H, s), 2.84-2.87(2H, m), 3.78(2H, q, J=7.3Hz), 3.93-3.96(1H, m), 5.68(1H, s), 7.12(1H, d, J=6.6Hz), 7.22(1H, s), 7.49(1H, dd, J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.77(1H, d, J=9.0Hz), 9.32(1H, brs), 12.06(1H, brs).
実施例１１３
４−（２−ブロモフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン 塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、２−ブロモベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 383(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.85-1.93(2H, m), 2.14-2.20(2H, m), 2.94-2.98(2H, m), 3.32-3.36(3H, m), 5.36(1H, s), 7.16(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.23-7.27(2H, m), 7.35(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.59(1H, d, J=7.3Hz), 8.41(1H, br), 9.14(1H, br), 9.73(1H, brs), 12.21(1H, brs).
実施例１１４
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン 塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、２−メトキシベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 335(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.87-1.95(2H, m), 2.14-2.20(2H, m), 2.94-3.03(3H, m), 3.32-3.36(2H, m), 3.82(3H, s), 5.21(1H, s), 6.88(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 6.99(1H, d, J=7.3Hz), 7.05(1H, d, J=7.3Hz), 7.15-7.20(2H, m), 8.44(1H, br), 9.17(1H, br), 9.53(1H, brs), 12.11(1H, brs).
実施例１１５
５−シアノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン 塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、２，３−ジクロロベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 373(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.84-1.90(2H, m), 2.16-2.20(2H, m), 2.94-3.00(3H, m), 3.32-3.38(2H, m), 5.44(1H, s), 7.24-7.36(3H, m), 7.56(1H, d, J=7.3Hz), 8.52(1H, br), 9.24(1H, br), 9.79(1H, brs), 12.29(1H, brs).
実施例１１６
４−（２−ブロモフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を４−（２−ブロモフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンから実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 397(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.56-1.63(2H, m), 1.85-1.90(2H, m), 2.01-2.06(2H, m), 2.17(3H, s), 2.62-2.65(1H, m), 2.87-2.89(2H, m), 5.34(1H, s), 7.14-7.26(3H, m), 7.36(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.60(1H, d, J=7.3Hz), 9.60(1H, brs), 12.16(1H, brs).
実施例１１７
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンから実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 349(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.56-1.66(2H, m), 1.86-1.92(2H, m), 2.01-2.04(2H, m), 2.17(3H, s),2.64-2.67(1H, m), 2.86-2.88(2H, m), 3.84(3H, s), 5.20(1H, s), 6.90(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 6.98(1H, d, J=7.3Hz), 7.05(1H, d, J=7.3Hz), 7.16-7.19(2H, m), 9.41(1H, brs), 12.01(1H, brs).
実施例１１８
５−シアノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を５−シアノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン 塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 387(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.57-1.65(2H, m), 1.85-1.90(2H, m), 2.01-2.06(2H, m), 2.17(3H, s), 2.59-2.66(1H, m), 2.86-2.89(2H, m), 5.43(1H, s), 7.23(1H, d, J=7.3Hz), 7.29(1H, s), 7.35(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.51(1H, d, J=7.3Hz), 9.65(1H, brs), 12.18(1H, brs).
実施例１１９
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン 塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、２−フルオロベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 323(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.85-1.89(2H, m), 2.12-2.20(2H, m), 2.90-2.98(3H, m), 3.33-3.39(2H, m), 5.20(1H, s), 7.14-7.28(5H, m), 8.37(1H, br), 9.09(1H, br), 9.66(1H, brs), 12.23(1H, brs).
実施例１２０
５−シアノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン 塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、２，３−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 341(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.84-1.88(2H, m), 2.14-2.19(2H, m), 2.95-3.00(3H, m), 3.33-3.38(2H, m), 5.26(1H, s), 7.03(1H, d, J=7.3Hz), 7.18(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.26-7.31(2H, m), 8.80(2H, br), 9.74(1H, brs), 12.29(1H, brs).
実施例１２１
５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン 塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、２，６−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 341(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.76-1.84(2H, m), 2.13-2.18(2H, m), 2.91-2.95(3H, m), 3.28-3.30(2H, m), 5.35(1H, s), 7.02-7.07(2H, m), 7.31-7.38(2H, m), 8.77(2H, br), 9.68(1H, brs), 12.22(1H, brs).
実施例１２２
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２−メチルチオフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、２−メチルチオベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 351(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.86-1.93(2H, m), 2.17-2.23(2H, m), 2.50(3H, s), 2.95-3.00(3H, m),3.36-3.40(4H, m), 5.36(1H, s), 7.14-7.33(5H, m), 8.49(1H, br), 9.22(1H, br), 9.63(1H, brs).
