JP2005530730A - サイトカインインヒビターとしてのヘテロ環式アミド誘導体 - Google Patents
サイトカインインヒビターとしてのヘテロ環式アミド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005530730A JP2005530730A JP2003584041A JP2003584041A JP2005530730A JP 2005530730 A JP2005530730 A JP 2005530730A JP 2003584041 A JP2003584041 A JP 2003584041A JP 2003584041 A JP2003584041 A JP 2003584041A JP 2005530730 A JP2005530730 A JP 2005530730A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- amino
- independently
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C1[C@]2*1C*C2 Chemical compound C1[C@]2*1C*C2 0.000 description 11
- UGEAZCDVIIZTLM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1)cc(NC(c2cc(cccc3)c3[s]2)=O)c1OC Chemical compound CC(C)(C)c(cc1)cc(NC(c2cc(cccc3)c3[s]2)=O)c1OC UGEAZCDVIIZTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGWEKYHVPFIDF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1N)cc(NC)c1OC Chemical compound CC(C)(C)c(cc1N)cc(NC)c1OC DJGWEKYHVPFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZICXSMGOJFIAH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1NC(c2cc(cccc3Cl)c3[s]2)=O)ccc1OC Chemical compound CC(C)(C)c(cc1NC(c2cc(cccc3Cl)c3[s]2)=O)ccc1OC PZICXSMGOJFIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRELBFGRFHHNLF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1NS(C)(=O)=O)cc(NC(c2cc(c(CC(C(c(cccc3)c3OC)=O)=C)ccc3)c3[s]2)=O)c1OC Chemical compound CC(C)(C)c(cc1NS(C)(=O)=O)cc(NC(c2cc(c(CC(C(c(cccc3)c3OC)=O)=C)ccc3)c3[s]2)=O)c1OC YRELBFGRFHHNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMBJWGRDQSSJEK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c(cc1NS(C)(=O)=O)cc(NC(c2cc(c(N)ccc3)c3[s]2)=O)c1OC Chemical compound CC(C)(C)c(cc1NS(C)(=O)=O)cc(NC(c2cc(c(N)ccc3)c3[s]2)=O)c1OC FMBJWGRDQSSJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGFPRUNQUSNPX-UHFFFAOYSA-N CC(C)Cc(ccc1c2[s]c(C(OC)=O)c1)c2[N+]([O-])=O Chemical compound CC(C)Cc(ccc1c2[s]c(C(OC)=O)c1)c2[N+]([O-])=O IUGFPRUNQUSNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N CC1CCCC1 Chemical compound CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWASVDSNOKBQKG-UHFFFAOYSA-N COC(c1cc(cccc2N)c2[s]1)=O Chemical compound COC(c1cc(cccc2N)c2[s]1)=O OWASVDSNOKBQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEHXRTFKUWXQJN-UHFFFAOYSA-N COC(c1cc(cccc2NC(c(cc3)cnc3Cl)=O)c2[s]1)=O Chemical compound COC(c1cc(cccc2NC(c(cc3)cnc3Cl)=O)c2[s]1)=O BEHXRTFKUWXQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
【化1】
Description
腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン-1(IL-1)は、サイトカイン媒介疾患で役割を果たす集合的に炎症誘発性サイトカインと呼ばれる重要な生物体である。これらは、いくつかの他の関連分子と共に、感染物質の免疫認識に関連する炎症反応を媒介する。炎症反応は、病原性感染を制限及び制御するのに重要な役割を果たす。
高レベルの炎症誘発性サイトカインは、毒物ショック症候群、リウマチ性関節炎、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患のような多くの自己免疫疾患にも関連する(Dinarello, C.A.ら, 1984, Rev. Infect. Disease 6:51)。これらの病気では、炎症の慢性的な上昇が、観察される多くの病態生理学を悪化させ或いはその原因となる。例えば、リウマチ性滑液膜組織が炎症性細胞に浸潤されると、軟骨及び骨の破壊をもたらす(Koch, A.E.ら, 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38)。研究により、サイトカインによって媒介される炎症性変化は、経皮的冠動脈形成術(PTCA)後の再狭窄を含む内皮細胞の病原性に関与しうることが示唆された(Tashiro, H.ら, 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13)。重要かつ一般に認められているこれら病気で可能な薬物処置の治療アプローチは、TNF(その分泌された無細胞型ではTNFαとも呼ばれる)及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインの低減である。現在、多くの抗−サイトカイン療法が臨床試験されている。多数の自己免疫疾患でTNFαに向けたモノクロナール抗体による効力が実証されている(Heath, P., “CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody” IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, 1997年4月24-5日)。これらは、リウマチ性関節炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含む(Rankin, E.C.C.ら, 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 及び Stack, W.A.ら, 1997, Lancet 349: 521-524)。該モノクロナール抗体は、可溶性TNFαと、TNFに結合している膜の両者に結合することで機能すると考えられる。
進行中の炎症性腸疾患(IBD)の際に数種のサイトカインの上昇が実証されている。IBDを患っている患者には、腸のIL-1とIL-1raの粘膜不均衡が存在する。内因性IL-1raの不十分な生産が、IBDの病原性に寄与しうる(Cominelliら, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49)。アルツハイマー病は、海馬領域全体にわたるβ-アミロイドタンパク質沈着物、神経原線維変化及びコリン作動性機能障害の存在を特徴とする。アルツハイマー病で見られる構造及び代謝障害は、IL-1の持続性上昇に起因する可能性がある(Holdenら, 1995, Med Hypotheses, 45, 559)。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病原性でのIL-1の役割が確認されている。IL-1raは、急性炎症現象及びHIV感染の病態生理学における異なる病気段階に対して明白な関連性を示した(Kreuzerら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54)。IL-1とTNFは、両方とも歯周病に関与している。歯周病に付随する破壊プロセスは、IL-1とTNFの両者の不制御に起因しうる(Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266)。
TNFαは、強力な骨破壊原性物質でもあり、骨吸収及び骨吸収に係わる病気に関与している(Abu-Ameら, 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307)。TNFαは、外傷性関節炎の患者の軟骨細胞内に高度に発現することも分かっている(Melchiorriら, 2000, Arthritis and Rheumatism, 41, 2165)。TNFαは、糸球体腎炎の発生で重要な役割を果たすことも示されている(Le Hirら, 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625)。
