KR20190103933A - 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 나이트로 화합물로부터의 비천연 감마-아미노산의 제조 방법 - Google Patents

입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 나이트로 화합물로부터의 비천연 감마-아미노산의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 입체선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물 및 그 제조 방법과, 상기 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 나이트로 화합물로부터의 비천연 감마-아미노산의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 나이트로 화합물로부터의 비천연 감마-아미노산의 제조 방법 {HIGHLY ENANTIOSELECTIVE BIFUNCTIONAL CHIRAL ORGANOCATALYTIC COMPOUND, METHOD FOR PREPARING THE SAME, AND METHOD FOR PREPARING NON-NATURAL GAMMA-AMINO ACID FROM NITROCOMPOUND USING THEREOF}
본 발명은 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물 및 그 제조 방법과, 상기 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 나이트로 화합물로부터의 비천연 감마-아미노산의 제조 방법에 관한 것이다.
아미노산은 단백질의 기본 구성 단위로 천연 아미노산과 비천연 아미노산으로 구분된다. 천연 아미노산은 자연 상태에서 얻을 수 있는 아미노산으로 주로 감미료, 동물 사료 등으로 이용되는 반면, 비천연 아미노산은 자연 상태에서 얻을 수 없는 아미노산으로 천연 아미노산의 이성질체에 해당하며, 주로 의약품의 원료로 이용된다.
광학적으로 순수한 아미노산은 비대칭 촉매(asymmetric catalyst)의 리간드로 사용되거나, 각종 의약품 및 생리 활성 물질을 합성하는데 필요한 출발 물질 또는 중간체로 광범위하게 사용되므로 산업적으로 매우 중요한 화합물이다(Helmchen, G.; Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 336-345).
종래 알려진 값싸고 경제적으로 아미노산을 얻는 방법은 발효 방법이다. 그러나 발효를 통해 얻을 수 있는 아미노산은 천연 아미노산 중 L-아미노산에 국한되어 있다. 광학적으로 순수한 D-아미노산 및 비천연 아미노산은 효소법(chrial resolution), 광학 분할법(optical resolution), 키랄 분리법(chiral resolution)을 통해 생산되고 있으나, 제조 비용이 많이 들어 발효로 제조되는 천연 L-아미노산에 비해 단가가 5 ~ 10배 가까이 높게 형성되고 있으며 대량 생산에 어려움을 겪고 있다(Maruoka, K.; Ooi, T. Chem. Rev. 2003, 103, 3013.).
아울러, 알데하이드기를 갖는 바이나프톨 유도체를 사용하여 이민 결합을 통해 키랄 아미노알코올 및 아미노산의 키랄성을 인식하고 L-아미노산을 D-아미노산으로 변환시키는 방법이 보고된바 있으나(Park, H.; Kim, K. M.; Lee, A.; Ham, S.; Nam, W.; Chin, J. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1518-1519; Kim, K. M.; Park, H.; Kim, H.; Chin, J.; Nam, W. Org. Lett. 2005, 7, 3525-3527.), 경제적이고 간편한 방법으로 높은 광학선택성을 갖는 비천연 아미노산을 제조할 수 있는 방법이 필요한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 상술한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자 예의 노력한 결과, 특정한 구조를 가지는 유기 키랄 촉매 화합물을 이용하는 경우, 적은 양의 촉매로, 자연에 존재하지 않는 다양한 비천연 감마 아미노산을 높은 광학 순도로 대량으로 제조할 수 있을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
WO2009044803 A1
따라서, 본 발명은 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물과 이의 제조 방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 나이트로 화합물로부터의 비천연 감마 아미노산의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여, 하기 [화학식 1]로 표기되는 유기 키랄 촉매 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 [화학식 1]의 구조 및 치환기에 대한 상세한 설명은 후술하기로 한다.
또한, 본 발명은 하기 (가) 단계를 포함하여 상기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물의 제조방법을 제공하고자 한다.
(가) 하기 [화학식 2]로 표시되는 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민 (DPEN)을 싸이오요소 (thiourea)와 반응시키는 단계.
[화학식 2]
Figure pat00002
또한, 본 발명은 하기 (A) 단계를 포함하여 비천연 감마 아미노산의 제조 방법을 제공하고자 한다.
(A) 상기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물 존재 하에서, α,β-불포화 나이트로 화합물을 말론산 또는 말로나이트릴과 마이클 첨가반응시키는 단계.
본 발명에 따르면 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 쉽게 합성할 수 있으며, 이를 이용하여 경제적이고 간편한 방법으로 높은 광학 선택성을 갖는 감마 아미노산을 높은 수율로 수득할 수 있을 뿐만 아니라, 적은 양의 촉매로, 자연에 존재하지 않는 (R)-형태의 다양한 감마 아미노산을 높은 광학 순도로 대량으로 제조할 수 있는바, 의약품 산업을 비롯한 다양한 산업 분야에 있어서, 널리 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 유기 키랄 촉매 화합물에 대해서 치환기를 포함한 구조로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 단일 알킬화된 싸이오요소 촉매의 합성 반응식을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 아릴화된 싸이오요소 촉매의 합성 반응식을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이클 첨가 반응의 반응식을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 비천연 감마 아미노산 제조 반응의 반응식을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 유기 키랄 촉매 화합물, 촉매 사용량 및 용매의 종류에 따른 반응 시험을 수행하기 위한 마이클 첨가 반응의 반응식을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 α,β-불포화 나이트로 화합물의 종류에 따른 반응 시험을 수행하기 위한 마이클 첨가 반응의 반응식을 나타낸 것이다 (a)는 0.1 mmol 규모 상 0.4 mL을 사용하였음을 나타냄).
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 비천연 감마 아미노산 제조 반응의 반응식을 나타낸 것이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명의 일 측면은 하기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 [화학식 1]에서,
X는 O, S, P-R3 및 N-R4 중에서 선택되는 어느 하나이고, R1 내지 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 헤테아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴아민기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C7 내지 C30 아릴옥시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C40 실릴기, 치환 또는 비치환된 3 내지 C40 실릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 30 아실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실옥시기 및 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, R1은 수소, 3-펜틸, Ph2CH, 또는 3,5-(CF3)2-PhCH2일 수 있으며, R2는 페닐, 3,5-(CF3)2-Ph, p-톨릴, 4-CF3-Ph, C6F5, 4-NO2-Ph, 4-CN-Ph, 4-F-Ph, t-부틸, 또는 3,5-(Me)2-Ph일 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은 하기 (가) 단계를 포함하여 상기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물의 제조방법을 제공하고자 한다.
(가) 하기 [화학식 2]로 표시되는 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민 (DPEN)을 싸이오요소 (thiourea)와 반응시키는 단계.
[화학식 2]
Figure pat00004
본 발명의 또 다른 일 측면은 하기 (A) 단계를 포함하여 비천연 감마 아미노산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
(A) 상기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물 존재 하에서, α,β-불포화 나이트로 화합물을 말로네이트 또는 말로나이트릴과 마이클 첨가반응시키는 단계.
본 발명의 바람직한 구현 예에 의하면, 물 또는 유기용매를 사용 또는 비사용 하에서 마이클 첨가반응이 이루어지며, 보다 바람직하게 물 용매를 사용 또는 비사용 하에서 마이클 첨가반응시키는 것을 특징으로 하며, 상기 마이클 첨가반응으로 나이트로스타일렌이 생성되는 것을 특징으로 한다.
상기 물은 일반적으로 물로 칭해지는 용매이면 제한되지 않으며, 화장수, 육각수, 고온 진공수, 증류수, 1차 증류수, 2차 증류수, 3차 증류수, 수소수, 추출물, 염분을 함유하는 물, 음용수, 해수, 소금물, 기수, 약수, 광천수, 암반수, 샘물, 지하수, 심층수, 연수, 수돗물, 경수, 이온수, 전해수, 탄산수, 단물, 샘물 또는 바닷물일 수 있으며, 상기 유기용매 역시 특별히 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 있어서, 마이클 첨가반응으로 생성된 생성물을 이용하여 하기 [화학식 3-1] 또는 [화학식 3-2]로 표시되는 피롤리딘온을 합성하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 3-1]
Figure pat00005
[화학식 3-2]
Figure pat00006
상기 [화학식 3-1] 또는 [화학식 3-2]에서,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 케톤기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 나이트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 사이아노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 에스터기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 헤테아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴아민기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C7 내지 C30 아릴옥시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C40 실릴기, 치환 또는 비치환된 3 내지 C40 실릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 30 아실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실옥시기 및 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
또한, 본 발명에 있어서, 피롤리딘온에 염산을 처리하여 하기 [화학식 4-1] 또는 [화학식 4-2]로 표시되는 비천연 감마 아미노산을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 4-1]
Figure pat00007
[화학식 4-2]
Figure pat00008
상기 [화학식 4-1] 또는 [화학식 4-2]에서,
R은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 케톤기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 나이트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 사이아노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 에스터기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 헤테아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴아민기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C7 내지 C30 아릴옥시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C40 실릴기, 치환 또는 비치환된 3 내지 C40 실릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 30 아실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실옥시기 및 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명에 있어서, 상기 [화학식 4-1] 또는 [화학식 4-2]에서 R9이 페닐기인 경우에 하기 [화학식 5-1] 또는 [화학식 5-2]로 표시될 수 있으며, R은 수소 또는 할로겐기이다.