実施例１２３
５−シアノ−４−（２，６−ジクロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン 塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、２，６−ジクロロベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 373(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.80-1.84(2H, m), 2.12-2.20(2H, m), 2.90-2.98(3H, m), 3.30-3.33(2H, m), 5.92(1H, s), 7.19(1H, s), 7.29(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.38(1H, d, J=7.3Hz), 7.51(1H, d, J=7.3Hz), 8.41(1H, br), 9.16(1H, br), 9.73(1H, brs), 12.18(1H, brs).
実施例１２４
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 373(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.83-1.90(2H, m), 2.18-2.26(2H, m), 2.92-3.00(3H, m), 3.38-3.43(2H, m), 4.16(2H, br), 5.22(1H, s), 7.06(1H, s), 7.42-7.44(2H, m), 7.63-7.69(2H, m), 8.57(1H, br), 9.30(1H, br), 9.77(1H, br).
実施例１２５
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン 塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 337(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.55-1.59(2H, m), 1.83-1.88(2H, m), 1.96-2.00(2H, m), 2.15(3H, s), 2.60-2.63(1H, m), 2.84-2.88(2H, m), 5.17(1H, s), 7.13-7.24(5H, m), 9.60(1H, brs), 12.18(1H, brs).
実施例１２６
５−シアノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を５−シアノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン 塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 355(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.55-1.59(2H, m), 1.82-1.8(2H, m), 1.99-2.02(2H, m), 2.15(3H, s), 2.57-2.60(1H, m), 2.84-2.88(2H, m), 5.23(1H, s), 7.00(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.16(1H, d, J=7.3Hz), 7.27-7.30(2H, m), 9.66(1H, brs), 12.24(1H, brs).
実施例１２７
５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン 塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 355(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.49-1.53(2H, m), 1.82-1.86(2H, m), 1.96-2.01(2H, m), 2.15(3H, s), 2.48-2.51(1H, m), 2.83-2.86(2H, m), 5.31(1H, s), 7.00-7.05(2H, m), 7.29-7.31(2H, m), 9.60(1H, brs), 12.15(1H, brs).
実施例１２８
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２−ニトロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、２−ニトロベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 351(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.84-1.93(2H, m), 2.17-2.23(2H, m), 2.94-3.00(3H, m), 3.35-3.38(2H, m), 4.42(2H, br), 5.40(1H, s), 7.30(1H, s), 7.46-7.51(2H, m), 7.71(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.90(1H, d, J=7.3Hz), 8.61(1H, br), 9.36(1H, br), 9.87(1H, brs).
実施例１２９
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−フェニル−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、ベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 305(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.81-1.89(2H, m), 2.14-2.20(2H, m), 2.90-2.96(3H, m), 3.32-3.35(2H, m), 4.20(2H, br), 4.89(1H, s), 7.17-7.22(4H, m), 7.28-7.31(2H, m), 8.58(1H, br), 9.32(1H, br), 9.65(1H, brs).
実施例１３０
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（２−メチルチオフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２−メチルチオフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 366(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.58-1.66(2H, m), 1.83-1.89(2H, m), 1.97-2.02(2H, m), 2.15(3H, s), 2.50(3H, s), 2.62-2.65(1H, m), 2.84-2.87(2H, m), 5.32(1H, s), 7.12-7.30(5H, m), 9.57(1H, brs), 12.18(1H, brs).
実施例１３１
５−シアノ−４−（２，６−ジクロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を５−シアノ−４−（２，６−ジクロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン 塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 387(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.52-1.56(2H, m), 1.83-1.87(2H, m), 1.99-2.06(2H, m), 2.15(3H, s), 2.52-2.55(1H, s), 2.83-2.87(2H, m), 5.90(1H, s), 7.17(1H, s), 7.28(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.36(1H, d, J=7.3Hz), 7.48(1H, d, J=7.3Hz), 9.67(1H, brs), 12.12(1H, brs).
実施例１３２
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 387(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.57-1.62(2H, m), 1.83-1.86(2H, m), 1.97-2.03(2H, m), 2.16(3H, s), 2.60-2.63(1H, m), 2.84-2.87(2H, m), 5.18(1H, s), 7.05(1H, s), 7.40-7.42(2H, m), 7.62-7.68(2H, m), 9.69(1H, brs), 12.23(1H, brs).
