JP2005518338A

JP2005518338A - Ｓｍｂ−法を用いた、保護アミノ酸エナンチオマーのクロマトグラフィーによる分離

Info

Publication number: JP2005518338A
Application number: JP2003521174A
Authority: JP
Inventors: ギュンタークルト; メルゲットシュテファン; ドラウツカールハインツ; クリマーハンス−ペーター; シュヴァルムミヒャエル
Original assignee: Evonik Degussa GmbH; Degussa GmbH; Evonik Operations GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2001-08-17
Filing date: 2002-07-03
Publication date: 2005-06-23
Also published as: US20040198974A1; EP1417162A1; WO2003016245A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）のラセミ化合物のエナンチオマーの分離に関する。この分離は、目的のラセミ化合物を連続エナンチオ選択クロマトグラフィー、例えばＳＭＢにかけることにより実施される。この方法は、有機合成において有価な中間体と思われるアミノ酸の純粋なエナンチオマーを、工業規模で製造するために実施されるのが好ましい。

Description

本発明は、式（Ｉ）のラセミ化合物エナンチオマーの分離に関する。

特に本発明は、ＳＭＢ（擬似移動床）と称されるクロマトグラフィー法に関する。

本発明の式（Ｉ）のエナンチオマーリッチな化合物は、有機合成時に生物活性物質を製造するための重要な中間体である。

例えば酵素的にまたはラセミ化合物の古典的な分離法により、合成を意図して、目的の化合物をエナンチオ選択的に製造するための様々な手法が存在する。

しかし、知られている方法の全てにおいて、特に光学純度（enantiomeric excess）に関し、式（Ｉ）の化合物全体が有利な結果で取得できるとは限らないことから、その製造について更なる可能性を見出すことが課題として残っている。

従って本発明の課題は、式（Ｉ）のエナンチオマーリッチな化合物を高度に製造するための別の方法を見出すことである。特に、化学産業において工業的規模で利用するのに適する前記製造物の製法であって、環境的にも経済的にも有利に前記化合物が得られる製法を構築することが求められている。

この手法は、液体ＳＭＢ−クロマトグラフィーでキラル相上の式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ化合物を分離して式（Ｉ）のエナンチオマーリッチな化合物を製造するための方法を利用することにより、首尾よく実現できる：

式中、
ＰＧは、アミノ官能基の単座または二座保護基であり、
ｎは、０、１、２であり、
Ｒ^１、Ｒ^２は、相互に独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１２）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アラルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール、（Ｃ_４〜Ｃ_１９）−ヘテロアラルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリールであるか、または、２つの基が（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキレン橋かけ結合を介して相互に結合しており、
Ｒ^３、Ｒ^４は、相互に独立し、種々のｎと無関係に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アラルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール、（Ｃ_４〜Ｃ_１９）−ヘテロアラルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリールであるか、または、２つの基が（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキレン橋かけ結合を介して相互に結合しているか、あるいは、
Ｒ^１とＲ^３とは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキレン橋かけ結合を介して相互に結合している。

一般式（Ｉ）のラセミ化合物は公知のＳＭＢ−クロマトグラフィーの助成により、容易に所望のエナンチオマーリッチな保護アミノ酸へ変換でき、これにより、そのようなクラスの化合物を得るための新規手段の可能性が開けてきた。

一般式（Ｉ）の有利な化合物では、保護基ＰＧが、酸性または塩基性の加水分解または水素添加分解で除去でき、例えば、Ｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ，フタロイル、アセチル、Ｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ホルミル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾイル、カルバモイル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルから成る群より選択され、この際、これらの基の芳香環は、任意選択的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＭｅＯ、ＥｔＯ、ＰｒＯ、ＢｕＯ、ｔＢｕＯ、ｐｈｏ、ＮＯ_２、ＣＦ_３等の１つ以上のヘテロ原子残基で置換されていてよい。

さらに有利であるのは、ｎが０であり、Ｒ^１、Ｒ^２が、相互に独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１２）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリールであるかまたは２つの基が（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキレン橋かけ結合で相互に結合している、一般式（Ｉ）の化合物である。

