JP2005531593A - 潜在的抗白血病薬としての薬草分子 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、パイパー・ベテル(Piper betel)の葉の抽出液から単離されたクロロゲン酸(CA)による、急性及び慢性骨髄性白血病(AML及びCML)並びにリンパ性白血病の治療に関する。急性(AML)及び慢性(CML)骨髄性白血病、並びにリンパ性白血病は致死性であり、白血病性の細胞を破壊することに向けられた薬剤はなく、通常非特異性であり、それゆえ通常の細胞に有害な影響を与える化学療法に対してほとんど反応しない。パイパー・ベテル成分(クロロゲン酸)での治療の独特の性質は、骨髄癌細胞及びリンパ癌細胞を殺し、他の通常細胞に影響しない。
骨髄性白血病は、通常2つの群に分けられる:急性骨髄性白血病(AML)と慢性骨髄性白血病(CML)である。AMLは、骨髄中の骨髄細胞数の増加及び該細胞の成熟の停止によって特徴付けられる。米国では、年間のAML発症率は、約100,000人中2.4人であり、年齢に依存して連続的に増加し、65歳以上の成人で100,000人中12.6人のピークに達する。CMLは、造血性幹細胞の悪性のクローン性疾患である。発症年齢の中央値は53歳であるが、CMLは子供を含む全ての年齢群で発症する。CMLの自然病歴は、良性の慢性段階から、3〜5年の内に、又はそれより早く、急速に致死的急性転換へ進行する。CMLの予防は、臨床医薬の甚大な進歩にもかかわらず、不十分である(1)。CD33は、骨髄細胞分化過程における特異的かつ有用なマーカーである(2)。モノクローナル抗体によるCD33の結合が、アポトーシスを誘導し、その結果in vitroにおけるAML及びCML細胞の増殖阻害をもたらしたということを、最近の報告は示唆した(2,3)。CD33の骨髄特異的発現を利用し、抗癌剤と結合されたヒト化抗-CD33モノクローナル抗体は、AML患者において試され、有意な成功をもたらした(4)。同様に、リンパ性白血病も2つの群に分けられる:急性リンパ性白血病(ALL)と慢性リンパ性白血病(CLL)である。リンパ性白血病は、T細胞及びB細胞系列を冒し、そして子供に蔓延する。パイパー・ベテル葉抽出液に関する、抗骨髄性活性は以前に特許請求され(2000年12月12日付けの特許出願番号PCT/IN00/00118)、そしてAML及びCMLの治療のための活性因子である3-o-p-クマリル・キナ酸(3-o-p-Coumaryl quinic acid)は、2002年5月30日に米国仮特許出願第60/384,163号(299/NF/2002)で特許請求された。
本発明の主な目的は、急性及び慢性骨髄性白血病及びリンパ性白血病の治療のための、パイパー・ベテルの葉抽出液又は他の原料から単離されるクロロゲン酸化合物の新規の使用を提供することである。
従って、本発明は、急性及び慢性骨髄性白血病及びリンパ性白血病を治療するための、パイパー・ベテルの葉抽出液又は他の原料から単離されたクロロゲン酸化合物の新規の使用を提供する。さらに、本発明は、動物及びヒトにおける急性及び慢性骨髄性白血病の医薬組成物を提供し、該組成物は、パイパー・ベテルのいずれの草本部分又は他のいずれの天然又は合成原料から単離される有効量のクロロゲン酸(CA)及び/又は3-o-p-クマリル・キナ酸(PCQ)、並びに医薬として許容される添加剤を含む。
従って、本発明は、動物及びヒトにおける急性及び慢性骨髄性白血病のための医薬組成物を提供し、前記組成物は、パイパー・ベテルのいずれの草本部分又は他の天然若しくは合成原料から単離される有効量のクロロゲン酸及び/又は3-o-p-クマリル・キナ酸(PCQ)、及び医薬として許容される添加剤を含む。
パイパー・ベテルの葉及び他の全草本部分を、異なる地域及びインドの西ベンガルからの登山者から収集した。証拠標本を、the Deptt. of Medicinal Chemistry at the Indian Inst. of Chemical Biology, 4 Raja S. C. Mullick Road, Kolkata-700 032に寄託した。
実施例2:クロロゲン酸化合物の単離
4.7Kgのパイパー・ベテルの葉を新鮮に収集し、蒸留水で洗浄し、そして次に小片へと刻んだ。葉の小片を集めて、1.0lの蒸留水と混合し、そして混合ミキサーで徹底的にホモジェナイズした。ホモジェネートを微細チーズクロスに通して、大きい粒子をろ過して取り除き、そしてろ液を収集した。該過程を2〜3回繰り返した結果、最大収率を得た。混合されたろ液を次に遠心して、透明溶液の一定分量を収集し、そして半流動性物質になるまで凍結乾燥した。該物質は約110gmであった。
未加工血液(10mlずつ)を、前もって骨髄性白血病と診断された患者から抜き取った。ここである患者は、AMLと診断され、別の患者はCMLと診断された。単核細胞を、フィコール/ハイパック(hypaque)密度勾配遠心法により分離した。