IL-1は、ラットのブドウ膜炎を誘発することも示されており、これはIL-1ブロッカーで阻害できる(Xuanら, 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31)。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインは、急性骨髄性白血病の芽細胞の増殖を刺激することが示されている(Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65)。IL-1は、刺激性及びアレルギー性接触皮膚炎の両者の発症に必須であることが示された。
皮膚上感作は、アレルゲンが皮膚上に与えられる前に抗-IL-1モノクロナール抗体を投与することで阻止できる(Mullerら, 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177)。IL-1ノックアウトマウスから得られたデータは、このサイトカインの発熱における重大な関与を示している(Klugerら, 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141)。TNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む種々のサイトカインが発熱、倦怠感、筋肉痛、頭痛、細胞性異化亢進及び多発性内分泌腺及び酵素応答の類型である急性期反応を惹起する(Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813)。これら炎症性サイトカインの生産は、外傷又は病原性生体の侵襲に続いて急速に起こる。
ライノウイルスは、種々の炎症誘発性サイトカイン、主にIL-8の生産を誘発し、急性鼻炎のような症候性病気をもたらす(Wintherら, 1998, Am J Rhinol. 12, 17)。
IL-8によって発症する他の病気としては、心筋虚血及び再灌流、炎症性腸疾患などが挙げられる。
1種以上の上記炎症性サイトカインの放出を調節する化合物は、これらサイトカインの放出に関連する病気の治療に有用でありうる。例えばWO 98/52558は、ヘテロアリール尿素化合物がサイトカイン媒介疾患の治療に有用であることを開示している。WO 99/23091は、抗-炎症薬として有用な別分類の尿素化合物を開示している。WO 99/32463は、アリール尿素及びそのサイトカイン媒介疾患及びタンパク質分解酵素媒介病の治療での使用に関する。WO 00/41698は、アリール尿素がp38 MAPキナーゼ疾患の治療に有用であることを開示している。
米国特許第5,162,360号は、N-置換アリール-N'-ヘテロ環式置換尿素化合物が高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用であると開示している。二置換アリール及びヘテロアリール化合物は、米国特許番号6,080,763;6,319,921;6,297,381及び6,358,945でも開示されている。これら特許の化合物は、抗-サイトカイン活性を有するので、炎症を伴う病気の治療に有用であると主張されている。
本発明の最も広い一般的局面では、下記式(I)の化合物:
Yは、CRpRv、CRp=CRv、O、N-Rx又はS(O)nであり;
ここで、Rp 、Rv及びRxは、水素又はC1-5アルキルであり;
Ar1は、任意に1個のR1で置換されていてもよい炭素環であり、かつAr1は独立的に2個のR2基で置換されており;
R1は、NO2、-N(Ra)2又は下記式:
J-M1-M2-(式中:M1とM2の一方はS(O)mであり、かつ他方はN-Raであり、
Jは、C1-10アルキル及び炭素環(それぞれ任意にRbで置換されていてもよい)から選択される)であり;
R2は、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキル(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、C1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、C1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル及び-SO2-CF3から独立的に選択され;
R4とR5は、それぞれ独立的に、水素、C1-6アルキル及びハロゲンから選択され;
R3とR6は、それぞれ独立的に、水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ(上記各基は任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、C1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、
炭素環C0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル、ヘテロサイクリルC0-6アルキル(各炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルは任意にRcで置換されていてもよい)であり、或いは
R3又はR6の1つは、下記式(II)又は(III):
又はヘテロアリール(アジリジニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル(tubercidinyl)、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルから選択される)から選択され、
ReとRfは、独立的に、水素、C1-5アルキル及びZから選択され、該Zは任意に1〜3個のRdで置換されていてもよい)であり;
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立的に、水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、炭素環、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノから選択され、上記各基は、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、或いはRa、Rb及びRcは、C1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選択され;
Rdは、上記Ra、Rb及びRcについて定義したとおり、
アミノアシル又はアミノ(それぞれ該N原子は、C1-4アルキル、アミノC1-3アシル、アリールC0-3アルキル、C3-7シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロアリールC0-3アルキル、ヘテロサイクリルC0-3アルキル、C1-5アルキルC1-5アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ(C1-3アルキルで一若しくはニ置換されている)で一若しくは二置換されている)であり、或いはRdは下記式:
或いはRdはAr3-C(O)-及びAr3-S(O)m-(Ar3は、炭素環、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールから選択される)であり、
このパラグラフでRd又はAr3の各炭素環、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは任意に1〜2個のC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよく;
nは0、1又は2であり、かつ
mは0、1又は2である)
又はその薬学的に許容しうる酸及び塩若しくは異性体が提供される。
但し、
R1が存在しない場合、R3又はR6の1つは、式(II)又は(III)でなければならず、
或いは
R3又はR6の1つがニトロの場合、R1は存在しなければならない。
Qが、CH2であり;
Yが、CH=CH、N-Rx又はS(O)nであり;
Jが、C1-10アルキル、アリール又はC3-7シクロアルキル(それぞれ任意にRbで置換されていてもよい)から選択され;
R2が、独立的に、C1-6アルキル(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、アセチル、アロイル、C1-4アルコキシ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル及び-SO2-CF3から選択され;
R4とR5が、それぞれ独立的に、水素、C1-C4アルキル、F、Cl及びBrから選択され;
R3とR6が、それぞれ独立的に、水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ(上記基は、それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、C1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトリル、
アリールC0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル(該ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択される)、シクロアルキルC0-6アルキル又はヘテロサイクリルC0-6アルキル(該ヘテロサイクリルは、ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジオキソアラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される)であり、上記R3又はR6は、それぞれ任意にRcで置換されていてもよく、或いは
R3又はR6の1つが、下記式(II)又は(III):
Ra 、Rb及びRcが、それぞれ独立的に、水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノから選択され、
或いはRa、Rb及びRcが、C1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ及びニトリルから選択され;
