ES2430338T3 - Estereoisómero de carbamato - Google Patents

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Craig R. Abolin
H. Scott Wilkinson
Paul Mcglynn
William K. Mcvicar
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Estereoisómero de carbamato.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo estereoisómero de carbamato, a un procedimientos para preparar el estereoisómero de carbamato, a una composición farmacéutica que comprende el estereoisómero de carbamato y al uso del estereoisómero de carbamato en terapia, en particular en el tratamiento de la broncoconstricción asociada con enfermedades obstructivas de las vías respiratorias reversibles que incluyen, entre otros, asma, fibrosis quística y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo bronquitis crónica y enfisema.
Antecedentes de la invención
Los pacientes que sufren broncoconstricción asociada con enfermedades obstructivas reversibles de las vías respiratorias se tratan, en general, usando un broncodilatador para relajar el músculo liso bronquial.
Los broncodilatadores en uso hoy en día normalmente entran dentro de dos clases, los agonistas selectivos de adrenoceptores �2, tales como albuterol (salbutamol), salmeterol y formoterol, y los antagonistas de los receptores muscarínicos, tales como ipratropio y tiatroprio.
Los agonistas selectivos de adrenoceptores �2 pueden causar efectos adversos y estos pueden deberse, en parte, a la activación del adrenoceptor �1. Por tanto, la selectividad de un agonista por el receptor adrenoceptor �2 es muy importante porque limita la dosis que se puede administrar y, por consiguiente, afecta a la magnitud de las broncodilataciones y a la frecuencia de la dosis.
Una larga duración de la acción es importante para los pacientes, no solo para minimizar el tiempo empleado para tomar el fármaco sino también para evitar tener que tomar el fármaco en momentos inconvenientes, por ejemplo en el trabajo, en el colegio o durante la noche. Algunos de los agonistas selectivos de adrenoceptores �2 más recientes, en particular salmeterol y formoterol, tienen una duración de la acción prolongada, normalmente de aproximadamente 12 horas. El formoterol tiene una ventaja concreta de que también tiene un inicio de la acción rápida. No obstante, el formoterol es extremadamente potente, lo que le convierte en muy difícil de formular, especialmente para administrar usando un inhalador de dosis medida, de un modo que tenga como resultado una liberación uniforme del fármaco mediante aerosol, dosis tras dosis (es decir, uniformidad del contenido de la dosis). Además, es inestable en solución acuosa, lo que significa que las soluciones para administrar usando un nebulizador tienen que guardarse refrigeradas durante una mayoría de su duración almacenado tras la fabricación.
El formoterol es uno de un grupo de derivados del alcohol a-aminometilbencílico para los cuales se presentaron solicitudes de patente a principios de la década de 1970, por ejemplo el documento US 3.994.974. La invención de este compuesto se generó sobre trabajos previos de otros autores, tales como los descritos en el documento US
3.657.319 (equivalente al documento BE 765,986, citado en el documento US 3.994.974). Quizá por las dificultades asociadas con la formulación del compuesto, se necesitó mucho tiempo para su comercialización. El compuesto contiene dos centros quirales y, por tanto, es capaz de existir y aislarse en cuatro formas estereoisoméricas. El compuesto se comercializó por primera vez como una mezcla racémica de los isómeros (R,R) activo y (S,S) inactivo, en una formulación en polvo seco, después, más recientemente como el isómero (R,R) activo en una solución nebulizadora. Asimismo, se sabe, por ejemplo en el documento US 6.303.145, que el isómero (S,R) del formoterol es activo. No obstante, como el isómero (R,R), este compuesto es inestable a temperatura ambiente en solución acuosa y, por tanto, las soluciones nebulizadoras tendrían que almacenarse refrigeradas.
Sumario de la invención
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que sustituyendo el grupo metoxi en (S,R)-formoterol con un grupo hidroxi y el átomo de formilo hidrógeno con un grupo metoxi, se ha obtenido un isómero que tiene una combinación particularmente atractiva de propiedades.
Por consiguiente, de acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de fórmula (I) también se puede denominar con el nombre químico [2-hidroxi-5-[(1S)-1-hidroxi-2-[[(1R)2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-fenil] carbamato de metilo, que en los Resúmenes Químicos se denomina ácido carbámico, éster [2-hidroxi-5-[(1S)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-fenil]-metílico.
Se ha descubierto que el isómero de fórmula (I) posee propiedades particularmente ventajosas. En particular, posee una buena, aunque no muy alta, afinidad por el adrenoceptor �2, una selectividad elevada por el adrenoceptor �2 mejor que por el adrenoceptor �1, una duración de la acción prolongada y una buena estabilidad en solución acuosa a temperatura ambiente.
Breve descripción de las figuras
La figura muestra los efectos del [2-hidroxi-5-[(1S)-1-hidroxi2-[[(1R)-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-fenil] carbamato de metilo sobre los efectos de la acetilcolina sobre la resistencia de las vías respiratorias.
Descripción detallada de la invención
Se apreciará que el compuesto proporcionado por la presente invención es un isómero. Este isómero puede existir y aislarse en forma enantioméricamente pura o en mezcla con uno o más de sus otros isómeros. La presente invención proporciona el isómero en cualquier mezcla de isómeros aparte de una mezcla racémica, que se describe en el ejemplo 6 del documento 3.657.319. En ciertas realizaciones, el isómero es sustancialmente libre del (R,R)enantiómero, que puede exhibir una potencia diferente, lo que tiene como resultado variaciones significativas en la potencia de las mezclas. Puede existir como una mezcla 1:1 de diastereómeros con el isómero (R,S), pero, más preferentemente, es enantioméricamente puro (es decir, sustancialmente libre de los demás isómeros). Por ejemplo, el isómero puede comprender al menos un 50% en peso de todos ácido carbámico, éster [2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2[[(2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenil]-metílico presente, preferentemente al menos un 75%, tal como al menos un 90%, al menos un 95% o al menos un 99%.