[화학식 5-1]
Figure pat00009
[화학식 5-2]
Figure pat00010
본 발명에 있어서, 상기 [화학식 5-1] 또는 [화학식 5-2]에서, R이 수소인 경우 제조되는 비천연 감마 아미노산은 페니붓 (phenibut)으로 수면 유도제로 사용되며, R이 염소(Cl)인 경우 제조되는 비천연 아미노산은 바클로펜 (baclofen)으로 근육이완제로 사용된다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
실시예 1 : 유기 키랄 촉매 화합물의 제조
1-1 : 유기 키랄 촉매 화합물의 기본(backbone) 구조
유기 키랄 촉매 화합물을 제조하기 위한 기본 구조는 하기 [화학식 2]의 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민 (DPEN)이다.
[화학식 2]
Figure pat00011
상기 기본 구조는 1,2번 위치의 아민 쪽으로 치환기가 결합되는 구조를 가지고 있으며, 1,2번 위치에 입체선택성을 가질 수 있는 형태를 가지고 있다.
1-2: 유기 키랄 촉매 화합물의 제조
상기 실시예 1-1의 유기 키랄 촉매 화합물의 기본 구조를 싸이오요소 (thiourea)와 반응시켜 하기 [화학식 1]의 유기 키랄 촉매 화합물을 제조한다 (하기 도 1).
[화학식 1]
Figure pat00012
상기 [화학식 1]의 유기 키랄 촉매 화합물은 싸이오요소의 R2 유도체가 기본 구조에 부착된 경우로, R2 유도체의 특성상 전자 당김 그룹 (electron withdrawing group) 치환기의 경우 반응 수율이 높을 것으로 예측된다. 또한, 2번의 아민기에 R1을 치환하여 반응 시 우수한 입체선택성을 가질 것으로 예측된다.
단일알킬화된 ( monoalkylated ) 싸이오요소 촉매의 합성
톨루엔 (0.1 M) 내 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민 (1.0 당량)의 현탁액에 3-펜탄온 (1.1 당량), MgSO4 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 48 시간 동안 환류시켰다. 그 다음 셀라이트(celite) 필터로 MgSO4를 제거하고 진공농축하였다. NaBH4 (4.0 당량) 및 에탄올을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 1N NaOH 용액으로 담금질(quenching)하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (brine)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축하였다. 생성물을 실리카-겔 칼럼 (메탄올 / 메틸렌클로라이드 1 : 20)에서 정제하였다. CH2Cl2 (0.1 M) 내 단일알킬화된 DPEN (1.0 당량)에 싸이오요소 (1.1 당량)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 / 헥산 (1 : 5)를 포함하는 실리카 겔에서 플래쉬 칼럼 크로마토 그래피로 정제하여, 백색 발포 고체로서, 순수한 아마이드 생성물 (정량적 수율)을 수득하였다 (도 2).
아릴화된 ( arylated ) 싸이오요소 촉매의 합성
톨루엔 (0.5 M) 내 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민 (1.0 당량)의 현탁액에 싸이오요소 (1.0 당량)를 0 ℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 30초 동안 교반시켰다. 생성물을 진공농축하고, 에틸 (메탄올 / 메틸렌 클로라이드 1 : 20)을 포함하는 실리카 겔에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. CH2Cl2 (0.1 M) 내의 싸이오요소 치환된 DPEN (1.0 당량)에 알킬 케톤 (1.1 당량)을 첨가하였고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. NaBH4 (2.0 당량) 및 에탄올을 0 ℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 생성물을 셀라이트 필터로 여과하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(brine)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축하였다. 생성물을 실리카-겔 칼럼 (메탄올 / 메틸렌 클로라이드 1 : 20)에서 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 발포 고체로서, 순수한 아마이드 생성물 (정량적 수율)을 수득하였다 (하기 도 3).
상기 [화학식 1]에서, R1이 수소, R2가 페닐(Phenyl, ph)인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1a이고; R1이 수소, R2가 3,5-(CF3)2-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1b이고; R1이 3-펜틸기, R2가 p-톨릴인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1c이고; R1이 3-펜틸기, R2가 3,5-(CF3)2-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1d이고; R1이 3-펜틸기, R2가 4-CF3-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1e이고; R1이 3-펜틸기, R2가 C6F5인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1f이고; R1이 3-펜틸기, R2가 4-NO2-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1g이고; R1이 3-펜틸기, R2가 4-NC-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1h이고; R1이 3-펜틸기, R2가 4-F-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1i이고; R1이 Ph2CH, R2가 3,5-(CF3)2-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1j이고; R1이 Ph2CH, R2가 t-부틸인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1k이고; R1이 Ph2CH, R2가 4-CF3-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1l이고; R1이 3,5-(CF3)2-Ph-CH2, R2가 3,5-(CF3)2-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1m이고; R1이 3,5-(CF3)2-Ph-CH2, R2가 3,5-(CF3)2-Ph인 경우 유기 키랄 촉매 화합물 1n이다 (하기 도 1 및 표 1).
유기 키랄 촉매 화합물 화합물명 화학식
1a 1-[(1R,2R)-2-Amino-1,2-diphenylethyl]-3-phenylthiourea
Figure pat00013
1b 1-[(1R,2R)-2-Amino-1,2-diphenylethyl]-3-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]thiourea
Figure pat00014
1c 1-[(1R,2R)-2-(Pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(p-tolyl)thiourea
Figure pat00015
1d 1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea
Figure pat00016
1e 1-[(1R,2R)-2-(Pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-[4-(trifluoromethyl) phenyl]thiourea
Figure pat00017
1f 1-[(1R,2R)-2-(Pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]-3-(perfluorophenyl)thiourea
Figure pat00018
1g 1-(4-Nitrophenyl)-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea
Figure pat00019
1h 1-(4-Cyanophenyl)-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea
Figure pat00020
1i 1-(4-Fluorophenyl)-3-[(1R,2R)-2-(pentan-3-ylamino)-1,2-diphenylethyl]thiourea
Figure pat00021
1j 1-((1R,2R)-2-(benzhydrylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thiourea
Figure pat00022
1k 1-((1R,2R)-2-(benzhydrylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-tert-butylthiourea
Figure pat00023
1l 1-((1R,2R)-2-(benzhydrylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)th-iourea
Figure pat00024
1m 1-((1R,2R)-2-(3,5-bis(trifluoromethyl)benzylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)thiourea
Figure pat00025
1n 1-((1R,2R)-2-(3,5-dimethylbenzylamino)-1,2-diphenylethyl)-3-(3,5-dimethylphenyl)th-iourea
Figure pat00026
본 발명에 따른 상기 유기 키랄 촉매 화합물 1a 내지 1n의 분석 결과는 각각 하기와 같다.
(1a) 94% yield; [α]D 20 = +62.0 (c = 0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.76 (s, 1 H), 7.54~7.19 (m, 15 H), 5.54 (s, 1 H), 4.42 (d, 1 H, J = 5 Hz), 1.35 (br s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ182.09, 134.48, 133.93, 129.89, 128.70, 128.10, 127.91, 127.15, 126.94, 126.82, 126.74, 126.23, 125.59, 125.24, 122.98, 63.07,59.09; IR (KBr) 3287.86, 3027.84, 1521.63, 1241.99, 1072.28, 939.20, 698.13 cm-1; HRMS (FAB+) for C21H22N3S [M+H]+ Calcd: 348.4918, Found: 348.1534
(1b) [α]D 25 +13.5 (c 1.00, CH3Cl); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.70 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.71(s, 1H), 7.22~7.43(m, 13H), 5.57(d, J = 3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 3 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ180.80, 143.41, 142.67, 130.94, 130.62, 128.81, 128.61 127.75, 127.57, 127.51, 125.25, 122.54, 121.68, 116.40, 63.86, 60.06 ppm; IR (KBr) 3305, 3032, 2963, 1652, 1601, 1557, 1383, 1277, 1262, 803, 700 cm-1; HRMS (FAB+) for C22H20N4S [M+H]+ Calcd: 372.1487, Found: 372.1456
(1c) 86% yield; [α]D 20 = +0.19 (c = 1.00, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.76 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.32~7.18 (m, 14 H), 5.44 (s, 1 H), 4.08 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.29 (s, 2 H), 2.02 (s, 1 H), 1.39 (s, 1 H), 1.20~1.06 (m, 4 H), 0.68 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ181.04, 141.83, 141.55, 136.71, 134.88, 130.03, 128.67, 128.51, 127.49, 127.40, 124.67, 64.28, 63.77, 55.84, 26.71, 24.02, 21.20, 10.94, 8.30; IR (KBr) 3180.2, 2958.4, 1948.8, 1510.1, 1240.1, 821.6, 700.1, 565.1 cm-1; HRMS (FAB+) for C27H34N3S [M+H]+ Calcd: 432.2473, Found: 432.6537, pattern 432.5, 345.3, 266.4, 176.3, 106.01
