CN102459233A - 二取代的酞嗪hedgehog途径拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗癌症的式(I)的新型1，4-二取代的酞嗪的Hedgehog途径拮抗剂。

Description

二取代的酞嗪HEDGEHOG途径拮抗剂
本发明涉及Hedgehog途径拮抗剂，且更具体而言，涉及新型1，4-二取代的酞嗪类及其治疗性用途。Hedgehog(Hh)信号传导途径通过指导细胞分化和增殖而在胚胎模式形成和成年组织维护中起重要的作用。Hedgehog(Hh)蛋白家族包括Sonic Hedgehog(Shh)、Indian Hedgehog(Ihh)和Desert Hedgehog(Dhh)，是分泌型糖蛋白类，其经受翻译后修饰，包括自动催化型裂解和胆固醇与氨基端肽的偶联，以形成具有信号传导活性的片段。Hh结合至12次跨膜蛋白Ptch(Ptch1和Ptch2)，因此减轻Ptch介导的Smoothened(Smo)的遏抑。Smo激活触发一系列细胞内事件，最终稳定Gli转录因子(Gli1、Gli2和Gli3)和负责细胞增殖、细胞存活、血管发生和侵袭的Gli依赖性基因的表达。
最近，Hh信号传导已引起人们的极大兴趣，这是基于如下发现：Shh信号传导的异常激活导致各种肿瘤例如胰腺癌、髓母细胞瘤(medulloblastoma)、基底细胞癌、小细胞肺癌和***癌的形成。WO2005033288公开了被称为hedgehog拮抗剂的某些1，4-二取代的酞嗪化合物。类似地，WO2008110611公开了涉及诊断和治疗与hedgehog途径有关病理学的某些1，4-二取代的酞嗪化合物。WO2009002469公开了被称为用于由不适当hedgehog信号传导驱使的所有肿瘤的治疗方案的某些1，4-二取代的酞嗪化合物。
仍对有效的hedgehog途径抑制剂、特别是具有所需毒理学特性的那些有需求。本发明提供了为此类途径的有效拮抗剂的新型1，4-二取代的酞嗪类。本发明的特定化合物提供了就可逆的和/或基于机理的不可逆的CYP3A4抑制潜力而言期望的药物-药物相互作用和相关安全性。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐
Figure BDA0000121911230000021
式I
其中R1是氢或甲基；R2是氢或甲基；R3、R4、R5、R6或R7独立地是氢、氟、氯、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基磺酰基或三氟甲基磺酰基，条件是R3、R4、R5、R6和R7中的至少三个是氢。
本发明还提供了包含式I化合物或其可药用盐以及可药用的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还提供了在哺乳动物中治疗癌症的方法，所述癌症选自脑癌、基底细胞癌、食道癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、胰腺癌、胆道癌、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、黑素瘤、头颈癌、间皮瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、白血病和睾丸癌，包括给所述哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。
此外，本发明提供了用于治疗的式I化合物或其可药用盐。而且，本发明提供了用于治疗癌症的式I化合物或其可药用盐。具体地，所述癌症选自脑癌、基底细胞癌、食道癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、黑素瘤、头颈癌、间皮瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、白血病和睾丸癌。
本发明还提供了式I化合物或其可药用盐用于治疗的用途。此外，本发明提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。具体地，所述癌症选自脑癌、基底细胞癌、食道癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、黑素瘤、头颈癌、间皮瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、白血病和睾丸癌。
而且，本发明提供了包含作为活性成分的式I化合物或其可药用盐、用于治疗癌症的药物组合物，所述癌症选自脑癌、基底细胞癌、食道癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、黑素瘤、头颈癌、间皮瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、白血病和睾丸癌。
式I的特定化合物或其可药用盐是下述的那些，其中：
(a)R1是甲基；
(b)R2是甲基；
(c)R3、R4、R5、R6或R7独立地是氢、氟、氯、三氟甲基或甲基磺酰基；
(d)R3、R4、R5、R6或R7独立地是氢、氟或三氟甲基；
(e)R3、R4、R5、R6和R7中的至少两个独立地是氟、氯、三氟甲基或甲基磺酰基，条件是R3和R7不同时为氢；
