TW200301116A - Isochroman compounds - Google Patents

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TW200301116A
TW200301116A TW091133608A TW91133608A TW200301116A TW 200301116 A TW200301116 A TW 200301116A TW 091133608 A TW091133608 A TW 091133608A TW 91133608 A TW91133608 A TW 91133608A TW 200301116 A TW200301116 A TW 200301116A
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Agejas-Chicharro Javier
Ana Belen Bueno Melendo
Nicholas Paul Camp
Jeremy Gilmore
Lamas-Peteira Carlos
Henry Timms Graham
Caerwyn Williams Andrew
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Lilly Co Eli
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Description

200301Π6 —⑴ 玖、發_說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） 技術領域 本發明有關一種新穎化合物，其製備及作為醫藥劑之 用途。 先前技術 一些能作為精神抑制劑和於治療中樞神經系統障礙之 異咣化合物係揭示於W0 95/ 1 8 1 1 8和W0 97/022 5 9。 發明内容
本發明化合物為下式者：
R 1為以下之任一
-CN、-C〇NR13R14、-S02NR13R14、-(CH2)t-R21、 R13
R13
R13 R13 2〇〇3〇inb ⑴
2 2 R 6ΟΛ - NIR LJΟΛι N—-一
CH
2 2 R 3 \23 NIR又" N——R 發㊉諱明續頁; 、N—S〇，R R13 N— X N.
R 22
、CH
N丨 so
、CH N丨 AV -\—/ 2 Η
14 rr I N:
-N R' 24
24 或
24 R· 、R22和R23各為氫或Ci.6烷基，或R13和R14 與其連結之氮原子一起形成視情況以一或二個C丨.6烷基 取代之嗎α林基、批σ各咬基或六氫？比°定基環。 R13'和R24各獨立選自氫、C!.6烷基、Cu烷氧基、羧基 、經基、氰基、鹵基、三氟甲基、硝基、胺基、C i - 6酿基 胺基、Ci.6炫硫基、苯基或苯氧基。 A為〇或S， t為0、1或2， r 為 0、1、2 或 3， . v為 0、1 或 2 ; ' R2為氫、Cm烷基、Ci_6烷氧基或ii基； 200301Π& (2) I發明說明續頁 R3、R4、R5、R6、R7和R8各為氫或Cu烷基； 119、111()、1111和1112各為氫、（：1.6烷基或-((：^12)^〇112()，其 中R2()為（^_6烷基； η為1或2 ; ρ為0、1或2 ; q為1或2 ; _w一v— 為以下之任一
—CH:C— ·
-〇一 CR 25
•S—CR 25
〇
II 或 -CH-N- •C一N" R25為氫或C!.6烷基； -X-Y-為
Z Z
—N—CH2 ， -C CH2 或 C CH 〇 其中Z為以下之任一
-9- 200301Π6 _ ' ⑶ I發明說明讀s:
(V)
(vii)
d
V8
(xxiv) (xxv)