(1d) 90% yield; [α]D 20 = +0.31 (c = 0.11, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.5 (br, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.40~7.19 (m, 10 H), 5.57 (br, 1 H), 4.18 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 1.24~1.20 (m, 4 H), 0.75 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.50 (t, J = 6.0 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ181.10, 142.49, 140.88, 130.96, 130.64, 128.70, 128.59, 128.56, 127.60, 125.22, 122.52, 122.19, 116.70, 64.34, 63.62, 56.48, 26.64, 23.90, 10.98, 8.54; IR (KBr) 3239.9, 2964.2, 1471.5, 1278.6, 1135.9, 885.2, 700.1 cm-1; HRMS (FAB+) for C28H30F6N3S [M+H]+ Calcd: 554.2065, Found: 554.2065
(1e) 88% yield; [α]D 20 = +45.5 (c = 0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.2 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35~7.15 (m, 10H), 5.53 (br s, 1H), 4.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.30~1.15 (m, 4H), 0.73 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ180.91, 143.97, 141.18, 128.64, 128.52, 127.69, 127.48, 126.29, 122.41, 64.43, 63.71, 56.32, 26.68, 23.98, 10.98, 8.53; IR(KBr) 3205.3, 2962.3, 1945.9, 1741.5, 1517.8, 1324.9, 1245.9, 1066.5, 840.9, 700.1, 597.9 cm-1; HRMS(FAB+) for C27H31F3N3S[M+H]+ Calcd: 486.2191, Found: 486.2190
(1f) 89% yield; [α]D 20 = +80.4 (c = 0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.47 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 7.30~7.15 (m, 10 H), 5.48 (br s, 1 H), 4.13 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 1.54 (br, 1 H), 1.30~1.14 (m, 4 H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.55 (t, J = 6.3 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ183.63, 145.82, 143.43, 141.90, 140.77, 139.01, 138.84, 136.56, 129.39, 128.61, 128.43, 127.68, 127.60, 115.93, 64.77, 64.53, 56.37, 26.72, 24.16, 10.86, 8.58; IR (KBr) 3299.8, 2964.2, 1525.5, 1344.2, 1145.6, 991.3, 912.2, 700.1, 605.6 cm-1; HRMS (FAB+) for C26H27F5N3S [M+H]+ Calcd: 508.1846, Found: 508.1848
(1g) 89% yield; [α]D 20 = +37.7 (c = 0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.5 (s, 1 H), 8.16 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.37~7.15 (m, 10 H), 5.54 (br s, 1 H), 4.16 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.30~1.15 (m, 4 H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.50 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ180.51, 146.95, 142.46, 141.92, 140.92, 128.68, 128.56, 127.72, 125.16, 120.92, 64.35, 63.80, 56.35, 55.59, 26.70, 23.96, 11.03, 8.61; IR (KBr) 3330.5, 2960.2, 2599.6, 2456.4, 2345.0, 1951.6, 1743.3, 1496.5, 1346.1, 1110.8, 1072.2, 852.4, 700.0, 586.3 cm-1; HRMS (FAB+) for C26H31N4O2S [M+H]+ Calcd: 463.2168, Found: 463.2165
(1h) 69% yield; [α]D 20 = +55.5 (c = 0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.3 (br s, 1 H), 8.54 (br s, 1 H), 7.84~7.72 (m, 4 H), 7.35~7.17 (m, 10 H), 5.54 (br s, 1 H), 4.14 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.07 (br s, 1 H), 1.56 (br s, 1 H), 1.21 (m, 4H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.49 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ180.62, 144.83, 141.92, 141.05, 133.40, 128.67, 128.33, 127.68, 127.64, 127.51, 121.76, 119.76, 105.41, 64.41, 63.72, 60.43, 56.33, 26.74, 23.98, 21.42, 14.74, 11.02, 8.56; IR (KBr) 3317.0, 2960.2, 2360.4, 2225.5, 1949.7, 1739.5, 1508.1, 1315.2, 1176.4, 1072.2, 837.0, 700.0, 545.8 cm-1; HRMS (FAB+) for C27H31N4S [M+H]+ Calcd: 443.2269, Found: 443.2271
(1i) 84% yield; [α]D 20 = +17.9 (c = 0.02, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.83 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.48~7.43 (m, 2 H), 7.31~7.16 (m, 11 H), 5.46 (br s, 1 H), 4.09 (d, J = 5.22 Hz, 1 H), 2.03 (br s , 1 H), 1.44 (br s, 1 H), 1.14 (m, 4 H), 0.70 (t, J = 10.1, 3 H), 0.44 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ181.42, 161.03, 158.62, 141.90, 141.44, 135.97, 128.65, 128.51, 127.57, 127.42, 126.49, 116.13, 115.90, 64.39, 63.76, 56.03, 26.72, 24.02, 10.98, 8.39; IR (KBr) 3193.7, 2962.3, 1889.9, 1511.9, 1218.8, 848.6, 701.9, 555.42 cm-1; HRMS (FAB+) for C26H31FN3S[M+H]+ Calcd: 436.6172, Found: 436.2223. patern 436.5, 349.3, 266.4, 176.3, 106.1
(1j) 95% yield; [α]D 20 = +0.39 (c = 0.16, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.82~7.09 (m, 23 H), 5.72 (s, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.35 (s, 1 H), 2.47 (br, 1 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ181.06, 156.63, 153.35,143.36, 142.03, 141.31, 138.68, 129.48, 129.34, 126.90, 125.59, 123.65, 122.55, 122.14, 70.83, 65.14, 55.50; IR (KBr) 3239.9, 2964.2, 1471.5, 1278.6, 1135.9, 885.2, 700.1 cm-1; HRMS (EI+) for C28H30F6N3S [M+H]+ Calcd: 649.1986, Found: 649.1932
(1k) 93% yield; [α]D 20 = +115 (c 0.17, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.61~7.03 (m, 20H), 4.13 (q, 3H), 2.92 (s, 9H), 1.76 (br, 2H); IR(KBr) 3679.6, 2978.4, 1414.3, 1262.8, 1059.4, 886.1, 735.0 cm-1; HRMS(EI+) for C32H35N3S [M+H]+ Calcd: 493.2552, Found: 493.2587;
(1l) 89% yield; [α]D 20 = +124 (c 0.10, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.44 (br, 1H), 7.77~7.10 (m, 26H), 4.90 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 1.92 (s, 1H); IR(KBr) 3679.5, 3352.2, 2985.3, 1402.4, 1265.9, 1065.7, 726.8 cm-1; HRMS(FAB+) for C35H30F3N3S [M+H]+ Calcd: 581.2113, Found: 581.2133
(1m) 93% yield; [α]D 20 = +0.45 (c = 0.11, CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.61 (br, 3 H), 7.39~7.29 (m, 16 H), 4.54 (s, 4 H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 171.58, 157.99, 142.12,131.46, 134.14, 129.17, 127.28, 125.67, 122.96, 112.29, 89.59, 89.05, 84.78; IR (KBr) 3032.6, 2871.3, 1663.5, 1386.6, 1275.9, 1117.5, 930.2, 700.2 cm-1; HRMS (FAB+) for C32H23F12N3S [M+H]+ Calcd: 709.1421, Found: 709.1428
(1n) 89% yield; [α]D 20 = +112 (c 0.13, CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.38 (t, 6H), 7.32 (d, 2H), 7.27 (d, 4H), 7.00 (s, 4H), 4.54 (s, 4H), 2.21 (s, 12H), 1.25 (br, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ167.08, 157.71, 156.95, 143.07, 138.05, 131.22, 129.00, 128.93, 127.09, 127.03, 123.43, 118.64, 112.63, 70.28, 68.05, 67.38, 21.63; IR(KBr) 3155.0, 2960.2, 2360.4, 1951.6, 1735.6, 1469.5, 1294.0, 1241.9, 1006.7, 837.0, 700.0, 572.8 cm-1; HRMS(FAB+) for C26H30F2N3S[M+H]+ Calcd: 454.2129, Found: 454.2133.
실시예 2 : 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 비천연 감마 아미노산의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 유기 키랄 촉매 화합물을 이용하여, α,β-불포화 나이트로 화합물을 디알킬 말로네이트 또는 말로나이트릴 등과의 마이클 첨가 반응을 수행한다. 24시간 이내에 마이클 첨가 반응이 종결되며, 91~99%의 수득률과 91~99%의 입체선택성을 가진 나이트로스타일렌 등의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 마이클 첨가반응으로 생성된 생성물을 이용하여 응용화합물을 합성한다. 마이클 첨가 반응 생성물 중 4-Cl로 치환된 나이트로스타일렌에 NiCl2·6H2O·NaBH4를 넣고 반응을 진행시키면 나이트로기가 환원되고, 고리화(cyclization)되면서 에틸에스터기가 하나 있는 하기 [화학식 3-1] 또는 [화학식 3-2]의 2-피롤리딘온이 생성된다.
[화학식 3-1]
Figure pat00027
[화학식 3-2]
Figure pat00028
그 다음 반응을 통해 카르복실기가 떨어지면서 2-피롤리딘온이 만들어지게 되고, 이렇게 만들어진 2-피롤리딘온에 6N HCl을 처리하여 하기 [화학식 4-1] 또는 [화학식 4-2]의 바클로펜 (하기 화학식에서 R9은 Cl로 치환된 페닐) 또는 페니붓(하기 화학식 4에서 비치환된 페닐) 화합물을 합성한다 (하기 도 4 및 5).
[화학식 4-1]
Figure pat00029
[화학식 4-2]
Figure pat00030