実施例１３３
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（２−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２−ニトロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 365(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.58-1.67(2H, m), 1.86-1.90(2H, m), 1.99-2.06(2H, m), 2.16(3H, s), 2.58-2.61(1H, m), 2.86-2.90(2H, m), 5.36(1H, s), 7.26(1H, s), 7.42-7.48(2H, m), 7.69(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.88(1H, d, J=7.3Hz), 9.72(1H, brs), 12.26(1H, brs).
実施例１３４
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−フェニル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−フェニル−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 319(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.54-1.57(2H, m), 1.81-1.87(2H, m),1.97-2.03(2H, m), 2.15(3H, s),2.58-2.60(1H, m), 2.84-2.86(2H, m), 4.87(1H, s), 7.17-7.20(4H, m), 7.27-7.32(2H, m), 9.52(1H, brs), 12.13(1H, brs).
実施例１３５
５−シアノ−４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−４，７−ジヒドロ−６−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物をブタン酸エチル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−アルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI):322(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.63-1.68(2H, m), 2.34-2.45(2H, m), 5.16(1H, s), 7.02(1H, d, J=7.3Hz), 7.18(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.28(1H, d, J=7.2Hz), 9.88(1H, brs), 12.22(1H, brs).
実施例１３６
４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 363(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.89-1.98(2H, m), 2.22-2.29(2H, m), 2.98-3.05(3H, m), 3.37-3.43(2H, m), 5.20(2H, br), 5.72(1H, s), 7.24(1H, s), 7.48(1H, d, J=6.6Hz), 7.72(1H, dd, J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.99(1H, d, J=9.0Hz), 8.68(1H, br), 9.43(1H, br), 9.86(1H, brs).
実施例１３７
５−シアノ−４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−アルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 385(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.82-1.85(2H, m), 2.16-2.22(2H, m), 2.95-3.00(3H, m), 3.34-3.39(2H, m), 5.17(1H, s), 5.65(2H, br), 7.05(1H, d, J=7.3Hz), 7.19(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.29(1H, d, J=7.3Hz), 7.33(1H, s), 8.65(1H, br), 9.43(1H, br), 9.86(1H, brs).
実施例１３８
４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 377(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.64-1.73(2H, m), 1.91-1.97(2H, m), 2.05-2.09(2H, m), 2.419(3H, s), 2.70-2.72(1H, m), 2.90-2.93(2H, m), 5.71(1H, s), 7.22(1H, s), 7.45(1H, d, J=6.6Hz), 7.72(1H, dd, J=9.0Hz and 6.6Hz),7.98(1H, d, J=9.0Hz), 9.71(1H, brs), 12.13(1H, brs).
実施例１３９
５−シアノ−４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を５−シアノ−４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 399(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.5-1.58(2H, m), 1.86-1.90(2H, m), 1.99-2.03(2H, m), 2.16(3H, s), 2.59-2.62(1H, m), 2.85-2.89(2H, m), 5.15(1H, s), 7.03(1H, d, J=7.3Hz), 7.17(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.26-7.31(2H, m), 9.71(1H, brs), 12.26(1H, brs).
実施例１４０
５−シアノ−４−（２−シアノフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、２−シアノベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 330(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.86-1.90(2H, m), 2.18-2.22(2H, m), 2.92-2.98(3H, m), 3.34-3.37(2H ,m), 5.10(2H, br), 5.25(1H, s), 7.27(1H, s), 7.43-7.47(2H, m), 7.68(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.82(1H, d, J=7.3Hz), 8.61(1H, br), 9.41(1H, br), 9.93(1H, brs).
実施例１４１
５−シアノ−４−（２−シアノフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を５−シアノ−４−（２−シアノフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 344(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.58-1.63(2H, m), 1.82-1.87(2H, m), 1.98-2.06(2H, m), 2.16(3H, s), 2.59-2.61(1H, m), 2.84-2.88(2H, m), 5.23(1H, s), 7.25(1H, s), 7.39-7.46(2H, m), 7.6(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.81(1H, d, J=7.3Hz), 9.77(1H, brs), 12.26(1H, brs).
実施例１４２
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ３塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、ピリジン−４−アルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 306(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.86-1.92(2H, m), 2.18-2.25(2H, m), 2.93-3.00(3H, m), 3.35-3.38(2H, m), 5.41(1H, s), 6.50(3H, br), 7.42(1H, s), 7.97(2H, d, J=6.8Hz), 8.90(1H, br), 8.93(2H, d, J=6.8Hz), 9.60(1H, br), 10.10(1H, brs).