其中-T -為-CH2-、-〇-、-S-、-C(0) -或- CH = CH-，m和 s 各為0或1， R15、R16和R19各為氫、鹵基、Cm烷基或Cu烷氧基、 -ίο- 200301Π6 ⑷ I爱:劈說明:續、r 羧基-(：卜6烷基、氰基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、 硝基、胺基、C卜6醯基胺基或C i _6烷硫基及R 17和R 18各為 氫或C!_6烷基； Q為氫、鹵基、猜、魏基- Cl.6烧基、經基、Ci_6烧基或 C i .6烷氧基；及其在醫藥上可接受鹽；其限制條件係： a) 當-T-為-CH2-、-0-、-S -或- C(0)-時，則（m + s)為 i 或 2 ，及 b) 當 Z為（i)a、（ii)a、（iii)a、（iv)、（v)a、（vi)、（vii)、（viii)a 、（x) a、_ ( x i) a、（ x i i) a、（ x) b、（ x i) b 或（x i i i)時，則 R 1 為 -(CH2)t-R2i。 本發明化合物及其在醫藥上可接受鹽經指示作為醫藥 劑。特別地，本發明化合物及其在醫藥上可接受鹽經指示 用於治療中樞神經系統之障礙。 於是，本發明亦包括式I之化合物與其在醫藥上可接受 鹽之用途，以製造用於治療哺乳類中樞神經系統障礙之藥 劑。本發明亦包括治療罹患或易感受於中樞神經系統障礙 之動物，包括人類之方法，其包括投藥治療有效量之式I 化合物與其在醫藥上可接受鹽。 上式（I)中，Cle6烷基可為分支或未分支的，及例如包括 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、 戊基和己基，及較佳為甲基或乙基，及特別地甲基。C i .6 烷氧基為經氧原子連至環之如此烷基者，及較佳為甲氧基 或乙氧基，及特別地甲氧基。鹵基為氟、氣或溴，及特別 地氟。（Ci-C 6)烷硫基為連至硫原子之烷基，其中烷基係 200301Π6 發明說萌續買 ⑹ 如上界定。（C ! - C 6 )烷硫基包括例如甲硫基或乙硫基。C ! - C 6 醯基胺基連至醯胺基之烷基，其中烷基係如上界定，及較 佳為RIV-NH-C〇-，其中烷基。Ci-Cs醯基胺基 包括例如乙醯胺。 實施方式 本發明之特別具體實施例包括下群之式（I)化合物，其中： 1 . R1 為-C〇NR13R14 及 Z 獨立選自（xxi)、（xxi)、（xxiv)或
(XXV); 2· Ζ為（xxi—)，Τ為- CH2-及（m + s)為 1; 3 . Z為（xxi)，T為-〇-及m為1和s為1 ; 4· Z為（xxi)，T為-S-及m為1和s為1; 5. Z 為（xxi)，T為-CH = CH-及 m和 s 皆為 0 ; 6. Z 為（xxi)，T 為-C(0)-及 m和 s 皆為 0 ; 7. R3至R8各為C卜6烷基； 8 . η為1或2，較佳地η為2 ; 9 . η 為 1，
10. ρ為 1 ; 1 1 . ρ 為 2 ; 12. R13至R14各為氫；或 13. R9、R1G、R11 和 r12之一為 C卜6烷基， 較佳地甲基或乙基，及R9、R 1G、R 11和R 12之剩餘者各為 氫。 當η為2時，應了解重複單位中R3至R4之值可不同。 本發明之特別具體實施例中，R1為- (CH2)t-R21。 -12- 聲明說明讀頁 〇3〇i116 _⑹
-R 本發明之另-個特別具體 、（xxiii” Oxiv)戒（XXV) 本發明之另一個特別具體實施例中，Rl為-(CH2)t. 及 z為（以）、（ηϋ)、（xxiii)或（xxv)° 上式（I)化合物群之任一可與其他群或群類組合以界定 本發明之另一個特別具體實施例。 較佳具體實施例中，r1為conr1jr14 & 2為（xxi)。該具 體實施例中： -當-T -為-Ο -時，較佳地m為1和s為1 ; -當-T -為-S -時，較佳地m為1和s為1 ; -當-T -為-CH2 -時，（m + s)較佳地為1 ; -當-T-為-C(0)-時，（m + s)較佳地為1 ;及 -當-T ·為-c H = C Η _時，（m + s)較佳地為〇。 另一個較佳具體實施例中，Rl為_(CH2)t_R2^z為（χχυ 、（i)a 和（xxi)a，特別地（xxj)或（i)a。 根據本發明之較佳式⑴化合物群中，R1為-CONR13R14 。