구체적으로, α,β-불포화 나이트로 화합물을 말로나이트릴 (2.0 당량)과 실시예 1에서 제조한 유기 키랄 촉매 화합물 1m (0.1~0.001 mol %)의 존재 하에서, 물 (0.4 mL)을 용매로 사용하고 트랜스-β-니트로스티렌 (1.0 당량), 말로노니트릴 (2.0 당량)과 혼합하여 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 전환은 TLC로 모니터링하였으며, 반응완료 후, 6N HCl을 첨가하고 2 시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 디알킬카보네이트 (1.5 당량)를 첨가하고 용액을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이후 균질한 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10 % NaHCO3 수용액에 부었으며, 에틸아세테이트 (0.2ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 용액을 물 (2 × 1.0 mL)로 2 회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득 하였으며, 생성물을 실리카겔컬럼 (헥산 / 메틸렌 클로라이드 2 : 1)상에서 크로마토그래피로 정제 하였다. (표 2의 2a 내지 2m). 아르곤 대기 하에서, MeOH (8.0 mL) 내 상기 수득된 마이클 첨가반응 생성물 (1.0 당량, >99% ee)과 NiCl2·6H2O(1.0 당량)의 현탁액에 NaBH4 (10 당량)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7.5 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl로 담금질(quenching)하고, CHCl3로 희석하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 여과하고, 진공농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(용제로서, MeOH/CHCl3 = 1/20)에서 크로마토그래피로 하여, 무색 분말로서 목적 생성물을 수득하였다(표 2의 2n 및 2o). 6N HCl (2.7 mL) 내 생성물 2n 또는 2o (1.0 당량)을 100 ℃에서 환류시켰다. 12시간 후 반응 혼합물을 진공 농축하여, 무색 고체로서, (R)-(-)-바클로펜, 페니붓(표 2의 2p 및 2q, 97 내지 98%)을 수득하였다.
생성물 화합물명 화학식
2a (R)-Dimethyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)malonate
Figure pat00031
2b (R)-Diethyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)malonate
Figure pat00032
2c (R)-Diisopropyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)malonate
Figure pat00033
2d (R)-Dipropyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)malonate
Figure pat00034
2e (R)-Benzyl-2-carbobenzyloxy-4-nitro-3-phenylbutyrate
Figure pat00035
2f (R)-dibutyl 2-(2-nitro-1-phenylethyl)malonate
Figure pat00036
2g (R)-Diethyl 2-[1-(4-bromophenyl)-2-nitroethyl]malonate
Figure pat00037
2h (R)-diethyl 2-(1-(4-chlorophenyl)-2-nitroethyl)malonate
Figure pat00038
2i (R)-Diethyl 2-[2-nitro-1-(p-tolyl)ethyl]malonate
Figure pat00039
2j (R)-Diethyl 2-[1-(4-hydroxyphenyl)-2-nitroethyl]malonate
Figure pat00040
2k (R)-Diethyl 2-[1-(4-methoxyphenyl)-2-nitroethyl]malonate
Figure pat00041
2l (R)-Diethyl 2-[1-(2-methoxyphenyl)-2-nitroethyl]malonate
Figure pat00042
2m (R)-Diethyl 2-[1-(furan-2-yl)-2-nitroethyl]malonate
Figure pat00043
2n (R)-ethyl 2-oxo-4-phenylpyrrolidine-3-carboxylate
Figure pat00044
2o (R)-Ethyl 4-(4-chlorophenyl)-2-oxopyrrolidine-3-carboxylate
Figure pat00045
2p (R)-4-amino-3-phenyl-butanoic acidhydrochloride
Figure pat00046
2q (R)-4-Amino-[3-(4-chlorophenyl)]-butanoic acidhydrochloride
Figure pat00047
3a (S)-4-Nitro-1,3-diphenyl-butan-1-one
Figure pat00048
3b (S)-3-(4-Chlorophenyl)-4-nitro-1-phenylbutan-1-one
Figure pat00049
3c (S)-4-nitro-1-phenyl-3-(p-tolyl)butan-1-one
Figure pat00050
3d (S)-3-(4-Bromophenyl)-4-nitro-1-phenylbutan-1-one
Figure pat00051
3e (S)-3-(4-Chlorophenyl)-4-nitro-1-phenylbutan-1-one
Figure pat00052
3f (S)-3-(4-Methoxyphenyl)-4-nitro-1-phenylbutan-1-one
Figure pat00053
3g (S)-3-(2-Methoxyphenyl)-4-nitro-1-phenylbutan-1-one
Figure pat00054
3h (S)-3-(Furan-2-yl)-4-nitro-1-phenylbutan-1-one
Figure pat00055
3i (S)-Phenyl 4-nitro-3-phenylbutanoate
Figure pat00056
3j (S)-Phenyl 3-(4-chlorophenyl)-4-nitrobutanoate
Figure pat00057
3k (S)-4-Phenylpyrrolidin-2-one
Figure pat00058
3l (R)-4-Phenylpyrrolidin-2-one
Figure pat00059
3m (S)-4-(4-Chlorophenyl)pyrrolidin-2-one
Figure pat00060
3n (R)-4-(4-Chlorophenyl)pyrrolidin-2-one
Figure pat00061
3o (S)-4-Amino-3-phenylbutanoicacid
Figure pat00062
3p (S)-4-Amino-3-(4-chlorophenyl)butanoic acid
Figure pat00063
3q (S)-2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide
Figure pat00064
3r (R)-2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide
Figure pat00065
3s (S)-2-((R)-2-oxo-4-propylpyrrolidin-1-yl)butanamide
Figure pat00066
상기 생성물 2a 내지 2q, 3a 내지 3s의 분석 결과는 각각 하기와 같다.
(2a) [α]D 20 = -1.98 (c 1.33, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.40~7.15 (m, 5H), 5.15~5.03 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 4.5, 12.8 Hz, 1H), 4.88~4.76 (m, 2H), 4.20 (td, J = 4.5, 9.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ167.1, 166.4, 136.3, 128.9, 128.3, 128.2, 77.9, 69.9, 69.5, 55.1, 42.9, 21.5, 21.4, 21.19, 21.17 ppm; IR(KBr) 3030, 2985,1727, 1557 cm-1; HRMS(ESI) for C13H16N1O6[M+H]+ Calcd: 282.09721, Found: 282.09726; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 95/5, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times: (major) 23.3 min, (minor) 38.0 min]
(2b) [α]D 20 = -4.61 (c 0.23, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.30~7.20 (m, 5H), 4.93 (dd, J = 4.6, 13.1 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 9.2, 13.1 Hz, 1H), 4.24~4.17 (m, 3H), 3.98~3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81~3.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ167.4, 166. 7, 136.2, 128.8, 128.2, 127.9, 77.6, 62.0, 61.8, 54.9, 42.9, 13.9, 13.6 ppm; IR(KBr) 2989, 2938, 1731, 1557 cm-1; HRMS(ESI) for C15H20N1O6[M+H]+ Calcd: 310.12851, Found: 310.12936; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/ethanol = 90/10, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times: (major) 11.5 min, (minor) 15.3 min]
(2c) [α]D 20 = -1.24 (c 1.00, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.32~7.22 (m, 5H), 5.10 (dd, J = 5.0,13.1 Hz, 1H), 4.91~4.979 (m, 3H), 4.21~4.19 (m, 1H), 1.25 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.07 (dd, J = 2.0,2.0 Hz, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ167.27, 166.54, 136.47, 129.07, 128.34, 127.9, 78.15, 70.15, 69.75, 55.35, 43.14, 21.80, 21.67, 21.48 ppm; IR(KBr) 3029, 2956, 1737, 1558 cm-1; HRMS(ESI) for C17H24N1O6[M+H]+ Calcd: 338.15981 Found: 338.16336; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 95/5, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times: (major) 14.8 min, (minor) 34.4 min]
(2d) [α]D 20 = -1.73 (c 0.10, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.31~7.22 (m, 5H), 4.92~4.87 (t, J = 5.0,9.5 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.15~4.09 (m, 2H), 3.92~3.83 (dd,s, J =6.6 9.7 Hz, 3H), 1.68~1.61 (m, 2H), 1.49~1.42 (m, 2H), 0.93~0.88 (t, J = 7.4,7.4 Hz, 3H), 0.82~0.77 (t, J = 7.4,7.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ167.79, 167.17, 136.46, 129.14, 128.52, 128.17, 77.85, 67.86, 67.65, 55.17, 43.16, 21.97, 21.81, 10.48 ppm; IR(KBr) 3029, 2956, 1737, 1558 cm-1; HRMS(ESI) for C17H24N1O6[M+H]+ Calcd: 338.15981 Found: 338.16336; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 95/5, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times: (major) 18.4 min, (minor) 38.9 min]
(2e) [α]D 20 = -3.25 (c 0.10, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.33-7.25 (m, 10H), 7.17-7.07 (m, 5H), 5.16 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 5.18 (d, 1H, JAB = 12.2 Hz), 4.93 (S, 1H), 4.84-4.82 (m, 2H), 4.28~4.22 (q, 1H), 3.94 (d, 1H, 9.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ167.39, 166.78, 136.14, 134.85, 129.25, 128.90, 128.15, 77.63, 68.04, 67.86, 55.14, 43.16 ppm; IR(KBr) 3068, 3036, 2963, 1736, 1558, 1498, 1456, 1378, 1326, 1286, 1217, 1156, 1003, 975, 908, 562 cm-1; HRMS(EI) for C25H23N1O6[M+H]+ Calcd: 433.1525 Found: 433.1525; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 70/30, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times: (major) 26.0 min, (minor) 24.1 min]