該細胞系列を、米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection(ATCC)), VA, USAから得た。該細胞系列は、CD33-であった。K562細胞をin vitroにおいて、10%の熱失活ウシ胎児血清を含むRPMI-1640培養液中で成長させた。
該細胞系列を、米国微生物系統保存機関(ATCC), VA, USAから得て、そして細胞系列K562で記載された通りにin vitroで成長させた。該細胞系列は、CD33+である。
骨髄性白血病患者のPBMC(1×105〜2×106/ml)を、様々な濃度のCAと、48時間37℃で、5%CO2中でインキュベーションした。細胞を洗浄し、そして生存率を計測した。
U937細胞(1×105〜2×106/ml)を、さまざまな濃度のCAで、48時間37℃で、5%CO2中でインキュベーションした。細胞を次に洗浄し生存率を計測した。
K562細胞(1×105〜2×106/ml)を、様々な濃度のCAで48時間、37℃で5%CO2中でインキュベーションした。細胞を洗浄し、そして生存率を計測した。
該細胞系列を米国微生物系統保存機関(ATCC), VA, USAから得て、そして細胞系列K562で記載された通りにin vitroで成長させた。
未加工血液を収集し、そして単核細胞をフィコール/ハイパック密度勾配遠心により分離した。
CML患者のPBMCを、10%熱失活ウシ胎児血清を添加したRPMI-1640培養液中で、CA(100.0μg/ml)の存在下又は非存在下で37℃で48時間、5%CO2中で培養した。細胞を40%エタノールで固定し、500μg/mlのRnaseAで処理し、続いて(Mitra etal., Molecular Medicine, 6: 527-541,2000)に記載されるようにフローサイトメトリーによりDNA量を分析するため、69μMのヨウ化プロピジウムで処理した。
表1において示されるように、骨髄性白血病患者のPBMC、CD33+である前単球細胞系列U937、及びCD33-である赤白血病細胞系列K562を、クロロゲン酸により破壊した。
表2に示されるように、赤白血病細胞系列K562、前単球細胞系列U937、及びCML患者の白血病細胞を、クロロゲン酸により破壊した。Tリンパ系細胞系列Molt-4は、より高い投与量を必要とした。対照的に、通常ドナーのPBMCは、実質的にCAにより影響されない。CAの存在下又は不存在下における48時間の培養後のU937、K562、CML患者のPBMC、Molt-4、及び通常のPBMCの顕微鏡写真は、図4に示される。我々は、3-o-p-クマリル・キナ酸(PCQ)が、抗骨髄性白血病活性を有するということを以前に特許請求した(299/NF/2002; 30.05.2002)。本明細書中で、我々は、1:1の比率でのクロロゲン酸(CA)と3-o-p-クマリル・キナ酸の組み合わせることが、白血病細胞系列又は骨髄性白血病患者の白血病細胞を破壊する点で、CA又はPCQ単独より効果的であるが、通常ドナーのPBMCには影響を及ぼさないということを示す(表3)。
二日間の培養後に、100.0μg/mlのクロロゲン酸が、in vitroにおいて、CML患者の白血病細胞にアポトーシスを引き起こすということを、細胞-周期分析は示した。なぜなら、培養液のみで培養された細胞と比較して、CML患者の白血病細胞が、S、G2、又はM期で増加するからである(表4)。
Claims (49)
- 動物及びヒトにおける急性及び慢性骨髄性白血病のための医薬組成物であって、前記組成物が、パイパー・ベテル(Piper betel)の草本部分のいずれか又は他の天然又は合成原料のいずれかから単離される有効量のクロロゲン酸(CA)及び/又は3-o-p-クマリル・キナ酸(PCQ)、並びに医薬として許容される添加剤を含む、前記組成物。
- 前記添加剤が、タンパク質、炭水化物、糖などの栄養素、滑石、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸カルシウム、スターチ-ゼラチン・ペースト、及び/又は医薬として許容される担体、賦形剤、希釈剤、又は溶媒からなる群から選ばれる、請求項1に記載の組成物。
- CAとPCQの比率が、1:0〜1:10の範囲で、組成物中に存在し、リンパ腫を含む固形腫瘍の治療に有効である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口、静脈内、筋肉内、又は皮下経路を通して投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、1〜50mg/(体重)kg/日の範囲の投与量レベルで、少なくとも4週間投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、4週間〜12週間の範囲で投与される、請求項1に記載の組成物。