実施例１４３
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−４−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ３塩酸塩
標題化合物をニペコチン酸エチル、ピリジン−３−アルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 306(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.86-1.93(2H, m), 2.19-2.25(2H, m), 2.90-2.97(3H, m), 3.35-3.38(2H, m), 5.39(1H, s), 6.50(3H, br), 7.41(1H, s), 8.09(1H, dd, J=8.2Hz and 5.4Hz), 8.49(1H, d, J=8.2Hz), 8.72(1H, br), 8.88(1H, d, J=5.4Hz), 8.92(1H, s), 9.57(1H, br), 10.02(1H, brs).
実施例１４４
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ３塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 320(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.56-1.64(2H, m), 1.86-1.90(2H, m), 1.99-2.03(2H, m), 2.17(3H, s), 2.61-2.64(1H, m), 2.86-2.89(2H, m), 4.96(1H, s), 7.23(2H, d, J=6.8Hz), 7.31(1H, s), 8.50(2H, d, J=6.8Hz), 9.67(1H, brs), 12.25(1H, brs).
実施例１４５
５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−４−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ３塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 320(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.57-1.60(2H, m), 1.84-1.89(2H, m), 1.99-2.05(2H, m), 2.17(3H, s), 2.58-2.61(1H, m), 2.85-2.8(2H, m), 4.98(1H, s), 7.29(1H, s), 7.35(1H, dd, J=8.2Hz and 5.4Hz), 7.55(1H, d, J=8.2Hz), 8.42-8.45(2H, m), 9.64(1H, brs), 12.23(1H, brs).
実施例１４６
６−（エキソ−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−６−イル）−４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩
標題化合物をエキソ−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−６−カルボン酸 エチルエステル、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 435(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.52-1.54(1H, m), 1.74-2.18(6H, m), 3.06-3.09(2H, m), 3.50-3.52(2H, m), 3.87(2H, br), 5.51(1H, s), 7.33(1H, d, J=7.3Hz), 7.55-7.60(2H, m), 7.84(1H, d, J=7.3Hz), 8.97(1H, br), 9.73(1H, br), 9.78(1H, brs).
実施例１４７
６−（エンド−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−６−イル）−４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩
標題化合物をエンド−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−６−カルボン酸 エチルエステル、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 435(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.67-1.69(3H, m), 2.02-2.12(4H, m), 3.02-3.05(1H, m), 3.31-3.35(1H, m), 3.45-3.51(2H, m), 4.04(2H, br), 5.50(1H, s), 7.34(1H, s), 7.56(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 7.82(1H, d, J=7.3Hz), 8.16(1H, br), 9.82(1H, br), 9.93(1H, brs).
実施例１４８
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（エキソ−２−メチル−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−６−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を６−（エキソ−２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−６−イル）−４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 449(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.42-1.45(1H, m), 1.72-1.88(5H, m), 2.06-2.09(1H, m), 2.46-2.51(4H, m), 3.04-3.07(1H, m), 3.45-3.48(2H, m), 5.48(1H, s), 7.34(1H, s), 7.57-7.60(2H, m), 7.83(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 9.83(1H, brs), 12.37(1H, brs).
実施例１４９
エチル ４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−４，７−ジヒドロ−６−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−アルデヒド（２．０ｇ）、メルドラム酸（１．６ｇ）、エチル ３−ケト−ヘキサノエート（１．７ｇ）および酢酸アンモニウム（０．９１ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を還流下で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で留去して無色結晶（２．４ｇ）を得た。ジメチルホルムアミド（１．９ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（４．０ｇ）および得られた無色結晶（２．４ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、混合物を一晩攪拌した。氷冷下、酢酸ナトリウム（２７ｇ）水溶液を加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下で留去して油状物を得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（８：２））で精製して無色結晶を得た。得られた無色結晶のピリジン（２０ｍＬ）溶液にヒドラジン（１．０ｇ）を加え、混合物を３時間加熱しながら攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で留去して油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（１：１））で精製して標題化合物（１９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
MS(EI):391(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.90-0.97(6H, m), 1.58-1.64(2H, m), 2.60-2.64(1H, m), 2.83-2.86(1H, m), 3.83(2H, q, J=7.3Hz), 5.32(1H, m), 6.86(1H, d, J=7.3Hz), 7.03-7.11(2H, m), 7.24(1H, s), 9.61(1H, brs), 12.06(1H, brs).
実施例１５０
エチル ４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート ２臭化水素酸塩
標題化合物を２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒドから実施例１１０と同じ方法で製造した。
MS(EI): 455(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.78-1.81(1H, m), 1.98-2.14(3H, m), 2.87-2.90(2H, m), 3.40-3.42(2H, m), 3.78(2H, q, J=7.3Hz), 3.80-4.25(3H, m), 5.64(1H, s), 7.35(1H, s), 7.40-7.47(2H, m), 7.70(1H, d, J=7.3Hz), 8.10(1H, br), 8.73(1H, br), 9.37(1H, brs).