(2f) [α]D 20 = -2.55 (c 0.10, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.31~7.22 (m, 5H), 4.92~4.87 (t, J = 5.0,9.5 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.15~4.09 (m, 2H), 3.92~3.83 (dd,s, J =6.6 9.7 Hz, 3H), 1.68~1.61 (m, 2H), 1.49~1.42 (m, 2H), 0.93~0.88 (t, J = 7.4,7.4 Hz, 3H), 0.82~0.77 (t, J = 7.4,7.4 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ167.79, 167.17, 136.46, 129.14, 128.52, 128.17, 77.85, 67.86, 67.65, 55.17, 43.16, 21.97, 21.81, 10.48 ppm; HRMS(EI) for C17H24N1O6[M+H]+ Calcd: 338.15981 Found: 338.16336; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 95/5, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times: (major) 18.4 min, (minor) 38.9 min]
(2g) 77 % yield; [α]D 20 = -3.56 (c 2.33, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.44~7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13~7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.88~4.81 (m, 2H), 4.22~4.16 (m, 3H), 4.04~3.97 (q, J = 7.1,6.9 Hz, 2H), 3.78~3.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.26~1.21 (t, J = 7.2,7.1 Hz, 3H), 1.08~1.03 (t, J = 7.1,7.1 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ167.42, 166.83, 135.52, 132.29, 130.00, 122.62, 77.55, 62.50, 62.26, 54.86, 42.60, 14.17, 13.99 ppm; IR (KBr) 2983, 2950, 1732, 1556, 1490, 1445 cm-1 HRMS(ESI) for C15H19N1O6Br[M+H]+ Calcd: 388.03903 Found: 388.04495; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/ethanol = 95/5, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times: (major) 35.9 min, (minor) 44.4 min]
(2h) [α]D 20 = -0.24 (c 0.43, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.29~7.17 (dd, J = 20.6,8.2 Hz, 4H), 4.88~4.81 (m, 2H), 4.23~4.16 (m, 3H), 4.04~3.97 (q, J = 7.1,7.1 Hz, 2H), 3.78~3.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.26~1.21 (t, J = 7.1,7.2 Hz, 3H), 1.08~1.03 (t, J = 7.2,6.8 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ167.44, 166.83, 134.98, 134.46, 129.69, 129.32, 77.63, 62.49, 62.23, 54.92, 42.55, 14.15, 13.97 ppm; IR (KBr) 2984, 1733, 1557, 1478, 1445, 1371 cm-1 HRMS(ESI) for C15H19N1O6Cl[M+H]+ Calcd: 344.08954 Found: 344.09119; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/ethanol = 90/10, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times: (major) 17.9 min, (minor) 24.1 min]
(2i) 60 % yield; [α]D 20 = -1.56 (c 1.33, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.09 (d, J = 15.2 Hz, 4H), 4.89~4.78 (m, 2H), 4.22~4.14 (m, 3H), 4.01~3.96 (q, J = 7.0,7.1 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.25~1.22 (t, J = 7.1,7.0 Hz, 3H), 1.06~1.02 (t, J = 7.1,8.6 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ167.74, 167.08, 138.27, 138.23, 133.30, 129.80, 128.05, 78.00, 62.32, 62.06, 55.24, 42.84, 21.28, 14.18, 13.97 ppm; IR(KBr) 3030, 2987, 1732, 1612, 1557 cm-1; HRMS(ESI) for C16H22N1O6[M+H]+ Calcd: 324.14416 Found: 324.14648; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/ethanol = 98/2, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times: (major) 36.0 min, (minor) 42.8 min]
(2j) 40 % yield; [α]D 20 = -1.56 (c = 0.50, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.09~7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.72~6.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.63 (br, 1H), 4.91~4.74 (m, 2H), 4.25~4.12 (m, 3H), 4.05~3.98 (q, J = 7.1,6.8 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.29~1.24 (t, J = 7.1,6.6 Hz, 3H), 1.09~1.05 (t, J = 7.1,7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ167.74, 167.28, 155.88, 129.54, 128.06, 78.17, 62.44, 62.23, 55.29, 42.53, 29.92, 14.20, 14.00 ppm; HRMS(ESI) for C15H20N1O7[M+H]+ Calcd: 326.12343 Found: 326.12903; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/ethanol = 90/10, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times: (major) 20.4 min, (minor) 50.6 min]
(2k) 47 % yield; [α]D 20 = -1.37 (c 0.80, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.16~7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84~6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.87~4.80 (m, 2H), 4.24~4.16 (m, 3H), 4.04~3.97 (q, J = 7.1,7.1 Hz, 2H), 3.79~3.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.28~1.23 (t, J = 7.1,7.2 Hz, 3H), 1.08~1.03 (t, J = 7.1,7.1 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ167.73, 167.08, 159.61, 129.36, 128.17, 114.48, 78.12, 62.34, 62.06, 55.42, 55.30, 42.53, 14.19, 14.01 ppm; IR(KBr) 2988, 2936, 2904, 1730, 1612, 1552 cm-1 HRMS(ESI) for C16H22N1O7[M+H]+ Calcd: 340.13908 Found: 340.13901; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/ethanol = 90/10, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times: (major) 23.8 min, (minor) 39.5 min]
(2l) 51 % yield; [α]D 20 = -7.08 (c 1.30, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.26~7.21(m, 1H), 7.15~7.12 (m, 1H), 6.87~6.83 (m, 2H), 5.06~4.98 (dd, J = 3.6,1.1 Hz, 1H), 4.89~4.83 (dd, J = 3.6,1.1 Hz, 1H), 4.37~4.34 (m, 1H), 4.24~4.12 (m, 3H), 3.97~3.90 (q, J = 7.2,7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.28~1.23 (t, J = 7.1,6.9 Hz, 3H), 1.01~0.96 (t, J = 7.2,7.1 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ168.14, 167.41, 157.62, 131.09, 129.83, 123.87, 120.96, 111.27, 76.40, 62.18, 61.77, 55.62, 52.89, 40.74, 14.20, 13.94 ppm; IR (KBr) 2984, 2939, 2908, 1732, 1613, 1556 cm-1 HRMS(ESI) for C16H22N1O6[M] Calcd: 339.13125 Found: 339.12933; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 95/5, 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times: (major) 14.9 min, (minor) 20.6 min]
(2m) 78 % yield; [α]D 20 = +5.06 (c 0.33, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.34~7.26 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 6.29~6.28 (t, J = 2.9,1.6 Hz, 1H), 6.22~6.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.91~4.88 (m, 2H), 4.39~4.37 (m, 1H), 4.25~4.11 (m, 4H), 3.91~3.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.28~1.23 (t, J = 7.1,6.9 Hz, 3H), 1.22~1.17 (t, J = 7.1,6.9 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ167.35, 167.04, 149.74, 142.95, 110.74, 108.67, 75.64, 62.38, 53.20, 37.03, 29.92, 14.17, 14.11 ppm; IR (KBr) 2985, 2940, 1734,1559, 1506, 1466, 1448; HRMS(ESI) for C13H18N1O7[M+H]+ Calcd: 300.10778 Found: 300.10742; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 95/5, 0.6 mL/min, λ= 254 nm, retention times: (major) 22.7 min, (minor) 29.2 min]
(2n) [α]D 20 = -24.29(c 0.03, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.99 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17~7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.20~4.13 (q, J = 6.9,6.9 Hz, 1H), 4.06~3.97 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77~3.71 (m, 1H), 3.50~3.46 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.37~3.31 (t, J = 9.4,9.4 Hz, 1H), 1.23~1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H)ppm; HRMS(EI) for C13H15NO3[M+H]+ Calcd: 233.1052, Found: 233.1051
(2o) [α]D 20 = -24.29(c 0.03, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.99 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17~7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.20~4.13 (q, J = 6.9,6.9 Hz, 1H), 4.06~3.97 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.77~3.71 (m, 1H), 3.50~3.46 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.37~3.31 (t, J = 9.4,9.4 Hz, 1H), 1.23~1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H)ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ173.15, 169.30, 138.47, 133.51, 129.31, 128.67, 62.11, 55.65, 47.92, 44.04, 14.35 ppm; IR (KBr) 3435, 3229, 3017, 2360, 1710, 1493 cm-1; HRMS(ESI) for C13H14ClNO3[M+H]+ Calcd: 267.06567, Found: 267.1026