さらに有利であるのは、ｎが０であり、Ｒ^１、Ｒ^２が、相互に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アダマンチル、ネオペンチル、シクロヘキシル、メチルチオエチル、１−ヒドロキシエチル、プロパギル、シクロペンチルである、一般式（Ｉ）の化合物である。最も有利なのは、化合物Ｚ−ｔｅｒｔ−ロイシンである。

ＳＭＢ−クロマトグラフィーは専門家に知られた連続液体クロマトグラフィー法であり、工業規模での分離問題を完全に解決するものである（Mazzotti et al. Chiral Europe 1996, 103f.; Strube et al. Organic Process Research & Development 1998, 2, 305〜319; Juza et al GIT Spezial CHromatographie 1998, 2, 108f.; EP0878222; Schulte et al. Chemie Ingenieur, Technik 1966, 68, 670〜683）。

本発明のＳＭＢ法は、糖誘導体またはセルロースの微晶質エステルを含浸させたシリカゲルから成る群より選択されるキラル相を用いて実施されるのが好ましい。別の好ましい形態は、キラル相がアミロース誘導体を含浸させたシリカゲルである本発明の方法である。このような相は、例えばＤａｉｃｅｌ社からＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ^（Ｒ）またはＯＤ^（Ｒ）として購買入手できる。

当業者は、本発明に適した移動相として溶剤または溶剤混合物を使用してよい。水、アセトニトリル、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、アルカン、例えばヘキサン、イソヘキサン、有機酸、例えば酢酸、蟻酸、ＴＦＡから成る群より選択される有利な移動相を使用する。

分離時の温度は、最も効率的な分取効果が確実に得られる方法に合致するものでなければならない。クロマトグラフィーを行う際の温度が１０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃の方法が有利である。最も有利に、温度は約２５℃である。

また、移動相の流速は、当業者の意向により加減することができる。本発明で好ましい流速は、０.２〜２ｍｌ／分、有利には０.８〜１.２ｍｌ／分、最も有利には約１ｍｌ／分である。

移動相の圧力を最良の分取結果が得られるように調節してよい。好ましくは、本発明の方法は、２０〜５０バール、有利に３０〜４０バール、最も有利に３５バールの圧力で実施される。

先に記載されていない操作上の問題点は、従来知られているように手はずを整えてもよく、または、当業者の知識に従って分取効果が高まるようにアレンジしてもよい。

（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルは、二重結合の位置の異なる全ての異性体を含む、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであってよい。これらは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルで単置換または多置換されていてよい。（Ｃ_１〜Ｃ_１２）−アルキルとは、４つの原子を過剰に有する（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル残基であってよい。アルキル残基は、任意に置換されているか、またはその鎖中に、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、Ｇｅから成る群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでよい。

（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を有する、メチル以外の前記した（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基と理解される。

（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルキニルは、少なくとも１つの三重結合を有する、メチル以外の前記した（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基と理解される。

（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基等であると理解される。これらは、１つ以上のハロゲンおよび／またはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ原子を含む基で置換されていてよく、かつ／またはＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓ原子を含む環基、例えば、１−、２−、３−、４−ピペリジル、１−、２−、３−ピロリジニル、２−、３−テトラヒドロフリル、２−、３−、４−モルホリニルを有していてよい。また、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−ハロアルキル、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＮＯ_２で単置換または多置換されていてよい。

（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール基は、炭素原子を６〜１８個有する芳香族基であると理解される。このような基には、フェニル、ナフチル、アンスリル、フェナンスリル、ビフェニル基等の特殊な化合物が含まれる。これは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルで単置換または多置換されていてよい。

（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アラルキル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基を介して分子に結合している（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール基である。

（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシは、酸素原子を介して問題の分子に結合している（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基である。

（Ｃ_１〜Ｃ_８）−ハロアルキルは、１つ以上のハロゲン原子で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基である。