Como se usa en el presente documento, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal preparada a partir de un ácido relativamente inocuo farmacéuticamente aceptable, incluidos ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Ácidos adecuados incluyen ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, carbónico, cítrico, dihidrogenofosfórico, etenosulfónico, fumárico, galaturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isobutírico, isetiónico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, monohidrogenocarbónico, monohidrogenofosfórico, monohidrogenosulfúrico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, ftálico, propiónico, subérico, succínico, sulfúrico, tartárico, toluenosulfónico, incluyendo p-toluenosulfónico, m-toluenosulfónico y o-toluenosulfónico, y similares (véase, por ejemplo, Berge et al.,
J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977); Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley VCH, (2002)). También se incluyen sales de otros compuestos relativamente inocuos que poseen un carácter ácido, incluidos aminoácidos, tales como arginina y similares, y otros compuestos, tales como aspirina, ibuprofeno, sacarina y similares. Las sales de adición de ácido se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, neto o en un disolvente inerte adecuado. Como sólidos, las sales pueden existir en modificaciones cristalinas o amorfas. Un ejemplo de una sal de adición de ácido es la sal D-tartrato.
Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar en forma deuterada, es decir en la que uno o más átomos de hidrógeno, por ejemplo en el grupo metoxicarbonilo, están sustituidos por deuterio.
También se contempla que el grupo metilo en el grupo metoxicarbonilo en el compuesto de fórmula (I) se puede sustituir con un grupo fluorometilo (es decir, un grupo en el que uno, dos o tres de los átomos de metilhidrógeno están sustituidos por un átomo de flúor). Dichos compuestos se pueden preparar mediante un procedimiento análogo al descrito en el presente documento para la preparación del isómero de carbamato.
El isómero de carbamato y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II)
donde P1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo con un compuesto de fórmula general (III)
15 donde P2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo y P3 representa un grupo protector de amina bencílica, para dar un compuesto de fórmula general (IV)
20 o una sal del mismo, seguido de la eliminación de todos los grupos protectores P1, P2 y P3 y, si se desea, la formación de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Los grupos protectores pueden ser cualquier grupo protector adecuado, por ejemplo como se describe en Green et
al., "Protective Groups in Organic Chemistry," (Wiley, 2nd ed. 1991). Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo 25 incluyen grupos aralquilo, tal como bencilo, y grupos trialquilsililo, tal como t-butil-dimetilsililo (TBDMS). Ejemplos de
un grupo protector de amina bencílico son los grupos bencilo opcionalmente sustituidos en el anillo benceno por uno o más, por ejemplo 1, 2 o 3 sustituyentes opcionales, por ejemplo seleccionados de halo, alquilo (1-4C) y alcoxi (14C), por ejemplo bencilo insustituido.
La reacción entre los compuestos de fórmula (II) y (III) se realiza de forma conveniente fundiendo los dos 5 compuestos juntos, por ejemplo calentando en el intervalo de 50 a 130 ºC, tal como aproximadamente 75 ºC.
Todos los grupos protectores representados por P1, P2 y P3 se pueden eliminar usando un procedimiento convencional. Por ejemplo, un grupo bencilo se puede eliminar mediante hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbono y un grupo trialquilsililo mediante tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio.
10 Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (V)
15 En la que Z representa un átomo o grupo saliente, tal como un átomo de bromo, con una base, por ejemplo un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico.
Los compuestos de fórmula (v) se pueden preparar mediante reducción estereoselectiva de un compuesto de fórmula (VI) 20
Usando, por ejemplo, borano en presencia de un auxiliar quiral, tal como (1 S,2R)-1-amino-2-indanol, seguido de la reducción del grupo nitro en un grupo amino y la acilación del grupo amino resultante, usando, por ejemplo, 25 carbonato de dimetilo.
Los compuestos de fórmula general (III) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula general (VII)
con tribromuro de boro para dar un compuesto de fórmula (VIII)
Después, el grupo hidroxilo se puede proteger mediante, por ejemplo, la reacción con un haluro de trialquilsililo, tal como cloruro de t-butildimetilsililo.
10 Se apreciará que el porcentaje en peso comprendido por el compuesto de fórmula (I) de todos ácido carbámico, éster [2-hidroxi-5-[(1S)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-fenil]-metílico, presente en el producto final del procedimiento dependerá de la pureza enantiomérica de los materiales de partida usados y de todas las etapas realizadas para la purificación de los enantiómeros, tal como cromatografía quiral de líquidos.
15 Se cree que los intermedios de fórmula general (V) son nuevos y se proporcionan como un aspecto adicional de la presente invención.
Por tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en el 20 presente documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención se puede adaptar para administrar a pacientes por cualquier vía conveniente, tal como administración oral, mucosa (p. ej., nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral o transdérmica. Puede estar en forma de, por ejemplo, una solución, suspensión, polvo, comprimido,
25 formulación en aerosol, gragea, supositorio, emulsión, cápsula de gelatina dura o blanda, o jarabe. El compuesto de fórmula (I) puede estar disuelto en el vehículo, diluido con el vehículo o soportado por el vehículo. Por tanto, el vehículo puede ser un soporte para el compuesto de fórmula (I), tal como una cápsula, sello, papel u otro envase farmacéutico,.
30 En una realización, la composición farmacéutica es una solución acuosa adaptada para administrar usando un nebulizador. La formulación acuosa puede ser isotónica y estar tamponada a un pH óptimo para su estabilidad. La formulación acuosa para nebulización también podría ser una suspensión de nanopartículas o una suspensión micronizada de base libre o una sal insoluble o un aducto de ciclodextrina.
35 En otra realización, la composición farmacéutica es una formulación en aerosol adaptada para administrar usando un inhalador de dosis medida, la formulación en aerosol, que comprende el isómero acetamida en forma cristalina y un propelente o en solución con un propelente adecuado, combinación de propelentes o combinación de propelente(s) y un codisolvente aceptable u otro agente solubilizante.