(2p) [α]D 20 = +3.12 (c 2.33, MeOH); 1H NMR (400 MHz, D2O) δ7.27~7.19 (m, 5H), 3.21 (m, 2H), 3.11~3.08 (d, 1H), 2.69 (dd, 1H, J = 16.0, 6.0 Hz), 2.59~2.55 (dd, 1H, J = 16.5, 8.5 Hz) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ175.29, 138.61, 129.57, 128.11, 44.10, 39.94, 38.35 ppm; HRMS(EI+) for C9H12ClNO2[M+HCl]+ Calcd: 201.0557, Found: 201.0563
(2q) [α]D 20 = -3.79 (c 2.33, H2O); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.25 (s, 3H), 7.35 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 9.5, 16.5 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ173.17, 141.20, 132.50, 130.69, 129.36, 129.28, 128.59, 127.93, 44.15, 39.1, 38.66 ppm; HRMS(FAB+) for C10H12ClNO2[M+H]+ Calcd: 214.0635, Found: 214.0637.
(3a) [α]D 20 -18.5 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.91~7.92 (m, 2H), 7.59~7.26 (m, 8H), 4.85~4.81 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 1H), 4.71~4.67 (dd, J = 12.5, 7.8 Hz, 1H), 4.26~4.20 (m, 1H), 3.51~3.46 (dd, J = 17.7, 6.4 Hz, 1H), 3.45~3.40 (dd, J = 17.7, 7.5 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 196.87, 139.15, 136.39, 133.60, 129.09, 128.77, 128.04, 127.90, 127.48, 79.58, 41.54, 39.30 ppm; IR (KBr) 3058, 3029, 2920, 1687, 1544, 1440, 1367, 1268, 1224, 1084, 988, 764, 703, 623, 559 cm-1; LRMS (ESI+) for C16H15NO3 [M+Na]+ Calcd: 292.1, Found: 292.1; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 1.0 mL/min, λ= 254 nm, retention times: (major) 12.8 min, (minor) 17.4 min]; R f (SiO2, EtOAc/n-hexane = 1/5) = 0.40
(3b) [α]D 20 -24.7 (c 1.0, CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92~7.90 (m, 2H), 7.60~7.57 (m, 1H), 7.48~7.45 (m, 2H), 7.32~7.29 (m, 2H), 7.24~7.22 (m, 2H), 4.83~4.80 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 4.68~4.64 (dd, J = 12.5, 8.1 Hz, 1H), 4.25~4.19 (m, 1H), 3.48~3.43 (dd, J = 18.2, 6.4 Hz, 1H), 3.43~3.38 (dd, J = 18.2, 7.3 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 196.50, 137.59, 136.23, 133.74, 129.27, 128.90, 128.82, 128.02, 79.36, 41.36, 38.70 ppm; LRMS (ESI+) for C16H14ClNO3 [M+Na]+ Calcd: 326.1, Found: 326.1; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 95/5, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 24.3 min, (minor) 37.5 min]; R f (SiO2, EtOAc/n-hexane = 1/5) = 0.31
(3c) [α]D 20 -19.4 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18~7.13 (m, 4H), 4.83~4.79 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 4.68~4.64 (dd, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 4.22~4.16 (m, 1H), 3.48~3.44 (dd, J = 17.5, 6.5 Hz, 1H), 3.43~3.38 (dd, J = 18.0, 7.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 196.96, 137.60, 136.42,136.05, 133.56, 129.76, 128.75, 128.05, 127.31, 79.73, 41.59, 38.96, 21.07 ppm; IR (KBr) 3058, 2922, 2862, 1685, 1551, 1516, 1446, 1377, 1270, 1225, 998, 817, 755, 691, 551 cm-1; LRMS (ESI+) for C17H17NO3 [M+Na]+ Calcd: 306.1, Found: 306.2; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 1.0 mL/ min, λ = 254 nm, retention times: (major) 11.9 min, (minor) 16.3 min]; R f (SiO2, EtOAc/n-hexane = 1/10) = 0.33
(3d) [α]D 20 -25.8 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48~7.45 (m, 4H), 7.18~7.16 (m, 2H), 4.83~4.79 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 4.68~4.64 (dd, J = 12.5, 8.5 Hz, 1H), 4.23~4.17 (m, 1H), 3.48~3.43 (dd, J = 17.0, 6.5 Hz, 1H), 3.43~3.38 (dd, J = 17.0, 7.0 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 196.47, 138.14, 136.21, 133.74, 132.22, 129.24, 128.82, 128.02, 121.85, 79.28, 41.30, 38.76 ppm; LRMS (ESI+) for C16H14BrNO3 [M+Na]+ Calcd: 370.0, Found: 370.1; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 90/10, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 16.4 min, (minor) 22.4 min]; R f (SiO2, EtOAc/n-hexane = 1/5) = 0.30
(3e) [α]D 20 -24.7 (c 1.0, CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92~7.90 (m, 2H), 7.60~7.57 (m, 1H), 7.48~7.45 (m, 2H), 7.32~7.29 (m, 2H), 7.24~7.22 (m, 2H), 4.83~4.80 (dd, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 4.68~4.64 (dd, J = 12.5, 8.1 Hz, 1H), 4.25~4.19 (m, 1H), 3.48~3.43 (dd, J = 18.2, 6.4 Hz, 1H), 3.43~3.38 (dd, J = 18.2, 7.3 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 196.50, 137.59, 136.23, 133.74, 129.27, 128.90, 128.82, 128.02, 79.36, 41.36, 38.70 ppm; LRMS (ESI+) for C16H14ClNO3 [M+Na]+ Calcd: 326.1, Found: 326.1; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 95/5, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 24.3 min, (minor) 37.5 min]; R f (SiO2, EtOAc/n-hexane = 1/5) = 0.31
(3f) [α]D 20 -20.2 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93~7.91 (m, 2H), 7.59~7.44 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7, 2H), 4.82~4.78 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 1H), 4.67~4.63 (dd, J = 12.3, 7.9 Hz, 1H), 4.21~4.15 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.47~3.43 (dd, J = 16.5, 6.5 Hz, 1H), 3.43~3.37 (dd, J = 16.5, 6.6 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 196.99, 159.10, 136.42, 133.56, 130.99, 128.75, 128.52, 128.04, 114.45, 79.85, 55.27, 41.67, 38.65 ppm; LRMS (ESI+) for C17H17NO4 [M+Na]+ Calcd: 322.1, Found: 322.2; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 80/20, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 11.8 min, (minor) 16.0 min]; R f (SiO2, EtOAc/n-hexane = 1/5) = 0.31
(3g) [α]D 20 -5.2 (c 1.4, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94~7.92 (m, 2H), 7.58~7.55 (m, 1H), 7.47~7.44 (m, 2H), 7.26~7.20 (m, 2H), 6.92~6.88 (m, 2H), 4.89~4.82 (m, 2H), 4.45~4.39 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.54 (d, J = 7.5 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 197.64, 157.20, 136.63, 133.38, 129.52, 128.99, 128.68, 128.05, 126.70, 120.96, 110.05, 77.90, 55.38, 39.80, 35.95 ppm; IR (KBr) 3063, 2923, 2852, 1684, 1598, 1550, 1494, 1445, 1377, 1246, 1120, 1025, 754, 690 cm-1; LRMS (ESI+) for C17H17NO4 [M+Na]+ Calcd: 322.1, Found: 322.2; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 85/15, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 9.4 min, (minor) 12.7 min]; R f (SiO2, EtOAc/n-hexane = 1/5) = 0.30
(3h) [α]D 20 -12.9 (c 1.0, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96~7.94 (m, 2H), 7.61~7.58 (m, 1H), 7.49~7.46 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.30~6.29 (m, 1H), 6.19 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.83~4.79 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, 1H), 4.77~4.73 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 4.36~4.31 (m, 1H), 3.55~3.50 (dd, J = 17.7, 6.1 Hz, 1H), 3.46~3.41 (dd, J = 17.7, 7.3 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 196.55, 151.95, 142.32, 136.26, 133.69, 128.80, 128.07, 110.53, 107.20, 77.27, 38.99, 33.19 ppm; IR (KBr) 3121, 3062, 2918, 1685, 1596, 1553, 1505, 1448, 1377, 1213, 1183, 1012, 917, 749, 691, 599 cm-1; LRMS(ESI+) for C14H13NO4 [M+Na]+ Calcd: 282.1, Found: 282.1; HPLC [Chiralcel AD-H, hexane/2-propanol = 95/5, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention times: (major) 12.9 min, (minor) 15.6 min]; R f (SiO2, EtOAc/n-hexane = 1/5) = 0.32