本発明において、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール基は、例えば窒素、酸素または硫黄等のヘテロ原子を環中に含む、炭素原子を３〜１８個有する、５員、６員または７員の芳香族環系を意味する。このようなヘテロ芳香族基は、１−、２−、３−フリル、例えば、１−、２−、３−ピロリル、１−、２−、３−チエニル、２−、３−、４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−インドリル、３−、４−、５−ピラゾリル、２−、４−、５−イミダゾリル、アクリジニル、キノリニル、フェナンスリジニル、２−、４−、５−、６−ピリミジニル等の特殊な基である。これらは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルで単置換または多置換されていてよい。

（Ｃ_４〜Ｃ_１９）−ヘテロアラルキルは、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アラルキル基に相当するヘテロ芳香族系であると理解される。

（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキレン単位という表現は、その炭素原子の２つの単結合を介して、問題の分子と結合している（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基であると理解される。これは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルで単置換または多置換されていてよい。

好適なハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。

本発明において、エナンチオ濃縮という表現は、その鏡像異性体混合物中のエナンチオマーの割合が＞５０％であり且つ＜１００％であることを意味すると理解される。
実施例
以下は、Ｚ−ｔｅｒｔ−ロイシンの擬似移動床による分離のコンピューター計算の例である。

１．１
１．２ＳＭＢパラメーター推定
（ａ）Ｌｉｃｏｓｅｐ８−５０
ＳＭＢ操作圧力＝３５バール

（ｂ）生産規模での操作

これらの結果は、ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＥｕｒｏｐｅ社のマセマティカルエスティメーションプログラム（数値概算プログラム、mathematical estimation program）を用いて得られる。実際の条件でもほぼ同様の結果が導かれると考えられる。

Claims

液体ＳＭＢ−クロマトグラフィーでキラル相上の式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ化合物を分離することにより、式（Ｉ）：
式中、
ＰＧは、アミノ官能基の単座または二座保護基であり、
ｎは、０、１、２であり、
Ｒ^１、Ｒ^２は、相互に独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１２）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アラルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール、（Ｃ_４〜Ｃ_１９）−ヘテロアラルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリールであるか、または、２つの基が（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキレン橋かけ結合を介して相互に結合しており、
Ｒ^３、Ｒ^４は、相互に独立し、種々のｎと無関係に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）−アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アラルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール、（Ｃ_４〜Ｃ_１９）−ヘテロアラルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリールであるか、または、２つの基が（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキレン橋かけ結合を介して相互に結合しているか、あるいは、
Ｒ^１とＲ^３とは、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキレン橋かけ結合を介して相互に結合している］のエナンチオマーリッチな化合物を製造する方法。
保護基ＰＧが、酸性または塩基性の加水分解あるいは水素添加分解により除去でき、例えば、Ｚ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、フタロリル、アセチル、Ｍｏｃ、Ｅｏｃ、Ａｌｌｏｃ、ホルミル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾイル、カルバモイル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルから成る群より選択され、芳香族環が、１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＭｅＯ、ＥｔＯ、ＰｒＯ、ＢｕＯ、ｔＢｕＯ、Ｐｈｏ、ＮＯ_２、ＣＦ_３のようなヘテロ原子残基で置換されていてよいことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
ｎが０であり、
Ｒ^１、Ｒ^２が、相互に独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_１２）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリールであるかまたは２つの
基が（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキレン橋かけ結合を介して相互に結合していることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
ｎが０であり、
Ｒ^１、Ｒ^２が、相互に独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アダマンチル、ネオペンチル、シクロヘキシル、メチルチオエチル、１−ヒドロキシエチル、プロパギル、シクロペンチルであることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
キラル相が、糖誘導体またはセルロールの微晶質エステルで含浸されたシリカゲルから成る群より選択されることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
キラル相が、アミロース誘導体で含浸されたシリカゲルであることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
移動相が、水、アセトニトリル、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、アルカン、例えばヘキサン、イソヘキサン、有機酸、例えば酢酸、蟻酸、ＴＦＡから成る群より選択されることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
クロマトグラフィー中の温度が１０℃〜４０℃、有利には２０℃〜３０℃であることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
流速が、０.２〜２ｍｌ／分、有利に０.８〜１.２ｍｌ／分であることを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
圧力が、２０〜５０バール、有利に３０〜４０バールの範囲に維持されていることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。