アミノアシル又はアミノ(それぞれ該N原子は、C1-4アルキル、アミノC1-3アシル、アリールC0-3アルキル、C3-7シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロアリールC0-3アルキル、ヘテロサイクリルC0-3アルキル、C1-5アルキルC1-5アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ(C1-3アルキルで一若しくは二置換されている)で一若しくは二置換されている)、
Ar3-C(O)-及びAr3-S(O)m-(Ar3はヘテロサイクリルである)であり、
このパラグラフでRd又はAr3の各アリール、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、任意に1〜2個のC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよく;
かつ
nが0である、化合物を含む。
Ar1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルから選択され、
各Ar1は、1個のR1で置換され、かつ独立的に2個のR2基で置換されており;
R1が、NO2、NH2、C1-3アシルNH-又は下記式:
J-S(O)m-N(Ra)-であり;
Jが、C1-10アルキルであり;
R2が、独立的に、C1-6アルキル(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)及びC1-3アルコキシ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から選択され;
R3とR6が、独立的に、水素、C1-5アルキル、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5 ジアルキルアミノ、C1-5アシルアミノ(上記基は、それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、C1-5アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ニトロ、ニトリルであり、
或いは
R3又はR6の1つが、下記式(II)又は(III):
ReとRfは、独立的に、水素又はC1-3アルキルである)であり、かつ
mが2である、化合物を含む。
Yが、CH=CH、N-CH3、N-CH2-CH3、N-CH2CH2CH3又はSであり;
Ar1が、下記式であり;
J-S(O)2-NH-であり;
Jが、C1-5アルキルであり;
R2が、独立的に、C1-5アルキル(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)及びC1-2アルコキシ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から選択され;
R4とR5が、それぞれ水素であり;
R3とR6が、それぞれ独立的に、水素、C1-5アシルアミノ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、ニトロであり、
或いは
R3又はR6の1つが、下記式(II)又は(III):
かつ
Rdが、
C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリル、
アミノアシル又はアミノ(それぞれ該N原子は、C1-3アルキル、アミノC1-2アシル、フェニルC0-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、C1-5アルキルC1-5アルコキシ又はC1-3アルキルN(C1-3アルキル)2で一若しくは二置換されている)、
Ar3-C(O)-及びAr3-S(O)m-(Ar3は、ヘテロサイクリル(ピロリジニル、ピロリニル、 モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジオキソアラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される)である)から選択され、
このパラグラフでRd又はAr3の各フェニル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、任意に1〜2個のC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよい、化合物を含む。
Yが、N-CH3又はSであり;
Jが、C1-3アルキルであり;
R2が、独立的に、C1-5アルキル(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)及びC1-2アルコキシ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から選択され;
R3とR6が、それぞれ独立的に、水素、C1-5アシルアミノ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、ニトロであり、
或いは
R3又はR6の1つが、下記式(II):
かつ
Rdが、
C1-3アルキル、メトキシ、アミノ、F、Cl、ニトロ、
アミノアシル又はアミノ(それぞれ該N原子は、C1-3アルキル、アミノC1アシル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、C1-3アルキルC1-3アルコキシ又はC1-3アルキルN(C1-2アルキル)2で一若しくは二置換されている)、
Ar3-C(O)-及びAr3-S(O)m-(Ar3は、ヘテロサイクリル(モルフォリニル及びピペラジニルから選択される)である)から選択され、
このパラグラフでRd又はAr3の各フェニル基及びヘテロサイクリルは、任意に1〜2個のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよい、化合物を含む。
Yが、Sであり;
Ar1が、下記式であり;
メチル、メトキシ、アミノ、F、Cl、ニトロ、
CH3NHCO-、(CH3)2NCO-、CH3NH-、(CH3)2N(CH2)3NH-、シクロプロピル-NH-、シクロプロピルメチル-NH-、シクロヘキシルメチル-NH-、CH3OCH2CH2NH-、(CH3)2NCO-NH-、
及びAr3-S(O)m-(Ar3は、任意にC1-5アルコキシカルボニルで置換されていてもよいモルフォリニルである)から選択される、化合物が提供される。
R3又はR6の1つが、下記式(III)であり;
Ar1が下記式である、化合物が提供される。
R1が存在せず;
Yが、S又はN-C1-5アルキルであり;
Ar1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルから選択され、
各Ar1は、独立的に2個のR2基で置換されており;
R2が、独立的に、C3-6アルキル(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、C1-4アルコキシ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から選択され;
R3又はR6の1つが、下記式(II):
化合物が提供される。
Yが、S又はN-CH3であり;
Ar1が、下記式であり;
R4とR5が、それぞれ水素であり;
Zが、フェニル、シクロプロピル、モルフォリニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びキノキサリニルから選択される、化合物が提供される。
R2が、独立的に、C4-5アルキル(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)及びC1-3アルコキシ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から選択され;
Zが、フェニル、シクロプロピル、モルフォリニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びキノキサリニルから選択される、化合物が提供される。
別の実施形態では、直前の実施形態で述べたとおりの式(I)の化合物であって、式中、
Zがピリジニルである、化合物が提供される。
Rdが、下記式:
で示されるヒドラゾンである、化合物が提供される。
本発明は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在しうる、1個以上の不斉炭素原子を含有する上記いずれの化合物の使用をも包含する。これら化合物のこのようなすべての異性形態が明白に本発明に包含される。各ステレオジェン炭素は、R又はS配置であるか、或いは組合せ配置でありうる。
式(I)の化合物のいくつかは、1つより多くの互変異性形態で存在しうる。本発明は、このようなすべての互変異性体を使用する方法を包含する。
本発明は、サイトカイン媒介疾患又は状態の治療及び/又は予防用の医薬組成物を調製するための式(I)の化合物(式中、Ar1、Q、Y及びR3〜R6は指定された意味を有する)の使用にも関する。
本発明は、一般式(I)の1種以上の化合物(式中、Ar1、Q、Y及びR3〜R6は指定された意味を有する)、又はその薬学的に許容しうる誘導体を活性物質として含有し、任意に通常の賦形剤及び/又はキャリヤーと組み合わされていてもよい医薬製剤にも関する。
本明細書で使用する場合、用語“アロイル”は、“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を意味するものと解釈すべきである。
1個以上の炭素原子が、任意にヘテロ原子O、S又はNで置換されていてもよいすべてのアルキル基又は炭素鎖では、Nが置換されていない場合、それはNHであると解釈すべきであり、またヘテロ原子は、分岐若しくは不分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のどちらかと置換しうると解釈すべきである。このような基は、オキソのような基によって上述したように置換されて、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソのような定義となる。
アリールオキシ又はヘテロアリールアミンのような上記環部分の類似体である用語は、そのそれぞれの基に結合している上で定義したとおりのアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環を意味するものと解釈すべきである。