(f)R3、R4、R5、R6和R7中的至少两个独立地是氟或三氟甲基，条件是R3和R7不同时为氢；
(g)R4、R6和R7是氢；
(h)R3和R5独立地是氟、氯、三氟甲基或甲基磺酰基；且R4、R6和R7是氢；
(i)R3和R5独立地是氟或三氟甲基；且R4、R6和R7是氢；
(j)R1是甲基；且R2是甲基；
(k)R1是甲基；R2是甲基；且R3、R4、R5、R6或R7独立地是氢、氟、氯、三氟甲基或甲基磺酰基；
(l)R1是甲基；R2是甲基；且R3、R4、R5、R6或R7独立地是氢、氟或三氟甲基；
(m)R1是甲基；R2是甲基；且R3、R4、R5、R6和R7中的至少两个独立地是氟、氯、三氟甲基或甲基磺酰基，条件是R3和R7不同时为氢；
(n)R1是甲基；R2是甲基；且R3、R4、R5、R6和R7中的至少两个独立地是氟或三氟甲基，条件是R3和R7不同时为氢；
(o)R1是甲基；R2是甲基；且R4、R6和R7是氢；
(p)R1是甲基；R2是甲基；R3和R5独立地是氟、氯、三氟甲基或甲基磺酰基；且R4、R6和R7是氢；及
(q)R1是甲基；R2是甲基；R3和R5独立地是氟或三氟甲基；且R4、R6和R7是氢。
如上所述，以及在本发明的说明书中，除非另有说明，否则以下术语应被理解具有以下含义：
“可药用的载体、稀释剂或赋形剂”是本领域中用于递送生物活性剂给哺乳动物例如人的公认的介质。
“可药用盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机盐。
“治疗有效量”或“有效量”是指产生研究人员、兽医、医学博士或其它临床医生所寻求的组织、***、动物、哺乳动物或人的生物学或医学应答或者对组织、***、动物、哺乳动物或人的所需疗效的本发明的式I化合物或其可药用盐或含有本发明式I化合物或其可药用盐的药物组合物的量。
术语“治疗”等意指包括减缓或逆转病症的进展。这些术语还包括减轻、改善、减弱、消除或降低病症或疾患的一种或多种症状，即使所述病症或疾患实际上并未被消除并且即使所述病症或疾患的进展本身并未被减缓或逆转。
根据本公开中所用的标准命名法，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述对于连接点的相邻官能团。例如，甲基磺酰基取代基等于CH3-SO2-。
本发明的化合物能够例如与多种无机和有机酸反应以形成可药用的酸加成盐。此类可药用盐以及用于制备它们的常见方法是本领域众所周知的。参见例如P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES，SELECTION AND USE(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol 66，No.1，1977年1月。
使用可药用的载体、稀释剂或赋形剂，本发明的化合物优选被配制为药物组合物，并且通过多种途径被施用。优选地，此类组合物用于口服或静脉内施用。此类药物组合物和用于制备它们的方法是本领域众所周知的。参见例如REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY(A.Gennaro等人编辑，第19版，Mack Publishing Co.，1995)。
实际施用的化合物根据相关情况将由医师确定，包括待治疗的疾患、所选施用途径、施用的实际化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重度。每天剂量通常在约0.1至约10mg/kg体重的范围内。在某些情况下，低于所述范围下限的剂量水平可以绰绰有余，然而在其它情况下，可以使用更大的剂量。
式I化合物或其盐可通过本领域已知的多种方法以及在以下方案、制备例和实施例中描述的方法来制备。可以用不同方式组合每个所述途径的具体合成步骤来制备式I化合物或其可药用盐。
除非另有说明，否则取代基如前定义。这些试剂和原料通常对本领域技术人员而言是容易得到的。其它试剂和原料可以通过有机化学和杂环化学的标准技术、类同于已知结构类似化合物的合成的技术以及在包括任何新方法的下面制备例和实施例中所述的方法来制备。使用Ultra 10.0中的Struct＝Name命名法进行下面制备例和实施例的命名。
如本文所用，以下术语具有所示含义：“Et2O”是指***；“DMF”是指二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲基亚砜；“DMAC”是指N，N-二甲基乙酰胺；“NMP”是指N-甲基吡咯烷；“MeOH”是指甲醇；“boc”或“t-boc”是指叔丁氧基羰基；以及“IC50”是指产生对于该试剂而言可能的最大抑制响应的50％的试剂浓度。
方案
式I化合物可根据方案中所述的反应制备。
步骤1中，二卤素取代的酞嗪(1)(X＝Cl或Br)在亲核芳族取代(SNAr)中与4-氨基boc保护的哌啶(2)反应以提供式(3)的卤代哌啶基酞嗪。该反应在偶极非质子溶剂如DMF、DMAC或NMP中、在有机或无机碱存在下进行。优选地，反应在NMP中、在碳酸钾存在下、在50-140℃的温度进行。
步骤2中，式(3)的卤代哌啶基酞嗪经历与吡唑硼酸酯或酸(4)的Suzuki交叉偶联反应。例如，卤代哌啶基酞嗪(3)与1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯在钯催化剂如四(三苯基膦)钯和无机碱如碳酸氢钠存在下组合。该反应在甲苯/乙醇/水的溶剂混合物中进行，得到式(5)的吡唑基酞嗪。