実施例１５１
エチル ４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
標題化合物をエチル ４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート ２臭化水素酸塩から実施例３と同じ方法で製造した。
MS(EI): 469(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.53-1.55(1H, m), 1.70-1.72(1H, m), 1.87-2.06(4H, m), 2.16(3H, s), 2.84-2.88(2H, m), 3.78(2H, q, J=7.3Hz), 3.94-3.96(1H, m), 5.63(1H, s), 7.34-7.48(3H, m), 7.68(1H, d, J=7.3Hz), 9.34(1H, brs), 12.16(1H, brs).
実施例１５２
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI): 375(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.88-1.91(1H, m), 2.26-2.33(2H, m), 2.65-2.70(1H, m), 2.82(3H, m), 3.17-3.20(1H, m), 3.31-3.36(2H, m), 5.40(1H, s), 7.29(1H, s), 7.44(1H, d, J=6.6Hz), 7.58(1H, dd, J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.92(1H, d, J=9.0Hz), 9.88(1H, brs), 12.22(1H, brs).
実施例１５３
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１と同じ方法で製造した。
MS(EI): 437(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.88-1.92(1H, m), 2.25-2.36(2H, m), 2.69-2.74(1H, m), 2.84(3H, s), 3.18-3.36(3H, m), 5.50(1H, s), 7.37(1H, s), 7.59-7.62(2H, m), 7.85(1H, d, J=7.3Hz), 9.90(1H, brs), 12.33(1H, brs).
実施例１５４
４−（２−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
２−クロロベンズアルデヒド（２１ｇ）、メルドラム酸（２１ｇ）、３−ケト−ヘキサン酸 ２−シアノエチルエステル（２７ｇ）および酢酸アンモニウム（１３ｇ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液を還流下で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で留去して無色結晶（１６ｇ）を得た。１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を３時間加熱しながら攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を酸性にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で留去して無色結晶（９．６ｇ）を得た。ＤＭＦ（５ｍＬ）中、得られた無色結晶（１．０ｇ）にヒドラジン（０．２２ｇ）およびＣＤＩ（０．６６ｇ）を加え、混合物を３時間攪拌した。沈殿した結晶をろ過して集め、無色結晶（０．７ｇ）を得た。ＤＭＦ（５ｍＬ）中、得られた無色結晶（１．０ｇ）にオルト酢酸 トリエチルエステル（３．７ｇ）を加え、混合物を３時間加熱した。沈殿した結晶をろ過して集め、無色結晶（０．６ｇ）を得た。ジメチルホルムアミド（０．５５ｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（１．２ｇ）および得られた無色結晶のクロロホルム（６ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、混合物を一晩攪拌した。氷冷下、酢酸ナトリウム（７．７ｇ）水溶液を加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下で留去して油状物を得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（８：２））で精製して無色結晶を得た。得られた無色結晶のピリジン（１０ｍＬ）溶液にヒドラジン（０．１５ｇ）を加え、混合物を３時間加熱しながら攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で留去して油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（１：１））で精製して標題化合物（１７０ｍｇ）を無色結晶として得た。
MS(EI): 356(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.67-1.74(2H, m), 2.31(3H, s), 2.70-2.83(2H, m), 5.71(1H, s), 7.07-7.12(3H, m), 7.33-7.40(2H, m), 9.49(1H, brs), 12.04(1H, brs).
実施例１５５
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−（メチルアミノ）エチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン ２塩酸塩
標題化合物を２−メチルグリシン エチルエステル、２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１５および２と同じ方法で製造した。
MS(EI): 384(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.49(3H, d, J=7.3Hz), 3.09(3H, s), 4.00(2H, br), 4.60(1H, q, J=7.3Hz), 5.53(1H, s), 7.48-7.53(2H, m), 7.64(1H, s), 7.82(1H, d, J=7.3Hz), 8.00-8.29(2H, br), 10.97(1H, brs).