本明細書で使用する場合、用語“窒素”及び“イオウ”は、窒素及びイオウのいずれの酸化形態及びいずれの塩基性窒素の四級形態をも包含する。例えば、-S-C1-6アルキル基では、特定しない限り、これは-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6アルキルを包含するものと解釈すべきである。
本発明の化合物は、本技術の当業者には認められるように‘化学的に安定’であると考えられる化合物のみである。例えば、‘ダングリング原子価’、又は‘カルボアニオン’を有するであろう化合物は、本明細書で開示される本発明方法によって予期される化合物ではない。
本発明は、式(I)の化合物の薬学的に許容しうる誘導体を包含する。“薬学的に許容しうる誘導体”は、患者に投与すると、本発明に有用な化合物、或いは薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性な残留物を与えうる(直接又は間接的に)薬学的に許容しうるいずれの塩若しくはエステル、又は他のいずれの化合物をも指す。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝されうる本発明のいずれの化合物をも意味するものと解釈すべきである。これには、例えば式(I)のヒドロキシル化又は酸化誘導化合物が含まれる。
さらに、式(I)の化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲内である。プロドラッグとしては、単純な化学変換によって変化して本発明の化合物を生成する当該化合物が挙げられる。単純な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、該プロドラッグは、上で開示した化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を与えることができる。
本発明により、式(I)の化合物の新規な使用方法が提供される。そこで開示される化合物は、細胞からの炎症性サイトカイン生産を効率的に遮断する。サイトカイン生産の阻害は、過剰なサイトカイン生産に関連する種々のサイトカイン媒介疾患又は状態、例えば、炎症を伴う疾患及び病理状態を予防及び治療するための魅力的な手段である。従って、本化合物は以下の状態及び疾患の治療に有用である:骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、接触皮膚炎、骨吸収疾患、再灌流損傷、喘息、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス及びインスリン依存性糖尿病、リウマチ性関節炎、毒物ショック症候群、アルツハイマー病、毒物ショック症候群、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性疼痛並びに炎症及び循環器病の徴候、脳卒中、単独又は血栓崩壊療法後の心筋梗塞、熱損傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性筋炎又は他の中枢神経系障害、血液透析、白血球交換療法に付随する症候群、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性全腸炎。
治療用途では、本化合物は、いずれの従来法でもいずれの従来剤形でも投与することができる。投与経路としては、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内、注入、舌下、経皮、経口、局所的又は吸入が挙げられる。投与の好ましい態様は、経口及び静脈内投与である。
本発明は、さらに式(I)の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は、後述する一般的方法と実施例、及び本技術の当業者に周知の方法によって調製することができる。すべてのスキームで、特定しない限り、以下に示される式中のAr1、Z、Y、R1〜R6及びReは、上述した本発明の式(I)の定義でこれら基について定義した意味を有するものとする。以下の合成で用いる中間体は、商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者に周知の方法によって容易に調製される。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)のような常法でモニターすることができる。中間体及び生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC又は再結晶のような技術的に公知の方法で精製することができる。
実施例1:N-[2-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル]-6-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-ニコチンアミドの合成
3-ニトロ-2-クロロ安息香酸(25.51g,126.56mmol)を窒素雰囲気下で無水THF(400mL)に溶かした。N2流下で溶液を-70℃(内部温度)に冷却した。DIBAL-H(260mL,ヘキサン中1.0M)を約1.5時間かけて一滴ずつ添加した(内部温度は-65℃未満に維持した)。反応をゆっくり室温に戻し、12時間撹拌した。反応を-70℃に冷却し、50mLのMeOHを一滴ずつ加えた。反応混合物をH2O/氷浴内に置き、1Mのロッシェル塩溶液をゆっくり添加した。この溶液を1時間室温で撹拌してから、ケイソウ土でろ過した。真空中THFを除去し、残存水溶液をEtOAcで3回抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過かつエバポレートして14.4g(61%)の所望の3-ニトロ-2-クロロベンジルアルコールを黄色固体として得た。
THF/MeOH(40mL/40mL)中の7-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.0g)の懸濁液に8.4mL(2.0当量)の1N NaOHを添加した。反応を室温で2時間撹拌した。真空中溶媒を除去した。残留物をH2O/EtOAcで希釈し、3N HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機液をMgSO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して7-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸を明黄色固体として得た(928mg,収率98%)。
CH2Cl2(10mL)中の6-クロロ-ニコチン酸(2.3当量)とビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(BOP-Cl)(4.0当量)の懸濁液にトリエチルアミン(4.0当量)を添加した。1時間後、反応溶液はほとんど透明であり、7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド(98mg)を加えた。この黄色反応溶液を室温で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄した。有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮してN-(2-{5-tert-ブチル-3-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-メタンスルホニル-アミノ]-2-メトキシ-フェニルカルバモイル}-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル)-6-クロロ-ニコチンアミドを白色固体として得た(125mg,78%)。
THF/MeOH(3mL/3mL)中の上記メチルエステル(91mg)の溶液に655uL(2.5当量)の1N NaOHを加えた。反応溶液を室温で12時間撹拌した。反応に水とCH2Cl2を加えた。混合物を1N HCl でpH4に酸性化した。ほとんどの生成物が有機層中に抽出されるまで混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して7-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸を明黄色固体として得た(90mg,>100%)。
ニコチン酸(401mg,3.26mmol)を20mLのCH2Cl2に懸濁させ、Et3N(330mg,3.26mmol,245uL)を加えて無色溶液を得た。BopCl(829mg,3.26mmol)を加え、反応を室温で約15分間撹拌してから、2mLのCH2Cl2中の7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(450mg,2.17mmol)の溶液を加えた。この黄色溶液を室温で12時間撹拌した。室温でこの時間後、反応から溶媒を除去し、残留物をEtOAc(100mL)と水(75mL)に分配した。層を分け、有機部分を水(2×75mL)、食塩水(75mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中溶媒を除去して7-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得た(460mg,45%)。
上記カルボン酸(100mg,0.335mmol)とN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-メタンスルホンアミド(91mg,0.335mmol)を2mLのDMFに溶かし、室温で撹拌した。約10分後、HATU(127mg,0.335mmol)とHOBt(45mg,0.335mmol)を添加後、ジイソプロピルアミン(87mg,0.670mmol,120uL)を加え、溶液を室温で撹拌した。8日間撹拌後、全反応をEtOAc(75mL)と水(50mL)に分配した。層を分け、有機部分を水(2×25mL)、食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を除去して黄褐色固体を得た。カラムクロマトグラフィー(EtOAc,シリカゲル)により、無色固体として表題化合物を得た(105mg,57%)。