更佳地，mC0NR|3RM其中Rl3和r14各為氫或匕6烧 基’特別地氬。 根據本發明之另一較佳式⑴化合物群中，RI為 (CH2)t-R 丨。更佳地，r1 . 、2)t R ，其中t為〇或1。在 •(CH2)t-R-I 基中 2 i T R叮為上面界定之任何值及： Μ 乂土為氫或C ] · C6烷基，特別地氫； k k為氫或C i · c 6烷基，特別地 R24較佳糸 ^ 為虱或Ci_C6烷基，特別地氫；或甲基； -13 - 2〇03〇lUb m I奁明說明續頁: R22較佳為氫或Κ6烷基，特別地氫；或甲基； 根據本發用之較佳式（I)化合物群，其中R1為-(CH2)t-R2 ，包括以下： a) -R21 為 \)/ b
R 及為 1- - -1 2 為 R
3 NI1R
R ilIf 為 各 3 JR 和
3 NilR
R t為0及R14和R13各為氫； c) -R21 為 011
N— R
R 2 2 \ly d
R 及為 1X 1 2 為 R 氮 為 各 2 2 R 和
2 2 R X2 NIR t為1，R13為Η及R22為甲基； e) -R2i 為 -14-
2〇03〇UiG (8) I發明說明續頁 22 n—s〇2r 13 R. t為1，R13為H及R22為甲基 f) -R21 為
t為1及-V為0， g) -r2i 為
t為1及r為1 ; h) -R21 為
N
R 22
(CH2) t為0，R22為H及v為0 ; i) -R21 為 n (cha t為0，V為1及A為S; -15 - 2〇03〇Π1δ _ (9) 發明說明續頁 j) -R’-i 為
t為0，v為1及A為Ο; k) -R2i 為
t為0及r為1， 1) -R2丨為
t為0及r為0 ; m) -R21為
t為0及R24為Η ; η) - R21 為
-16- 2〇03〇Π1δ (10) I發明說明續頁 〇) t為1及R24為Η ; -R21 為
t為1及R24為Η ; p) -R2丨為
q) -R21 為
t為0及v為0 ; r) -R21 為
t為0及R24為Η ; s) -R21為
-17- 200301Π6 發明說明續頁 (11) t為0及R24為Η ; t) -R2丨為
t為0及R24為Η ; υ ) -R21為
t為Ο及ν為Ο ; v) -R2i 為
R 22 (CH2)
t為Ο，V為0及R22為甲基； w) - R21為
本發明之化合物中，R2較佳為氫或C ! .6烷基，特別地氫。 R3、R4、R5、R6、R7和R8各較佳為氫。 當R11和R12之一或各為Ci.6烷基或-(CH2)q-OR2G時，R9 -18- 200301Π6 (12) 煢明說明續頁 和R 1 ^較佳皆為氫。 當R9和R1G之一或各為Ci.6烷基或-(CH2)q-〇R2G時，R1 和R 12較佳皆為氫。 在較佳之具體實施例中，R9、R 1G、R 11和R 12各為氫。 另一個較佳之具體實施例中，R 1 1和R 12之一為甲基及另一 為氫，及R9和R1G皆為氫。 本發明之化合物中，p較佳為1或2。 本發明之較佳具體實施例中，一w—y——為一〇一p25—— 。 該較佳具體實施例中，R25較佳地為氫。 本發明之另一個較佳具體實施例中，-X-Y-為 z
I —N——ch2 〇 另一個較佳具體實施例中，-X-Y-為 —c—CHo— ·
I 0 〇 本發明中，Q較佳為氫及更佳地R9、R 1 G、R 1 1和R 1 2為 氫。 另一個較佳具體實施例中，Z為（xxi) ; Z為（xxii) ; Z為 (xxiii); Z為（xxiv); Z為（xxv); Z為（i)a; Z為（xii)a。特別 佳的化合物為該等，其中Z為（xxi); Z為（i)a; Z為（xii)a。 當Z為（i)a時，較佳地R15和R16之一為-CN及另一為氫。當 -19- 200301Π6 發明說明續頁 (13) Z為（乂丨丨）3時，較佳地R15和R16之一為-F或-CN及另一為氫 ，及R 19為氫。 當Z為（xxi)時，較佳地m + s為1或2。 本發明之較佳具體實施例中，R1為-(CH2)t-R21及Z為 (xii)a，其中較佳地R15和R16之一為-F或-CN及另一為氫， 及較佳地R 19為氫。 本發明之另一個較佳具體實施例中，R1為- (CH2)t-R21 及Z為（xxi)，其中-T-較佳為- CH2-及（m + s)較佳為1。 本發明冬另一個較佳具體實施例中，R1為-(CH2)「R21 及Z為（i)a，其中較佳地R15和R16之一為-CN及另一為氫。 在此之任何較佳基可與任何其他較佳基或基類組合以 界定另一個較佳化合物。 本發明之較佳式（I)化合物包括下式： R1
