JP2005526690A - ヘテロシクリルアリールスルホンアミド類 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R2およびR3は、同一または異なって、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)‐アルキル、(C1−C6)‐アルコキシまたは式
R5、R6およびR7は、同一または異なり、それぞれの場合において水素または(C1−C6)‐アルキルを表し、その一部については、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される1個または2個の置換基により置換され得る]
の基を表し、
Aは、C原子を介して近接フェニル環に結合された5または6員ヘテロアリールを表し、
R1は、基
を表すか、または
R1は、直鎖または分枝状(C1−C5)‐アルキル基を表し、その一部についてはフェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、
から選択される1個またはそれ以上の基により置換され得、または
R1は、基
R1は、直鎖または分枝状(C1−C5)アルキル基を表し、その一部については、基
nは2または3の値であり得る)
により置換されており、または
R1は、ピペリジニルまたは基
nは1〜4の数を表し、環については、同一または異なる形でハロゲン、(C1−C6)‐アルキル、ハロゲノ‐(C1−C6)‐アルキル、アミノ、ヒドロキシルによりトリ以下の置換が行なわれ得る)
を表し、
R4は、所望により同一または異なる形でヒドロキシル、フッ素または塩素によりトリ以下の置換が行なわれていてもよいtert−ブチルを表すか、または同一または独立した形でハロゲンまたは(C1−C6)‐アルキルによりモノ〜トリ置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルを表し、(C1−C6)‐アルキルは、所望によりヒドロキシル、フッ素または塩素により置換されていてもよく、
Xは、酸素または硫黄を表し、
そして窒素含有複素環はまた、N−オキシドとしても存在し得る]
で示される化合物およびそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩類に関するものである。
本発明化合物の生理学的に許容される塩類は、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸による本発明物質の酸付加塩類であり得る。特に好ましい塩類は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸による塩類である。
R2およびR3は、同一または異なって、水素またはハロゲンを表し、
Aは、近接フェニル環に3または5位の炭素原子の一つを介して結合されている基(A−I)
を表すか、または
Aは、近接フェニル環に2または5位の炭素原子の一つを介して結合されている基(A−II)
を表し、
R1は、基
を表すか、または
R1は、直鎖または分枝状(C1−C5)‐アルキル基を表し、その一部についてはフェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、
から選択される1個またはそれ以上の基により置換され得、または
R1は、直鎖または分枝状(C1−C5)アルキル基を表し、その一部については、基
nは2または3の値であり得る)
により置換されており、または
R1は、ピペリジン−3−イルまたは基
R4は、所望により同一または異なる形でヒドロキシル、フッ素または塩素によるトリ以下の置換が行なわれていてもよいtert−ブチルを表すか、またはメチルによりカルボニル基またはチオカルボニル基に対しα位が置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルを表し、その一部については、所望によりヒドロキシル、フッ素または塩素により置換されていてもよく、
Xは、酸素を表し、
そして窒素含有複素環はまた、N−オキシドとして存在し得る、
化合物およびそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩類に関するものである。
R2およびR3は水素を表し、
Aは基
R1は、基
を表すか、または
R1は、直鎖または分枝状(C1−C5)‐アルキル基を表し、その一部についてはフェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、