ニコチン酸(14mg,0.11mmol)と上記アミン(50mg,0.11)を2mLのDMFに溶かし、室温で撹拌した。約10分後、EDC(21mg,0.11mmol)とHOBt(15mg,0.11mmol)を添加し、その褐色溶液を室温で撹拌した。2.5日間撹拌後、さらに10mg(0.08mmol)のニコチン酸を加え、室温で撹拌し続けた。さらに36時間撹拌後、反応をEtOAc(100mL)と水(20mL)に分配した。層を分け、有機部分を水(2×20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中溶媒を除去して橙色固体を得た。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりEtOAcで溶出して表題化合物を淡黄色固体として得た(22mg,36%)。
ジオキサン/HCl(1.0mL)中の上記t-ブチルエステル(0.021g,0.027mmol)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。回転式エバポレーターで溶媒を蒸発させ、生じた残留物をEtOAcに溶かし、水を含む分液ロートに移した。次に有機層をNaHCO3(3×5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒をろ過かつ回転式エバポレーターで蒸発させて表題化合物を得た(8.7mg)。
上記ニトロ中間体(75mg,0.15mmol)を10mLのHOAcと0.5mLの濃HClに溶かした。これに塩化スズ(II)二水和物(338mg,1.5mmol)を加えた。室温で12時間撹拌後、反応を3M NaOHで約pH6に塩基性化した。反応をろ過し、ろ液を飽和NaHCO3と共に0.5時間撹拌した。水性物質をEtOAcで抽出して42mg(58%)の所望の4-クロロ-7-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドを得た。
実施例7の最終工程で述べた手順を用いて上記アミン中間体をニコチン酸とカップリングして15mg(35%)の表題化合物を得た。
5mLのSO2Cl中の1-メチル-7-ニトロインドール-2-カルボン酸(220mg,1mmol)の懸濁液を3時間加熱還流させて黄色溶液を得た。過剰のSO2Clを蒸留で除去し、結果の黄色固体を5mLの乾燥THFに溶かした。Et3N(0.21mL,1.5mmol)とN-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド(327mg,1.2mmol)を連続的に添加し、混合物を12時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出して410mg(87%)の1-メチル-7-ニトロインドール-2-カルボン酸(5-tert-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミドを得た。
上記アミン中間体(217.5mg,0.49mmol)、ニコチン酸(74mg,0.6mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT,81mg,0.6mmol)及び1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC,115mg,0.6mmol)の混合物を12時間撹拌した。反応が完了しなかったので、さらにニコチン酸(37mg,0.3mmol)、HOBT(41mg,0.3mmol)及びEDC(58mg,0.3mmol)を添加し、さらに5時間後に反応が完了した。反応混合物をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濃縮し、生成物をアセトニトリル-水勾配で溶出するC18カラム上逆相HPLCで精製して表題化合物を得た(160mg,59%)。
THF/MeOH(3mL/3mL)中の上記メチルエステル(91mg)の溶液に655uL(2.5当量)の1N NaOHを加えた。反応溶液を室温で12時間撹拌した。水とCH2Cl2を反応に加えた。混合物を1N HClでpH4に酸性化した。ほとんどの生成物が有機層中に抽出されるまで混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して7-[(6-クロロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸を明黄色固体として得た(90mg,>100%)。
溶液の色がさらに橙-赤色になった。冷却かつ開封し、LC-MSを行った(\34aliq1)。所望物質のイオン:Cl-ピリミジンは無くなり;他の未確認ピークが見える。CH3CNを放散させ、残存濃厚ゴムをEtOAcと水に分配した。水層をさらにEtOAcで抽出し、混合EtOAcを水で2回、次いで食塩水で洗浄してからMgSO4上で乾燥させた。
(THP細胞内でのTNF生産の阻害)
サイトカイン生産の阻害は、リポ多糖類刺激THF細胞内におけるTNFαの阻害を測定することで観察することができる(例えば、W. Prichettら, 1995, J. Inflammation, 45, 97参照)。すべての細胞と試薬を、フェノールレッドとL-グルタミンを有し、さらにL-グルタミン(トータル:4mM)、ペニシリンとストレプトマイシン(それぞれ50単位/ml)、及びウシ胎児血清(FBS,3%)(GIBCO,全濃度は最終)で補充したRPMI 1640中で希釈した。分析は無菌条件下で行い;試験化合物製剤だけが非無菌だった。初期原料溶液はDMSO内で作り、次いで所望の最終分析濃度より2倍高濃度のRPMI 1640中で希釈した。融合性のTHP.1細胞(2×106細胞/ml,最終濃度;American Type Culture Company, Rockville, MD)を、125μLの試験化合物(2倍濃縮)又はDMSO媒体(対照、ブランク)を含有する96ウェルポリプロピレン丸底培養プレート(Costar 3790;無菌)に添加した。DMSO濃度は、最終0.2%を超えなかった。細胞混合物を30分間37℃、5%CO2でプレインキュベート後、リポ多糖類で刺激した(LPS;1μg/ml 最終;Siga L-2630,E.coli血清型0111.B4由来;-80℃で内毒素遮蔽蒸留H2O内に1mg/ml原料として保存)。ブランク(非刺激)はH2O媒体を受け;最終インキュベーション容量は250μlだった。上述したように、一晩中(18〜24時間)インキュベーションを続けた。分析は、室温で5分間1600rpm(400xg)で遠心分離処理によって終わらせ;上清をきれいな96ウェルプレートに移し、商業的に入手可能なELISAキット(Biosource #KHC3015, Camarillo, CA)でヒトTNFαについて解析するまで-80℃で保存した。データは、非線形回帰(Hill方程式)によって解析し、SAS Software System(SAS institute, Inc., Cary, NC)を用いて用量反応曲線を生成した。IC50計算値は、最大TNFα生産を50%減少させる試験化合物の濃度である。
好ましい化合物は、この分析でIC50<10uMを有するだろう。
末梢血単芽球細胞、適切な刺激、及び商業的に入手可能なELISAキット(又はラジオイムノアッセイのような他の検出方法)を用いる同様の方法によって、特定のサイトカインについて、好ましい化合物のIL-1β、GM-CSF、IL-6及びIL-8の阻害を実証できる(例えば、J.C. Leeら, 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835参照)。
Claims (20)
- 下記式(I)の化合物:
Qは、窒素又はCRpRvであり;
Yは、CRpRv、CRp=CRv、O、N-Rx又はS(O)nであり;
ここで、Rp 、Rv及びRxは、水素又はC1-5アルキルであり;
Ar1は、任意に1個のR1で置換されていてもよい炭素環であり、かつAr1は独立的に2個のR2基で置換されており;
R1は、NO2、-N(Ra)2又は下記式:
J-M1-M2-(式中:M1とM2の一方はS(O)mであり、かつ他方はN-Raであり、
Jは、C1-10アルキル及び炭素環(それぞれ任意にRbで置換されていてもよい)から選択される)であり;
R2は、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキル(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、C1-4アシル、アロイル、C1-4アルコキシ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、C1-6アルコキシカルボニル、炭素環スルホニル及び-SO2-CF3から独立的に選択され;
R4とR5は、それぞれ独立的に、水素、C1-6アルキル及びハロゲンから選択され;
R3とR6は、それぞれ独立的に、水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ(上記各基は任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、C1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、
炭素環C0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル、ヘテロサイクリルC0-6アルキル(各炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルは任意にRcで置換されていてもよい)であり、或いは
R3又はR6の1つは、下記式(II)又は(III):
又はヘテロアリール(アジリジニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル(tubercidinyl)、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルから選択される)から選択され、
それぞれ任意に1〜3個のRdで置換されていてもよく;
ReとRfは、独立的に、水素、C1-5アルキル及びZから選択され、該Zは任意に1〜3個のRdで置換されていてもよい)であり;