其中至R1G及Z具有為上式I界定之值，而有著 式I之但書；式（Γ’）之特別佳化合物包括以下之化合物群， 其中R5至R8為氫；或其中R2為氫；或其中R1為- C〇NR13R14 ，其中較佳地R13至R14為氫；或其中Z為（xxi)，其中較佳 -20- 200301Π 發明說明續頁 (14) 地 -T -為- CH 2 -及（m + s)為1;或其 中Ry 、、 R丨丨 1和 Rh •之 ' 為 C, -6烧 基 ，較佳地甲 基或乙基 及R9 、R10、 R丨丨 丨和 R12 丨之 剩 餘 者 各為 氫 。本發明之特別佳化 合物 包括上 •式 (1丨丨）之 化 合 物 其中 R5 至R8為氫 ;R2為氫 ;R1 為-CONR13 R1 4 . 其 中 較 佳 地R 13至R14為氫； Z 為（xxi) ，其 中較佳 地- T- 為- ch2- 及 (m + s )為 1 及 R9、Ri〇 、R丨1和R 1: 2之一 為C卜6 烷基， 較 佳 地 甲 基 或乙 基 及 R9、R10 、R 1 |和R丨 2之剩 餘者各為 氫 ， (b) 其中R1、R2、R5至R1G及Z具有為上式I界定之值，而有著 式I之但書；式（Γ")之特別佳化合物包括以下之化合物群 ，其中R5至R8為氫；或其中R2為氫；或其中R1為 -C〇NR13R14，其中較佳地R13至R14為氫；或其中Z為（xxi) ，其中較佳地-T-為-CH2-及（m + s)為1;或其中R9、R1G、 Rm*R12之一為Ci.6烷基，較佳地甲基或乙基及R9、R1g 、R 11和R 12之剩餘者各為氫。本發明之特別佳化合物包括 上式（I…）之化合物，其中R5至R8為氫；R2為氫；R1為 -CONR13R14;其中較佳地R13至R14為氫；Z為（xxi)，其中 較佳地-T-為- CH2-及（m + s)為1及R9、R1G、R11和R12之一為
-21 - 200301Π6 發明說明續頁 (15) C 1 ·6烷基，較佳地甲基或乙基及R9、R 1G、R 11和R 1 2之剩餘 者各為氫；及 R1
R10 (Iiv)
其中至R1G及Q和Z具有為上式I界定之值，而有 著式I之但書。式（Iiv)之特別佳化合物包括以下之化合物 群，其中R5至R8為氫；或其中R2為氫；或其中Q為氫；或 其中R9、R1G、R11和R12之一為Ci.6烷基，較佳地甲基或乙 基及R9、R 1G、R 11和R 12之剩餘者各為氫。本發明之特別 佳化合物包括上式（Iiv)之化合物，其中R5至R8為氫；R2 為氫；Q為氫及R9 ' R1()、R11和R12之一為Ci.6烷基，較佳 地曱基或乙基及R9、R1G、R11和R12之剩餘者各為氫。 本發明式（Γ)之特別佳化合物：
-22- 200301Π6 發明說明續頁 (16) R13和R14各為烷基，較佳地氫；. R5、R6·、R7和R8各為Η或Ci-C6烷基，較佳地氫；
Ru和R12之一或兩者為CrC6烷基，較佳地曱基或乙基 及特別地甲基；較佳地R 1 1和R 12之一為C ! - C 6烷基，較佳 地曱基或乙基及特別地甲基；及另一為氫； R9和R1G各為氫、CrQ烷基，較佳地甲基或氫及特別地 氫。 -X-為-CH-或-N-，特別地-N-; -T-為- CH2-、-0-、-S-、-C(0)-或- CH = CH-，特別地-CH2-，其限制條件係當T為-CH2-、-〇-、-S-或-C(〇）-時，m + s 為1或2，及m和s各為0或1;及當T為-CH2 -時，m + s特別為 1 ° 本發明之特別佳化合物包括選自以下之式（I)化合物： (lS)-l-{2-[(2R)-4_(l，2-二氫-5-苊烯莕基）-2-甲基六氫吡 畊基]乙基卜3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-碳化醯胺， (lS)-l-{2-[(2R)-4-(l，2-二氫-5-苊烯莕基）-2-乙基六氫吡 17井基]乙基}-3,4 -二氣-1H-2 -笨并喊喃-6 -碳化酿胺’ (lS)-l-{2-[(2S)-4-(l，2-二氫-5-¾ 烯萘基）-2-乙基六氫吡 p井基]乙基}·-3,4 -二鼠-1H-2-本并♦喃-6 -碳化酿胺’ (lS)-l-{2-[4-(l，2-二氫-5-苊烯萘基）六氫-1Η-1，4-二氮七 園-1 -基]乙基} - 3，4 -二鼠-1Η-2 -本并17展喃-6 -碳化酿胺’ (lS)-l-{2-[(2R)-4-(5-苊烯莕基）-2 -甲基六氫吡畊基]乙基} -3，4 -二氣-1H-2-本弁旅喃-6 -碳化驢胺’ (lS)-N{2-[(2R)-2 -曱基- 4-(1Η，3Η-莕并[l，8-cd]哌喃-6-基） (17) 發明說明續頁 六氫吡畊基]乙基}-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-碳化醯胺， (lS)-l-{2-[(2R)-2 -曱基- 4-(1Η，3Η-莕并[l，8-cd]硫哌喃-6-基）六氫吡畊基]乙基} - 3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -碳化醯 胺， (1 S ) - 1 - { 2 - [ 4 - ( 1，2 -二氫-5 -苊烯莕基）-1 -六氫吡啶基]乙基} -3,4-二鼠-11^-2-苯并喊喃-6-碳化驢胺’ (lS)-l-{2-[(2R)-4-(l，2-二氫-5-苊烯莕基）-2 -甲基六氫吡 17井基]乙基}-1，3 -二鼠-2-苯弁咬喃-5-碳化酿胺’ (18)-1-{2乂(211)-4-(1，2-二氫-5-苊烯莕基）-2-甲基六氫吡 。井基]乙基}-1，3 -二鼠-2-苯并咬喃-5-碳化酿胺’ 1-{2-[4-(1，2 -二鼠-5-厄細奈基）六氣-1H-1，4-二氣七圜-1-基]乙基} -1,3 -二鼠-2-苯弁咬喃-5-碳化酿胺， l-({2-[(2R)-4-(6 -氟-1-茶基）-2-甲基六氫吡畊基]乙基} -3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基）甲胺， l-({2-[(2R)-4-(6 -氟-1-莕基）-2 -甲基六氫吡畊基]乙基} -3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基）甲基甲醯胺， N-[((lS)-l-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-莕基）-2 -曱基六氫吡畊基] 乙基}-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基）甲基]乙醯胺， N-[((lS)-l-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-莕基）-2-甲基六氫吡畊基] 乙基卜3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基）甲基]甲磺醯胺， 5-[(3R)-3 -曱基-4-(2-{(lS)-6-[(2-氧-1,3-呤唑啶-3-基）曱 基]-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃- l-基}乙基）六氫吡畊基]-2-莕腈， 3-[((lS)-l-{2-[(2R)-4-(l，2-二氫-5-苊烯莕基）-2-甲基六 200301Π6 發明說明續頁 (18) 鼠叶匕α井基]乙基}-3,4-二鼠-1H-2 -笨弁。