步骤3是在酸性条件如在***或二噁烷中的HCl下完成的简单boc脱保护，得到式(6)的氨基哌啶基酞嗪。用于引入和去除氮和氧保护基的方法是本领域众所周知的(参见例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，编辑，John Wiley and Sons，纽约(1999))。
步骤4中，式(6)的氨基哌啶基酞嗪被酰化，得到式I的哌啶基酰胺。在一种方法中，胺与适当取代的苯甲酰氯在惰性溶剂如二氯甲烷中、在有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下反应。可选地，使用适当取代的苯甲酸形成酰胺。使用二苯基次膦酸五氟苯基酯形成活性酯，然后与胺反应。该反应在DMF/DMSO的溶剂混合物中、在约-10至100℃的温度、在有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下进行。
制备例1
1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000121911230000071
将碳酸钾(21.23g，153.6mmol)、1，4-二氯酞嗪(26g，128mmol)和甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(30.01g，134.4mmol)在N-甲基吡咯烷(200mL)中的混合物在80℃加热过夜。将反应混和物倒入水中，用二氯甲烷萃取，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。加入***，滤除所生成的固体(来自原料杂质的4-氯酞嗪-1-醇)。浓缩滤液。通过快速硅胶层析法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化所得残余物，得到为白色固体的标题化合物(17.66g，37％)。ES/MSm/z(37Cl)377.0(M+1)。
制备例2
1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
使用哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯，基本上按制备例1中所述的方法制备标题化合物。冷却反应混合物，倒入水(500mL)中。用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下去除溶剂，得到为黄色固体的标题化合物(36g，97％)。ES/MS m/z 363.0(M+1)。
制备例3
甲基(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000121911230000081
将碳酸钠(3.82g，36.09mmol)、1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.8g，18.04mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(5.63g，27.1mmol)与甲苯(50mL)、乙醇(17mL)和水(17mL)的混合物放入烧瓶中。用氮气将混合物脱气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.4g，0.35mmol)，将混合物在74℃加热过夜。将混合物冷却至环境温度，用二氯甲烷稀释。用盐水洗涤有机部分，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过快速硅胶层析法(己烷∶乙酸乙酯∶2M NH3/MeOH＝20∶5∶1)纯化所得残余物，得到为黄色泡沫状物的标题化合物(5.33g，70％)。ES/MS m/z 423.2(M+1)。
制备甲基(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的备选方法：制备例4-6
制备例4
1，4-二溴酞嗪
Figure BDA0000121911230000082
向压力管装入五溴化磷(24.5g，54.1mmol)和2，3-二氢-酞嗪-1，4-二酮(5.00g，30.8mmol)。密封该管，在140℃加热6-7小时。允许冷却过夜。由于存在压力，小心地打开该管。凿出固体，倒入冰水中。允许在冰水中搅拌，通过真空过滤收集所生成的固体。在真空烘箱中干燥以得到终产物(8.31g，93％)。ES/MS(79Br，81Br)m/z 288.8(M+)。参考：Can.J.Chem.1965，43，2708。
制备例5
1-(4-溴酞嗪-1-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000121911230000091
将1，4-二溴酞嗪(0.70g，2.38mmol)、N-甲基吡咯烷酮(7.0mL)、碳酸钾(395mg，2.86mmol)和甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(532mg，2.38mmol)混合。在80℃加热过夜。冷却，倒入水中。收集固体，在环境温度在真空烘箱中干燥过夜，得到终产物(0.96g，95％)。ES/MS m/z(81Br)421.0(M+1)。