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立的に、水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、炭素環、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノから選択され、上記各基は、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、或いはRa、Rb及びRcは、C1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ及びニトリルから選択され;
Rdは、上記Ra、Rb及びRcについて定義したとおり、
アミノアシル又はアミノ(それぞれ該N原子は、C1-4アルキル、アミノC1-3アシル、アリールC0-3アルキル、C3-7シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロアリールC0-3アルキル、ヘテロサイクリルC0-3アルキル、C1-5アルキルC1-5アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ(C1-3アルキルで一若しくはニ置換されている)で一若しくは二置換されている)であり、或いはRdは下記式:
或いはRdはAr3-C(O)-及びAr3-S(O)m-(Ar3は、炭素環、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールから選択される)であり、
このパラグラフでRd又はAr3の各炭素環、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは任意に1〜2個のC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよく;
nは0、1又は2であり、かつ
mは0、1又は2である)、
又はその薬学的に許容しうる酸及び塩若しくは異性体。
(但し、
R1が存在しない場合、R3又はR6の1つは、式(II)又は(III)でなければならず、
或いは
R3又はR6の1つがニトロの場合、R1は存在しなければならない。) - 請求項1に記載の化合物であって、式中:
Qが、CH2であり;
Yが、CH=CH、N-Rx又はS(O)nであり;
Jが、C1-10アルキル、アリール又はC3-7シクロアルキル(それぞれ任意にRbで置換されていてもよい)から選択され;
R2が、独立的に、C1-6アルキル(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、アセチル、アロイル、C1-4アルコキシ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル及び-SO2-CF3から選択され;
R4とR5が、それぞれ独立的に、水素、C1-C4アルキル、F、Cl及びBrから選択され;
R3とR6が、それぞれ独立的に、水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノ(上記基は、それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、C1-5アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトリル、
アリールC0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル(該ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択される)、シクロアルキルC0-6アルキル又はヘテロサイクリルC0-6アルキル(該ヘテロサイクリルは、ピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジオキソアラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される)であり、上記R3又はR6は、それぞれ任意にRcで置換されていてもよく、或いは
R3又はR6の1つが、下記式(II)又は(III):
Ra 、Rb及びRcが、それぞれ独立的に、水素、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-8シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、C1-5アルキルチオ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-5アシルオキシ、C1-5アシルアミノから選択され、
或いはRa、Rb及びRcが、C1-5スルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ及びニトリルから選択され;
Rdが、上記Ra、Rb及びRcについて定義したとおり、
アミノアシル又はアミノ(それぞれ該N原子は、C1-4アルキル、アミノC1-3アシル、アリールC0-3アルキル、C3-7シクロアルキルC0-3アルキル、ヘテロアリールC0-3アルキル、ヘテロサイクリルC0-3アルキル、C1-5アルキルC1-5アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ(C1-3アルキルで一若しくは二置換されている)で一若しくは二置換されている)、
Ar3-C(O)-及びAr3-S(O)m-(Ar3はヘテロサイクリルである)であり、
このパラグラフでRd又はAr3の各アリール、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、任意に1〜2個のC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよく;
かつ
nが0である、化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、式中:
Ar1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルから選択され、
各Ar1は、1個のR1で置換され、かつ独立的に2個のR2基で置換されており;
R1が、NO2、NH2、C1-3アシルNH-又は下記式:
J-S(O)m-N(Ra)-であり;
Jが、C1-10アルキルであり;
R2が、独立的に、C1-6アルキル(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)及びC1-3アルコキシ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から選択され;
R3とR6が、独立的に、水素、C1-5アルキル、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5 ジアルキルアミノ、C1-5アシルアミノ(上記基は、それぞれ任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、C1-5アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン、ニトロ、ニトリルであり、
或いは
R3又はR6の1つが、下記式(II)又は(III):
ReとRfは、独立的に、水素又はC1-3アルキルである)であり、かつ
mが2である、化合物。 - 請求項3に記載の化合物であって、式中:
Yが、CH=CH、N-CH3、N-CH2-CH3、N-CH2CH2CH3又はSであり;
Ar1が、下記式であり;
J-S(O)2-NH-であり;
Jが、C1-5アルキルであり;
R2が、独立的に、C1-5アルキル(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)及びC1-2アルコキシ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から選択され;
R4とR5が、それぞれ水素であり;
R3とR6が、それぞれ独立的に、水素、C1-5アシルアミノ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、ニトロであり、
或いは
R3又はR6の1つが、下記式(II)又は(III):
かつ
Rdが、
C1-5アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アミノ、C1-5アルキルアミノ、C1-5ジアルキルアミノ、C1-5アシルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ニトリル、
アミノアシル又はアミノ(それぞれ該N原子は、C1-3アルキル、アミノC1-2アシル、フェニルC0-3アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、C1-5アルキルC1-5アルコキシ又はC1-3アルキルN(C1-3アルキル)2で一若しくは二置換されている)、
Ar3-C(O)-及びAr3-S(O)m-(Ar3は、ヘテロサイクリル(ピロリジニル、ピロリニル、 モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジオキソアラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される)である)から選択され、
このパラグラフでRd又はAr3の各フェニル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、任意に1〜2個のC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよい、化合物。 - 請求項4に記載の化合物であって、式中:
Yが、N-CH3又はSであり;
Jが、C1-3アルキルであり;
R2が、独立的に、C1-5アルキル(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)及びC1-2アルコキシ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から選択され;
R3とR6が、それぞれ独立的に、水素、C1-5アシルアミノ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、ハロゲン、ニトロであり、
或いは
R3又はR6の1つが、下記式(II):
かつ
Rdが、