瓜°南-6-基）曱基] -1，3 - 4 σ坐·咬-2 -酮， 3-[(3R)-3 -甲基-4-(2-{(lS)-6-[(2-氧-1，3-呤唑啶-3-基）甲 基]-3,4 -二鼠-1Η-2 -苯并喊喃- l- 基}乙基）-六鼠ρ比1^井基]-1· 苯弁17塞吩-6 -甲猜’ l-[((lS)-l-{2-[(2R)-4-(l，2-二氫-5-苊烯莕基）-2-曱基六 鼠p比p井基]乙基}-3,4-二鼠-1H-2 -苯并σ辰喃-6-基）曱基]-2-ρ比洛σ定ΡΙ， 3-[(3R)-3 -— 甲基-4-(2-{(lS)-6-[(2 -氧-1-吡咯啶基）甲基] -3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃- l-基}乙基）六氫吡畊基]-1-苯 并σ塞吩-6 -甲猜* (2R)-4-(l，2-二氫-5-苊烯莕基）-l-{2-[(lS)-6-(lH-咪唑-1-基曱基）-3,4-二鼠-1H-2-苯并成喃-1-基]乙基}-2-曱基六 氫吡畊， 3-((3R)-4-{2-[(lS)-6-(lH-咪唑-1-基曱基）-3,4-二氫 -1H-2 -笨弁喊喘-l-基]乙基}-3 -甲基六鼠p比ρ井基）-1-本并 17塞吩-6 -曱猜’ 3-((3R)-3 -甲基-4-{2-[(lS)-6-(lH-口比唑-1-基甲基）-3,4-二 氫-1H-2-苯并哌喃-1-基]乙基}六氫吡畊基）-1-苯并4吩 -6 -曱腈， (lS)-l-{2-[(2R)-4-(6 -氟-1-莕基）-2-曱基六氫吡畊基]乙 基}-3,4 -二鼠-1H-2 -本并峰°南-6 -胺’ 3-((18)-1-{2-[(211)-4-(6-氰基-1-莕基）-2-曱基六氫吡畊基] 乙基卜3.4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -基）-1，3 -呤唑啶-2 -酮， 200301Π6 發明說明續尕 (19) 3-((lS)-l-{2-[(2R)-4-(l，2 -二鼠-5-厄細奈基）-2-甲基六氣 吡畊基]乙·基卜3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -基）-1，3 -哼唑啶 -2 -酮， 3-((lS)-l-{2-[(2R)-4-(6 -氰基-1-苯并噻吩-3 -基）-2 -甲基 六氫吡畊基]乙基}-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基）-1，3-呤 哇咬-2 -酮， l-((lS)-l-{2-[(2R)-4-(6 -氟-1-莕基）-2-甲基六氫吡畊基] 乙基} - 3，4 -二鼠-1H-2 -本并17辰喃-6 -基）-2 -ρ比各σ定3同， l-((lS)-l-{_2-[(2R)-4-(6-氰基-1-莕基）-2 -甲基六氫吡畊基] 乙基} - 3，4 -二鼠-1H-2 -本并^辰°南-6 -基）-2 - p比σ各°定S同’ l-((lS)-l-{2-[(2R)-4-(6 -氰基-1-苯并嘧吩-3-基）-2 -曱基 六氫吡畊基]乙基卜3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基）-2-吡 洛σ定酮， l-((lS)-l-{2-[(2R)-4-(6 -氟-1-莕基）-2-甲基六氫吡畊基] 乙基}'-3,4 -二氣-1 Η- 2-苯弁σ辰喃-6-基）-2-—氣四圜嗣， l-((lS)-l-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-莕基）-2 -曱基六氫吡畊基] 乙基}-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基）-2-—氮四圜酮， (2R)-4-(l，2-二氫-5-苊烯莕基）-l-{2-[(lS)-6-(l，l-二氧- 2-異4坐啶基）-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-基]乙基}-2 -甲 基六氫说啡， l-((lS)-l-{2-[(2R)-4-(6 -氰基-1-苯并嘧吩-3-基）-2 -甲基 