から選択される1個またはそれ以上の基により置換され得、または
R1は、直鎖または分枝状(C1−C5)アルキル基を表し、その一部については、基
nは2または3の値であり得る)
により置換されており、または
R1は、ピペリジン−3−イルまたは基
R4は、所望により同一または異なる形でヒドロキシル、フッ素または塩素によるトリ以下の置換が行なわれていてもよいtert−ブチルを表すか、またはメチルによりカルボニル基またはチオカルボニル基に対しα位が置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルを表し、その一部については、所望によりヒドロキシル、フッ素または塩素により置換されていてもよく、
Xは、酸素を表し、
そして窒素含有複素環はまた、N−オキシドとしても存在し得る、
化合物およびそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩類に関するものである。
[A]一般式[A−1]
のニトロ‐アニリンを、塩基の存在下、不活性溶媒中、一般式[A−2]
で示される化合物と反応させて一般式[A−3]
の化合物を得、そして
[B]一般式[A−3]のニトロ芳香族を、不活性溶媒中、例えば遷移金属触媒および水素の存在下で還元することにより、一般式[B−1]
の芳香族アミンを得、そして
[C]一般式[B−1]のアミンを、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式[C−1]
で示されるスルホン酸誘導体と反応させて、一般式[C−2]
の化合物を得、そして
[D]一般式[C−2]で示されるニトリルを、極性プロトン性溶媒、例えばアルコール中、高温、好ましくは、溶媒の沸点温度で、塩基の存在下、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、一般式[D−1]
で示されるアミドキシムを得、そして
[E]一般式[D−1]で示されるアミドキシムを、極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、縮合剤、例えばベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、またはペプチド化学により公知の他の活性化試薬および酸塩化物、および塩基の存在下、一般式[E−1]
R1−COOH [E−1]
(式中、R1は上記の意味を有し、R1に含まれるアミノ基は、ペプチド化学により公知の保護基、例えばBoc保護基による保護形態で存在する)
で示されるカルボン酸によりアシル化し、アシル化されたアミドキシムを粗生成物として単離し、それに続いて高沸点極性溶媒、例えばDMF中、高温で1,2,4−オキサジアゾールに閉環する
ことを特徴とする方法に関するものである。
[F]一般式[F−1]
R2およびZは前記の意味を有し、そして
RF‐1は、(C1−C4)‐アルキル、アラルキルまたはカルボン酸保護基を表す]
で示されるスルホニルハライドを、塩基の存在下、一般式[B−1]のアニリンと反応させることにより、一般式[F−2]
で示されるスルホンアミドを得、それに続いて、例えばヒドロキシルアニオンの存在下、一般式[F−2]の化合物から基RF−1を除去し、反応させることにより、一般式[F−3]
[G]一般式[G−1]
のアミドキシムを、一般式[F−3]の化合物と縮合することにより、一般式[G−2]
で示される化合物を得、そして
[H]一般式[G−2]の化合物を熱により閉環して、本発明による一般式[H−1]
で示される5−結合1,2,4−オキサジアゾールを得る
ことを特徴とする、一般式(I)で示される化合物の製造方法に関するものである。
スキーム4
Xは酸素を表し、
Aは、2または5位の炭素原子の1個を介して近接フェニル環に結合されている基[A−II]
Yは酸素を表す]
で示されるさらなる化合物は、一般式[H−2]
のヒドラジドを閉環し、水を除去して一般式(I)の化合物を得ることにより製造され得る。
1)AIDS患者におけるHCMV感染症(網膜炎、肺炎、胃腸感染症)の処置および予防、
2)生命を脅かす事態になることが多い、HCMV肺炎、HCMV脳炎、並びに胃腸および全身HCMV感染症に罹患している骨髄および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染症の処置および予防、
3)新生児および幼児におけるHCMV感染症の処置および予防、
4)妊婦における急性HCMV感染症の処置、
5)癌および癌治療で免疫抑制された患者におけるHCMV感染症の処置。
インビトロ作用:
抗HCMV(抗ヒトサイトメガロウイルス)および抗MCMV(抗ネズミサイトメガロウイルス)細胞病原性試験:
試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中の50ミリモル(mM)溶液として使用した。ガンシクロビル、フォスカルネットおよびシドフォビルは、標準対照化合物としての役割を果たした。50、5、0.5および0.05mMのDMSOストック溶液の、それぞれの場合における2μlを、デュプリケイトで列2A〜Hにおける細胞培養培地の各々98μlに加えた後、96ウェルプレートの列11まで、培地各50μlを用いた1:2希釈を実施した。列1および12におけるウェルは、各々50μlの培地を含んでいた。次いで1×104細胞(ヒト肺線維芽細胞[HELF])の懸濁液各150μlを、ウェル(列1=細胞対照)へピペットで移し、またはHCMV感染および非感染HELF細胞(M.O.I.=0.001〜0.002)、すなわち1000非感染細胞に対し1〜2感染細胞の混合物を、列2〜12へピペットで移した。列12(物質不含有)は、ウイルス対照としての役割を果たした。最終試験濃度は、250〜0.0005μMであった。プレートを37℃/5%CO2で6日間、すなわち全細胞がウイルス対照で感染される(100%細胞病原性効果[CPE])までインキュベーションした。次いで、ホルマリンおよびギムザ染色液の混合物を加えることによりウェルを固定し、染色し(30分間)、二重蒸留水で洗浄し、50℃の乾燥オーブン中で乾燥した。次いで、オーバーヘッド顕微鏡(テクノマーラからのプラークマルチプライアー)を用いてプレートを視覚的に評価した。
EC50(HCMV)=未処理ウイルス対照と比べてCPE(細胞病原性効果)を50%阻害した物質濃度(μM);
SI(選択性指数)=CC50(HELF)/EC50(HCMV)。
MCMV死亡率試験:
動物:
2〜3週齢の雌免疫反応性マウス(12〜14g)、Balb/C AnNまたはCD1系統を、商業的ブリーダー(ボンホルトガード、イッファ、クレド)から入手した。動物を滅菌条件下では管理しなかった。
ネズミサイトメガロウイルス(MCMV)、スミス株を、雌CD1マウスにおいてインビボで反復継代した。腹腔内感染(2×104プラーク形成単位/0.2ml/マウス)の21日後、唾液腺を摘出し、3倍量の最小必須培地(MEM)+10%胎児ウシ血清(FCS)中に取り、ウルトラターラックスの助けを借りてホモジネートした。10%DMSO v/vを加え、1mlのアリコートを調製し、ウイルス懸濁液を−140℃で貯蔵した。10段階での摘出唾液腺の系列希釈後、NIH 3T3細胞についてギムザ液により染色後、細胞培養物において力価測定を実施し、2〜3週令Balb/Cマウスにおいてインビボ致死量の測定を実施した。
2〜3週令の雌免疫反応性Balb/Cマウス(12〜14g)を、3×105PFU/0.2ml/マウスにより腹腔内感染させた。感染の6時間後から出発し、マウスを5日間にわたって1日2回(8時および16時)物質で経口的に処置した。用量は、3、10、30または90mg/kg(体重)であり、10ml/kg(体重)の投与量であった。物質を、2%DMSOによる0.5%強度タイローズ懸濁液の形態で処方した。感染後4〜8日の期間に、プラセボ処置対照動物は死ぬ。プラセボ処置対照群と比べた物質処置後に生存している動物のパーセントの測定により、評価を実施する。
動物:
3〜4週令雌免疫不全マウス(16〜18g)、フォックス・チェイスSCIDまたはフォックス・チェイスSCID−NODを、商業的ブリーダー(ボンホルトガード、ジャクソン)から入手した。動物を滅菌条件下(寝藁および飼料を含む)アイソレーターで管理した。
ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、デービススミス株を、ヒト胚性***線維芽細胞(NHDF細胞)においてインビトロで増殖させた。感染多重度(M.O.I.)0.01でのNHDF細胞の感染後、ウイルス感染細胞を5〜7日後に採取し、最小必須培地(MEM)、10%胎児ウシ血清(FCS)の存在下10%DMSOにより−140℃で貯蔵した。10段階でのウイルス感染細胞の系列希釈後、密集成長NHDF細胞の24ウェルプレートについてニュートラル・レッドでの生体染色後に力価を測定した。
大きさ1×1×1cmのコラーゲンスポンジ(ゲルフォーム(登録商標);ピーセル&ロリー、オーダー番号407534;K.T.Chong et al.、Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy、1999、439頁)を、まずリン酸緩衝食塩水(PBS)で湿らし、含まれる気泡を脱気により除去し、次いでそれらをMEM+10%FCS中で貯蔵する。1×106ウイルス感染NHDF細胞(HCMV‐デービスM.O.I.=0.01での感染)を、感染の3時間後分離し、20μlのMEM、10%FCS中において湿ったスポンジに滴下する。12〜13時間後、感染したスポンジを、5ng/μlの塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)を含む25μlのPBS/0.1%BSA/1mM DTTとインキュベーションする。移植するため、免疫不全マウスにアベルチンで麻酔をかけ、乾燥レーザーの助けを借りて背中の軟毛を除き、表皮を1〜2cm開いて緩め、湿ったスポンジを背中の皮下に移植する。手術による創傷を組織接着剤で閉じる。移植の24時間後、マウスを8日の期間にわたって1日2回(8時および16時)物質で経口処置した。用量は、10または30mg/kg(体重)であり、10ml/kg(体重)の投与量であった。物質を、2%DMSOによる0.5%強度タイローズ懸濁液の形態で処方した。移植の10日後および最終物質投与の16時間後、動物を苦痛の無い方法で殺し、スポンジを取出した。コラーゲン消化(330U/1.5ml)によりスポンジから放出されたウイルス感染細胞を、MEM、10%胎児ウシ血清、10%DMSOの存在下−140℃で貯蔵した。10段階でのウイルス感染細胞の系列希釈後、ニュートラル・レッドによる生体染色後の密集成長NHDF細胞の24ウェルプレートにおける力価測定により評価を実施する。プラセボ処置対照群と比べて、物質処置後の感染ウイルス粒子の数を測定した。
一次ヒト肝細胞を、5%CO2下37℃で24ウェルのマイクロタイタープレートにおいて2層のコラーゲン間で2.5×105細胞の細胞密度で8日間培養した。細胞培養培地を毎日交換した。
非経口投与の場合、適切な液体担体物質を用いた活性化合物の溶液が使用され得る。
1.0当量の[A−1]を、ジオキサン(0.2M溶液)に溶かし、2.5当量のピリジンで処理し、溶液を5℃に冷却し、次いで1.1当量の[A−2](ただし、Qは、好ましくは塩素を表す)を1.0M溶液として滴下する。バッチをさらに5℃で30分間攪拌し、次いで、冷却装置を除去し、攪拌を室温で16時間続行する。バッチをH2Oに加え、沈澱した生成物を吸引濾過し、H2Oで洗浄し、高度真空下で乾燥する。
0.14モルの化合物[A−3]を500mlのDMFまたはエタノールに溶かし、アルゴン下6.0gの10%強度Pd−Cの懸濁液で処理する。次いで、それを3バールの水素圧で水素化する。変換が完了するとすぐに(TLCまたはHPLCで確認)、Pd−C触媒を濾過し、溶媒を真空下で除去する。一般式[B−1]の粗生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させる。
アルゴン下、1.0当量の化合物[B−1]をジオキサン(0.2M溶液)に溶かし、2.5当量のピリジンで処理する。混合物を室温で30分間攪拌した後、ジオキサン(1.0M溶液)に溶かした1.1当量の一般式[C−1](ただし、Zは、好ましくは塩素を表す)の化合物を加え、混合物を室温で16時間攪拌する。次いで、溶液をH2Oに加え、DCMで3回抽出する。有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下除去する。残さ[C−2]を高度真空中で乾燥し、次いでそれ以上は精製せずに反応させる。
式[C−2]の化合物(1.0当量)を、エタノール(0.1M溶液)に溶かし、溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(1.5当量)およびトリエチルアミン(1.6当量)で処理し、次いで4時間還流加熱し、攪拌を室温で16時間続行する。溶媒を真空下で除去し、残さを酢酸エチル中に取り、水で3回抽出し、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去する。残さ[D−1]を高度真空下で乾燥する。
1.0当量の一般式[D−1]の化合物、1.05当量のカルボン酸[E−1]および1.1当量のPyBOPをTHF(0.1M溶液)中に導入し、懸濁液を1.1当量のN,N−ジイソプロピルエチルアミンで処理し、生成した溶液を室温で16時間攪拌する。次いで、バッチを10mlのDCMで希釈し、1NのHCl、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で各々1回抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を直接さらに反応させる。
GWP5にしたがって得られた1.0mmolの粗生成物を、10mlのDMF中に取り、溶液を110℃に加熱する。変換が完了すると直ちに(TLCまたはHPLCで確認、約2〜16時間)、バッチをDCMで希釈し、H2Oで2回抽出する。水相を合わせ、DCMで2回抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去する。かくして得られた一般式(I)の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル)または分取HPLCにより精製する。
10mmolのBoc保護アミンを、TFA/CH2Cl2またはTFA/ジオキサン(1:1v/v)の混合物10ml中に取り、溶液を室温で攪拌する。変換が完了すると直ちに(約45分)、溶媒を真空下で除去し、残さをDCM中に取り、混合物を飽和NaHCO3溶液で2回抽出する。水相を合わせ、CH2Cl2で2回抽出し、有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル)または分取HPLCにより精製する。
スキーム4による1,3,4−オキサジアゾールの合成についての概括的実施手順
4カルボン酸塩化物、24カルボン酸およびフェニレンジアミンまたはスルホニルクロリドのメタ‐およびパラ‐両異性体による、固相化学者に熟知された「スプリット&ミックス」方法に従ってIRORIシステムを用いることにより、スキーム4による反応をポリマー支持体で実施した。この点については、最初の2段階をフラスコで実施し、他の段階をIRORIミニカン(minikan)(1カン(Kan)につき樹脂100mg)で実施した。
ホルミル樹脂(ノヴァ・バイオケムから入手、0.78mmol/g)の還元的アミノ化:
ホルミル樹脂(1.0当量)を、フラスコ中でTMOF/DMF(樹脂12.5gにつき100ml)に懸濁し、ジアミン(6.0当量)で処理する。懸濁液を40℃で16時間振とうし、次いでDMF中のTBABH(4.0当量)およびHOAc(16.0当量)の新たに調製した溶液で処理する。RTで8時間後、溶媒を濾過し、樹脂を還元溶液で再び処理する。さらにRTで16時間後、溶媒を吸引濾過し、樹脂(I)をそれぞれの場合において2回各々200mlの50%強度HOAc、DMF、THFおよびDCMで洗浄し、高度真空下で乾燥する。
樹脂(I)(1.0当量)をTHF中に取り、スルホニルクロリド(1.5当量)で処理する。懸濁液を室温で16時間振とうし、溶媒を吸引濾過する。次いで、樹脂(II)を各々100mlの50%強度HOAc、DMF、THFおよびDCMで各々2回洗浄し、高度真空下で乾燥する。
II型の樹脂を懸濁液(樹脂3.0gにつき:30mlのDMF/DCM 2:1v/v)として各々96ミニカン中へ分配し(1カンにつき懸濁液1ml)、それぞれの場合においてDCMで3回洗浄し、カンを真空乾燥する。
酸塩化物を用いたアシル化:
カンを選別し、THF中に取り、5.0当量のDIEAおよび5.0当量の酸塩化物で処理し、短く排気し、RTで3時間振とうする。次いで、反応溶液を分離し、カンを合わせ、洗浄する(2×各50%強度HOAc、DMF、THF、DCM)。
カンを合わせ、2NのNaOH/MeOH/THF(5:7:15v/v)の混合物中に取り、短く排気し、50℃で5時間攪拌する。次いで、カンを洗浄(2×各50%強度HOAc、DMF、THF、DCM)し、真空下乾燥する。次いで、THFを用いてカンをその中に取り、5当量のDICおよび10当量のHONSuで処理し、RTで3時間振とうする。混合物を濾過し、THFで2回洗浄し、次いでTHFを用いて再びその中に取り、3当量のヒドラジン水和物で処理する。さらにRTで3時間後、混合物を吸引濾過し、カンを2×各50%強度HOAc、DMF、THF、DCMで洗浄する。
カルボン酸(3当量)を、THF中の3当量のDIC、6当量のDIEAおよび6当量のHOBtで処理する。RTで60分間活性化後、予め選別しておいたカンに溶液を加え、RTで16時間振とうする。次いで、カンを合わせ、洗浄(2×各50%強度HOAc、DMF、THF、DCM)し、真空下で乾燥する。
カンを合わせ、DMF中に取り、DIC(10当量)で処理し、短く排気し、110℃で48時間攪拌する。次いで、カンを洗浄(2×各50%強度HOAc、DMF、THF、DCM)し、真空下で乾燥する。
IRORI除去ブロックへ選別後、カンを切り分け、樹脂をフレックスケム(FlexChem)ブロックにおいて分配し、ディープ‐ウェルMTPにおいてRTで45分間、各1.0mlのTFA/DCM(1:1 v/v)を用いて、生成物を除去する。それに続いて樹脂を1mlのDCMで洗浄し、溶媒を蒸発させる。
3−フルオロ−2,2−ジメチル−N−(3−アミノフェニル)−プロパンアミド
3−フルオロ−2,2−ジメチル−N−(3−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
N−{3−[({4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]フェニル}−3−フルオロ−2,2−ジメチルプロパンアミド
N−(3−{[(4−フェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド
N−{3−[({4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}スルホニル)アミノ]フェニル}−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド
下記の3−結合1,2,4−オキサジアゾールに関する実施例を、GWP5、GWP6およびGWP7に従って実施例V型の化合物から製造した。
N−(4−{[(3−{5−[(1S)−1,5−ジアミノペンチル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド
N−(3−{[(4−{5−[(1S)−1−アミノ−2−メチルプロピル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−1−メチルシクロプロパンカルボキサミド
N−(3−{[(4−{5−[(1S)−1−アミノ−2−メチルプロピル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−3−フルオロ−2,2−ジメチルプロパンアミド
下記LC−MSおよびHPLC方法を用いて、実施例および表で挙げた化合物を特性検定した。
方法1:
カラム:クロマシル(Kromasil)C18 60*2、L−R 温度:30℃、流速=0.75ml/分、溶離剤:A=0.005MのHClO4、B=CH3CN、勾配:→0.5分98%A→4.5分10%A→6.5分10%A。
カラム:シンメトリー(Symmetry)C18 2.1×150mm、カラムオーブン:50℃、流速=0.9ml/分、溶離剤:A=0.3gの30%強度HCl/l(水)、B=CH3CN、勾配:0.0分90%A→3.0分10%A→6.0分10%A。
HP1100、カラム:LiChroCart 75−5 LiChrospher 100 RP−18 5μm、カラムオーブン:40℃、流速=2.5ml/分、溶離剤:A=0.05%のTFA含有水、B=0.05%のTFA含有CH3CN、勾配:0.0分90%A→0.05分90%A→5.0分5%A→7.0分5%A→7.05分90%A→8.0分90%A。
LC−MS:MHZ−2P、器具マイクロマス・プラットホームLCZ
カラム:シンメトリーC18 50mm×2.1mm、3.5μm、温度:40℃、流速=0.5ml/分、溶離剤:A=CH3CN+0.1%の蟻酸、溶離剤B=水+0.1%の蟻酸、勾配:0.0分10%A→4分90%A→6分90%A。
Claims (16)
- 一般式(I)
R2およびR3は、同一または異なって、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)‐アルキル、(C1−C6)‐アルコキシまたは式
R5、R6およびR7は、同一または異なり、それぞれの場合において水素または(C1−C6)‐アルキルを表し、その一部については、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される1個または2個の置換基により置換され得る]
の基を表し、
Aは、C原子を介して近接フェニル環に結合された5または6員ヘテロアリールを表し、
R1は、基
を表すか、または
R1は、直鎖または分枝状(C1−C5)‐アルキル基を表し、その一部についてはフェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、
から選択される1個またはそれ以上の基により置換され得るか、または
R1は、基
R1は、直鎖または分枝状(C1−C5)アルキル基を表し、その一部については、基
nは2または3の値であり得る)
により置換されているか、または
R1は、ピペリジニルまたは基
nは1〜4の数を表し、環については、同一または異なる形でハロゲン、(C1−C6)‐アルキル、ハロゲノ‐(C1−C6)‐アルキル、アミノ、ヒドロキシルによりトリ以下の置換が行なわれ得る)