C1-3アルキル、メトキシ、アミノ、F、Cl、ニトロ、
アミノアシル又はアミノ(それぞれ該N原子は、C1-3アルキル、アミノC1アシル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、C1-3アルキルC1-3アルコキシ又はC1-3アルキルN(C1-2アルキル)2で一若しくは二置換されている)、
Ar3-C(O)-及びAr3-S(O)m-(Ar3は、ヘテロサイクリル(モルフォリニル及びピペラジニルから選択される)である)から選択され、
このパラグラフでRd又はAr3の各フェニル基及びヘテロサイクリルは、任意に1〜2個のC1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル又はハロゲンで置換されていてもよい、化合物。 - 請求項2に記載の化合物であって、式中:
R1が存在せず;
Yが、S又はN-C1-5アルキルであり;
Ar1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニルから選択され、
各Ar1は、独立的に2個のR2基で置換されており;
R2が、独立的に、C3-6アルキル(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)、C1-4アルコキシ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から選択され;
R3又はR6の1つが、下記式(II):
- 請求項10に記載の化合物であって、式中:
R2が、独立的に、C4-5アルキル(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)及びC1-3アルコキシ(任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい)から選択され;
Zが、フェニル、シクロプロピル、モルフォリニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びキノキサリニルから選択される、化合物。 - 請求項11に記載の化合物であって、式中、Zがピリジニルである化合物。
- 薬学的に有効な量の請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物と、1種以上の薬学的に許容しうるキャリヤー及び/又はアジュバントを含有する医薬組成物。
- サイトカイン媒介疾患又は状態を治療するための請求項17で定義した医薬組成物の使用。
- サイトカイン媒介疾患又は状態を治療するための請求項1〜15のいずれか1項で定義した化合物の使用。
- サイトカイン媒介疾患又は状態の治療に適する医薬組成物を調製するための請求項1〜15のいずれか1項で定義した化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37167102P | 2002-04-11 | 2002-04-11 | |
PCT/US2003/011094 WO2003087085A1 (en) | 2002-04-11 | 2003-04-10 | Heterocyclic amide derivatives as cytokine inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005530730A true JP2005530730A (ja) | 2005-10-13 |
JP2005530730A5 JP2005530730A5 (ja) | 2006-06-08 |
JP4578106B2 JP4578106B2 (ja) | 2010-11-10 |
Family
ID=29250721
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003584041A Expired - Lifetime JP4578106B2 (ja) | 2002-04-11 | 2003-04-10 | サイトカインインヒビターとしてのヘテロ環式アミド誘導体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7550461B2 (ja) |
EP (1) | EP1497278B1 (ja) |
JP (1) | JP4578106B2 (ja) |
AT (1) | ATE469142T1 (ja) |
AU (1) | AU2003224923A1 (ja) |
CA (1) | CA2478232C (ja) |
DE (1) | DE60332717D1 (ja) |
ES (1) | ES2343787T3 (ja) |
WO (1) | WO2003087085A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2478232C (en) * | 2002-04-11 | 2011-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic amide derivatives as cytokine inhibitors |
US7078419B2 (en) * | 2003-03-10 | 2006-07-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Cytokine inhibitors |
EP1867646A1 (en) * | 2004-05-03 | 2007-12-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Cytokine inhibitors |
EP1745036A2 (en) * | 2004-05-03 | 2007-01-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Cytokine inhibitors |
US7470692B2 (en) | 2004-08-25 | 2008-12-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Cytokine inhibitors |
JP2008523072A (ja) * | 2004-12-07 | 2008-07-03 | ルーカス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤 |
EP1828169A2 (en) * | 2004-12-07 | 2007-09-05 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Urea inhibitors of map kinases |
KR20070092297A (ko) * | 2004-12-21 | 2007-09-12 | 데브젠 엔브이 | Kv4 이온 채널 활성을 갖는 화합물 |
US8957070B2 (en) | 2005-04-20 | 2015-02-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Glucokinase activator compounds, methods of activating glucokinase and methods of treating diabetes and obesity |
WO2007081690A2 (en) * | 2006-01-04 | 2007-07-19 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
JP5216912B2 (ja) | 2008-04-29 | 2013-06-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ccr1受容体拮抗薬としてのインダゾール化合物 |
JP5411927B2 (ja) * | 2008-05-06 | 2014-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ccr1アンタゴニストとしてのピラゾール化合物 |
EP2161266A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-03-10 | EVOTEC Neurosciences GmbH | Benzofuran derivatives as orexin receptor antagonists |
NZ591115A (en) | 2008-09-26 | 2012-10-26 | Boehringer Ingelheim Int | Azaindazole compounds as ccr1 receptor antagonists |
RS53130B (en) | 2009-10-21 | 2014-06-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | INDASOL AND PYRAZOLOPYRIDINE COMPOUNDS AS CCR1 RECEPTOR ANTAGONISTS |
WO2011056440A1 (en) | 2009-10-27 | 2011-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heterocyclic compounds as ccr1 receptor antagonists |
EP2563787B1 (en) | 2010-04-30 | 2014-11-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Azaindazole amide compounds as ccr1 receptor antagonists |
EP2655371B1 (en) | 2010-12-23 | 2015-02-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrazolopiperidine compounds as ccr1 receptor antagonists |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998025893A1 (en) * | 1996-12-11 | 1998-06-18 | Athena Neurosciences, Inc. | Arylsulfonamides as phospholipase a2 inhibitors |