実施例１５６
４−（２−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
２−クロロベンズアルデヒド（２１ｇ）、メルドラム酸（２１ｇ）、３−ケト−ヘキサン酸 ２−シアノエチルエステル（２７ｇ）および酢酸アンモニウム（１３ｇ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液を還流下で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で留去して無色結晶（１６ｇ）を得た。１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を３時間加熱しながら攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を酸性にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で留去して無色の結晶（９．６ｇ）を得た。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、得られた無色結晶（４．２ｇ）にアンモニア溶液（３．０ｇ）およびＣＤＩ（２．８ｇ）を加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で留去して油状物を得た。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ジメチルアセタール（３０ｍＬ）溶液を２時間加熱し、溶媒を減圧下で留去した。残渣にヒドロキシアンモニウム（１．４ｇ）、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）および酢酸（２８ｍＬ）を加え、混合物を１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で留去して油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（１：１））で精製して、無色結晶（１．３ｇ）を得た。ジメチルホルムアミド（１．７ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（３．５ｇ）および得られた無色結晶のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、混合物を一晩攪拌した。氷冷下、酢酸ナトリウム（２３ｇ）水溶液を加え、混合物を１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下で留去して油状物を得た。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（８：２））で精製して無色結晶を得た。得られた無色結晶のピリジン（１５ｍＬ）溶液にヒドラジン（０．６ｇ）を加え、混合物を３時間加熱しながら攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で留去して油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（１：１））で精製して標題化合物（５００ｍｇ）を無色結晶として得た。
MS(EI):356(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 0.99(3H, s), 1.62(3H, t, J=7.3Hz), 1.66-1.73(2H, m), 2.13(3H, s), 2.35-2.38(2H, m), 2.84-3.05(2H, m), 5.73(1H, s), 7.06-7.17(3H, m), 9.90(1H, brs), 12.11(1H, brs).
実施例１５７
４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−アルデヒドから実施例１５４と同じ方法で製造した。
MS(EI): 364(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.01(3H, t, J=7.3Hz), 1.69-1.76(2H, m), 2.31(3H, s), 2.72-2.86(2H, m), 5.82(1H, s), 7.18(1H, d, J=6.6Hz), 7.32(1H, s), 7.48(1H, dd, J=9.0Hz and 6.6Hz), 7.80(1H, d, J=9.0Hz), 9.65(1H, brs), 12.07(1H, brs).
実施例１５８
４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−４，７−ジヒドロ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
標題化合物を２−ブロモ−３−シアノベンズアルデヒドから実施例１５４と同じ方法で製造した。
MS(EI): 425(M+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.66-1.73(2H, m), 2.33(3H, s), 2.74-2.78(2H, m), 5.78(1H, s), 7.40-7.47(3H, m), 7.69(1H, dd, J=7.3Hz and 7.2Hz), 9.63(1H, brs), 12.14(1H, brs).
実施例１５９
６−（１−アミノ−１−メチルエチル）−４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン 塩酸塩
標題化合物を２，２−ジメチルグリシン エチルエステル、２−クロロベンズアルデヒドおよび３−アミノピラゾールから実施例１５および２と同じ方法で製造した。
Figure 2005534713
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製剤例１
実施例１の化合物（０．５部）、乳糖（２５部）、結晶セルロース（３５部）およびコーンスターチ（３部）をよく混和し、コーンスターチ（２部）で製した結合剤とよく練合した。この練合物を１６メッシュで篩過し、オーブン中５０℃で乾燥させ、４メッシュで篩過する。このようにして得た練合粉体、コーンスターチ（８部）、結晶セルロース（１１部）およびタルク（９部）をよく混合し、圧搾打錠して１錠当たり有効成分０．５ｍｇ含有の錠剤を得た。
製剤例２
実施例１の化合物（１．０ｍｇ）と塩化ナトリウム（９．０ｍｇ）を注射用水に溶解し、その溶液を濾過して発熱物質を除去した。濾液を無菌下にアンプルに移した。滅菌後、アンプルを溶融密封することにより、有効成分を１．０ｍｇ含有する注射剤を得た。
本発明化合物のグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３β）に対する作用を次のようにして評価し、確認した。
試験例１：ＧＳＫ−３β阻害活性
１％ジメチルスルホキシドを含むＧＳＫ−３β緩衝液（２５μＬ）（２０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイトール）中にてＣＲＥＢホスホペプチド（４．６ｎｍｏｌ）、ウサギＧＳＫ−３β（０．５ユニット）、ＡＴＰ（５ｎｍｏｌ）、［γ−32Ｐ］ＡＴＰ（１２．３ｋＢｑ）ならびに試験化合物を３０℃にて２０分間反応させた。反応産物（１０μＬ）をイオン交換紙Ｐ８１に吸着させ、このイオン交換紙をリン酸（１００ｍｍｏｌ／Ｌ）にて洗浄し、シンチレーションカウンターにてｃｐｍを測定した。その結果、本発明化合物は１〜１０００ｎｍｏｌ／ＬのＩＣ５０値を示した。例として、化合物のＩＣ５０値を以下の表１に示す。
ＣＲＥＢホスホペプチドは、Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｔｙｒ−Ａｒｇである。
Figure 2005534713
試験例２：ラット海馬培養神経細胞におけるＧＳＫ−３β阻害活性
胎生１８日のラット胚から海馬神経細胞を採取した。海馬神経細胞を７日間培養した後、神経細胞をβ−アミロイド（２５−３５）（２０μｍｏｌ／Ｌ）および試験化合物（ＧＳＫ−３β阻害薬）で処理し、培養を３時間続けることによってタウタンパク質のリン酸化を誘導した。培養終了後、リン酸化タウ認識抗体（ＧＳＫ−３βによるリン酸化部位）を用いたＥＩＡ法によってタウタンパク質のリン酸化レベルを測定し、ＧＳＫ−３β阻害薬の神経細胞での阻害作用を評価した。
試験例３：ラット海馬培養神経細胞におけるβ−アミロイド誘発細胞傷害に対する作用
胎生１８日のラット胚から海馬神経細胞を採取した。海馬神経細胞を７日間培養した後、この神経細胞をβ−アミロイド（２５−３５）（２０μｍｏｌ／Ｌ）および試験化合物（ＧＳＫ−３β阻害薬）で処理し、培養を２４時間続けることによって細胞傷害（細胞内デヒドロゲナーゼの活性減少）を誘導した。培養終了後、細胞内デヒドロゲナーゼ活性を測定し、ＧＳＫ−３β阻害薬のβ−アミロイド誘発細胞傷害に対する作用を評価した。