制备例6
甲基(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酞嗪1-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000121911230000092
向反应管中装入1-(4-溴酞嗪-1-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.2mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(370mg，1.8mmol)、碳酸钠(252mg，2.4mmol)、甲苯(3.75mL)、乙醇(1.25mL)和水(1.25mL)。将反应混合物用氮脱气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(137.1mg，118.7μmol)。将氮气鼓入反应混合物持续另外10分钟。将反应瓶加盖，在90℃加热过夜。冷却反应，滤过硅胶垫，用5％MeOH：CH2Cl2洗脱。在减压下浓缩馏分。利用硅胶层析法(在MeOH中的2％2N NH3：CH2Cl2)纯化所得残余物，得到终产物(345.6mg，69％)。ES/MS m/z 423.2(M+1)。
制备例7
1-(4-(1H-吡唑-5-基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000121911230000093
使用1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯和1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯，基本上按照制备例3中所述的方法制备标题化合物，得到580mg(67％)。ES/MS m/z 409.2(M+1)。
制备例8
1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000121911230000101
使用1-(4-氯酞嗪-1-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，基本上按照制备例3中所述的方法制备标题化合物，得到5.92g(94％)。ES/MS m/z 308.8(M+)。
制备例9
N-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酞嗪-1-基)哌啶-4-胺
将甲基(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(7.77g，18.39mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中。将过量的1M氯化氢的***溶液(20mL，80mmol)加至溶液中，在环境温度搅拌2小时。在减压下浓缩。通过快速硅胶层析法(二氯甲烷∶2M NH3/MeOH＝10∶1)纯化所得残余物，得到黄色泡沫状物的标题化合物(5.83g，98％)。ES/MS m/z323.2(M+1)。
基本上按照制备例9中所述的方法制备下表中的中间体，不同的是利用4M HCl的二噁烷溶液脱保护适当的t-Boc保护的胺。
Figure BDA0000121911230000111
实施例1
4-氟-N-甲基-N-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0000121911230000112
用4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.14mL，10.42mmol)处理N-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酞嗪-1-基)哌啶-4-胺(2.8g，8.68mmol)和三乙胺(3.36mL，26.1mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。在环境温度搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物。通过快速硅胶层析法(己烷∶乙酸乙酯∶2MNH3/MeOH＝20∶5∶1)纯化所得残余物，得到为黄色泡沫状物的游离碱(3.83g，86％)。ES/MS m/z 513.0(M+1)。
实施例1a
4-氟-N-甲基-N-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