を表し、
R4は、所望により同一または異なる形でヒドロキシル、フッ素または塩素によりトリ以下の置換が行なわれていてもよいtert−ブチルを表すか、または
同一または独立した形でハロゲンまたは(C1−C6)‐アルキルによりモノ〜トリ置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルを表し、(C1−C6)‐アルキルは、所望によりヒドロキシル、フッ素または塩素により置換されていてもよく、
Xは、酸素または硫黄を表し、
そして窒素含有複素環はまた、N−オキシドとして存在し得る]
で示される化合物およびそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩類。 - R2およびR3が、同一または異なって、水素またはハロゲンを表し、
Aが、近接フェニル環に3または5位の炭素原子の1個を介して結合されている基(A−I)
を表すか、または
Aが、近接フェニル環に2または5位の炭素原子の1個を介して結合されている基(A−II)
を表し、
R1が、基
を表すか、または
R1が、直鎖または分枝状(C1−C5)‐アルキル基を表し、その一部についてはフェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、
から選択される1個またはそれ以上の基により置換され得るか、または
R1が、直鎖または分枝状(C1−C5)アルキル基を表し、その一部については、基
nは2または3の値であり得る)
により置換されているか、または
R1が、ピペリジン−3−イルまたは基
R4が、所望により同一または異なる形でヒドロキシル、フッ素または塩素によるトリ以下の置換が行なわれていてもよいtert−ブチルを表すか、または
メチルによりカルボニル基またはチオカルボニル基に対しα位が置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルを表し、その一部については、所望によりヒドロキシル、フッ素または塩素により置換されていてもよく、
Xが、酸素を表し、
そして窒素含有複素環はまた、N−オキシドとして存在し得る、
請求項1記載の一般式(I)で示される化合物およびそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩類。 - R2およびR3が水素を表し、
Aが基
R1が、基
を表すか、または
R1が、直鎖または分枝状(C1−C5)‐アルキル基を表し、その一部についてはフェニル、ピペリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、
から選択される1個またはそれ以上の基により置換され得るか、または
R1が、直鎖または分枝状(C1−C5)アルキル基を表し、その一部については、基
nは2または3の値であり得る)
により置換されているか、または
R1が、ピペリジン−3−イルまたは基
R4が、所望により同一または異なる形でヒドロキシル、フッ素または塩素によるトリ以下の置換が行なわれていてもよいtert−ブチルを表すか、またはメチルによりカルボニル基またはチオカルボニル基に対しα位が置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルを表し、その一部については、所望によりヒドロキシル、フッ素または塩素により置換されていてもよく、
Xが、酸素を表し、
そして窒素含有複素環はまた、N−オキシドとしても存在し得る、
請求項1記載の一般式(I)で示される化合物およびそれらの互変異性体、立体異性体、立体異性体混合物およびそれらの薬理学的に許容される塩類。 - Aが3−結合1,2,4−オキサジアゾールを表す、請求項1記載の一般式(I)で示される化合物。
- 病気の予防または処置を目的とする、請求項1〜7のいずれか1項記載の一般式(I)で示される化合物の使用。
- 医薬の製造を目的とする、請求項1〜7のいずれか1項記載の一般式(I)で示される化合物の使用。
- 医薬がウイルス性疾患の制御を目的とする、請求項13記載の一般式(I)で示される化合物の使用。
- 医薬がサイトメガロウイルス感染症の制御を目的とする、請求項14記載の一般式(I)で示される化合物の使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の一般式(I)で示される化合物を含む医薬。
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