試験例４：スナネズミ（gerbil）脳虚血モデルにおけるＧＳＫ−３β阻害作用
スナネズミに試験化合物（ＧＳＫ−３β阻害薬）を腹腔内投与し、その３０分後、総頚動脈を（４分間）遮断することによって脳虚血を作り出し、それによって脳内タウタンパク質のリン酸化を誘導した。脳虚血３時間後にスナネズミの脳から海馬を採取し、リン酸化タウ認識抗体（ＧＳＫ−３βによるリン酸化部位）を用いたウェスタンブロットによってタウタンパク質のリン酸化レベルを測定し、それに基づいて、ＧＳＫ−３β阻害薬のスナネズミ脳内でのＧＳＫ−３β阻害作用を評価した。
（産業上の利用可能性）
本発明化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３β）に対して選択的かつ強力な阻害作用を示し、糖尿病、糖尿病合併症、神経変性疾患（アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳虚血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質基底の変性、前頭側頭性痴呆、エイズ脳症、ハンチントン病、躁鬱病など）、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ細胞白血病、いくつかのウイルス誘発性腫瘍に対する予防および／または治療薬として、または免疫賦活薬として有用である。
本願は、日本で出願された特願２００２−２３０５８１号を基礎とし、その内容は、本明細書中に参考として援用される。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005534713
    〔式中、
    Ｒ０は水素、アルキル、アラルキル、アシル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、カルボキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、アシルオキシアセチル、アシルオキシアルキル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいフェニルアルキル、または式：−ＣＯＯＲ８（式中、Ｒ８は水素、アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアラルキルである）の基であり；
    Ｒ１は水素であり；
    Ｒ２は水素、アルキル、アラルキル、アシル、シクロアルキル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アミノ、ホルミル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、ハロアルキル、アミノアルキル、アシルアミノ、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、フェノキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、カルボキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、フェニルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、置換基を有していてもよいフェニル、芳香族複素環基またはフェニルアルキルであり；
    Ｒ３は
    （１）アルキルまたはハロアルキル、
    （２）シクロアルキル、
    （３）置換基を有していてもよいフェニル、
    （４）芳香族複素環基、
    （５）飽和または不飽和の５もしくは６員の炭素環と縮合するベンゼン環から誘導される基、
    （６）１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の５ないし７員の炭素環と縮合するベンゼン環から誘導される基、または
    （７）ベンゼン環と縮合する、１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の５ないし７員の炭素環から誘導される基であり、
    なお、（２）〜（７）の基は１個以上の置換基を有していてもよく、あるいは、
    Ｒ３は下記式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：
    Figure 2005534713
    （式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、置換基を有していてもよいフェニルまたは芳香族複素環基である）
    により表される基から選ばれる基であるか、あるいは、
    Ｒ２とＲ３は結合してヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、該環は置換基を有していてもよいベンゼン環と縮合していてもよく；
    Ｒ４はアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ジアルキルホスフィニル、ジアルキルホスホニル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、シアノまたはニトロであり；そして
    Ｒ５はアルキル、
    フェニルアミノアルキル、
    アシル、
    アシルアルキル、
    アミノカルボニル、
    アリールアミノカルボニル、
    置換基を有していてもよい飽和または不飽和の４ないし７員の複素環、
    置換基を有する飽和の３ないし７員の炭素環、
    置換基を有していてもよい、１または２個の窒素原子を含有する飽和または不飽和の４ないし７員環で置換されたアルキル、または、
    式：−（ＣＲａＲｂ）ｎＮＲ１１Ｒ１２（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｒａは水素またはアルキルであり、Ｒｂは水素またはアルキルであり、Ｒ１１は水素、アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニルアルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、フェニルカルボニルまたはフェニルアルキルカルボニルであり、Ｒ１２は水素またはアルキルである）の基である。
    ただし、Ｒ０、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、Ｒ４がメトキシカルボニルであり、かつＲ５がメチルであるとき、Ｒ３はフェニル、２−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−カルボキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニルのいずれでもなく、Ｒ５がアルキルであるとき、Ｒ４はアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ジアルキルホスフィニル、ジアルキルホスホニル、シアノ、ニトロではない。〕
    のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
  2. Ｒ４がアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、ジアルキルホスフィニル、ジアルキルホスホニル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有する芳香族複素環基、シアノまたはニトロであり；そして
    Ｒ５がアルキル、フェニルアミノアルキル、アシル、アシルアルキル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、置換基を有していてもよい飽和または不飽和の４ないし７員の複素環、置換基を有する飽和の３ないし７員の炭素環、置換基を有していてもよい、１または２個の窒素原子を含有する飽和または不飽和の４ないし７員環で置換されたアルキルまたは式：−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ１１は水素、アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニルアルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、フェニルアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、フェニルカルボニルまたはフェニルアルキルカルボニルであり、Ｒ１２は水素またはアルキルである）の基である、請求項１のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