40 El propelente puede ser cualquier propelente adecuado usado en formulaciones en aerosol, por ejemplo un hidrofluoroalcano (HFA), tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227) o una combinación de propelentes. Se prefiere el HFA 134. El propelente puede comprender al menos un 90% en peso de la formulación en aerosol, que también puede incluir, entre otros, gases inertes para ayudar a la formación de aerosol.
45 La formulación en aerosol puede comprender además un tensioactivo. El tensioactivo sirve para estabilizar y dispersar el isómero carbamato en una suspensión y también puede servir como lubricante valvular en el inhalador de dosis medida. Puede ser cualquier tensioactivo adecuado usado en las formulaciones en aerosol. Ejemplos de tensioactivos usados en las formulaciones en aerosol se describen en la patente de EE.UU. Nº 5.225.183. Un
50 tensioactivo preferido es el ácido oleico. El tensioactivo, cuando está presente, puede, generalmente, estar presente en una cantidad de 1:100 a 1:10 de tensioactivo: isómero de carbamato, preferentemente aproximadamente 1:20.
La formulación en aerosol puede comprender además un codisolvente. Una función del codisolvente en la formulación en aerosol es facilitar la disolución del tensioactivo, que puede tener una mala solubilidad en el propelente. Puede ser cualquier vehículo adecuado usado en las formulaciones en aerosol. Se puede usar un codisolvente tal como glicerol o etanol. Un codisolvente preferido es etanol, especialmente etanol deshidratado. El contenido de etanol puede ser, de forma conveniente, de hasta un 30% en peso de la formulación en aerosol, tal como de 2 a 6%.
Los inhaladores de dosis medida normalmente comprenden un bite que contiene una formulación en aerosol, una válvula de dosificación, una varilla de la válvula y un accionador en el que se introduce la varilla de la válvula. En uso, un paciente aprieta el bote con el accionador e inhala, lo que hace que se administra una dosis de la formulación y se introduce en los pulmones del paciente.
Por tanto, de acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona un inhalador de dosis medida que comprende un bote que contiene una formulación en aerosol como se describe en el presente documento, una válvula de dosificación y un accionador.
Preferentemente, la superficie interior del bite está revestida, por ejemplo con un polímero protector, o, de otro modo, está tratada para minimizar interacción química o física entre la formulación y el bote. Preferentemente, el inhalador tiene una abertura con un diámetro en el intervalo de 0,2 a 0,60 mm.
En otra realización más, la composición farmacéutica está en forma de un polvo seco adecuado para inhalación o insuflación. La composición puede comprender cristales de isómero de carbamato solo (p. ej., que tiene una mediana en masa del diámetro aerodinámico de 1 a 10 micrómetros, preferentemente de 2 a 7 micrómetros) o isómero de carbamato mezclado, coprecipitado, cocristalizado o liofilizado junto con un vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados. Vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitaciones, solvatos de uno o más carbohidratos naturales o sintéticos, tales como monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, polioles, aminoácidos y proteínas, y/o en forma de sus ésteres, acetales o sales farmacéuticamente aceptables (cuando existen dichos derivados). El vehículo es, preferentemente, lactosa, más preferentemente lactosa monohidrato. La composición en polvo seco se puede presentar en forma de dosis unitaria en, por ejemplo, cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o envases tipo blíster de los que se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador. La composición en polvo seco se puede presentar en forma multidosis medida con la ayuda de un inhalador o insuflador o premedida en dosis pequeñas dentro del dispositivo para administraciones en serie.
De forma conveniente, las formulaciones en polvo seco se administran usando inhaladores de polvo seco multidosis.
Por tanto, la presente invención también proporciona un inhalador de polvo seco multidosis que comprende un reservorio de polvo seco que contiene una formulación en aerosol de polvo seco del isómero de carbamato como se ha descrito anteriormente en el presente documento y una cámara de dosificación.
El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se puede coadministrar con uno o más de otros ingredientes activos, seleccionados, por ejemplo, de esteroides, tales como beclometasona, triamcinolona, funisolida, mometasona, budesonida o fluticasona, antagonistas del receptor muscarínico, tales como ipratropio, tiotroprio o glucopirrolato. De acuerdo con esto, en una realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede comprender además un esteroide y/o un antagonista del receptor muscarínico y/o un agente controlado o broncodilatador con un mecanismo nuevo.
En otra realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede comprender además agentes antiinflamatorios tales como inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), dipeptidil peptidasa IV y anticuerpos frente a interleucinas proinflamatorias tales como la IL-4 y la IL-13.
En otra realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede comprender, además, agentes mucolíticos tales como cromoglicato, acetilcisteína, arginina o 2-mercaptoetanosulfonato.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de tratar enfermedades broncoconstrictivas, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La enfermedad broncoconstrictiva puede ser, por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (tal como enfisema o bronquitis), fibrosis quística o asma.
El paciente puede ser un ser humano o un mamífero no humano, tal como un perro, gato, caballo, vaca, oveja o cerdo. Preferentemente, el paciente es un ser humano.
La cantidad de compuesto administrado dependerá de muchos factores, tales como la especie, el peso y la edad del paciente, y la gravedad de la afección a tratar. Por ejemplo, una dosis administrada a un ser humano puede contener de 75 a 5.000 μg del isómero de carbamato (calculada como la base libre). La dosis puede administrarse, por ejemplo, una vez o dos veces al día.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal 5 farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
De acuerdo con otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
10 De acuerdo con otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o para usar como broncodilatador.
15 Aunque la invención anterior se ha descrito con algún detalle a modo de ilustración será fácilmente evidente para los expertos en la técnica que se pueden realizar cambios y modificaciones sin desviarse del alcance de la invención descrita en el presente documento.
Ejemplos
20 Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
THF hace referencia a tetrahidrofurano, EtOAc hace referencia a acetato de etilo y Et2O hace referencia a éter dietílico.
25 Ejemplo 1
Ácido carbámico, [2-hidroxi-5-[(1S)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-fenil] éster metílico
35 Una solución fría (5 ºC) de (1S,2R)-1-amino-2-indanol (400 mg, 2,68 mmol) en THF (160 ml) se añadió, gota a gota, a una solución fría (0° C) del complejo borano-dietilanilina (7,0 g, 43 mmol) en THF (20 ml). Tras finalizar la adición, la solución resultante se agitó a (0ºC) durante 30 minutos, después se añadió 2-bromo-4'-benciloxi-3'nitroacetofenona (20,0 g, 57,1 mmol) en tres porciones durante un periodo de 30 minutos. La solución resultante se agitó a <5° C durante 1 hora, se inactivó mediante la adición, gota a gota, de acetona (17 ml), después se dejó
40 calentar hasta la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta un residuo que se disolvió en tolueno (100 ml) y se lavó en sucesión con 10% de H2SO4 (2 x 45 ml), H2O (2 x 45 ml) y salmuera saturada (1 x 40 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se aclaró y después se concentró al vacío hasta un volumen de ~40 ml. Lentamente se añadió heptano ($5 m) para dar una suspensión espesa. El sólido s recogió en un filtro y se lavó con heptano (2 x 5 ml). Este material se disolvió en tolueno caliente (~50 ml), la solución
45 se aclaró, después se diluyó con heptano (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, se recogieron los sólidos, se lavó con heptano (2 x 5 ml), después se secó hasta un peso constante al vacío, para dar 18,9 g (94,0%) del compuesto del título.
5 Una solución del producto de la etapa A) (18,7 g, 53,1 mmol) en tolueno (40 ml) y se añadió THF (40 ml) a un frasco agitador Parr que contiene Pt2O (370 mg). Esta mezcla se agitó en H2 (50 psi, 344,74 kPa) hasta que finalizó la reacción (18 horas). El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite. La cromatografía en columna (1 kg de gel de sílice empaquetado y eluido con CH2Cl2/MeOH, 19:1) dio 11,9 g (69,6%) del compuesto del título.
Etapa C) (1S)-1-(3-metoxicarbonilamino-4-benciloxifenil)-2-bromoetan-1-ol
15 Una solución del producto de la etapa B) (11,7 g, 36,3 mmol) en piridina (117 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió dicarbonato de dimetilo (4,9 g, 37 mmol) en una porción y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de 4 horas a 40 ºC. Se añadió dicarbonato de dimetilo adicional (1,3 g, 9,7 mmol) y la agitación continuó a 40 ºC durante 2 horas. La solución de reacción se concentró al vacío hasta un aceite que se repartió entre CH2Cl2 (470 ml) y 10% de HCl acuoso (120 ml) La capa acuosa se
20 extrajo con CH2Cl2 ( (1 x 120 ml). La capa orgánica combinada se lavó en sucesión con H2O (1 x 350 ml) y salmuera (1 x 350 ml), se secó sobre MgSO4, se aclaró, después se concentró al vacío hasta obtener una suspensión espesa. La mezcla se diluyó con hexanos (120 ml) y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se recogió en un filtro, se lavó con hexanos (2 x 60 ml), después se secó hasta un peso constante al vacío, para dar ~ 10 g de un sólido blanco. Este material se purificó adicionalmente mediante trituración en Et2O (60 ml). El sólido se recogió en un filtro,
25 se lavó con Et2O (2 x 10 ml), después se secó hasta un peso constante al vacío, para dar 8,5 g de un producto parcialmente purificado. Este material se purificó además mediante cromatografía en gel de sílice (columna de 800 g empaquetada y eluida con CH2Cl2/MeOH (19:1) para dar 7,2 g (52%) del compuesto del título adecuado para la transformación adicional.
30 Etapa D) (1S)-1-(3-metoxicarbonilamino-4-benciloxifenil)-epoxietano
Una suspensión del producto de la etapa C) (3,5 g, 9,2 mmol) y carbonato potásico (1,7 g, 12 mmol) en metanol (30 ml) y THF (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, después se concentró al vacío hasta obtener un residuo. El residuo se trituró con CH2Cl2 (35 ml) y el sólido resultante se desechó después de lavar con CH2Cl2 (2 x 8 ml). Los extractos de CH2Cl2 combinados se concentraron hasta un residuo que se trituró en hexanos/éter (1:9)
5 (50 ml). El sólido se recogió en un filtro, se lavó con hexanos (2 x 15 ml), después se secó hasta un peso constante al vacío, para dar 1,4 g (51%) del epóxido. Se llevó a cabo un ciclo idéntico usando 3,7 g (9,7 mmol) del material de partida para dar 1,7 g (59%) de producto adicional para un total de 3,1 g del epóxido del título adecuado para su transformación adicional.
10 Etapa E) [(1R)-N-bencil-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]-amina
A una solución de [(1R)-N-bencil-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amina (5,30 g, 20,8 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) se añadió
15 una solución de BBr3 en CH2Cl2 (25,0 ml, 1,0M, 25,0 mmol) lentamente durante 0,5 horas. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se añadió agua (125 ml), seguida de la adición de NaOH 2,5M ac. (15 ml) hasta un pH 6. La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml) y la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo (3,9 ml) se trituró con CH2Cl2 (120 ml) y se concentró hasta sequedad para dar el compuesto del título (3,8 g, 76%).
25 Una solución del producto de la etapa E) (3,20 g, 13,3 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (3,59 g, 23,8 mmol), e imidazol (2,86 g, 42,0 mmol) en DMF (30,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (200 ml). La capa acuosa se separó y de nuevo se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite. El aceite se sometió a
30 cromatografía en gel de sílice (100 g, eluido con 1:1 EtOAc:hexanos) para dar el compuesto del título (4,0 g, 85%) como un aceite.
Etapa G) Ácido carbámico, éster [2-benciloxi-5-[(1S)-1-hidroxi-2-[[(1R)2-(4-t-butildimetilsililoxifenil)-1metiletil]-N-bencilamino]etil]fenil]-, éster metílico
5 Una mezcla de los productos de la etapa D) (1,26 g, 4,21 mmol) y la etapa F) (1,50 g, 4,22 mmol) se calentó lentamente hasta 75 ºC sin ningún disolvente. La mezcla resultante se calentó a esta temperatura durante un total de tres días, momento en el cual la evaluación TLC (hexanos/EtOAc, 3:1) indicó la pérdida completa del epóxido de partida. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción bastante compleja se purificó
10 mediante cromatografía dos veces en una columna de gel de sílice (100 g) empaquetada y eluida con hexanos /EtOAc (3:1). Un total de 2,9 g del epóxido se hizo reaccionar y se purificó de un modo similar para dar 2,6 g (41%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. Este material fue adecuado para su transformación adicional.
15 Etapa H) Ácido carbámico, éster [2-benciloxi-5-[(1S)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]-Nbencilamino]etil]fenil]-, éster metílico
20 A una solución del producto de la etapa G) (1,7 g, 2,6 mmol) en THF anhidro (17 ml) enfriada con un baño de agua helada se añadió solución de fluoruro de tetrabutilamonio (5,3 ml de una solución 1,0M en THF, 5,3 mmol) agitando en argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y la evaluación TLC (EtOAc/hexanos, 1:1) indicó una reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó dos veces con agua (2 x 120 ml), después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar el producto bruto como
25 un aceite amarillo. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (columnas de 2 x 200 g) empaquetada y eluida con 1:1 EtOAc/hexanos [el producto bruto se cargó sobre la columna como solución en CH2Cl2]. Las fracciones que contienen el producto purificado se combinaron y se concentraron para dar un aceite. Un total de 2,6 g del material de partida se desbloqueó para dar un total de 1,2 g (56%) del compuesto del título tras la purificación.
Etapa I) Ácido carbámico, [2-hidroxi-5-[(1S)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-fenil]-, éster metílico
5 Una mezcla del producto de la etapa H) (300 mg, 0,555 mmol) 10% de Pd/C (400 mg, material seco) y EtOH (30 ml) se hidrogenó (temperatura ambiente) a 50 psi (344,74 kpa) durante 22 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó por centrifugación para dar el compuesto del título en forma de un aceite (200 mg).
10 Etapa J) Ácido carbámico, [2-hidroxi-5-[(1S)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-fenil]-, éster metílico, (2S,3S)-2,3-dihidroxibutanodioato (1:1) (sal)
480 mg del producto preparado mediante el procedimiento de la etapa I) se disolvieron en 0,9 ml de i-PrOH. Se añadió una solución de 151 mg (1,00 mmol) de ácido D-tartárico en 0,3 ml de H2O. La mezcla de reacción se 15 almacenó a 5 ºC durante 16 horas. No se produjo cristalización. La mezcla se sometió a evaporación por centrifugación para eliminar los volátiles para producir una goma marrón. Los intentos de triturar usando acetona y después iPrOH (10 ml de cada uno) no tuvieron éxito. Este material (goma) se diluyó con éter isopropílico (15 ml). Después de agitar durante 3 horas se formó un sólido marrón claro de flujo libre. El sólido se recogió en un embudo, se lavó con 5 ml de éter isopropílico, después se secó al vacío a temperatura ambiente durante 60 horas hasta un
20 peso constante, para dar 480 mg del compuesto del título. EM m/z:[M+H+] 361. Espectro RMN de 1H consistente con la estructura asignada.
Ensayos de unión de radioligando a 11 y 12
25 La afinidad de un compuesto de prueba por los receptores 1 y 2 adrenérgicos se investiga mediante evaluación de la capacidad del compuesto para desplazar la unión específica de [125I]-cianopidolol o [3H]-CGP-12177 en los receptores �1 y �2 recombinantes, respectivamente (expresados en células CHO). La CI50 se define como la concentración que inhibe el 50% de la unión específica del radioligando. La Ki se calcula a partir de la CI50 y la KD conocida del radioligando (ecuación de Cheng y Prusoff)
30 En esta prueba, el compuesto del ejemplo 1 se encontró que daba una Ki of >10 μM con solo una inhibición del 44% de la unión específica, a una concentración de 20 μM para el receptor 1 y 0,99 μM para el receptor 2. Se encontró que la proporción de la unión �1/� 2 era > 10.
35 A modo de comparación, los valores encontrados para arformoterol y el isómero (S,R) del formoterol fueron 0,155 μM (� 1), 0,004 μM (� 2) y 41(� 1/� 2), y 2,50 μM (� 1), 0,075 μM (� 2) y 33(� 1/� 2), respectivamente.
Evaluación de la actividad intrínseca (12)
40 La actividad intrínseca de un compuesto de prueba se valora evaluando la capacidad para incrementar la producción del AMPc a partir de los receptores 2 recombinantes humanos expresados en células CHO. Los datos se expresan como el % de respuesta a un incremento del AMPc inducido por procaterol.
Se descubrió que el compuesto del Ejemplo 1 tenía una actividad intrínseca del 79%.
45 A modo de comparación, se descubrió que el arformoterol y el (S,R)-formoterol tenían actividades intrínsecas del 98% y el 91%, respectivamente.
Actividad 11 y 12-adrenérgica (funcional)
El agonismo funcional en los receptores adrenérgicos �1 se demuestra mediante un efecto cronotrópico positivo en las aurículas derechas aisladas de cobayas Dunkin Hartley. La concentración que da un efecto máximo del 50% es 5 la CE50.
El agonismo funcional en los receptores adrenérgicos 2 se demuestra mediante la relajación del tono espontáneo de tráqueas aisladas de cobayas Dunkin Hartley. La concentración que da un efecto máximo del 50% es la CE50.
10 En estas pruebas, no se pudo determinar una CE50 para el compuesto del ejemplo 1 para el ensayo funcional de 1 ya que solo se observó un incremento del 20% en la frecuencia cardíaca a una concentración de 30 μM. No obstante, se observó que el compuesto del Ejemplo 1 tenía una CE50 de 62 nM para el receptor 2. Se encontró que la proporción de �1/� 2 funcional era > 484.
15 A modo de comparación, los valores hallados para el arformoterol fueron 3 nM (� 1), 0,041 nM (� 2) y 75.
Estabilidad en soluciones tamponadas acuosas
Preparaciones de solución: Para cada compuesto de prueba se preparan las soluciones siguientes. 20
•
La solución A se prepara a partir de ~ 30 mg del compuesto de prueba en 150 ml de tampón citrato 0,005 M a H 5,0 (~ 0,2 mg/ml).
•
La solución B se prepara del siguiente modo: Un alícuota de aproximadamente 30 ml de la solución A se transfiere a un envase separado y el pH de la solución se ajusta a un pH 3,0 con HCl 1N (~ 0,2 ml).
25 • La solución C se prepara del siguiente modo: un alícuota de aproximadamente 30 ml de la solución A se transfiere a un envase separado y el pH de la solución se ajusta a un pH ~8,0 con NaOH 1N (~ 0,2 ml).
Nota: Dado que el volumen de HCl 1N o NaOH 1N usado para ajustar el pH era insignificante, la concentración del compuesto de prueba en las soluciones A, B y C eran las mismas. 30
Esquema del almacenamiento
Una vez preparadas las soluciones anteriores, alícuotas de cada solución se transfirieron a 11 viales, 9 de los cuales se almacenan a -20ºC y uno se almacena a 30 ºC y otro a 40 ºC, respectivamente.
35 A cada intervalo indicado más adelante se retiran dos viales del almacenamiento a -20 ºC y se almacenan a 30 ºC y a 40 ºC, respectivamente. Las correspondientes semanas en las condiciones de almacenamiento (30 ºC o 40 ºC) se muestran en la tabla siguiente.
Semana de retirada del vial
0 4 8 10 11 12
Semanas en condiciones de almacenamiento (30 ºC o 40 ºC)
12 8 4 2 1 0
La semana 12, el último vial almacenado a -20 ºC se retira y se calienta hasta la temperatura ambiente, que es la
Solución del día 0.
45 Análisis de la muestra: La semana 12 se analizan todas las soluciones mediante un procedimiento de HPLC usando la solución del día 0 a pH 5 como solución estándar. Los compuestos de prueba se analizan mediante HPLC con detección UV (véase la Tabla 1 para las condiciones del procedimiento).
Tabla 1
Condiciones del procedimiento HPLC
Parámetro
Detalles del procedimiento
Columna
Atlantis dC18, 3 μm 150 x 4,6 mm
Fase móvil A
Agua/HCOOH 100/0,1, v/v
Fase móvil B
ACN/Agua/HCOOH 30/70/0,1, v/v/v
Temp. de la columna
35° C
Temp. de la muestra
5° C
Volumen de inyección
5 μl
Caudal
0,6 ml/min
Longitud de onda
PDA 200-350 nm
Tiempo de recorrido
50 min
Tabla 1
Condiciones del procedimiento HPLC
Parámetro
Detalles del procedimiento
Tabla de gradientes
Tiempo (min) %A %
0
100 0
8
100 0
15
70 30
45
5 95
46
100 0
50
100 0
Tabla 2
Estabilidad de ácido carbámico, [2-hidroxi-5-[(1S)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-hidroxifenil)-1metiletil]amino]etil]-fenil] éster metílico, solución acuosa (% de la concentración inicial (0,19847 mg/ml) a pH 5,0)
Condición
pH 3,0 pH 5,0 ~pH 8
Tiempo (semanas)
30° C 40° C 30° C 40° C 30° C 40° C
0
98,31 98,31 100,2 0 100,2 0 97,78 97,78
1
99,95 98,87 99,68 100,40 69,33 30,18
2
99,12 100,33 101,0 8 101,07 50,77 8,85
4
100,91 105,71 101,5 9 102,09 27,72 0,52
8
101,16 106,72 105,2 8 104,88 6,96 0
12
101,54 106,51 106,6 1 106,74 1,24 0
Conclusión: A pH 3 o 5, se encontró que el compuesto del ejemplo 1 era muy estable durante al menos 12 semanas mientras estaba almacenado a 30 ºC5
Ejemplo 2:
Preparación alternativa de ácido carbámico, [2-hidroxi-5-[(1S)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-hidroxifenil)-1metiletil]amino]etil]-fenil]-, éster metílico
10 Secuencia de la reacción 101
Preparación del Compuesto 1 en la secuencia de reacción 101
Una solución de (S)-2-bromo-1-(4-benciloxi-3-nitrofenil)-etanol (83,6 g, 0,237 mol) en THF (150 ml) y tolueno (150 ml) se añadió a un frasco agitador Parr que contiene Pt2O (1,08 g, catalizador de Adam). La mezcla se agitó en H2 (50 psi, 344,74 kpa) hasta que finalizó la reacción (20 horas). Después, el catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite en atmósfera de argón, la torta se lavó con THF (2 x 150 ml) y los filtrados se combinaron y se agitaron en atmósfera de argón. Gota a gota se añadió bicarbonato de dimetilo ((30,0 ml, d =1,25, 0,280 mol) durante 30 minutos. A continuación, la mezcla se agitó durante 6 horas y, después, se añadió una segunda porción de dicarbonato de dimetilo (10,0 ml, 0,0932 mol). La mezcla se agitó durante 15 horas adicionales, después se añadió H2O (750 ml) y se continuó agitando durante 5 minutos. Se añadió diclorometano (750 ml), se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 250 ml). Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 750 ml), salmuera (2 x 250 ml), después se secaron sobre MgSO4. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta un volumen de (300 ml). Después se añadió gel de sílice (200 g) y la mezcla se concentró hasta sequedad. A continuación se cargó el sólido en una columna de SiO2 (2,8 kg) empaquetada en CH2Cl2. La columna se eluyó con CH2Cl2 (3 l), 1% THF/CH2Cl2 (6 l), 2% de THF/CH2Cl2 (9 l), 3% de THF/CH2Cl2 (8 l), 3,5% de THF/CH2Cl2 (2 l), 4% de THF/CH2Cl2 (2 l), 5% de THF/CH2Cl2 (4 l). Las fracciones adecuadas determinadas mediante TLC, se combinaron y se concentraron al vacío para dar un sólido que se suspendió en Et2O (130 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas y se recogieron los sólidos, se lavó con Et2O frío (2 x 30 ml), después se secó hasta un peso constante al vacío, para dar 56,1 g (62,2%) del compuesto 1. Mediante este procedimiento se preparó un total de 105 g del compuesto 1.
Preparación del Compuesto 2 en la secuencia de reacción 101
El compuesto 1 (28,0 g, 73,6 mmol) se disolvió en MeOH (235 ml) y THF (235 ml). Se añadió carbonato potásico (13,8 g, 99,9 mmol) y la mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se concentró al vacío, después el residuo se suspendió en CH2Cl2 (275 ml) y se agitó durante 40 minutos. Después, el sólido se eliminó mediante filtración y se lavó con CH2Cl2 (3 X 50 ml). El filtrado combinado se concentró después al vacío y el residuo se suspendió en Et2O y se agitó durante 15 minutos. El sólido sin disolver se retiró después mediante filtración y se lavó con Et2O (2 x 25 ml). Después, los filtrados combinados se concentraron al vacío y el residuo se suspendió en hexano (150 ml) y se agitó durante 30 minutos. A continuación se decantó el hexano y el sólido se resuspendió en hexano (¡50 ml) y se agitó durante 30 minutos. Después, se decantó el hexano y el sólido se secó al vacío a temperatura ambiente hasta un peso constante, para dar 19,8 g (89,9%) del compuesto 2. Mediante este procedimiento se preparó un total de 71,1 g del compuesto 2.
Preparación del Compuesto 3 en la secuencia de reacción 101
A una mezcla de K2CO3 (134 g, 0,970 mol), H2O (650 ml) y CH2Cl2 (650 ml) se añadió (R)-1-(4-benciloxifenil)-2(bencilamino)propano clorhidrato (38,1 g, 0,104 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora, después se separaron las capas y la capa acuosa se lavó con CH2Cl2 (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 500 ml) y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y después se concentraron al vacío. El aceite se secó después hasta un peso constante al vacío para dar 32,9 g de la base libre en forma de un aceite marrón. El compuesto 2 (19,6 g, 65,5 mmol) se mezcló con la base libre (31,1 g, 93,8 mmol) y después se calentó hasta 60 ºC. La solución resultante se calentó a 60 ± 4° C durante 20 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc (15 ml), hexanos (10 ml) y después se cargó sobre una columna de SiO2 (1 kg) empaquetada con EtOAc/hexanos 1:2. La columna eluyó con
1:2 EtOAc/hexanos (3,5 l) y las fracciones adecuadas determinadas mediante TLC se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio 3.0 g de material de alta pureza (96,7% en HPLC) y 18,0 g (44%) de material de baja pureza que después se purificó mediante cromatografía en columna con Al2O3 (1,2 kg). La columna se empaquetó con 1:2 de EtOAc/hexanos y eluyó con 1:2 de EtOAc/hexanos (9 l). Las fracciones adecuadas determinadas mediante TLC se combinaron y se concentraron al vacío. Esto dio 4,7 g de material de alta pureza (97,5% en HPLC) y 9,0 g de material de baja pureza. Los lotes diferentes se combinaron con material de una pureza similar de otros ciclos y se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en columna en Al2O3. De este modo, un total de 62,6 g del compuesto 2 dio 36,9 g del compuesto 3 con una pureza >98,6% (HPLC).
Preparación del Compuesto 4 en la secuencia de reacción 101
El compuesto 3 (8,0 g, 12,7 mmol) se disolvió en una mezcla de EtOH (160 ml) y EtOAc (15 ml). Después, la solución se añadió a un frasco agitador de Parr que contiene 10% de Pd/C (4,0 g) y la mezcla se agitó en H2 (50 psi 10 344,74 kPa) durante 6 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío, después se secó al vacío hasta un peso constante, para dar 4,2 g (92%) del compuesto 4 como una espuma blancuzca. A continuación, este material se combinó con 11,0 g de un material similar y se disolvió en una mezcla de EtOAc (40 ml) y EtOH (1 ml). Después se añadió éter dietílico (600 ml) con el fin de precipitar el producto y la suspensión resultante se agitó enérgicamente durante 2 horas. El sólido precipitado se recogió después mediante filtración, se 15 lavó con Et2O (20 ml), después se secó al vacío a 25 ºC durante 8 horas. Este proceso dio 11,4 g (recuperación del 75%) del compuesto 4 como un sólido blancuzco, nº de lote TR39-103-1 (pureza del 95,1% en HPLC). 4,4 g adicionales del compuesto 4 se sometieron al procedimiento de preparación anterior para dar 2,5 g del compuesto 4 como un sólido blancuzco, nº de lote TR39-102-1 (pureza del 94,3% en HPLC). Los licores madre de la precipitación del lote TR39-102-1 se concentraron después para dar 1,5 g de un sólido amarillo, nº de lote TR39-102-2, que
20 estaba enriquecido en las impurezas en la HPLC.
Fuente de materiales en el ejemplo 2
1.
(S)-2-bromo-(4-benciloxi-3-nitrofenil)etanol Sepracor Inc.
2.
Tetrahidrofurano Aldrich Chemical Co.
3.
Óxido de platino (IV) Aldrich Chemical Co.
4.
Tolueno Aldrich Chemical Co.
5.
Carbonato de dimetilo Aldrich Chemical Co.
6.
Diclorometano J.T. Baker Chemical Co.
7.
Sulfato magnésico Fisher Scientific
8.
Gel de sílice EMD Chemicals Inc.
9.
Éter dietílico Fisher Scientific
10.
Metanol Aldrich Chemical Co.
11.
Carbonato potásico Aldrich Chemical Co.
12.
Hexanos J.T. Baker Chemical Co.
13.
(R)-1-(4-benciloxifenil)-2-(bencilamino)propano clorhidrato Sepracor Inc.
14.
Sulfato sódico J.T. Baker Chemical Co.
15.
Acetato de etilo J.T. Baker Chemical Co.
16.
Óxido de aluminio, neutro Woelm Chemical Inc.
17.
10% de paladio sobre carbono Aldrich Chemical Co.
18.
Alcohol etílico Aaper Chemical Co.
19.
Gas hidrógeno Mills Welding & Specialty Gases
Tabla 3
Compuesto
K1 (μM) Proporción deunión 11 /12 Actividad funcionalCE50 (nM) Proporciónfuncional 11 /12 Actividad intrínseca delAMPc (%) Resultados de la detección selectiva secundaria % de inhibición de la actividad o la unión específica a 3 μM
11
12 11 12 CYP2D6 _1A _1B _1D SERT
A
8,4 2,51 3,3 (0) 1900 >16 53 <50 93 81 93 68
Fórmula I
>10(44%) 0,99 >10 (20) 62 >484 79 <50 79 50 70 <50
B
6,29 2,44 2,6 (0) 2500 >12 67 54 90 73 83 <50
Aformoterol
0,155 0,004 41 3 0,041 75 98 NT NT NT NT NT
Levalbuterol
1,54 0,24 6,4 177 747 0,24 17 NT NT NT NT NT
(S,R)-Formoterol
2,50 0,075 33 NT NT , NT 91 NT NT NT NT NT
En la tabla 3, los valores Ki se establecieron usando transportadores humanos recombinantes expresados en células
5 Rex16 (� 1) o células CHO ((� 2). La Ki para arformoterol en �2 fue 3,76 nM. Para los compuestos en los que no se proporcionan los valores Ki, el porcentaje de inhibición de la unión específica a la concentración más alta evaluada está entre paréntesis. La CE50 para la actividad funcional de 1es la concentración que tuvo como resultado un incremento del 50% en la frecuencia auricular con respecto a la respuesta con isoproterenol 50 nM en aurículas aisladas de cobayas Dunkin Hartley. Los valores entre paréntesis son el % de incremento de la frecuencia auricular
10 a una concentración 30 μM del compuesto A 35%), y el compuesto B (31%) mostró signos de antagonismo en 1 una concentración 30 μM. La CE50 de la actividad funcional en 2 es la concentración que tuvo como resultado una
relajación del 50% del tono espontáneo respecto a una respuesta inducida por isoproterenol 15 nM en tráqueas aisladas de cobayas Dunkin Hartley. La actividad intrínseca describe el incremento del AMPc respecto a la respuesta a procaterol en células CHO que expresan el adrenoceptor �2 humano. En la tabla 3, a1 = a1 adrenoceptores, SERT = transportador de 5-HT y NT = no analizado. En los resultados de la detección secundaria, se evaluó la capacidad de los compuestos para inhibir la unión específica o la actividad (CYP450) en un panel de 72 ensayos. Los objetivos indicados solo son aquéllos en los que se determinó una actividad o unión específica >50%. La figura 1 muestra los efectos del compuesto de fórmula I, [2-hidroxi-5-[(1S)-1-hidroxi2-[[(1R)-2-(4-hidroxifenil)-1metiletil]amino]etil]-fenil] carbamato de metilo, compuesto de fórmula 1
sobre los efectos inducidos por la acetilcolina (Ach) sobre la resistencia de las vías respiratorias. En la figura 1 se puede ver que el compuesto de fórmula I, [2-hidroxi-5-[(1S)-1-hidroxi2-[[(1R)-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenil] carbamato de metilo, es eficaz contra la broncoconstricción.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Una mezcla de isómeros de [2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[[(2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-fenil] carbamato de 10 metil, donde la mezcla comprende al menos un 90% en peso del isómero.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que está en forma de una sal D-tartrato.
  4. 4.
    Un procedimiento para la preparación de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II)
    donde P1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo con un compuesto de fórmula general (III)
    donde P2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo y P3 representa un grupo protector de amina bencílica, para dar un compuesto de fórmula general (IV)
    o una sal del mismo, seguido de la eliminación de todos los grupos protectores P1, P2 y P3 y, si se desea, la formación de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. Un compuesto de fórmula general (IV)
    5 o una sal del mismo, donde P1 y P2 representa cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo y P3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amina bencílica, con la condición de que al menos uno de P1, P2 y P3 representa un grupo protector.
  6. 6.
    Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que además comprende un esteroide.
  8. 8.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, donde el esteroide es beclometasona 15 triamcinolona, funisolida, mometasona, budesonida o fluticasona.
  9. 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que además comprende un antagonista de los receptores muscarínicos.
    20 10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, donde el antagonista de los receptores muscarínicos es ipratropio o tiotropio.
  10. 11. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que además
    comprende un anticolinérgico. 25
  11. 12.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, donde el anticolinérgico es glucopirralato.
  12. 13.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, que además
    comprende un mucolítico. 30
  13. 14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, donde el mucolítico es cromoglicato, acetilcisteína, arginina o 2-mercaptoetanosulfonato.
  14. 15. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, que además 35 comprende un antiinflamatorio.
  15. 16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, donde el agente antiinflamatorio es un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) o dipeptidil peptidasa IV y/o anticuerpos frente a interleucinas proinflamatorias tales como la IL-4 y la IL-13.
  16. 17.
    Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en terapia.
  17. 18.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar
    en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o broncoconstricción asociada con una enfermedad 45 obstructiva reversible de las vías respiratorias.
  18. 19. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o la broncoconstricción asociada con una enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias.
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