WO2001074774A1 (fr) * | 2000-04-05 | 2001-10-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives ethylenediamine |
WO2002012189A1 (fr) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Mitsubishi Pharma Corporation | Composes amide bicycliques condenses et utilisations medicales associees |
WO2003013484A2 (en) * | 2001-08-07 | 2003-02-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-monoacylated derivatives of o-phenylenediamines, their six membered heterocyclic analogues and their use as pharmaceutical agents |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4317076A1 (de) * | 1993-05-21 | 1994-11-24 | Bayer Ag | Benzthiophencarbonsäureamid-S-oxide |
DE19642529A1 (de) * | 1996-10-15 | 1998-04-16 | Bayer Ag | Aminophenolderivate |
CN1185211C (zh) * | 1998-05-15 | 2005-01-19 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 用于治疗由细胞活素引起的疾病的苯甲酰胺衍生物 |
IL141979A0 (en) * | 1998-09-25 | 2002-03-10 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors |
KR100709497B1 (ko) | 1999-03-12 | 2007-04-20 | 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 소염제로서 유용한 화합물 및 이의 제조방법 |
WO2002083628A1 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1,4-disubstituted benzo-fused compounds |
CA2478232C (en) * | 2002-04-11 | 2011-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic amide derivatives as cytokine inhibitors |
-
2003
- 2003-04-10 CA CA2478232A patent/CA2478232C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-10 JP JP2003584041A patent/JP4578106B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-10 DE DE60332717T patent/DE60332717D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-10 US US10/410,688 patent/US7550461B2/en active Active
- 2003-04-10 ES ES03721619T patent/ES2343787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-10 WO PCT/US2003/011094 patent/WO2003087085A1/en active Application Filing
- 2003-04-10 AT AT03721619T patent/ATE469142T1/de active
- 2003-04-10 AU AU2003224923A patent/AU2003224923A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-10 EP EP03721619A patent/EP1497278B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998025893A1 (en) * | 1996-12-11 | 1998-06-18 | Athena Neurosciences, Inc. | Arylsulfonamides as phospholipase a2 inhibitors |
WO2001074774A1 (fr) * | 2000-04-05 | 2001-10-11 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives ethylenediamine |
WO2002012189A1 (fr) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Mitsubishi Pharma Corporation | Composes amide bicycliques condenses et utilisations medicales associees |
WO2003013484A2 (en) * | 2001-08-07 | 2003-02-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-monoacylated derivatives of o-phenylenediamines, their six membered heterocyclic analogues and their use as pharmaceutical agents |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2478232A1 (en) | 2003-10-23 |
CA2478232C (en) | 2011-06-14 |
WO2003087085A1 (en) | 2003-10-23 |
JP4578106B2 (ja) | 2010-11-10 |
EP1497278A1 (en) | 2005-01-19 |
ES2343787T3 (es) | 2010-08-10 |
AU2003224923A1 (en) | 2003-10-27 |
US7550461B2 (en) | 2009-06-23 |
DE60332717D1 (de) | 2010-07-08 |
US20030225053A1 (en) | 2003-12-04 |
ATE469142T1 (de) | 2010-06-15 |
EP1497278B1 (en) | 2010-05-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4865702B2 (ja) | サイトカイン阻害剤 | |
CA2518774C (en) | Heterocyclic n-aryl carboxamides as cytokine inhibitors | |
JP4629978B2 (ja) | サイトカイン媒介疾患の治療に有用な1,4−二置換ベンゾ縮合シクロアルキル尿素化合物 | |
JP4578106B2 (ja) | サイトカインインヒビターとしてのヘテロ環式アミド誘導体 | |
US6608052B2 (en) | Compounds useful as anti-inflammatory agents | |
JP4823218B2 (ja) | 抗−サイトカインヘテロ環式化合物 | |
JP2005507367A (ja) | 1,4−二置換ベンゾ縮合化合物 | |
JP2005506350A (ja) | サイトカイン阻害薬としての1,4−二置換ベンゾ−縮合尿素化合物 | |
JP2004531571A (ja) | サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物 | |
JP2006514940A (ja) | サイトカインインヒビターとしての1,2,3−トリアゾールアミド誘導体 | |
JP5038139B2 (ja) | サイトカインインヒビター | |
JP2006503033A (ja) | ベンズイミダゾロン及びサイトカイン抑制剤としてのそれらの使用 | |
EP1867646A1 (en) | Cytokine inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060410 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060410 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091116 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100215 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100513 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100806 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100824 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130903 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4578106 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |