JP2005530685A - 選択的鎮痛剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】
【解決手段】 本発明は、哺乳類の脳の外側における選択的な鎮痛効果を発揮する（例えば、脊椎のオピオイド受容体による）方法であって、哺乳類のデルタ−カッパ・オピオイド受容体に結合する化合物の効果的な鎮痛投与量を哺乳類に投与することを含む方法を提供する。

Description

政府の資金提供
ここで説明する発明は、薬物濫用に関する国立研究所によって認定された許可番号ＤＡ０１５３３の下に米国政府の支持が得られた。米国政府は、この発明に関する一定の権利を有する。
発明の背景
内生的なオピオイド・ペプタイドは公知であり、哺乳類の様々な生理学的プロセスの介在や調整に含まれ、それらの多くは、鎮痛剤又は他の非−内生的なオピオイド・リガンドによって擬態される。示唆された効果の幾つかは、無痛、薬物に対する耐性及び依存症、欲求、腎機能、胃腸運動、胃の分泌、学習及び記憶、精神疾患、癇癪性の発作及び他の精神学的障害、欠陥疾患反応、ならびに、呼吸機能低下を含む。
カッパ及びデルタのオピオイド受容体のヘテロダイマーでは、いずれかの受容体のリガンド結合特性と異なるリガンド結合特性が備えられていることが報告された（エス、ジョージ（Ｓ．Ｇｅｏｒｇｅ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５，２６１２８−２６１３５；及びビー、エー、ジョーダン（Ｂ．Ａ．Ｊｏｒｄａｎ）ら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，３９９，６９７−７００を参照されたい。）。この関係で、幾つかのオピオイド受容体のサブタイプがヘテロダイマーである可能性が生じた（ビー、エー、ジョーダン（Ｂ．Ａ．Ｊｏｒｄａｎ）ら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００，２３、Ｓ５−Ｓ１８を参照されたい）。
：エス、ジョージ（Ｓ．Ｇｅｏｒｇｅ）ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５，２６１２８−２６１３５ ：ビー、エー、ジョーダン（Ｂ．Ａ．Ｊｏｒｄａｎ）ら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，３９９，６９７−７００ ：ビー、エー、ジョーダン（Ｂ．Ａ．Ｊｏｒｄａｎ）ら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０００，２３、Ｓ５−Ｓ１８
更に、カッパ及びデルタの受容体は、脊髄における神経細胞の軸索において相互発現されることが報告された（エム、ダブリュー、ウエッセンドルフ（Ｍ．Ｗ．Ｗｅｓｓｅｎｄｏｒｆ）ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００１，２９８，１５１−１５４を参照されたい）。選択的なカッパ及びデルタの受容体の注射による相互注入がラットにおける抗侵害受容の共同作用を発揮したとの報告（シー、ミヤスコスキー（Ｃ．Ｍｉａｓｋｏｗｓｋｉ）ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９９０、５０９、１６５−１６８を参照されたい）を一緒に考慮すると、これらのデータは、生体内のヘテロダイマー又はヘテロオリゴマーの存在と一致する。また、タンパク質回腸におけカッパ及びデルタ受容体の同様な相互的−局在性が報告された（エス、プーニアコッチ（Ｓ．Ｐｏｏｎｙａｃｈｏｔｉ）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００１、２９７、６９−７７を参照されたい。）
：エム、ダブリュー、ウエッセンドルフ（Ｍ．Ｗ．Ｗｅｓｓｅｎｄｏｒｆ）ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００１，２９８，１５１−１５４ ：シー、ミヤスコスキー（Ｃ．Ｍｉａｓｋｏｗｓｋｉ）ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９９０，５０９，１６５−１ ：エス、プーニアコッチ（Ｓ．Ｐｏｏｎｙａｃｈｏｔｉ）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００１，２９７，６９−７７
オピオイドによる鎮痛に関連した副作用の多くが脳の受容体を介して取り次がれる際に、脳における鎮痛由効果を発揮することなく、哺乳類の脳の外側における選択的な鎮痛効果（例えば、脊髄無痛）を発揮する方法の必要性が存在する。
発明の概要
出願人は、無痛感を発揮するために、脊髄（及び他の組織）のデルタ−カッパ・オピオイド受容体を適当なリガンドで選択的に目標にすることが可能であることを発見した。このようなリガンドは、脳が介在するかなりの無痛感を発揮するものではない。特に、リガンドである６’−グアニジノ−ナルトリンドール（６’−ＧＮＴＩ、化合物７）は、脊髄のプタティブなデルタ−カッパ・オピオイド受容体ダイマーに対して選択的に作用する。
したがって、本発明は、哺乳類の脳の外側における選択的な鎮痛効果を発揮する方法であって、前記哺乳類のデルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化する化合物の効果的な鎮痛投与量を前記哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、哺乳類の脊髄におけるオピオイド受容体の選択的な作動薬作用によって、前記哺乳類における鎮痛効果を発揮する方法であって、デルタ−カッパ・オピオイド受容体を選択的に活性化する化合物の効果的な鎮痛投与量を前記哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、哺乳類における脊椎無痛を発揮する方法であって、デルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化する化合物の効果的な鎮痛投与量を前記哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、哺乳類の脳の外側におけるオピオイド受容体の選択的な作動薬作用を発揮する方法であって、デルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化する化合物の効果的な投与量を前記哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、哺乳類における脊椎無痛を発揮する方法であって、脊椎のオピオイド受容体を選択的に活性化する化合物の効果的な投与量を前記哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を調製するのに有用な、ここで説明する中間体及びプロセスと同様に、ここに開示する式（Ｉ）の新規な化合物（Ｒが、水素とは異なる、ここで説明する種、特定の種又は好適な種のあらゆる種を有する式（Ｉ）の化合物と同様に、例えば、式（Ｉ）の化合物において、ＸはＣＨ２である。）を提供する。
本発明はまた、本発明の新規な化合物又は本発明の方法において有用な化合物、ならびに、薬剤の担体を含む薬剤組成物を提供する。
本発明はまた、哺乳類の脳の外側における選択的な鎮痛効果を発揮するのに有用な薬剤の製造における、デルタ−カッパ・オピオイド受容体を選択的に活性化する化合物の使用を提供する。
本発明はまた、哺乳類の脊髄におけるオピオイド受容体の選択的な作動薬作用によって、哺乳類における鎮痛効果を発揮するのに有用な薬剤の製造における、デルタ−カッパ・オピオイド受容体を選択的に活性化する化合物の使用を提供する。
本発明はまた、哺乳類における脊椎無痛を発揮する薬剤の製造における、デルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化する化合物の使用を提供する。
本発明はまた、哺乳類の脳の外側におけるオピオイド受容体の選択的な作動薬作用を発揮する薬剤の製造における、デルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化する化合物の使用を提供する。
本発明はまた、哺乳類における脊椎無痛を発揮する薬剤の製造における、脊椎のオピオイド受容体を選択的に活性化する化合物の使用を提供する。
本発明はまた、哺乳類における本発明の化合物の使用を提供し、ここで、哺乳類とは人間である。
本発明はまた、哺乳類の脳の外側における選択的な鎮痛効果を発揮可能な鎮痛剤を同定する方法であって、化合物がデルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化することの決定を含む同定方法を提供する。
本発明はまた、哺乳類の脊髄におけるオピオイド受容体の選択的な作動薬作用によって、哺乳類における鎮痛効果を発揮可能な化合物を同定する方法であって、前記化合物が、カッパ−、ミュー−又はデルタ−オピオイド受容体以上にデルタ−カッパ・オピオイド受容体を選択的に活性化することの決定を含む同定方法を提供する。
本発明はまた、哺乳類における脊椎無痛を発揮可能な化合物を同定する方法であって、前記化合物がデルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化することの決定を含む同定方法を提供する。
本発明はまた、哺乳類の脳の外側におけるオピオイド受容体の選択的な作動薬作用を発揮可能な化合物を同定する方法であって、前記化合物が、脳の内側のオピオイド受容体に対する作動薬効果よりも大きな脳の外側のオピオイド受容体に対する作動薬効果を有することの決定を含む同定方法を提供する。
本発明はまた、哺乳類における脊椎無痛を発揮可能な化合物を同定する方法であって、前記化合物が哺乳類の脊椎のオピオイド受容体を選択的に活性化することの決定を含む同定方法を提供する。
詳細な説明
定義
ここで用いるデルタ−カッパ・オピオイド受容体は、少なくとも一つのデルタ・サブユニット及び少なくとも一つのカッパ・サブユニットを含む受容体錯体を言う。好適なな実施態様では、デルタ−カッパ・オピオイド受容体は、デルタ・サブユニットとカッパ・サブユニットのみを含有する。他の実施態様では、デルタ−カッパ・オピオイド受容体は、ミュー受容体サブユニットのような他のオピオイド受容体サブユニットを含有する。
ｃ−ＤＮＡのクローニング及びシーケンシング、ならびに、人間又は他の哺乳類のデルタ受容体及びカッパ受容体のポリペプタイドのゲノミッククローンを報告する参考文献のレビューは、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４８：５６７−６９２（１９９６）においてダーワン（Ｄｈａｗａｎ）らが行なっている。例えば、デルタｍＲＮＡのヌクレオチド・シーケンスは、ジーンバンクの受容れ番号Ｕ０７８８２で提供されており、カッパタンパク質のアミノ酸シーケンスは、受容れ番号ＡＡＡ１８７８９で提供されている。カッパｍＲＮＡのヌクレオチド・シーケンスは、ジーンバンクの受容れ番号Ｕ１７２９８に見られ、タンパク質アミノ酸シーケンスは、受容れ番号ＪＣ２３３８に見られる。哺乳類のデルタ・オピオイド受容体のポリペプタイドは、公知のデルタ作動薬への結合、ならびに、そのデルタ作動薬による作動薬作用によって同定することができる。哺乳類のデルタ・オピオイド受容体は、人間のデルタ・オピオイド受容体と同様に、典型的には約９０％より多いアミノ酸シーケンス識別を有する。哺乳類のカッパ・オピオイド受容体は、人間のカッパ・オピオイド受容体と同様に、典型的には約９０％より多いアミノ酸シーケンス識別を有する。アミノ酸シーケンス識別は、デフォルトパラメータを用いたＢＬＡＳＴ２．０によって計算可能であり、これは、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ．で入手可能である。
ここで用いる“デルタ−カッパ・オピオイド受容体の活性化”とは、デルタ−カッパ・オピオイド受容体の一つ以上のサブユニットに試薬を結合させることにより生物学的な効果を誘導することを言う。生物学的な効果は、苦痛感覚の低減、又は、多幸症の誘導、又は、安寧感の増加のような行動上の又は感覚上の効果である。生物学的な効果はまた、神経消耗の低減のような生理学的な効果であり、膜分極における変質、グルタミン酸塩の放出、又は、細胞内カルシウムの放出、又は、アデニルシクラーゼの活性化のような生化学的な効果である。
ここで用いる用語“脊髄のオピオイド受容体の選択的な作動薬作用”とは、脊髄のオピオイド受容体の作動薬作用が、脳のような神経学システムにおける一つ以上の他の部位でのオピオイド受容体よりも大きいことを言う。これは、例えば、神経学システムの他の部位よりも脊髄により多く存在する受容体タイプの選択的な作動薬作用によって起こる。
説明
オピオイド受容体又はデルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化する化合物を哺乳類に投与することを含む本発明の特定の実施態様では、この化合物は、カッパ受容体と結合するよりも少なくとも３倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する。他の特定の実施態様では、この化合物は、カッパ受容体と結合するよりも少なくとも５倍又は少なくとも１０倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する。
オピオイド受容体又はデルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化する化合物を哺乳類に投与することを含む本発明の方法における特定の実施態様では、この化合物は、デルタ受容体と結合するよりも少なくとも３倍、少なくとも５倍、又は少なくとも１０倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する。
オピオイド受容体又はデルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化する化合物を哺乳類に投与することを含む本発明の方法における特定の実施態様では、この化合物は、ミュー受容体と結合するよりも少なくとも３倍、少なくとも５倍、又は少なくとも１０倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する。
オピオイド受容体又はデルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化する化合物を哺乳類に投与することを含む本発明の方法における特定の実施態様では、この化合物は、経口投与される。他の特定の実施態様では、この化合物は、注射によって投与される。他の特定の実施態様では、この化合物は注射投与されない。
本発明の特定の実施態様では、投与された化合物は［Ｄ−Ｐｅｎ２，５］エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）である。他の特定の実施態様では、化合物はＤＰＤＰＥでない。他の特定の実施態様では、化合物はペプタイドでない。
一実施態様では、本発明の方法によって投与可能な化合物は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩である。
Figure 2005530685
 ここで、Ｒは水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
Ｒ３は、Ｈ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｓ）であり、
Ｒｘは、塩基性基又は正に帯電した基（すなわち、正に帯電した基、又は、生理学的条件下において正に帯電可能な基）、或いは、塩基性基又は正に帯電した基を含む有機ラジカルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＹであり、
Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒａ〜Ｒｃは各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
特定の実施態様では、式（Ｉ）の塩基性基又は正に帯電した基は、第４アミン又はアミン塩である。
本発明の方法によって投与可能な、デルタ−カッパ・オピオイド受容体に結合する他の化合物は、式（ＩＩ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩である。
Figure 2005530685
 ここで、Ｒは水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
Ｒ３は、Ｈ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｓ）であり、
Ｒ４は、＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｄであり、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（ＣＨ２）ｐＮＲｅＲｆ、或いは、ＲｄがＲ６と共に−（ＣＨ２）ｑ−であり、かつ、環を形成し、
ｐは、１、２、３又は４であり、
Ｒ５は、ＮＲｍであり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲｇＲｈ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ（＝ＮＲｊ）ＮＨＲｋ、或いは、Ｒ４が＝ＮＲｄの場合に、Ｒ６がＲｄと共に−（ＣＨ２）ｑ−であり、かつ、環を形成し、
ｑは、２又は３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＹであり、
Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒａ〜Ｒｃ及びＲｅ〜Ｒｆは各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｇ及びＲｈは、各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲａＲｂ又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、或いは、Ｒｇ及びＲｈは窒素に結合してこれと共に、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルフォリノを形成し、
Ｒｊ及びＲｋは、各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｍは、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
本発明によって投与可能な特定の化合物は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩である。
ここで、Ｒは水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
Ｒ３は、Ｈ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｓ）であり、
Ｒｘは、塩基性基又は正に帯電した基、或いは、塩基性基又は正に帯電した基を含む有機ラジカルであり、
ＸはＣＨ２であり、
Ｒａ〜Ｒｃは各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
本発明はまた、式（Ｉ）の新規な化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を提供する。
ここで、Ｒは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
Ｒ３は、Ｈ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｓ）であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＹであり、
Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｘは、塩基性基又は正に帯電した基、或いは、塩基性基又は正に帯電した基を含む有機ラジカルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＹであり、
Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒａ〜Ｒｃは各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
特定の実施態様では、本発明はは、式（Ｉ）の化合物を提供する。
ここで、Ｒは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃである。
他の特定の実施態様では、本発明はは、式（Ｉ）の化合物を提供する。
ここで、Ｒは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃである。
他の特定の実施態様では、本発明は、５’−フルオロ−６’−グアニジノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン、又は、５’−フルオロ−６’−グアニジノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン、又は、その製薬学的に許容され得る塩である化合物を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の新規な化合物又は製薬学的に許容され得る塩を提供する。
ここで、Ｒは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
Ｒ３は、Ｈ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｓ）であり、
Ｒｘは、塩基性基又は正に帯電した基、或いは、塩基性基又は正に帯電した基を含む有機ラジカルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＹであり、
Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒａ〜Ｒｃは各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ここで、Ｒｘは、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｒ４）−Ｒ５−Ｒ６ではなく、
ｎは、０、１、２、３、４であり、
Ｒ４は、＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｄであり、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（ＣＨ２）ｐＮＲｅＲｆ、或いは、ＲｄがＲ６と共に−（ＣＨ２）ｑ−であり、かつ、環を形成し、
ｐは、１、２、３又は４であり、
Ｒ５は、ＮＲｍであり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲｇＲｈ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ（＝ＮＲｊ）ＮＨＲｋ、或いは、Ｒ４が＝ＮＲｄの場合に、Ｒ６がＲｄと共に−（ＣＨ２）ｑ−であり、かつ、環を形成し、
ｑは、２又は３であり、
Ｒｅ〜Ｒｆは各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｇ及びＲｈは、各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲａＲｂ又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、或いは、Ｒｇ及びＲｈは窒素に結合してこれと共に、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルフォリノを形成し、
Ｒｊ及びＲｋは、各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｍは、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
本発明はまた、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を含む薬剤組成物、ならびに、製薬学的に許容され得る担体を提供する。
式（Ｉ）の基Ｒｘ又は式（ＩＩ）の基ＮＨＣ（＝Ｒ４）Ｒ５Ｒ６におけるキラル中心を有する式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が、旋光性なラセミ形態中に存在し、かつ、単離することが、当業者によって認識されるであろう。幾つかの化合物は多形を示す。本発明の方法は、本発明の化合物のラセミで、旋光性で、多形で又は立体異性の形態、或いはこれらの混合物の形態で実施することができることが理解されるべきであり、これらの形態はここで説明する選択的な薬理学的特性を有し、その活性形態の調製方法(例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割による、旋光性の出発材料からの合成による、キラル合成による、又は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離による)、ならびに、ここで説明される試験又はこの分野で公知の同様の他の試験を用いる作動薬活性の決定方法が、この分野において良く知られている。
他に説明がなければ、下記の定義が用いられる。ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はアイオドである。アルキル、アルコキシ等は、直鎖基及び枝分れ基の両方を示すが、“プロピル”のような個々のラジカルについては直鎖ラジカルのみを含み、“イソプロピル”のような枝分れ鎖の異性体については、そのことについて特に言及する。アリールは、フェニルラジカル、或いは、オルトで縮合した二環式の炭素環ラジカルであって、約９〜１０個の環原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香環である炭素環ラジカルを示す。ヘテロアリールは、約８〜１０個の環原子を有するオルトで縮合した二環式の複素環から誘導されるラジカルであって、特に、ベンズ−誘導体、或いは、プロピレン、トリメチレン、又はテトラメチレンのジラジカルを縮合するによって誘導される一つと同様に、炭素、ならびに、１〜４のヘテロ原子であって非パーオキサイドの酸素、硫黄及びＮ（Ｘ）から選択されるヘテロ原子から成る５又は６個の環原子を含有する単一の芳香環のラジカルを含み、ここで、Ｘは、非存在であるか、或いは、Ｈ、Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル又はベンジルである。
ラジカル、置換基及び範囲に対する下記に挙げた特定の種は、例示のみのためのものであり、ラジカル又は置換基に対する定義された範囲内において、これらは他の定義された種又は他の種を排除しない。
特定的には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル又はヘキシルとすることができ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロへプチルとすることができ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチルとすることができ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ又はヘキシルオキシとすることができ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルとすることができ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルとすることができ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイル又はブタノイルとすることができ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ又はヘキサノイルオキシとすることができ、アリールは、フェニル、インデニル又はナフチルとすることができ、ヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾニル、イソオキサゾニル、チアゾニル、イソチアゾニル、ピラゾニル、ピロリル、ピラジニル、テラゾニル、ピリジル（又はそのＮ−オキサイド）、チエニル、ピリミジニル（又はそのＮ−オキサイド）、インドリル、イソクイノリル（又はそのＮ−オキサイド）又はクイノリル（又はそのＮ−オキサイド）とすることができる。
好ましくは、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物において、Ｒは水素又はハロである。
好ましくは、Ｒは５’位置に存在する。
特定的には、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
である。
更に特定的には、Ｒ１は、シクロプロピルメチル又はアリルである。
特定的には、Ｒ２はＯＨである。
特定的には、Ｒ３はＨである。
特定的には、Ｒ４は＝ＮＲｄである。更に特定的には、Ｒ４は＝ＮＨ又は＝ＮＣＮである。
特定的には、Ｒ５はＮＨである。
特定的には、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、３−（ジメチルアミノ）−プロピル又は２−ピロリジノエチルである。更に特定的には、Ｒ６はＨである。
他の特定的なＲ６は、Ｃ（＝ＮＲｊ）ＮＨＲｋである。
特定的には、Ｒｍは水素である。
特定的には、ｎはゼロである。
特定的には、ｎは１である。
特定的には、ＸはＣＨ２又はＮＨである。更に特定的には、ＸはＣＨ２である。更に特定的には、ＸはＮＨである。
本発明の方法で用いる好適な化合物は、式（Ｉ）のコアー環構造を有し、正に帯電した基、或いは、ターゲット組織の生理学的条件下で正に帯電可能な基（すなわち、塩基性基又は正に帯電した基）によって、６’の位置で置換される。このように、式（Ｉ）の化合物では、基Ｒｘは、好ましくは、塩基性基又は正に帯電した基、或いは、塩基性基又は正に帯電した基を含む有機ラジカルである。更に好ましくは、Ｒｘは、化合物７における塩基性基又は正に帯電した基と同様に空間的に配向した塩基性基又は正に帯電した基を含む有機ラジカルである。好ましい塩基性基又は正に帯電した基は、第４アミン、又は、生理学的条件下で正に帯電したアンモニウム塩を形成可能な他のアミンを含む。例えば、Ｒｘは、モノ−、ジ−、トリ−又はテトラ−置換されたアミン基を含む有機基であり、ここで、アミン基は、式（Ｉ）の６’−炭素から約５〜約１００Å離間する。好ましくは、アミン基は、式（Ｉ）の６’−炭素から約５〜約３０Å離間する。
式（Ｉ）の特定の化合物は、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
Ｒ３が、Ｈ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｓ）であり、
Ｒ４が、＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｄであり、
ここで、Ｒｄは、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（ＣＨ２）ｐＮＲｅＲｆであり、
ここで、ｐ＝１〜４であり、
Ｒ５が、ＮＨであり、
Ｒ６が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲｇＲｈ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ（＝ＮＲｊ）ＮＨＲｋ、或いは、Ｒ４が＝Ｎの場合に、Ｒ６が−（ＣＨ２）ｑ−であり、かつ、Ｒ４のＮと共に環を形成し、
ここで、ｑが、２又は３であり、
Ｘが、Ｏ、が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｎが、０、１、２、３又は４であり、
Ｒａ〜Ｒｆが各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｇ及びＲｈが、各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲａＲｂ又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、或いは、Ｒｇ及びＲｈは窒素に結合してこれと共に、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルフォリノを形成し、
Ｒｊ及びＲｋが、各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、化合物及び製薬学的に許容され得るその塩である。
式（Ｉ）の特定の化合物は、ｎが１で、Ｒ４がＮＨで、Ｒ５ががＮＨであるときに、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルでない化合物である。
式（Ｉ）の特定の化合物は、ＲｄがＲ６と共に−（ＣＨ２）ｑ−であり、かつ、Ｎ環を形成する化合物である。
式（Ｉ）の特定の化合物は、６’−グアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン又は製薬学的に許容され得るその塩（例えば、ジトリフルオロアセテートジハイドレート）である。
式（Ｉ）の特定の化合物は、６’−Ｎ−メチルグアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン又は製薬学的に許容され得るその塩（例えば、ジトリフルオロアセテートジハイドレート）である。
式（Ｉ）の特定の化合物は、６’−Ｎ−エチルグアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン又は製薬学的に許容され得るその塩（例えば、ジトリフルオロアセテートジハイドレート）である。
式（Ｉ）の特定の化合物は、６’−Ｎ−プロピルグアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン又は製薬学的に許容され得るその塩（例えば、ジトリフルオロアセテートジハイドレート）である。
式（Ｉ）の特定の化合物は、６’−Ｎ−ブチルグアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン又は製薬学的に許容され得るその塩（例えば、ジトリフルオロアセテートジハイドレート）である。
式（Ｉ）の特定の化合物は、６’−Ｎ−ペンチルグアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン又は製薬学的に許容され得るその塩（例えば、ジトリフルオロアセテートジハイドレート）である。
式（Ｉ）の特定の化合物は、６’−Ｎ−ヘキシルグアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン又は製薬学的に許容され得るその塩（例えば、ジトリフルオロアセテートジハイドレート）である。
式（Ｉ）の特定の化合物は、６’−Ｎ’−シアノ−Ｎ−［１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン］−グアニジン又は製薬学的に許容され得るその塩である。
式（Ｉ）の特定の化合物は、６’−Ｎ−シアノ−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノプロピル）］−Ｎ’’−［１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン］−グアニジン又は製薬学的に許容され得るその塩である。
式（Ｉ）の特定の化合物は、６’−Ｎ−シアノ−Ｎ’−［２−（１−アミノエチルピロリジン）］−Ｎ’’−［１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン］−グアニジン又は製薬学的に許容され得るその塩である。
式（Ｉ）の特定の化合物は、５’−フルオロ−６’−グアニジノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン（２３ａ）又は製薬学的に許容され得るその塩である。
式（Ｉ）の特定の化合物は、５’−クロロ−６’−グアニジノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン（２３ｂ）又は製薬学的に許容され得るその塩である。
式（Ｉ）の化合物、ならびに、その塩又は溶媒和物は、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を用いる、略図１〜６（図１及び２）に示す方法によって、或いは、その修正した方法によって調製される。
ＸがＮＨである一般式（Ｉ）の化合物は、フィッシャー・インドリゼイション条件下（ディー、エル、フーゲス（Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ），Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔｌ．２５（６），６０７−６３２，１９９３を参照されたい）で置換されたフェニルヒドラジン９と、ナルトレクソン（８，Ｒ１＝シクロプロピルメチル＝ＣＰＭ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ、略図１）のような４，５−エポキシ−６−ケトモルフィナンとの反応によって容易に合成される。次いで、インドロモルフィナン生成物１０は、図１（略図１）に示す還元条件を用いて第１アミンに還元される。
：ディー、エル、フーゲス（Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ），Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔｌ．２５（６），６０７−６３２，１９９３
一般式１２のグアニジニル化合物（図２、略図２）は、グアニジレーション・プロトコル（ケー、ワイ、キム（Ｋ．Ｙ．Ｋｉｍ）；エル、キアン（Ｌ．Ｑｉａｎ）、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，４８，７６７７−７６８０、ならびに、エム、エー、ポス（Ｍ．Ａ．Ｐｏｓｓ；イー、イワノビッチ（Ｅ．Ｉｗａｎｏｗｉｃｚ）、ジェイ、エー、ライド（Ｊ．Ａ．Ｒｅｉｄ）；ジェー、リン、ゼット、グー（Ｊ．Ｌｉｎ．Ｚ．Ｇｕ．）Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３３，４０，５９３３−５９３６，１９９２を参照されたい）によって補助され，次いで酸保護を解除した水銀（ＩＩ）クロライドを用いた変性チオウレア誘導体１３と、アミン１１（ｎ＝０〜３）との反応によって調製することができる。６’−ＧＮＴＩ（７、図３）（そのトリフルオロアセテート塩としてＲ＝水素、Ｒ１＝シクロプロピルメチル＝ＣＰＭ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＮＨ、Ｒ４＝ＮＨ、Ｒ５＝ＮＨ、Ｒ６＝Ｈ、一般式（Ｉ））又は更に特定的な６’−グアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：５，６］−モルフィナン・ジトリフルオロアセテート・ジハイドレートが、この種類の特定的な例である。
：ケー、ワイ、キム（Ｋ．Ｙ．Ｋｉｍ）；エル、クアン（Ｌ．Ｑｉａｎ）、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，４８，７６７７−７６８０ ：エム、エー、ポス（Ｍ．Ａ．Ｐｏｓｓ；イー、イワノビッチ（Ｅ．Ｉｗａｎｏｗｉｃｚ）、ジェイ、エー、ライド（Ｊ．Ａ．Ｒｅｉｄ）；リン、ゼット、グー（Ｌｉｎ．Ｚ．Ｇｕ．）Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３３，４０，５９３３−５９３６，１９９２
一般式１５のシアノグアニジン（図２、略図２）は、アミン１１にジフェニル−Ｎ−シアノカルボンイミデート１４を反応させ（シー、ジェイ、デュラント（Ｃ．Ｊ．Ｄｕｒａｎｔ）ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，２０，７，９０１及びアール、エル、ウェブ（Ｒ．Ｌ．Ｗｅｂｂ），シー、エス、ラボー（Ｃ．Ｓ．Ｌａｂａｗ），Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９，１２０５，１９８２を参照されたい）、次いで、第１アミン又は一般式Ｒ６ＮＨ２を反応させることによって中間体からフェノールを置換することにより得られる。６’−ＣＮＧＮＴＩ （Ｒ＝水素、Ｒ１＝シクロプロピルメチル＝ＣＰＭ、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝ＮＨ、Ｒ４＝ＮＣＮ、Ｒ５＝ＮＨ、Ｒ６＝Ｈ、一般式（Ｉ））又は更に特定的な５’−Ｎ−シアノグアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：５，６］−モルフィナンが、この種類の特定的な例である。
：シー、ジェイ、デュラント（Ｃ．Ｊ．Ｄｕｒａｎｔ）ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，２０，７，９０１ ：アール、エル、ウェブ（Ｒ．Ｌ．Ｗｅｂｂ），シー、エス、ラボー（Ｃ．Ｓ．Ｌａｂａｗ），Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９，１２０５，１９８２
ＷがＯ又はＳの一般式１６のウレア（図２、略図４）は、アミン１１とＲ６ＮＣＷとの反応によって容易に調製される。上記物質の特定の変異体は、反応略図５に挙げられる。商業的に入手可能な、一般式１８（ｎ＝０〜３）（Ｆｌｕｋａ）の変性イソチオシアネートが、アミン１１と反応する。グアニジレーション（ケー、ワイ、キム（Ｋ．Ｙ．Ｋｉｍ）；エル、キアン（Ｌ．Ｑｉａｎ）．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，４８，７６７７−７６８０、ならびに、エム、エー、ポス（Ｍ．Ａ．Ｐｏｓｓ；イー、イワノビッチ（Ｅ．Ｉｗａｎｏｗｉｃｚ）、ジェイ、エー、ライド（Ｊ．Ａ．Ｒｅｉｄ）；ジェー、リン、ゼット、グー（Ｊ．Ｌｉｎ．Ｚ．Ｇｕ．）Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３３，４０，５９３３−５９３６，１９９２を参照されたい）を行なった末端ｔｅｒｔ−ＢＯＣの一部、ならびに、ｔｅｒｔ−ＢＯＣの保護解除に介在する第２酸の保護解除によって、一般式１７の化合物が生成される。
：ケー、ワイ、キム（Ｋ．Ｙ．Ｋｉｍ）；エル、キアン（Ｌ．Ｑｉａｎ）．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，４８，７６７７−７６８０ ：エム、エー、ポス（Ｍ．Ａ．Ｐｏｓｓ；イー、イワノビッチ（Ｅ．Ｉｗａｎｏｗｉｃｚ）、ジェイ、エー、ライド（Ｊ．Ａ．Ｒｅｉｄ）；ジェー、リン、ゼット、グー（Ｊ．Ｌｉｎ．Ｚ．Ｇｕ．）Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３３，４０，５９３３−５９３６，１９９２
シアノグアニジン１５は、一般式１９の化合物を得るために、図２、略図６に示すように更に変性される（エス、エヌ、ソーン（Ｓ．Ｎ．Ｔｈｏｒｎ）．Ｔｅｔ．ｖｏｌ．４９，３１，６８８５，１９９３を参照されたい）。ＸがＣＨ２、Ｏ又はＳである式（Ｉ）の化合物は、ＮＹがＣＨ２、Ｏ又はＳで置換された式（Ｉ）の化合物と構造的に類似する中間体から調製される。これらの中間体は、米国特許第４，８１６，５８６号に概略開示されるようにして調製され、これは参照としてここに挙げられるが、この特許は式（Ｉ）の化合物の塩を調製するのに適した方法も開示する。
：エス、エヌ、ソーン（Ｓ．Ｎ．Ｔｈｏｒｎ）．Ｔｅｔ．ｖｏｌ．４９，３１，６８８５，１９９３ ：米国特許第４，８１６，５８６
一般構造８（図１、略図１）４，５−エポキシ−６−ケトモルフィナンは、有機化学の分野において良く知られた合成方法（米国特許第５，４５７，２０８号を参照されたい）によって調製される。
：米国特許第５，４５７，２０８号
安定な非毒性の酸又は塩基の塩を形成するのに、この化合物が十分に塩基性又は酸性である場合は、塩としての化合物の投与が適切である。製薬学的に許容され得る塩の例は、酸で形成された有機酸添加塩であって、生理学的に許容され得るアニオン、例えば、トシレート、メタンスルフォネート、アセテート、シトレート、マロネート、タータレート、スクシネート、ネンゾナート、アスコルベート、α−ケトグルタレート及びα−グリセロフォスフェートを形成する。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩を含む好適な無機塩もまた、形成される。
製薬学的に許容され得る塩は、この分野において良く知られる標準的な手順、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容され得るアニオンを提供する適当な酸と反応させることによって得てもよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム、カルシウム又はリチウム）塩又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を、生成してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、薬剤組成物として処方され、投与の選択された経路に適合する様々な形態において、人間の患者のような哺乳類ホストに投与され、すなわち、経口で又は非経口で、及び、静脈、筋肉、局所的又は皮下の経路によって投与される。
このように、この化合物は、不活性な希釈剤又は吸収性で食用の担体のような製薬学的に許容され得るビヒクルとの組合せで、例えば経口により全身に投与される。これらの化合物は、硬質な又は柔軟な外皮のゲルカプセルで覆われてもよく、タブレットに圧縮されてもよく、或いは、患者の治療食に直接組入れてもよい。経口による薬剤投与では、この活性化合物を一つ以上の賦形剤と組合せてもよく、摂取可能なタブレット、バッカルタブレット、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー等のような形態で用いてもよい。このような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有する必要がある。組成物及び調製物の比率は勿論変えられ、与えられたユニット状投薬形態における重量の約２〜約６０％の間とすることができる。このような治療に有効な活性化合物の量は、効果的な投薬レベルが得られる量である。
タブレット、トローチ、ピル、カプセル等は、下記のものを含有していてもよく：トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシ澱粉又はゼラチンのようなバインダ；ジカルシウムフォスフェートのような賦形剤；トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等の分解剤；マグネシウムステアレートのような滑剤；シュクロース、フラクトース、ラクトース又はアスパルテームのような甘味剤；ペパーミント、冬緑油又は桜香料のような香味剤を加えてもよい。ユニット状投薬形態がカプセルの場合は、上記タイプの材料に加えて、植物油又はポリエチレンングリコールのような液状担体を含んでいてもよい。コーティング、或いは、固形物であるユニット状投薬形態の物理的形態を変更するために、他の様々な材料を存在させてもよい。例えば、タブレット、ピル又はカプセルを、ゼラチン、ワックス、セラック又は砂糖等でコーティングしてもよい。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのシュクロース又はフラクトース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベンズ、染料、及び桜又はオレンジの香味のような香味剤を含んでいてもよい。勿論、ユニット状投薬形態を調製するのに用いられる材料は、製薬学的に許容され、かつ、用いる量において実質的に非−有毒性でなければならない。更に、活性化合物を、除放維持性の調製物又はデバイスに組込んでもよい。
活性化合物はまた、点滴又は注射によって静脈又は腹膜から投与してもよい。活性化合物又はその塩の溶液は、水で、任意的には非−有毒性表面活性剤と混合して調製される。グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン及びこれらの混合物により、或いはオイルにより、ディスパージョンも調製される。貯蔵及び使用の通常の条件下において、これらの調製物は、微生物の成長を防止する防腐剤を含有する。
注射又は点滴に適した薬剤の投薬形態は、無菌の注射溶液又は点滴溶液、或いは、ディスパージョン、任意的にはリポソームのカプセルに包まれた溶液又はディスパージョンの即席的な調製に適した活性成分を含む、無菌の水溶液又はディスパージョン、又は、無菌のた粉末を含有することができる。全ての場合において、製造及び貯蔵の条件下で、最終的な投薬形態は、無菌で、流動性で、安定でなければならない。液状担体又はビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、植物油、非有毒性グリセリルエステル及びこれらの好適な混合物を含む、溶媒又は液体のディスパージョン媒体とすることができる。適当な流動性が、例えば、リポソームの形成により、ディスパージョンの場合における要求される粒径の維持により、又は、表面活性剤の使用により維持される。微生物作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成される。多くの場合において、等浸透性剤、例えば、糖類、緩衝剤又は塩化ナトリウムを含むのが好ましい。注射組成物の吸収を長引かせることは、薬剤組成物中に遅延吸収剤、例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンを使用することによって達成される。
無菌の注射溶液は、適当な溶媒中の要求量の活性化合物を上記に列挙した他の様々な成分と混合して調製され、必要であればその後フィルタによる殺菌が行なわれる。無菌の注射溶液の調製に用いる無菌粉末の場合、好適な調製方法は真空乾燥技術と凍結乾燥技術であり、従来の殺菌−濾過された溶液に存在する他の所望の成分を加えた活性成分粉末が生成される。
局所的な投与では、この化合物は純粋な形態で、すなわち、それらが液体である場合に、用いられる。しかしながら、固形物又は液状物である組成物又は配合物として、皮膚に対して許容される担体との組合せにおいて、これらの化合物を皮膚に投与することが一般に望ましい。
有用な固形担体は、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の細かく分割された固形物を含む。有用な液状担体は、水、アルコール、グリコール又は水−アルコール／グリコールのブレンドを含み、任意的には非−有毒性の表面活性剤の助成と共に効果的な濃度となるように、化合物が溶解又は分散される。与えられた用途に対する特性を最適化するために、芳香剤や他の抗菌剤のような補助剤を加えることができる。得られる液状組成物は、包帯や他の帯布を含浸するのに用いられる吸収パッドから供給され、又は、ポンプ−タイプ又はエアロゾルのスプレーを用いて作用部分に噴霧される。
使用者の皮膚に直接塗布するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及び脂肪酸エステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性無機材料のような濃厚剤もまた、分散可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸質等を形成すべく液状担体と共に用いられる。
式（Ｉ）の化合物を皮膚に搬送するのに用いることができる有用な皮膚性組成物の例は、この分野において公知であり、例えば、ジャクエット（Ｊａｃｑｕｅｔ）ら（米国特許第４，６０８，３９２号）、ゲリア（Ｇｅｒｉａ）（米国特許第４，９９２，４７８号）、スミス（Ｓｍｉｔｈ）ら（米国特許第４，５５９，１５７号）及びウォーツマン（Ｗｏｒｔｚｍａｎ）（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
：米国特許第４，６０８，３９２号 ：米国特許第４，９９２，４７８号 ：米国特許第４，５５９，１５７号 ：米国特許第４，８２０，５０８号
式（Ｉ）の化合物の有用な投薬量は、その生体外活性と、動物モデルでの生体内活性を比較することによって決定される。マウス及び他の動物における有効な投薬量の人間に対する外挿法がこの分野において公知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
：米国特許第４，９３８，９４９号
治療において用いるのに必要な化合物、或いは、その活性塩又は誘導体の量は、選択された特定の塩のみでなく、投与の経路、治療される条件の性質及び患者の年齢や状態によっても変化するが、最終的には担当の内科医や臨床医の裁量による。
しかしながら、一般に、好適な投与量は、一日当り体重１ｋｇに対して、例えば約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば好ましくは約０．０５〜約１．０ｍｇ／ｋｇの範囲、最も好ましくは約０．１〜約０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
式（Ｉ）の化合物は、ユニット状投与形態当り例えば１〜５０ｍｇ、適切には２〜２０ｍｇ、最も適切には５〜１５ｍｇの活性成分含有する、例えばユニット状投薬形態で投与される。所望の投与量は、１回の投与量で、又は、適当な間隔で、例えば２日、３日、４日で、或いは、１日に多く回数のサブ投与量に分けて投与される分割した投与量として、適切に与えられる。サブ投与量それ自体を、吸入器からの複数の吸入、又は、複数滴の目への滴下のように、例えば多数の不正確な投与量に更に分割してもよい。
デルタ−カッパ・オピオイド受容体の活性を選択的に調整するための化合物の能力は、この分野で良く知られ、又は、下記に説明する手順を用いる薬理学的モデルを用いて決定される。
マウス精管
ヘンダーソン（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ）らの方法（ヘンダーソン，ジー（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｇ．；ヒューゲス、ジェイ（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｊ）；コスターリッツ、エイチ、ダブリュー（Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ，Ｈ．Ｗ．），Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７２，４６，７６４−７６６を参照されたい）を用いて、マウス精管を調製する。雄のＩＣＲマウス（３０〜３５ｇ）を、頸部を脱臼させて殺傷する。両方の精管が取り除かれ、プラチナ環電極の間に取付けられ、３７℃の変性Ｋｒｅｂ溶液（ＮａＣｌ、１１８ｍＭ；ＫＣｌ、４．７０ｍＭ；ＣａＣｌ２、２．５２ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４、１．１９ｍＭ；ＮａＨＣＯ３、２５ｍＭ；グルコース、１１．４８ｍＭ；ｐＨ＝７．４）を入れた１０ｍＬの器官浴槽に入れる。この浴槽を９５％Ｏ２、５％ＣＯ２のガス混合物で連続的にバブリングする。精管の一端を電極アセンブリに取付け、６．０外科用絹糸を用いてＳｔａｔｈａｍ−Ｇｏｕｌｄ ＵＣ−３異性体力変換器に他端を取付ける。Ｇｒａｓｓ Ｓ４４刺激器で、精管に刺激を与える（０．１Ｈｚの周波数を有する７０Ｖを超えた電圧の方形波で１マイクロ秒の間）。静止張力は２００ｍｇである。各実験において平衡状態が生じる前に連続して２０分間、精管に刺激を与える。
：ヘンダーソン，ジー（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｇ．；ヒューゲス、ジェイ（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｊ）；コスターリッツ、エイチ、ダブリュー（Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ，Ｈ．Ｗ．），Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７２，４６，７６４−７６６
モルモットの回腸の縦筋肉
ラングの方法（ラング、エイチ、ピー（Ｒａｎｇ，Ｈ．Ｐ．），Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９６４，２２，３５６−３６５を参照されたい）を用いて回腸を調製する。雄のＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３５０〜４００ｇ）を、ＣＯ２吸入で殺傷する。回腸を回盲接続部から約１０ｃｍ取出し、室温の変性Ｋｒｅｂ溶液（ＮａＣｌ、１１８ｍＭ；ＫＣｌ、４．７０ｍＭ；ＣａＣｌ２、２．５２ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４、１．１９ｍＭ；ＭｇＳＯ４、１．１９ｍＭ；ＮａＨＣＯ３、２５ｍＭ；グルコース、１１．４８ｍＭ；クロフェニルアミンマレアート、１．２５μＭ；ｐＨ＝７．４）を入れた１０ｍＬの器官浴槽に入れる。腸管筋の叢を備えた１ｃｍ片の縦筋肉を切裂いて、プラチナ環の間に取付け、３７℃のＫｒｅｂ溶液を入れた１０−ｍＬの器官浴槽に入れ、９５％Ｏ２、５％ＣＯ２のガス混合物で連続的にバブリングする。筋肉片の一端を電極アセンブリに取付け、３．０外科用絹糸を用いてＳｔａｔｈａｍ−Ｇｏｕｌｄ ＵＣ−３異性体力変換器に他端を取付ける。Ｇｒａｓｓ Ｓ４４刺激器で、回腸に刺激を与える（０．１Ｈｚの周波数を有する８０Ｖを超えた電圧の方形波で０．５マイクロ秒の間）。静止張力は１ｇである。各実験において平衡状態が生じる前に連続して９０分間、モルモットの回腸に刺激を与える。この間に、３０分毎に組織を洗浄する。
：ラング、エイチ、ピー（Ｒａｎｇ，Ｈ．Ｐ．），Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９６４，２２，３５６−３６５
放射リガンド結合
人間の胚腎臓（ＨＥＫ）の安定な細胞ライン、又は、チャイニーズ・ハムスターの卵巣（ＣＨＯ）の安定な細胞に結合するために、化合物がスクリーニングされ、これらの細胞は、μ、κ又はδのオピオイド受容体を発現させる。これらの細胞は、１０％の胎児である子牛の血清（ハイクローン）、１％のペニシリン−ストレプロマイシン（０．８５％の塩水中に各５０００ユニット／ｍＬ、ＧＩＢＣＯＢＲＬ）、及び、０．５％のゲネチシン（５０ｍｇ／ｍＬ、ＧＩＢＣＯＢＲＬ）を含有するＤｕｌｃｅｃｃｏ‘ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）中の組織培養プレートで成長させる。細胞は、３７℃で加湿されたＣＯ２のインキュベータ中で融合するまで成長させる。媒体は、必要に応じて交換する。融合時において、媒体を除去し、１２ｍＬのＰＢＳ／ＥＤＴＡ（５００ｍＬ水中における２．９２ｇのＮａＣｌ、０．６９ｇのＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ及び０．２０ｇのＥＤＴＡ（遊離酸）、ｐＨ７．５、３７℃に前加温される）を加え、無菌の遠心分離チューブ内に細胞をピペットで取り、ＩＥＣ ＣｅｎｔｒａＣＬ３Ｒ遠心分離機によって１０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。上清を棄て、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４０）（１２〜１５ｍＬ１００ｍｍ２プレート）に細胞を再び懸濁させ、使用するまで氷上に置く。最終的な容量である０．５ｍＬとするために、濃度を変化させた化合物を（典型的には、０．１ｎＭ〜１０００ｎＭ）、０．１ｎＭ３［Ｈ］ジプレノルフィン、１００〜５００μｇのタンパク質（４００μＬの細胞懸濁液）及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）を含有する２つのチューブに加えることにより、放射リガンド競合アッセイを行なう。室温で９０分間、インキュベーションを行ない、その後に、Ｂｒａｎｄｅｌｌ Ｍ−４８ セルハーベスタを用いて、（蒸留水中の０．２５％のポリエチレンイミンに予め浸漬した）Ｗｈａｔｍａｎｎ ＧＦ／フィルタペーパーで細胞を濾過することによって、反応を終了させる。トラップした細胞は、４ｍＬの氷冷ＨＥＰＥＳ緩衝液で３回濯ぐ。フィルタペーパーを閃光瓶内に置き、４ｍＬのＥｃｏｌｉｔｅ＋Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ混合液（ＩＣＮ）中に浸し、Ｂｅｃｋｍａｎｎ ＬＳ３８０１閃光カウンタによって計測する。１０μＭナロキソンを用いて、非特定的な結合が決定される。少なくとも３つの異なる実験から、ＩＣ５０の平均値とＫｉの平均値が得られる。個々の実験のデータは、ＲＡＤＬＩＧ及びＬＩＧＡＮＤ（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を用いて分析される。Ｋｉ値は、各細胞ライン上における３［Ｈ］ディプレノルフィンの飽和曲線によって得られるＫＤ値を用いて計算される。これらのアッセイは上述のように行なわれるが、放射リガンドの濃度が変化する（典型的には、３０〜３０００ｐＭ）。各濃度に対して、上述のように非―特定的な結合が決定され、加えられる全放射活性が測定される。ＲＡＤＬＩＧ及びＬＩＧＡＮＤを用いてデータを分析することによって、ＫＤ値が得られる。
リガンド
これらの方法によって、化合物が、カッパ受容体に結合するよりも少なくとも３倍強力に、デルタ−カッパ・オピオイド受容体に結合するかが決定される。ＫＤ値が、デルタ及びカッパの受容体、ならびに、任意的には他の受容体サブユニットを発現させる細胞への結合に対して決定され、カッパ受容体に結合するよりもどの程度強力に又は弱く、化合物がデルタ−カッパ・オピオイド受容体に結合するかを計量するために、上記ＫＤ値が、カッパ受容体のみを発現させる細胞への結合に対して決定されるＫＤ値と比較される。
テール−フリック
マウスに対して変性されたテール−フリックアッセイにおいて、確立による実験データ、ならびに、グループにおいて用いた動物におけるコントロール平均反応時間の３つのＳ．Ｄ．よりも大きな個々の動物における反応時間の増加をあらわす平均ピーク効果における端の点が、動物応答とされる（エフ、イー、ドゥアモール（Ｆ．Ｅ．ｄ’Ａｍｏｕｒ）ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９４１，７２，７４７９；及び、ジェイ、ジェイ、ラディ（Ｊ．Ｊ．Ｒａｄｙ）ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０００，２２４，９３−１０１を参照されたい）。テールに対する損傷を避けるために反応時間が３秒を超える場合は、非−応答性の動物は熱刺激から除かれるであろう。少なくとも５０の動物が、各ピーク時間とＥＤ５０の投与量−応答の曲線とを決定するのに用いられるであろう。ＥＤ５０及びその９５％コンフィデンス間隔が、これら両方の統計的な手順に対するコンピュータ・プログラムを用いて評価される。
：エフ、イー、ドゥアモール（Ｆ．Ｅ．ｄ’Ａｍｏｕｒ）ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９４１，７２，７４７９ ：ジェイ、ジェイ、ラディ（Ｊ．Ｊ．Ｒａｄｙ）ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０００，２２４，９３−１０１
結果
モルモットの腸骨の電気的刺激に対する応答における筋肉収縮の強度が、コントロール媒体、或いは、モルヒネ又は化合物７を含有する媒体の腸骨の浸漬により測定される。図４は、化合物７及びモルヒネによって引起される収縮強度の阻害程度を示す。モルモットの腸骨の調製では、化合物７はモルヒネにより５０倍良く効き（図４）、選択的なカッパ拮抗薬であるｎｏｒ−ＢＮＩによって競合的に拮抗される。重要なことは、それは、デルタ拮抗薬であるナルトリンドール（ＮＴＩ）によって、非−競合的に拮抗されることである。
マウス精管の調製（ＭＶＤ）では、化合物７は、作動薬として又は拮抗薬として不活性である。これらのデータは、ヘテロダイマーの一つのモノメリック・サブユニットへの化合物７の結合を介して作動薬効果が介在することを示唆する。アロステリック効果を介して第２サブユニットへのＮＴＩの結合、又は、化合物７に結合する認識サイトでｎｏｒＢＮＩにより引起される競合的な拮抗作用のいずれかによって、拮抗作用は影響を受ける。この関連で、化合物７がクローン化されたカッパオピオイド受容体に対して選択的であることが、受容体の更なる結合研究により示された。
上述の結果は、ヘテロダイマーとして関連するデルタ受容体とカッパ受容体との間の結合を示唆する。ＧＰＩは、ミュー作動薬及びカッパ作動薬に対して応答性であることが良く知られている。上述のデータと共に、デルタ作動薬効果を介在しない謎めいたデルタ受容体をＧＰＩが含有するという従来の報告は、デルタ受容体の不活性は、カッパ受容体とのその二量体化によるものであることを示唆する。
化合物７の注射（ｉ．ｔ）投与は、ｎｏｒＢＮＩによって拮抗される強力な無痛（ＥＤ５０＝０．４５ｎｍｏｌ／マウス）を提供した。しかしながら、１０倍の高濃度での化合物７の脳室内（ｉｃｖ）投与は、鎮痛効果を発揮しなかった。濃度がｉ．ｔの２０倍の場合においてのみ、投与により弱い効果（２０％無痛）が観察された。相互にｉｃｖ投与されるときに、化合物７がカッパ選択的作動薬Ｕ５０４８８の弱い拮抗作用を発揮するようであることは、注目すべきである。このように、脳内のモノメリック又はホモジメリックなオピオイド受容体において、化合物７は、拮抗薬又は部分的な作動薬として機能する。
カッパ−デルタのヘテロダイマーに対する式（Ｉ）の化合物の選択性における分子的な根拠は、６’−位置に正に帯電した部分が存在する結果であると信じられ、これは、カッパ・オピオイド受容体の負に帯電したグルタメート−２９７とのイオンペアリングのために利用できる。したがって、化合物７の位置と同様の位置においてこのような正に帯電した基を含有するオピオイド・リガンドは、質的に同様な生物学的活性を有するものと予想される。
これらの結果は、脊髄と脳との間における鎮痛効能の明確な分離を立証するものであり、カッパ−デルタ・ヘテロダイマーと、モノメリック又はホモダイメリックのカッパ・オピオイド受容体との間における異なる配座の結果としての可能性がある。このようなヘテロダイマーに対して選択的な他のリガンド（例えば式（Ｉ）の化合物）と同様に、化合物７は、鎮痛剤として有用な可能性がある。これらは、脳内のオピオイド受容体の活性化を伴う望ましくない副作用の多くを示すべきではない。
本発明の方法に用いる好適な化合物は、カッパ受容体と結合するよりも少なくとも３倍、５倍、１０倍又は５０倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する。本発明の方法に用いる好適な化合物はまた、カッパ受容体における作動薬効果よりも少なくとも約３倍、５倍、１０倍又は５０倍多くデルタ−カッパ受容体における作動薬効果を発揮する。本発明の方法に用いる好適な化合物はまた、カッパ受容体における作動薬効果よりも少なくとも約３倍、５倍、１０倍又は５０倍多く脳の外側のオピオイド受容体における作動薬効果を発揮する。
本発明の方法に用いる好適な化合物は、デルタ受容体と結合するよりも少なくとも３倍、５倍、１０倍又は５０倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する。本発明の方法に用いる好適な化合物はまた、デルタ受容体における作動薬効果よりも少なくとも約３倍、５倍、１０倍又は５０倍多くデルタ−カッパ受容体における作動薬効果を発揮する。本発明の方法に用いる好適な化合物はまた、デルタ受容体における作動薬効果よりも少なくとも約３倍、５倍、１０倍又は５０倍多く脳の外側のオピオイド受容体における作動薬効果を発揮する。
本発明の方法に用いる好適な化合物は、ミュー受容体と結合するよりも少なくとも３倍、５倍、１０倍又は５０倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する。本発明の方法に用いる好適な化合物はまた、ミュー受容体における作動薬効果よりも少なくとも約３倍、５倍、１０倍又は５０倍多くデルタ−カッパ受容体における作動薬効果を発揮する。本発明の方法に用いる好適な化合物はまた、ミュー受容体における作動薬効果よりも少なくとも約３倍、５倍、１０倍又は５０倍多く脳の外側のオピオイド受容体における作動薬効果を発揮する。
図５及び６は、本発明の化合物の代表的な合成を示す。図５におけるステップ（ｉ）の試薬は、ＣＨ２Ｃｌ２／ベンゾイルイソチオシアネートであり；ステップ（ｉｉ）の試薬は、ＨｇＣｌ２／ＮＥｔ３／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｒ−ＣＨ２−ＮＨ２であり；ステップ（ｉｉｉ）の試薬は、Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ、室温で３日間であり；ステップ（ｉｖ）の試薬は、エチオキシアセトアミドアセテート／ＥｔＯＨ／１８時間還流したものであり；ステップ（ｖ）の試薬は、ＨｇＣｌ２／ＮＥｔ３／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｒ−ＮＨ（＝ＮＲ）Ｃ−ＳＭｅであり；ステップ（ｖｉ）の試薬は、１０％Ｐｄ／ＣＨ２／ＭｅＯＨ、７５ｐｓｉ又はＭｅＣＯ２Ｅｔ中の２ＮＨＣｌである。図６におけるステップ（ｉ）の試薬は、ＡｃＯＨ／濃縮ＨＣｌ（４：１）、２日間であり；ステップ（ｉｉ）の試薬は、ラニイニッケル／ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ／エタノール、２時間であり；ステップ（ｉｉｉ）の試薬は、ＨｇＣｌ２／ＮＥｔ３／ＣＨ２Ｃｌ２／Ｂｏｃ−ＮＨ（＝ＮＢｏｃ）Ｃ−ＳＭｅであり；ステップ（ｉｖ）の試薬は、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２である。
下記の限定されない実施例によって、本発明を更に説明する。式（Ｉ）の代表的な化合物の調製が、実施例１及び２において説明される。脊髄のデルタ−カッパ・オピオイド受容体を証明する更なるデータが、実施例３に示される。
実施例１
６’−Ｎ’−（Ｎ’’，Ｎ’’’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン（６ａ）
ＮＥｔ３の数滴を含有する新たに乾燥したＣＨ２Ｃｌ２中の、化合物１（図５）（２１６ｍｇ、０．５ミリモル）、ＨｇＣｌ２（２５０ｍｇ、０．８３ミリモル）、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプセウドウレア（２００ｍｇ、０．７ミリモル）から成る混合物を、シールしたＮ２雰囲気下で室温において１８時間攪拌した。反応完了後（２４時間）に、水銀硫化物を除去するために真空下においてセリテ（Ｃｅｌｉｔｅ）で混合物を濾過し、残渣をメタノールで完全に洗浄した。組合せた濾過により濃縮して、固形生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、９４．５：５．０：お。５）によって分離される２つの生成物が得られた。主生成物は、化合物６ａ（２６０ｍｇ、７８％）：ｍｐ２７０℃（ｄｅｃ）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．００（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），７．６９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＡｒＨ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），５．４４（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ），４．７０（ｂ，１Ｈ，１４−ＯＨ），３．２４−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．０８（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ），１．３８（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１５３．３５，１５２．８１，１４３．５６，１４０．３１，１３６．９８，１３１．６４，１３１．４４，１３０．８７，１２４．７３，１２４．２４，１１８．７３，１１７．３７，１１４．９９，１１０．５６，１０６．２３，８４．３４，７２．６６，６２．１１，５９．１１，４７．７４，４３．８０，３９．１５，３１．７９，２９．１８，２８．４０，２３．１４，９．７１，４．３５，３．９７。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６７２．３４０５（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ７は６７１．３３９７を必要とする。
実施例２
６’−グアニジノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン（７）
化合物６ａ（５００ｍｇ、０．７５ミリモル）をＴＦＡ（３．０ｍＬ）と乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）との混合物に溶解し、Ｎ２雰囲気下で室温において３６時間攪拌した。反応をＴＬＣでモニタし、３６時間後に、ＣＨ２Ｃｌ２とＴＦＡをＮ２流によって除去し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、７８：２０：２）で処理した残渣を放置し、７を得た。更に、予備的なＴＬＣによる精製を行ない、遊離基として７（２６０ｍｇ、７４％）を得た。
ＩＲ ＫＢｒ ディスク ν（ｃｍ−１）：３４５０−３１５０（ｂｒ），１６８３（ｓ），１５０６，１４６３，１４３３，１３３０，１２０２，１１３２。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６２）：δ１１．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．９６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．９５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＯＨ），７．３６−７．０９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ及びＮＨ２），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，ＡｒＨ），６．５９−６．５２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ），４．０５（ｂ，１Ｈ，１４−ＯＨ），３．４３−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７２．２３５６（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ３は４７１．２２７０を必要とする。
実施例３
方法
この実施例では、ある公知のオピオイドの選択的作動薬によって引起される抗侵害受容に対する拮抗作用を試験した。各作動薬に対する拮抗作用を、（１）κ拮抗作用ノルビナルトールフィミン（ｎｏｒ−ＢＮＩ）、（２）δ１拮抗作用７−ベンジリデンナルトレクソン、（３）δ２拮抗作用ナルトリベン（ＮＴＢ）、及び、（４）μ拮抗作用Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２（ＣＴＯＰ）で試験した。
試験した選択的作動薬の抗侵害受容剤は、［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）；［Ｄ−Ｐｅｎ２，５］エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）；［Ｄ−Ａｌａ２，Ｇｌｕ４］デルトルフィン（ＤｅｌｔｏｒｐｈｉｎＩＩ）；及び、３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジル）シクロヘキシル］ベンゼンアセロアミド（Ｕ５０４８８）であった。
抗侵害受容剤は、マウスに注射で注入された。２０〜２５グラムの間の体重を有する雄のＣＤ１マウス（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｕｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）を用いた。これらは、実験の前において温度制御された（２３℃）部屋に少なくとも２４時間閉じ込めておいた。各動物は、１回だけ用いた。鎮痛アッセイには、変性テールフリック・アッセイ（ツルナリー、エフ、シー（Ｔｕｌｕｎａｒｙ，Ｆ．Ｃ．），及びタケモリ、エー、イー（Ｔａｋｅｍｏｒｉ，Ａ．Ｅ．），（１９７４）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９０：３９５−４００）を用いた。投薬量−応答性の曲線を得るために、１０匹のマウスからなるグループを少なくとも３グループ用いた。尾っぽを打つ潜在性が、コントロール潜在性にグループの平均反応時間の３Ｓ．Ｄ．を加えたものより大きければ、マウスが抗侵害受容に対して陽性であると考えた。作動薬と拮抗薬を組合せたものの抗侵害受容に対するピーク時間において、反応時間を決定した。
：Ｔｕｌｕｎａｒｙ，Ｆ．Ｃ．），及びタケモリ、エー、イー（Ｔａｋｅｍｏｒｉ，Ａ．Ｅ．），（１９７４）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９０：３９５−４００
各薬剤における刺激（ＥＤ５０）（ｎｍｏｌ／マウス）に対する実験動物の応答が５０％での効果的な投与量が、拮抗薬の不存在下で、また、各拮抗薬の存在下に、それぞれ決定された。拮抗薬は以下の投与量で投与された：２．５ｎｍｏｌ／マウス、ｎｏｒ−ＢＮＩ，２５ｐｍｏｌ／マウス、ＢＮＴＸ、５０ｐｍｏｌ／マウス、ＮＴＢ、ならびに、５．９ｐｍｏｌ／マウス、ＣＴＯＰ。効能比率、すなわち、拮抗薬の存在下におけるＥＤ５０／拮抗薬の不存在下におけるＥＤ５０が計算された。
約１の効能比率とは、抗侵害受容剤が試験した特定の拮抗薬によって阻害されなかったことを示しており、それにより、拮抗剤が結合する受容体タイプを含有する錯体への結合によって、抗侵害受容剤が脊髄で作用しないことが示唆される。
これらの実験で用いた動物研究は、ユニバーシティ オブ ミネソタ インスティテューショナル アニマル ケアー アンド ユース コミッティー（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＩＡＣＵＣ）によって認可された。
結果
表１は、アッセイの結果を示す。ＤＡＭＧＯは、ｎｏｒ−ＢＮＩ（κ拮抗薬）とＣＴＯＰ（μ拮抗薬）によって拮抗されるが、ＢＮＴＸ（δ１拮抗薬）又はＮＴＢ（δ２拮抗薬）によっては拮抗されないことが、効能比率により示される。ＤＡＭＧＯにより脊髄のダイノルフィン−Ａの放出が促進されることが報告されているので（バンデラー、ティー、ダブリュー（Ｖａｎｄｅｒａｈ，Ｔ．Ｗ．），オシポブ、エム、エイチ（Ｏｓｓｉｐｏｖ，Ｍ．Ｈ．），ライ、ジェイ、マラン、ジュニア（Ｌａｉ，Ｊ．Ｍａｌａｎ Ｊｒ．），Ｔ．Ｐ．＆Ｐｏｒｒｃａ，Ｆ．Ｐａｉｎ，９２，５−９（２２１））、ダイノルフィン−Ａに対する抗血清の存在下のアッセイは、ＤＡＭＧＯが引起こす抗侵害受容におけるｎｏｒＢＮＩによる明らかな拮抗作用が、ダイノルフィン−Ａの拮抗作用によるものであるかを決定するのに行なわれる。ダイノルフィン−Ａの抗血清（ＤＡＳ）と共にｎｏｒＢＮＩを相互−投与することでは、ＤＡＭＧＯの抗侵害受容の拮抗作用は殆ど現れない（図７）。このことは、観察された、抗血清の不存在下でのｎｏｒ−ＢＮＩによる強い拮抗作用は、ＤＡＭＧＯによって促進されたダイノルフィン−Ａの放出によるもので、その急性抗侵害受容効果がｎｏｒ−ＢＮＩによるκ受容体において拮抗されるものであることを示唆する。このように、ＤＡＭＧＯは、ｎｏｒ−ＢＮＩによって拮抗されるものの、κ受容体と相互に作用しない。
：バンデラー、ティー、ダブリュー（Ｖａｎｄｅｒａｈ，Ｔ．Ｗ．），オシポブ、エム、エイチ（Ｏｓｓｉｐｏｖ，Ｍ．Ｈ．），ライ、ジェイ、マラン、ジュニア（Ｌａｉ，Ｊ．Ｍａｌａｎ Ｊｒ．），Ｔ．Ｐ．＆Ｐｏｒｒｃａ，Ｆ．Ｐａｉｎ，９２，５−９（２２１）
ＤＰＤＰＥは、ｎｏｒ−ＢＮＩ（κ拮抗薬）及びＢＮＴＸ（δ１拮抗薬）によって拮抗されるが、ＮＴＢ（δ２拮抗薬）又はＣＴＯＰ（μ拮抗薬）によって拮抗されない。ＤＡＭＧＯとｎｏｒ−ＢＮＩとの組合せによる上記結果とは対照的に、ダイノルフィン−Ａの抗血清（ＤＡＳ）は、ＤＰＤＰＥの抗侵害受容におけるｎｏｒ−ＢＮＩによる強い拮抗作用を実質的に低減できなかった（図８）。これは、ＤＰＤＰＥの作動薬作用に応答してダイノルフィン−Ａが放出されず、ｎｏｒ−ＢＮＩによる拮抗作用に対する他の幾つかのメカニズムが必要とされることを示すものである。デルトルフィンＩＩは、ＮＴＢ（δ２拮抗薬）によってのみ拮抗された。Ｕ５０４８８は、ｎｏｒ−ＢＮＩ（κ拮抗薬）によってのみ拮抗された。
Figure 2005530685
Figure 2005530685
結論
ＣＴＯＰのみがＤＡＭＧＯを拮抗し、ＤＡＭＧＯに対するｎｏｒ−ＢＮＩの拮抗作用は、ダイノルフィン−Ａを放出するための、人工的なＤＡＭＧＯの刺激であったので、ｎｏｒ−ＢＮＩがμ受容体と相互作用しないものと我々は結論することができる。ＤＡＭＧＯは選択的なμ作動薬であると考えられ、この実施例の結果はこのことと一致する。Ｕ５０４８８はκ作動薬であると考えられ、この実施例の結果はこのことと一致する。ＤＰＤＰＥはδ１拮抗薬とκ拮抗薬の両方によって拮抗され、δ１受容体が利用し易いκオピオイド受容体を含有することを示した。これとは対照的に、デルトルフィンＩＩは、δ２拮抗薬によってのみ拮抗され、κ拮抗薬によって拮抗されなかった。これは、δ２受容体のサブタイプが利用し易いκオピオイド受容体を含有しないことを示す。
これらのデータは、その選択性が、推定されるδ１受容体サブタイプの選択性と一致する脊髄のδ−κヘテロマーの存在を立証するものである。
全ての刊行物、特許及び特許資料が、個々に参照（ＰＣＴ／ＵＳ０１／１１３３９を含む）として挙げられつつここに挙げられている。本発明は、様々な特定の及び好適な実施態様と技術と共に説明される。しかしながら、本発明の企図及び範囲内であれば、多くの変更と修正が行われることが理解されるべきである。
式（Ｉ）の代表的な化合物の合成を示す。 式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な一般的な合成方法を示す。 化合物７（６’−ＧＮＴＩ）の構造を示す。 テンジクネズミの回腸の調製におけるモルヒネの濃度−応答曲線と比較した、化合物７の濃度−応答曲線を示す。 式（Ｉ）の代表的な化合物（例えば、化合物１、２ａ、２ｂ、３ａ〜３ｄ、４ａ〜４ｄ、５、６ａ〜６ｂ及び７）の調製を示す。 式（Ｉ）の代表的な化合物（例えば、化合物２１ａ、２１ｂ、２２ａ、２２ｂ、２３ａ及び２３ｂ）の調製を示す。 ｎｏｒ−ＢＮＩの存在下又は不存在下において、かつ、ｎｏｒ−ＢＮＩに対する抗血清を備え又は備えないで、ＤＡＭＧＯによって誘導される抗侵害受容を示す。 ｎｏｒ−ＢＮＩの存在下又は不存在下において、かつ、ｎｏｒ−ＢＮＩに対する抗血清を備え又は備えないで、ＤＰＤＰＥによって誘導される抗侵害受容を示す。

Claims (56)

  1. 哺乳類の脳の外側における選択的な鎮痛効果を発揮するのに有用な薬剤の製造における、デルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化する化合物の使用。
  2. 哺乳類の脊髄におけるオピオイド受容体の選択的な作動薬作用によって、哺乳類における鎮痛効果を発揮するのに有用な薬剤の製造における、デルタ−カッパ・オピオイド受容体を選択的に活性化する化合物の使用。
  3. 哺乳類における脊椎無痛を発揮するのに有用な薬剤の製造における、デルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化する化合物の使用。
  4. 哺乳類の脳の外側におけるオピオイド受容体の選択的な作動薬作用を発揮するのに有用な薬剤の製造における、デルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化する化合物の使用。
  5. 哺乳類における脊椎無痛を発揮するのに有用な薬剤の製造における、脊椎のオピオイド受容体を選択的に活性化する化合物の使用。
  6. 前記化合物が、カッパ受容体と結合するよりも少なくとも３倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
  7. 前記化合物が、カッパ受容体と結合するよりも少なくとも５倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
  8. 前記化合物が、カッパ受容体と結合するよりも少なくとも１０倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
  9. 前記化合物が、デルタ受容体と結合するよりも少なくとも３倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
  10. 前記化合物が、デルタ受容体と結合するよりも少なくとも５倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
  11. 前記化合物が、デルタ受容体と結合するよりも少なくとも１０倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
  12. 前記化合物が、ミュー受容体と結合するよりも少なくとも３倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
  13. 前記化合物が、ミュー受容体と結合するよりも少なくとも５倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
  14. 前記化合物が、ミュー受容体と結合するよりも少なくとも１０倍強力にデルタ−カッパ・オピオイド受容体と結合する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
  15. 前記薬剤が経口投与に適している、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
  16. 前記薬剤が注射による投与に適している、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
  17. 前記化合物が、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用。
    Figure 2005530685
     ここで、Ｒは水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
    Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
    Ｒ３は、Ｈ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｓ）であり、
    Ｒｘは、塩基性基又は正に帯電した基、或いは、塩基性基又は正に帯電した基を含む有機ラジカルであり、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＹであり、
    Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒａ〜Ｒｃは各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
  18. 前記塩基性基又は正に帯電した基が、第４アミン又はアミン塩である、請求項１７に記載の使用。
  19. 前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩である、請求項１７に記載の使用。
    Figure 2005530685
     ここで、Ｒは水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
    Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
    Ｒ３は、Ｈ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｓ）であり、
    Ｒ４は、＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｄであり、
    Ｒｄは、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（ＣＨ２）ｐＮＲｅＲｆ、或いは、ＲｄがＲ６と共に−（ＣＨ２）ｑ−であり、かつ、環を形成し、
    ｐは、１、２、３又は４であり、
    Ｒ５は、ＮＲｍであり、
    Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲｇＲｈ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ（＝ＮＲｊ）ＮＨＲｋ、或いは、Ｒ４が＝ＮＲｄの場合に、Ｒ６がＲｄと共に−（ＣＨ２）ｑ−であり、かつ、環を形成し、
    ｑは、２又は３であり、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＹであり、
    Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    ｎは、０、１、２、３又は４であり、
    Ｒａ〜Ｒｃ及びＲｅ〜Ｒｆは各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒｇ及びＲｈは、各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲａＲｂ又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、或いは、Ｒｇ及びＲｈは窒素に結合してこれと共に、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルフォリノを形成し、
    Ｒｊ及びＲｋは、各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒｍは、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
  20. 前記Ｒが水素又はハロである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の使用。
  21. 前記Ｒ１が、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の使用。
  22. 前記Ｒ１がシクロプロピルメチル又はアリルである、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の使用。
  23. 前記Ｒ２がＯＨである、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の使用。
  24. 前記Ｒ３がＨである、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の使用。
  25. 前記Ｒ４が＝ＮＲｄである、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の使用。
  26. 前記Ｒ４が＝ＮＨ又は＝ＮＣＮである、請求項１９〜２５のいずれか一項に記載の使用。
  27. 前記Ｒ５がＮＨである、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の使用。
  28. 前記Ｒ６がＨである、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の使用。
  29. 前記Ｒ６が、水素、エチル、ｎ−ブチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル又は２−ピロリジノエチルである、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の使用。
  30. 前記Ｒ６がＣ（＝ＮＲｊ）ＮＨＲｋである、請求項１９〜２７のいずれか一項に記載の使用。
  31. 前記ＲｄがＲ６と共に−（ＣＨ２）ｑ−であり、かつ、環を形成する、請求項１９〜２５及び請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の使用。
  32. 前記Ｒｍが水素である、請求項１９〜２６及び請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の使用。
  33. 前記ｎがゼロである、請求項１９〜３２のいずれか一項に記載の使用。
  34. 前記ｎが１である、請求項１９〜３２のいずれか一項に記載の使用。
  35. 前記ＸがＮＨである、請求項１９〜３４のいずれか一項に記載の使用。
  36. 前記Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、前記Ｒ２がヒドロキシであり、前記Ｒ３がＨであり、前記Ｒ４が＝ＮＨであり、前記Ｒ５がＮＨであり、前記Ｒ６がＨである、請求項１９に記載の使用。
  37. 前記化合物が、６’−グアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン、
    ６’−Ｎ−メチルグアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン、
    ６’−Ｎ−エチルグアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン、
    ６’−Ｎ−プロピルグアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン、
    ６’−Ｎ−ブチルグアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン、
    ６’−Ｎ−ペンチルグアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン、
    ６’−Ｎ−ヘキシルグアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン、
    ６’−Ｎ’−シアノ−Ｎ−［１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン］−グアニジン、
    ６’−Ｎ−シアノ−Ｎ’−［３−（ジメチルアミノプロピル）］−Ｎ’’−［１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン］−グアニジン、
    ６’−Ｎ−シアノ−Ｎ’−［２−（１−アミノエチルピロリジン）］−Ｎ’’−［１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン］−グアニジン、
    ５’−フルオロ−６’−グアニジノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン、又は、
    ５’−クロロ−６’−グアニジノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナンであるか、或いは、その製薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の使用。
  38. 前記化合物が、６’−グアニジニル−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナンであるか、又は、その製薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の使用。
  39. 哺乳類の脳の外側における選択的な鎮痛効果を発揮可能な鎮痛剤を同定する方法であって、化合物がデルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化することの決定を含む同定方法。
  40. 哺乳類の脊髄におけるオピオイド受容体の選択的な作動薬作用によって、哺乳類における鎮痛効果を発揮可能な化合物を同定する方法であって、前記化合物が、カッパ−、ミュー−又はデルタ−オピオイド受容体以上にデルタ−カッパ・オピオイド受容体を選択的に活性化することの決定を含む同定方法。
  41. 哺乳類における脊椎無痛を発揮可能な化合物を同定する方法であって、前記化合物がデルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化することの決定を含む同定方法。
  42. 哺乳類の脳の外側におけるオピオイド受容体の選択的な作動薬作用を発揮可能な化合物を同定する方法であって、前記化合物が、脳の内側のオピオイド受容体に対する作動薬効果よりも大きな脳の外側のオピオイド受容体に対する作動薬効果を有することの決定を含む同定方法。
  43. 哺乳類における脊椎無痛を発揮可能な化合物を同定する方法であって、前記化合物が哺乳類の脊椎のオピオイド受容体を選択的に活性化することの決定を含む同定方法。
  44. 式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
    Figure 2005530685
     ここで、Ｒは水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
    Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
    Ｒ３は、Ｈ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｓ）であり、
    Ｒｘは、塩基性基又は正に帯電した基、或いは、塩基性基又は正に帯電した基を含む有機ラジカルであり、
    ＸはＣＨ２であり、
    Ｒａ〜Ｒｃは各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
  45. 式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
    Figure 2005530685
     ここで、Ｒは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
    Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
    Ｒ３は、Ｈ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｓ）であり、
    Ｒｘは、塩基性基又は正に帯電した基、或いは、塩基性基又は正に帯電した基を含む有機ラジカルであり、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＹであり、
    Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒａ〜Ｒｃは各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
  46. 前記Ｒが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃである、請求項４５に記載の化合物。
  47. 前記Ｒが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃである、請求項４６に記載の化合物。
  48. 前記化合物が、５’−フルオロ−６’−グアニジノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン、又は、５’−クロロ−６’−グアニジノ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３，１４−ヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルフィナン、又は、その製薬学的に許容され得る塩である。
  49. 式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
    Figure 2005530685
     ここで、Ｒは、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
    Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、ＮＲａＲｂ又はＳＲｃであり、
    Ｒ３は、Ｈ、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（＝Ｓ）であり、
    Ｒｘは、塩基性基又は正に帯電した基、或いは、塩基性基又は正に帯電した基を含む有機ラジカルであり、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＹであり、
    Ｙは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒａ〜Ｒｃは各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    ここで、Ｒｘは、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｒ４）−Ｒ５−Ｒ６ではなく、
    ｎは、０、１、２、３、４であり、
    Ｒ４は、＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲｄであり、
    Ｒｄは、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（ＣＨ２）ｐＮＲｅＲｆ、或いは、ＲｄがＲ６と共に−（ＣＨ２）ｑ−であり、かつ、環を形成し、
    ｐは、１、２、３又は４であり、
    Ｒ５は、ＮＲｍであり、
    Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲｇＲｈ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ（＝ＮＲｊ）ＮＨＲｋ、或いは、Ｒ４が＝ＮＲｄの場合に、Ｒ６がＲｄと共に−（ＣＨ２）ｑ−であり、かつ、環を形成し、
    ｑは、２又は３であり、
    Ｒｅ〜Ｒｆは各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジル、フェネチル又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒｇ及びＲｈは、各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲａＲｂ又は−Ｃ（＝Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、或いは、Ｒｇ及びＲｈは窒素に結合してこれと共に、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルフォリノを形成し、
    Ｒｊ及びＲｋは、各々独立した、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒｍは、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
  50. 請求項４４〜４９のいずれか一項に記載の化合物を含む製薬組成物及び製薬学的に許容され得る担体。
  51. 哺乳類の脳の外側における選択的な鎮痛効果を発揮する方法であって、前記哺乳類のデルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化する化合物の効果的な鎮痛投与量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
  52. 哺乳類の脊髄におけるオピオイド受容体の選択的な作動薬作用によって、前記哺乳類における鎮痛効果を発揮する方法であって、デルタ−カッパ・オピオイド受容体を選択的に活性化する化合物の効果的な鎮痛投与量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
  53. 哺乳類における脊椎無痛を発揮する方法であって、デルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化する化合物の効果的な鎮痛投与量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
  54. 哺乳類の脳の外側におけるオピオイド受容体の選択的な作動薬作用を発揮する方法であって、デルタ−カッパ・オピオイド受容体を活性化する化合物の効果的な投与量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
  55. 哺乳類における脊椎無痛を発揮する方法であって、脊椎のオピオイド受容体を選択的に活性化する化合物の効果的な投与量を前記哺乳類に投与することを含む方法。
  56. 前記化合物が請求項１７〜３８のいずれか一項に記載の化合物である、請求項５１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
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