将4-氟-N-甲基-N-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(7.13g，13.91mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入过量的1N HCl的***溶液(30mL，30mmol)。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(7.05g，92％)。ES/MS m/z 513.0(M+1)。NMR显示酰胺旋转异构体的2∶1混合物。主要旋转异构体；1H NMR(400MHz，DMSOd6)：δ8.34(m，1H)，8.26(m，2H)，7.95(m，1H)，7.75(m，1H)，7.64(m，2H)，7.55(m，1H)，6.72(d，1H，J＝2Hz)，5.15(br，1H)，4.71(m，1H)，4.22(m，2H)，3.84(s，3H)，3.48(m，2H)，2.65(s，3H)，2.19(m，2H)，1.89(m，2H)。次要旋转异构体；1HNMR(400MHz，DMSOd6)：δ8.27(m，1H)，8.24(m，2H)，7.94(m，1H)，7.73(m，1H)，7.63(m，3H)，6.70(d，1H，J＝2Hz)，5.15(br，1H)，4.71(m，1H)，4.07(m，2H)，3.81(s，3H)，3.16(m，2H)，2.92(s，3H)，1.90(m，2H)，1.62(m 2H)。
使用适当的哌啶基酞嗪和取代的苯甲酰氯，基本上按照实施例1和1a中所述的方法制备下表中的酰胺。
Figure BDA0000121911230000121
Figure BDA0000121911230000131
实施例14
4-氯-N-甲基-N-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-2-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0000121911230000142
在60℃，将N-甲基-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酞嗪-1-基)哌啶-4-胺(100mg，0.31mmol)、4-氯-2-(甲基磺酰基)苯甲酸(87mg，0.37mmol)和二异丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)溶解于DMF∶DMSO＝4∶1(2mL)中。冷却至0℃，将在DMF∶DMSO＝1∶1(1mL)中的二苯基次膦酸五氟苯基酯(250mg，0.65mmol)加至溶液。将混合物在60℃搅拌过夜。冷却反应混合物至环境温度，用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过快速硅胶层析法(己烷∶乙酸乙酯∶2M NH3/MeOH＝20∶5∶1)纯化所得残余物，得到产物。将过量的1N HCl的***溶液(1mL，10mmol)加至分离的产物，除去溶剂，得到标题化合物(150mg，84％)。ES/MS m/z539.0(M+1)。
使用适当的哌啶基酞嗪和取代的苯甲酸，基本上按照实施例14中所述的方法制备下表中的酰胺。
Figure BDA0000121911230000151
Hedgehog已被牵涉作为下述癌症的存活因子：基底细胞癌、上胃肠道癌(食道癌、胃癌、胰腺癌和胆道癌)、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴癌、多发性骨髓瘤、胃癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、黑素瘤、头颈癌、间皮瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、白血病、睾丸癌、肾癌和脑癌。
hedgehog途径的原理已被称为潜在的治疗癌症的药物靶点。从髓母细胞瘤建立的Daoy细胞系(ATCC，HTB-186)对Hh配体有响应。当这些用外部添加的Shh-条件培养基处理时，Hh信号传导途径被激活，导致Gli1的表达增加。环巴胺，一种从玉米百合加州藜芦(Veratrum californicum)分离的生物碱，是一种弱hedgehog拮抗剂，已显示响应于Shh刺激而抑制Gli1表达。最近观察表明，环巴胺抑制经培养的髓母细胞瘤细胞和同种异体移植物的生长。使用这种Daoy细胞模式***，hedgehog信号传导途径的强效抑制剂可被识别。由于本发明的化合物是hedgehog拮抗剂，所以它们适用于治疗前述的肿瘤类型。
生物学活性IC 50 的确定：用于测量Daoy细胞中Gli1抑制的功能测定
下列测定方案及其结果进一步证明本发明化合物和方法的效用和功效。功能测定支持了本发明化合物表现出抑制Shh信号传导的能力。下列测定中所用的所有配体、溶剂和试剂从商业来源容易可得或可由本领域技术人员容易制备。
生物学活性使用功能测定在Daoy神经元癌细胞中确定且经由bDNA(支链脱氧核糖核酸)测定***(Panomics，Inc.，Fremont，CA)测量Gli1核糖核酸的水平。Gli最初在胶质母细胞瘤细胞系中发现并且编码被Shh信号传导激活的锌指蛋白。最大响应通过用条件培养基在Daoy细胞中引导Gli1转录24小时(稳定表达重组Shh的人胚肾HEK-293细胞)、然后测量所刺激的Gli1转录的量而获得。最小响应是在已用条件培养基刺激24小时的Daoy细胞(稳定表达重组Shh的人胚肾HEK-293细胞)中被对照化合物抑制的Gli1转录的量。
bDNA测定***利用支链DNA技术以允许靶核糖核酸(转录物)的扩增。该技术使用三种类型的合成、杂合的短Gli1-特异性cDNA探针，所述三种探针确定靶转录物[捕获增量剂(CE)、标签增量剂(LE)和阻滞剂(BL)]的特异性，与靶转录物杂交为复合物以扩增杂交信号。在扩增步骤中添加化学发光底物可允许使用发光进行检测。