- 細胞型K562の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA25μg/mlの投与量レベルで、20%以下である、請求項1に記載の組成物。
- 細胞型K562の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、PCQ25μg/mlの投与量レベルで、4%以下である、請求項1に記載の組成物。
- 細胞型K562の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA及びPCQ各々25μg/mlを含む投与量レベルで、44%以下である、請求項1に記載の組成物。
- 細胞型U937の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA25μg/mlの投与量レベルで、16.67%以下である、請求項1に記載の組成物。
- 細胞型U937の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、PCQ25μg/mlの投与量レベルで、2.08%以下である、請求項1に記載の組成物。
- 細胞型U937の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA及びPCQ各々25μg/mlを含む投与量レベルで、50%以下である、請求項1に記載の組成物。
- CML白血病細胞の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA25μg/mlの投与量レベルで、2.38%以下である、請求項1に記載の組成物。
- CML白血病細胞の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、PCQ25μg/mlの投与量レベルで、2.38%以下である、請求項1に記載の組成物。
- CML白血病細胞の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA及びPCQ各々25μg/mlを含む投与量レベルで、20.3%以下である、請求項1に記載の組成物。
- 急性及び慢性骨髄性白血病(AML及びCML)並びにリンパ性白血病を治療することを目的とし、パイパー・ベテル(Piper betel)の草本部分のいずれか又は別の原料のいずれかから単離されるクロロゲン酸(CA)及び/又は3-o-p-クマリル・キナ酸(PCQ)を、医薬として許容される添加剤と組み合わせて含む医薬組成物を投与することによる、請求項1に記載の組成物の使用。
- CA及びPCQの両方が、パイパー・ベテル(Piper betel)の草本部分のいずれかから単離されるか、又は合成的に調製される、請求項16に記載の使用。
- 対象が、哺乳動物、好ましくはヒトから選ばれる、請求項16に記載の使用。
- 前記添加剤が、タンパク質、炭水化物、糖などの栄養素、滑石、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸カルシウム、スターチ-ゼラチン・ペースト、及び/又は医薬として許容される担体、賦形剤、希釈剤、又は溶媒からなる群から選ばれる、請求項16に記載の使用。
- CAとPCQの比率が、1:0〜1:10の範囲で前記組成物中に存在し、リンパ腫を含む固形腫瘍の治療に有効である、請求項16に記載の使用。
- 前記組成物が、経口、静脈内、筋肉内、又は皮下経路を通して投与される、請求項16に記載の使用。
- 前記組成物が、1〜50mg/(体重)kgの投与量レベルで、1日あたり少なくとも1回、4週間投与される、請求項16に記載の使用。
- 前記組成物が、4週間、及び3ヶ月間まで投与される、請求項16に記載の使用。
- 細胞型K562の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA25μg/mlの投与量レベルで、20%以下である、請求項16に記載の使用。
- 細胞型K562の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、PCQ25μg/mlの投与量レベルで、4%以下である、請求項16に記載の使用。
- 細胞型K562の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA及びPCQ各々25μg/mlを含む投与量レベルで、44%以下である、請求項16に記載の使用。
- 細胞型U937の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA25μg/mlの投与量レベルで、16.67%以下である、請求項16に記載の使用。
- 細胞型U937の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、PCQ25μg/mlの投与量レベルで、2.08%以下である、請求項16に記載の使用。