(3i) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38~7.16 (m, 8H), 6.87~6.85 (m, 2H), 4.75~4.71 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 4.68~4.64 (dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 1H), 4.10~4.04 (m, 1H), 3.04~3.0 (dd, J = 13.7, 4.6 Hz, 1H), 2.99~2.94 (dd, J = 13.7, 5.6 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.33, 150.33, 137.96, 129.50, 129.22, 128.29, 127.55, 126.12, 121.39, 79.38, 40.38, 37.87 ppm; LRMS (ESI+) for C16H15NO4 [M+Na]+ Calcd: 308.1, Found: 308.1; R f (SiO2, EtOAc/n-hexane = 1/5) = 0.40
(3j) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35~7.22 (m, 7H), 6.92~6.90 (m, 2H), 4.79~4.75 (dd, J = 12.7, 7.3 Hz, 1H), 4.71~4.67 (dd, J = 12.7, 7.9 Hz, 1H), 4.11~4.06 (m, 1H), 3.08~3.03 (dd, J = 14.7, 5.3 Hz, 1H), 3.01~2.96 (dd, J = 14.7, 6.5 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.01, 150.17, 136.37,134.23, 129.53, 129.43, 128.88, 126.20, 121.26, 79.08, 39.70, 37.67 ppm; LRMS (ESI+) for C16H14ClNO4 [M+Na]+ Calcd: 342.1, Found: 342.1; R f (SiO2, EtOAc/n-hexane = 1/5) = 0.31
(3k) [α]D 20 +36.0 (c 0.01, CHCl3)
(3l) [α]D 20 -36.4 (c 0.01, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37~7.33 (m, 2H), 7.29~7.27 (m, 2H), 7.26~7.25 (m, 1H), 5.92 (br s, 1H), 3.81~3.77 (m, 1H), 3.71 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.45~3.41 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 2.77~2.72 (dd, J = 16.8, 8.7 Hz, 1H), 2.54~2.49 (dd, J = 17.0, 8.5 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 177.93, 142.14, 128.88, 127.13, 126.79, 49.60, 40.31, 38.02 ppm; LRMS (ESI+) for C10H11NO[M+H]+Calcd: 162.10, Found: 162.20
(3m) [α]D 22 +33.0 (c 1.0, EtOH)
(3n) [α]D 30 -39.7 (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.72 (br s, 1H), 3.80~3.77 (m, 1H), 3.69 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.40~3.36 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 2.77~2.71 (dd, J = 17.8, 8.5 Hz, 1H), 2.48~2.43 (dd, J = 16.9, 8.5 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 177.68, 140.59, 132.93, 129.03, 128.15, 49.49, 39.66, 37.90 ppm; HRMS (ESI+) for C10H10ClNO [M+H]+ Calcd: 196.0445, Found: 196.1160
(3o) [α]D 25 +5.8 (c 0.5, H2O); 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.47~7.44 (m, 2H), 7.41~7.36 (m, 3H), 3.47~3.36 (m, 2H), 3.27 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.89~2.85 (dd, J = 16.0, 5.9 Hz, 1H), 2.81~2.76 (dd, J = 16.0, 8.8 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, D2O) δ 175.62, 138.37, 129.37, 128.30, 127.87, 43.81, 40.0, 38.34 ppm; LRMS (ESI+) for C10H13NO2 [M+H]+ Calcd: 180.1, Found: 180.2; R f (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1) = 0.48
(3p) [α]D 25 +1.8 (c 0.5, H2O); 1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.40~7.37 (m, 2H), 7.29~7.26 (m, 2H), 3.39~3.30 (m, 2H), 3.22~3.16 (m, 1H), 2.81~2.76 (dd, J = 16.1, 5.9 Hz, 1H), 2.70~2.65 (dd, J = 16.1, 8.9 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, D2O) δ 175.46, 137.02, 133.38, 129.41, 129.25, 43.60, 39.47, 38.33 ppm; HRMS (FAB+) for C10H12ClNO2 [M+H]+ Calcd: 214.0635, Found: 214.0627; R f (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 10/1) = 0.46
(3q) [α]D 20 = -8.4 (c = 3.0, MeOH)
(3r) [α]D 20 = +8.5 (c = 3.0, MeOH); 1H NMR spectrum (CDCl3), δ, ppm: 2.59 d.d (1H, 3-H, 3JHH = 8.4, 2JHH = 17.0 Hz), 2.81 d.d (1H, 3-H, 3JHH = 8.4, 2JHH = 17.0 Hz), 3.53 m (1H, 5-H), 3.63 m (1H, 4-H), 3.85 m (1H, 5-H), 3.97 d.d (2H, NCH2CO, 3JHH = 16.3, 2JHH = 33.0 Hz); 6.24 br.s and 6.66 br.s (1H each, NH2), 7.22-7.31 m (5H, Ph). 13C NMR spectrum (CDCl3), δC, ppm: 37.48, 38.54, 46.25, 55.55, 126.89, 127.27, 129.01, 141.97, 170.78, 175.03 pp; HRMS (ESI+) for C10H13NO2 [M+Na]+ Calcd: 241.0957, Found: 241.0947
(3s) [α]D 25 -62.0 (c 1.0, MeOH); 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 6.51 (s, 1 H) 5.93 (s, 1 H) 4.46 (dd, J = 8.9, 7.9, 1 H) 3.47 (dd, J = 9.8, 7.8 Hz, 1 H) 3.05 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 1 H) 2.54 (dd, J = 16.7, 8.6, 1 H) 2.39-2.23 (m, 1 H) 2.06 (dd, J = 16.7, 8.1, 1 H) 1.99-1.85 (m, 1 H) 1.70-1.62 (m, 1 H) 1.45-1.37 (m, 2 H) 1.37-1.25 (m, 2 H) 0.94-0.84 (m, 6 H) ppm ; 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 175.4, 172.6, 55.7, 49.4, 37.8, 36.4, 31.9, 21.2, 20.5, 13.9, 10.4 ppm; HRMS calculated for [M+Na]+ C11H20O2N2 235.1422, found 235.1418.
실시예 3 : 유기 키랄 촉매 화합물 및 용매의 종류에 따른 반응 시험 결과
실시예 1에서 제조한 유기 키랄 촉매 화합물을 이용하여, 용매로 물 또는 톨루엔의 존재 하에서, 실시예 2의 마이클 첨가 반응을 수행하여, 유기 키랄 촉매 화합물 및 용매의 종류에 따른 반응 시간 및 수율을 확인한다 (도 6 및 표 3, 표 4).
유기 키랄 촉매 화합물 R1 R2 용매 시간(h) 수율(%)b ee(%)e
1d Me H 물a 14 97 99
1d Me H 톨루엔 96 89 80
1j Me H 물 10 98 99
1k Me H 물 19 95 94
1j Et H 물 12 97 99
1j Et H 톨루엔 96 81 80
1l Et H 물 12 81 94
1l Et H 톨루엔 96 86 93
1j Bn H 물 14 93 98
1k Bn H 물 26 91 98
(a5 당량, b분리 수율, cee 값은 AD-H, OD-H 칼럼을 이용한 키랄 상 HPLC로 결정)
유기 키랄 촉매 화합물 R1 R2 용매 시간(min) 수율(%)b ee(%)e
1m Et H - 60 97 91
1n Et H - 60 95 99
1m Et H 물 5 99 99
1m Et Et 물 30 95 99
1n Et H 물 60 96 90
1m Bn H 물 15 94 99
1n Bn H 물 60 92 99
1m Et Br 물 10 95 99
1n Et Br 물 90 96 99
(a5 당량, b분리 수율, cee 값은 AD-H, OD-H 칼럼을 이용한 키랄 상 HPLC로 결정)
그 결과, 트리플루오로메틸이 치환된 유기 키랄 촉매 화합물이 물에서 사용될 수 있음을 확인할 수 있고, 이는 물에서의 불소(fluorine) 원자의 상호작용이 활성화 장벽을 낮춘다는 것을 의미한다.
실시예 4 : α,β 불포화 나이트로 화합물의 종류에 따른 반응 시험 결과
실시예 1에서 제조한 유기 키랄 촉매 화합물 중 1m을 이용하여, 용매로서 물의 존재 하에서, 실시예 2의 마이클 첨가 반응을 수행하여, α,β 불포화 나이트로 화합물의 종류에 따른 반응 시간 및 수율을 확인한다. 구체적으로, 물 (0.4 mL)에 트랜스-β-나이트로스티렌 (1.0 당량), 말로나이트릴 (2.0 당량) 및 0.1 내지 0.001 mol%의 유기 키랄 촉매 화합물 1m을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온(rt)에서 교반시켰다. TLC로 반응 전환을 모니터하였다. 완료 후에, 에틸 아세테이트 (0.2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 용액을 물 (2 ×1.0 mL)로 두 번 씻어내고, 황산 마그네슘에서 건조시킨 후, 농축하여, 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카-겔 칼럼(헥산 / 메틸렌클로라이드, 2 : 1)에서 크로마토 그래피로 정제하였다(도 7 및 표 5).
R1 R2 Ar 시간(시) 수율(%)b ) ee(%)c)
1 Me Me Ph 24 98 99
2 Et Et Ph 24 98 99
3d) Et Et Ph 0.5 98 99
4e) Et Et Ph 6 98 99
5 i-Pr i-Pr Ph 24 96 99
6 n-Pr n-Pr Ph 24 96 99
7 Bu Bu Ph 24 99 99
8 Et Et 4-Br-Ph 24 94 99
9 Et Et 4-Cl-Ph 24 95 99
10 Et Et 4-Me-Ph 24 91 93
11 Et Et 4-OMe-Ph 24 93 91
12 Et Et 2-OMe-Ph 24 91 96
13 Et Et 4-OH-Ph 24 95 96
14 Et Et furyl 24 97 99
(b)분리 수율, c)ee 값은 키랄 HPLC 분석으로 결정, d)0.1mol% 촉매로 반응, e)0.01mol% 촉매로 반응)
실시예 5 : α,β 불포화 케톤(트랜스 칼콘 ) 화합물의 종류에 따른 반응 시험 결과
실시예 1에서 제조한 유기 키랄 촉매 화합물 중 1m을 이용하여, 용매로서 물의 존재 하에서, 나이트로 에틸에스터와 마이클 첨가 반응을 수행하여, α,β 불포화 케톤 화합물의 종류에 따른 반응 시간 및 수율을 확인한다. 구체적으로, 물 (0.4 mL)에 α,β 불포화 케톤 (1.0 당량), 나이크로 에틸에스터 (2.0 당량) 및 0.1 내지 0.009 mol%의 유기 키랄 촉매 화합물 1m을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온(rt)에서 교반시켰다. TLC로 반응 전환을 모니터하였다. 완료 후에, 수산화나트륨 (1.0 당량), 에탄올을 넣고 상온에서 12시간을 교반한다. 이 후에 감압 농축하여, 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카-겔 칼럼(헥산 / 에틸렌아세테이트, 10 : 1)에서 크로마토 그래피로 정제하였다(도 8 및 표 6).
Ar 시간(시) 수율(%)b ) ee(%)c)
1 C6H5 24 85 99
2 4-MeC6H4 24 82 88
3 4-BrC6H4 24 83 92
4 4-ClC6H4 24 80 92
5 4-MeOC6H4 24 78 94
6 2-MeOC6H4 24 75 82
7 2-furyl 24 83 98
(b)분리 수율, c)ee 값은 키랄 HPLC 분석으로 결정)
일반적인 실험 방법
IR 스펙트럼은 NICOLET 380 FT-IR 분광광도계에 기록하였다. 광 회전(optical rotaion)은 루돌프 자동 편광계(Rudolph Automatic polarimeter; 모델명: A20766 APV/6w)로 측정하였다. 1H NMR 스펙트럼은 내부 기준으로 TMS를 가지는 Varian Mercury 400 (400 MHz) 또는 Varian Mercury 300 (300 MHz)에 기록하였다. 13C NMR은 내부 기준으로 TMS 또는 CDCl3를 가지는 Varian Mercury 400 (400 MHz)에 기록하였다. 키랄 HPLC 분석은 UV 검출기가 구비된 Jasco LC-1500 Series HPLC 시스템에서 수행하였다. 모든 반응은 아르곤 대기 하에서 오븐 건조된 유리기구 내에서 수행하였다. 톨루엔(CaH2), THF(Na, 벤조피논)은 사용 전에 증류로 건조하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당 업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00067