  3. Ｒ２が水素またはアルキルである請求項１または２のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
  4. Ｒ３が１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル、ナフチル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８−イルである請求項１または２のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
  5. Ｒ４が２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、２〜５個の炭素原子を有するアルキルカルボニル、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルフィニルである請求項１または２のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
  6. Ｒ５が式：−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２（式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ１１は水素、アルキルまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒ１２は水素またはアルキルである）の基である請求項１または２のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
  7. Ｒ０が水素または式：−ＣＯＯＲ８（式中、Ｒ８はアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアラルキルである）の基である請求項１または２のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
  8. （２）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （３）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （１１）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−メチルモルホリン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （１４）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （２３）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロへキシル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （２７）６−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （３３）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （３７）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （３８）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （４１）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （４６）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−メチルモルホリン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （４８）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （５１）６−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （５２）６−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （５３）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （５９）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−オキソシクロヘキサン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （６２）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（２−オキソシクロヘキサン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （６３）６−アセチルメチル−４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （７３）５−シアノ−４，７−ジヒドロ−４−（２，３−（メチレンジオキシ）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （７５）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸 フェニルアミド、
    （７８）４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （８１）６−アセチル−４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （８２）６−アセチル−４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （８４）４−（２−ブロモ−３−シアノフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，７−ジヒドロ−６−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
    （８６）４−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−４，７−ジヒドロ−６−（ピロリジン−３−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、および
    （８７）４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，７−ジヒドロ−６−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
    からなる群から選択される請求項１または２のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その互変異性体、それらの光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩。
  9. 請求項１または２のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩を含む医薬。
  10. 請求項１または２のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体、またはそれらの医薬上許容される塩と、医薬上許容される添加剤とを含む医薬組成物。
  11. 請求項１のジヒドロピラゾロピリジン化合物、その光学活性体およびそれらの医薬上許容される塩からなる群から選択される化合物を含むグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ阻害剤。
  12. グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ機能亢進に起因する疾患の予防および／または治療に使用される請求項９の医薬。
  13. 神経変性疾患の予防および／または治療に使用される請求項９の医薬。
  14. 疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳虚血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質基底の変性、前頭側頭性痴呆、エイズ脳症、ハンチントン病および躁鬱病からなる群から選択される請求項１３の医薬。
  15. 糖尿病、糖尿病合併症の予防および／または治療に使用される請求項９の医薬。
  16. 免疫賦活薬として使用される請求項９の医薬。
  17. 脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴもしくはＢ細胞白血病またはウイルス誘発性腫瘍の予防および／または治療に使用される請求項９の医薬。
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