- 細胞型U937の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA及びPCQ各々25μg/mlを含む投与量レベルで、50%以下である、請求項16に記載の使用。
- CML白血病細胞の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA25μg/mlの投与量レベルで、2.38%以下である、請求項16に記載の使用。
- CML白血病細胞の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、PCQ25μg/mlの投与量レベルで、2.38%以下である、請求項16に記載の使用。
- CML白血病細胞の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA及びPCQ各々25μg/mlを含む投与量レベルで、20.3%以下である、請求項17に記載の使用。
- 急性及び慢性骨髄性白血病(AML及びCML)並びにリンパ性白血病の治療方法であって、該方法が、パイパー・ベテル(Piper betel)の草本部分のいずれか、又は他の原料のいずれかから単離されるクロロゲン酸(CA)及び/又は3-o-p-クマリル・キナ酸 (PCQ)の有効量を、医薬として許容される添加物と組み合わせて含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- CA及びPCQの両方が、パイパー・ベテル(Piper betel)の草本部分のいずれかから単離されるか、又は合成的に調製される、請求項33に記載の方法。
- 対象が、哺乳動物、好ましくはヒトから選ばれる、請求項33に記載の方法。
- 前記添加剤が、タンパク質、炭水化物、糖などの栄養素、滑石、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸カルシウム、スターチ-ゼラチン・ペースト、及び/又は医薬として許容される担体、賦形剤、希釈剤、又は溶媒からなる群から選ばれる、請求項33に記載の方法。
- CAとPCQの比率が、1:0〜1:10の範囲で、組成物中に存在し、リンパ腫を含む固形腫瘍の治療に有効である、請求項33に記載の方法。
- 前記組成物が、経口、静脈内、筋肉内、又は皮下経路を通して投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記組成物が、1〜50mg/(体重)kgの投与量レベルで、一日あたり少なくとも1回、4週間投与される、請求項33に記載の方法。
- 前記組成物が、4週間〜3ヶ月間投与される、請求項33に記載の方法。
- 細胞型K562の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA25μg/mlの投与量レベルで、20%以下である、請求項33に記載の方法。
- 細胞型K562の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、PCQ25μg/mlの投与量レベルで、4%以下である、請求項33に記載の方法。
- 細胞型K562の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA及びPCQ各々25μg/mlを含む投与量レベルで、44%以下である、請求項33に記載の方法。
- 細胞型U937の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA25μg/mlの投与量レベルで、16.67%以下である、請求項1に記載の組成物。
- 細胞型U937の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、PCQ25μg/mlの投与量レベルで、2.08%以下である、請求項16に記載の使用。
- 細胞型U937の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA及びPCQ各々25μg/mlを含む投与量レベルで、50%以下である、請求項33に記載の方法。
- CML白血病細胞の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA25μg/mlの投与量レベルで、2.38%以下である、請求項33に記載の方法。
- CML白血病細胞の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、PCQ25μg/mlの投与量レベルで、2.38%以下である、請求項33に記載の方法。
- CML白血病細胞の白血病細胞系列2×106/ml/ウェルの増殖阻害が、CA及びPCQ各々25μg/mlを含む投与量レベルで、20.3%以下である、請求項33に記載の方法。
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