    상기 [화학식 1]에서,
    X는 O, S, P-R3 및 N-R4 중에서 선택되는 어느 하나이고, R1 내지 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 헤테아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴아민기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C7 내지 C30 아릴옥시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C40 실릴기, 치환 또는 비치환된 3 내지 C40 실릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 30 아실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실옥시기 및 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1]에서, R1은 수소, 3-펜틸, Ph2CH, 또는 3,5-(CF3)2-PhCH2이고, R2는 페닐, 3,5-(CF3)2-Ph, p-톨릴, 4-CF3-Ph, C6F5, 4-NO2-Ph, 4-CN-Ph, 4-F-Ph, t-부틸, 또는 3,5-(Me)2-Ph인 것을 특징으로 하는 유기 키랄 촉매 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 유기 키랄 촉매 화합물:
    Figure pat00068
    Figure pat00069
    Figure pat00070

    Figure pat00071
    Figure pat00072
    Figure pat00073

    Figure pat00074
    Figure pat00075
    Figure pat00076

    Figure pat00077
    Figure pat00078
    Figure pat00079

    Figure pat00080
    Figure pat00081
  4. 하기 [화학식 2]로 표시되는 (R,R)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민 (DPEN)을 싸이오요소 (thiourea)와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00082

    [화학식 2]
    Figure pat00083

    상기 [화학식 1]에서,
    X는 O, S, P-R3 및 N-R4 중에서 선택되는 어느 하나이고, R1 내지 R4는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 헤테아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴아민기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C7 내지 C30 아릴옥시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C40 실릴기, 치환 또는 비치환된 3 내지 C40 실릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 30 아실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실옥시기 및 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 [화학식 1]에서, R1은 수소, 3-펜틸, Ph2CH, 또는 3,5-(CF3)2-PhCH2이고, R2는 페닐, 3,5-(CF3)2-Ph, p-톨릴, 4-CF3-Ph, C6F5, 4-N02-Ph, 4-CN-Ph, 4-F-Ph, t-부틸, 또는 3,5-(Me)2-Ph인 것을 특징으로 하는 유기 키랄 촉매 화합물의 제조 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 유기 키랄 촉매 화합물은 하기 화학식 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 유기 키랄 촉매 화합물의 제조 방법:
    Figure pat00084
    Figure pat00085
    Figure pat00086

    Figure pat00087
    Figure pat00088
    Figure pat00089

    Figure pat00090
    Figure pat00091
    Figure pat00092

    Figure pat00093
    Figure pat00094
    Figure pat00095

    Figure pat00096
    Figure pat00097
  7. 하기 [반응식 1]에 따라 제1항에 따른 유기 키랄 촉매 화합물 존재 하에서,
    α,β-불포화 나이트로 화합물을 디알킬 말로네이트 또는 말로나이트릴과 마이클 첨가반응 시키는 단계를 포함하는 비천연 감마-아미노산의 제조 방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00098

    상기 [반응식 1]에서,
    A 및 B는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 케톤기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 나이트로기, 비치환된 C1 내지 C30 사이아노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 에스터기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 헤테아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴아민기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C7 내지 C30 아릴옥시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C40 실릴기, 치환 또는 비치환된 3 내지 C40 실릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 30 아실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실옥시기 및 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이며,
    R5 및 R6는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 케톤기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 나이트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 사이아노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 에스터기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 헤테아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴아민기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C7 내지 C30 아릴옥시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C40 실릴기, 치환 또는 비치환된 3 내지 C40 실릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 30 아실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실옥시기 및 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
  8. 제7항에 있어서,
    물 또는 유기 용매를 사용 또는 비사용 하에서 마이클 첨가반응시키는 것을 특징으로 하는 비천연 감마-아미노산의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    물 용매를 사용 또는 비사용 하에서 마이클 첨가반응시키는 것을 특징으로 하는 비천연 감마-아미노산의 제조 방법.
  10. 제7항에 있어서,
    마이클 첨가반응으로 나이트로스타일렌이 생성되는 것을 특징으로 하는 비천연 감마 아미노산의 제조 방법.
  11. 제7항에 있어서,
    마이클 첨가반응으로 생성된 생성물을 이용하여 하기 [화학식 3-1] 또는 [화학식 3-2]로 표시되는 피롤리딘온을 합성하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 비천연 감마-아미노산의 제조 방법:
    [화학식 3-1]
    Figure pat00099

    [화학식 3-2]
    Figure pat00100

    상기 [화학식 3-1] 또는 [화학식 3-2]에서,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 케톤기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 나이트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 사이아노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 에스터기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 헤테아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴아민기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C7 내지 C30 아릴옥시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C40 실릴기, 치환 또는 비치환된 3 내지 C40 실릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 30 아실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실옥시기 및 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
  12. 제10항에 있어서,
    피롤리딘온에 염산을 처리하여 하기 [화학식 4-1] 또는 [화학식 4-2]로 표시되는 비천연 감마-아미노산을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 비천연 감마-아미노산의 제조 방법:
    [화학식 4-1]
    Figure pat00101

    [화학식 4-2]
    Figure pat00102

    상기 [화학식 4-1] 또는 [화학식 4-2]에서,
    R은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 케톤기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 나이트로기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 할로겐기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 사이아노기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 에스터기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 헤테아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴아민기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알콕시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C7 내지 C30 아릴옥시카르보닐아미노기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30 알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C40 실릴기, 치환 또는 비치환된 3 내지 C40 실릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 30 아실기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실옥시기 및 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20 아실아미노기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
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