在组织培养T225-烧瓶中，Daoy细胞在含有最低必需培养基(MEM)加上10％胎牛血清(FBS)与0.1nM非必需氨基酸和1mM丙酮酸钠的Daoy生长培养基中生长至汇合。使用胰蛋白酶乙二胺四乙酸(EDTA)将细胞从T225-烧瓶除去，离心，再悬于培养基中，然后计数。
然后将Daoy细胞以50,000个细胞每孔接种Costar 96孔澄清组织培养板中的生长培养基中，且允许在37℃、在5％二氧化碳(CO2)下孵育过夜。将细胞在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中洗涤一次，然后添加100μL Shh条件培养基(Shh-CM)以刺激Gli1表达的水平。使用对照生长培养基-0.1％FBS/DMEM(Dulbeccos改良的Eagle培养基)稀释Shh-CM以实现最大刺激。将用Shh-CM处理的Daoy细胞用范围为约1μM至0.1nM的各种浓度的hedgehog抑制剂处理。在37℃、5％CO2下允许测试化合物培养24小时。
使用由制造厂商(Panomics，Inc.)所述的Quantigene 2.0 Gli1测定进行Gli1转录物的测量。制备稀释的溶解混合物(DLM)缓冲液，其包括蛋白酶K。用化合物孵育24小时后，用PBS洗涤细胞一次，将180μL DLM加至细胞中。将含有溶解缓冲液的细胞板密封，在55℃放置30至45分钟。然后将所得细胞溶解产物研磨5次。根据制造厂商的指导，通过将探针稀释于DLM中，制备含有Gli1探针的工作探针组，然后将20μL工作探针组与80μL Daoy溶解产物一起加至bDNA测定板。将板密封，在55℃孵育过夜。然后根据制造厂商的指导处置bDNA板。通过用检测发光的PerkinElmer Envision读数器对板进行读数而定量信号。发光信号与存在于样品中的靶转录物的量成正比。
来自功能测定的发光信号数据用于计算体外测定的IC50。基于最大对照值(用Shh-CM处理的Daoy细胞)和最小对照值(用Shh-CM和抑制浓度的对照化合物1μM N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺处理的Daoy细胞)来计算数据。利用ActivityBase软件程序5.3版，方程205(Assay Guidance Manual Version 5.0，2008，Eli Lilly andCompany和NIH Chemical Genomics Center)、使用四参数逻辑曲线拟合产生IC50值。
按照所述方案，本文所示例的化合物表现出＜40nM的IC50。例如，在上述测定中，实施例1a的化合物具有约2.4nM的IC50，标准误差为0.5(n＝7，计算成几何平均值和几何标准误差)。这些结果提供了本发明化合物是有效的hedgehog拮抗剂并且由此可用作抗癌剂的证据。
CYP3A4抑制测定
通过将人肝微粒体制品加至测试抑制剂(最终浓度为0.05mg/mL蛋白，在100mM NaPO4pH 7.4缓冲剂中10μM抑制剂)并混合，从而制得孵育样品。将样品在37℃预孵育约5分钟。预孵育期之后，加入含有NADPH和咪达***的溶液作为酶底物(最终浓度为1mM NADPH，5μM咪达***)以启动反应。加入NADPH溶液后，将样品在约37℃孵育3分钟。孵育期之后，加入50μL甲醇(和用于色谱法的内标)淬灭反应，将样品充分混合。淬灭反应后，将混合物在约5℃以约4000rpm离心15分钟，通过LC/MS进行分析。
使用梯度洗脱的HPLC/MS、在常规C18短柱上分析样品(负载流动相-含1％乙酸的95/5Milli-H2O/甲醇(v/v)；流动相B-含1％乙酸的80/20Milli-
Figure BDA0000121911230000192
H2O/甲醇(v/v)；流动相C-含1％乙酸的5/95Milli-
Figure BDA0000121911230000193
H2O/甲醇(v/v)；漂洗流动相-75/25Milli-
Figure BDA0000121911230000194
H2O/乙腈(v/v))。
在正性条件下使用Turbolon Spray，将样品注射到以342.1(1-OH-咪达***)和346.1(α-羟基咪达***-d4内标)的质量选择离子监测(SIM)的质谱分析仪。数据被报告为在10μM抑制剂浓度存在下1-OH-咪达***形成的抑制％。
按照所述方案，实施例1a表现出13.5％CYP3A4抑制。表现低的、可逆CYP3A4抑制潜力的化合物如实施例1a，与其它药物的负相互作用的可能性降低，所述负相互作用可能在患者中导致药物剂量变化或需要停止给药。因此，此类化合物是期望的并且具有改善的安全性。
CYP3A的基于体外机理的抑制
将实施例1a化合物作为基于机理的CYP3A抑制剂进行评价，目的是获得这种相互作用的动力学常数k失活和KI。(k失活是失活酶复合物形成的最大速率常数。KI是半数最大失活时的浓度)。将化合物与人肝微粒体(具有CYP3A4活性高表达的人肝微粒体库)进行两阶段体外孵育：失活反应，其允许抑制剂将酶失活；和活性测定，其使用咪达***的1′-羟基化作为探针以评价微粒体蛋白的剩余活性)。
在1mM NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐)存在或不存在下，将含有100mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)、1mM EDTA(乙二胺四乙酸)的失活反应物(100μL最终体积)与浓度范围为0.75μM-24μM测试化合物在37℃预孵育3分钟，一式三份。加入高CYP3A活性微粒体库(CellzDirect，Austin TX，0.5mg/mL)启动失活反应。在多个时间点(0、2.5、5、10和30分钟)，取出5μL等份试样的失活反应混合物，且以1/20稀释到预温热(37℃)的含有1mM NADPH和咪达***(100μM)的CYP3A4活性测定孵育***(95μL)。将0.025mg/mL最终蛋白浓度和1/20抑制剂浓度的该活性测定混合物另外孵育(37℃)1分钟，然后加入50μL MeOH停止反应。将样品混合，4000rpm离心10分钟除去变性蛋白。
通过在Phenomenex Synergi 4μ Hydro-RP柱上梯度洗脱的LC/MS/MS分析1′-OH咪达***的形成(流动相A-含5mM乙酸铵的95/5Milli-H2O/甲醇(v/v)；流动相B-含5mM乙酸铵的5/95Milli-
Figure BDA0000121911230000202
H2O/甲醇(v/v)；针洗涤溶剂A-含0.4％三氟乙酸的90/10乙腈/Milli-
Figure BDA0000121911230000203
H2O(v/v)；针洗涤溶剂B-50/50Milli-
Figure BDA0000121911230000204
H2O/甲醇(v/v))。在正性条件下使用Turbolon Spray，将样品注射到质量为342.1(1-OH-咪达***)和347.0(α-羟基咪达***-d3内标)的用于选择离子监测的Sciex API 4000。
对每一测试化合物浓度，将微粒体孵育中1′-OH咪达***形成的损失(CYP3A4活性)作为预孵育时间的函数，作图为log百分剩余CYP3A4活性。使用WinNonlin Professional，拟合下列方程和数据，确定失活动力学参数：
方程1：抑制百分比(t)＝100(t＝0)＊e(-λt)
其中λ被定义为
方程2：λ＝(k失活＊I)/(KI+I)
实施例1a化合物的活性损失的范围为11％-22％且不是浓度依赖性的。因此，不能确定方程2的k失活和KI的值。基于这些数据，实施例1a化合物不是基于机理的CYP3A4抑制剂。表现低或没有基于机理的可逆CYP3A4抑制潜力的化合物如实施例1a与其它药物的负相互作用的可能性降低，所述负相互作用可导致患者药物剂量变化或需要停止给药。因此，此类化合物是期望的并且具有改善的安全性。

Claims (12)

1.下式化合物或其可药用盐
其中：
R1是氢或甲基；
R是氢或甲基；且
R3、R4、R5、R6或R7独立地是氢、氟、氯、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基磺酰基或三氟甲基磺酰基，条件是R3、R4、R5、R6和R7中的至少三个是氢。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是甲基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中R2是甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、氟、氯、三氟甲基或甲基磺酰基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、氟或三氟甲基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4、R6和R7是氢。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其为4-氟-N-甲基-N-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐，其为4-氟-N-甲基-N-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酞嗪-1-基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
10.在哺乳动物中治疗癌症的方法，所述癌症选自脑癌、基底细胞癌、食道癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、黑素瘤、头颈癌、间皮瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、白血病和睾丸癌，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1-8中任一项的化合物。
11.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗。
12.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗癌症。
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