六氫吡畊基]乙基卜3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基）-2-咪 σ全σ定g同， l-((lS)-l-{2-[(2R)-4-(6 -氟-1-茶基）-2-甲基六氫吡畊基] -26- 200301Π6 發明說明績頁 (21) 乙基} - 3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -基）-2 -咪唑啶酮， l-((lS)-l-{2-[(2R)-4-(6 -氰基-1-苯并嘍吩-3-基）-2 -甲基 六氫吡畊基]乙基} - 3,4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -基）-3 -甲 基-2 -咪唾咬酮， 3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(lS)-6-(4-硫嗎啉基）-3,4-二氫 -1 Η - 2 -苯并哌喃-1 -基]乙基}六氫吡畊基）-1 -苯并噻吩-6 -甲腈， 3-((3R)-3 -甲基-4-{2-[(lS)-6-(4-嗎啉基）-3,4 -二氫-1Η-2-苯弁喊°南-1-基]乙基}六鼠p比ρ井基）-1-苯弁p塞吩-6-甲猜’ (2R)-4-(l，2 -二鼠-5-厄細奈基）-2 -甲基- l- {2-[(lS)-6-(lH_ 吡唑-1-基）-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-基]乙基}六氫吡 畊基， 3-((3R)-3 -甲基-4-{2-[(lS)-6-(lH-吡唑-1-基）-3,4-二氫 -1H-2-苯并哌喃-1-基]乙基}六氫吡畊基）-1-苯并嘍吩-6-甲腈， (211)-4-(1，2-二氫-5-苊烯萘基）-1-{2-[(13)-6-(11~1-咪唑-1-基）-3,4 -二氣-1H-2 -笨弁喊°南-1-基]乙基}-2-甲基六氣口比 口井， 3-((3R)-4-{2-[(lS)-6-(lH -咪唑-1-基）-3,4 -二氫-1H-2-苯 并哌喃-1 -基]乙基} - 3 -甲基六氫吡畊基）-1 -苯并嘧吩-6 -甲 腈， (211)-4-(1，2-二氫-5-苊烯萘基）-2-曱基-1-{2-[(13)-6-(2^1-1，2,3 -***-2-基）-3,4 -二氫-1H-2 -苯并哌喃-1-基]乙基}六 氫叶I:畊， -27 - 200301Π6 發明說明績頁 (22) (211)-4-(1，2-二氫-5-苊烯萘基）-2-甲基-1-{2-[(18)-6-(1?1-1，2,3-***-2-基）-3,4-二氫-112-苯并哌喃-1-基]乙基}六 氫叶b畊， 3-((3R)-3 -甲基-4-{2-[(lS)-6-(lH-l，2,3 -***-2 -基）-3,4-二鼠-1H-2 -苯弁旅喃-1-基]乙基}六鼠ρ比喷基）-1-苯并ρ塞 吩-6 -甲腈， 3-((3R)-3 -甲基-4-{2-[(lS)-6-(lH-l，2,3 -***-1-基）-3,4-二鼠-1H-2 -苯并旅喃-1-基]乙基}六鼠？比呼基）-1-苯弁口塞 吩-6 -甲腈，_ (211)-4-(1，2-二氫-5-苊烯萘基）-2-甲基-1-{2-[(18)-6-(111-1，2,4-二嗤-1-基）-3,4-二鼠-1H-2 -苯并旅喃-1-基]乙基}六 氫吡畊， 3-((3R)-3 -甲基-4-{2-[(lS)-6-(lH-l，2,4 -***-1-基）-3,4-二鼠-1H-2 -苯并17辰喃-1-基]乙基}六鼠p比喷基）-1-本并'^塞 吩-6 -甲腈， l-((lS)-l-{2-[(2R)-4-(l，2-二氫-5-苊烯萘基）-2-甲基六氫 吡畊基]乙基} - 3,4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -基）-2 ( 1 Η)-吡 咬酮，及 3-((311)-3-甲基-4-{2-[(13)-6-(2-氧-1(211)-吡啶基）-3,4-二 氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-1 -基]乙基}六氫吡畊基）-1 -苯并嘍吩 -6-甲腈，及其在醫藥上可接受鹽。 式（I)之特別佳化合物為（lS)-l-{2-[(2R)-4-(l，2-二氫 -5-苊烯萘基）-2-甲基六氫吡畊基]乙基}-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-碳化醯胺，及其在醫藥上可接受鹽。 -28- 200301Π (22) 發明說明續頁 如上 包括在 、無毒 、硝酸 乙醇酸 酸、檸 羥基乙 索酸鹽 除在 其可供 醫藥上 或純化 應了 稱碳原 可由傳 異構物 形式採 本發 述，當然可能地製備本發明化合物鹽及如此鹽亦 本發明中。酸加成鹽較佳為與合適酸之藥理可接受 之加成鹽，如該等與無機酸者，例如鹽酸、氫溴酸 、硫酸或填酸，或與有機酸者，如有機叛酸，例如 、馬來酸、經基馬來酸、延胡索酸、韻果酸、酒石 檬酸、柳酸、鄰乙醯氧基苯甲酸或有機磺酸、2-石黃酸、甲苯對續酸、萘-2 -續酸或雙乙磺酸。延胡 為最佳的鹽。 醫藥上可接受鹽外，其他鹽經包括在本發明中。 作純化化合物或製備化合物或製備其他者，例如在 可接受酸加成鹽之中間物，或能用於鑑定、特性化 解本發明化合物可含一或多個生成異構物之不對 子。化合物通常以消旋混合物製備，但個別異構物 統技術在想要時分離。如此消旋混合物及個別光學 形成本發明之部份，化合物以消旋物或鏡像異構純 用。 明之較佳化合物為該等下式者：
-29- 200301Π6 發明說明續頁 (23) 其中 -父-丫-、111至1112、11和？具有為上式1界定之值，及-\^ 為- CH2-、-〇-或- S-，而其但書如為上式I者。 式I a之化合物可含有更多不對稱碳。例如當R 11和R η 基不同時，此生成進一步異構物，如式（I b )和（I c )之化合 物：
Ub) (Ic) 其中-X-Y-、R1至R12、η和p之全部值係如上式I中界定 ，及-W-為- CH2-、-Ο -或- S-，且具在此之但’書。該等異構 物亦為本發明之樣態。
上式（lb)之化合物，其中R11基較R12優先，根據坎-因果 -普里洛格（C a h η -1 n g ο 1 d - P r e 1 〇 g)系列規則，如述於J · March，第4版，第4章，109頁，及其中因此，較佳地R11 和R 12連結的碳組態為R。特別佳之化合物係該等式（I b)者 ，其中R9、R1G、R12為氫及R11為C卜6烷基。 以相同方式，當R9和R1G基於式la之化合物中不同時， 此亦生成異構物，如式（I d)和（I e )之化合物： -30- 200301Π6 發明說明續頁 ' (24)
其中-X-Y-、R1至R12、η和p之全部值具有如上式I中界 定之值，及-W-為-CH2-、-〇-或-S-，且具為式I之但書。 該等異構物亦為本發明之樣態。 上式（Id)之化合物，其中R9基較R1G優先，根據坎-因果-普里洛格（C a h η -1 n g ο 1 d - P r e 1 〇 g)系列規則，如述於J . M a r c h ，第4版，第4章，1 0 9頁，及其中因此，較佳地R9和R 1G 連結的碳組態為R。特別佳之化合物係該等式（Id)者，其 中119為（：卜6烷基及R1G、R11和R12為氫。 以上詳述之較佳立體化學亦施至本發明式（I ’）、（ I")、 (If")和（Iiv)之化合物。
本發明之化合物可由具下式之化合物：
(工工工） 其中L為脫離基，與下式之化合物反應： -31 - 200301Π6 發明說明續頁 (25)
(»V) 其中取代基具有為上式（I)界定之值。
反應較佳在碳酸鉀之鹼存在下，在如極性非質子溶劑 之有機溶劑，例如乙腈中，在自2 0 °c至1 0 0 t之溫度下進 行。合適脫離基之實例為甲磺酸根、曱笨磺酸根、三氟甲 石黃酸根、氣化物、溴化物和破化物，特別地溴化物和埃化 物。 式（III)之中間化合物可例如自下式之對應醇製備：
(V) 使用文獻中已知之標準方法，如示於March者，高等有機 化學，第4版，例如3 5 3和3 5 4頁提及之方法。 式（I V)之化合物可由技藝中熟知之多種方法製備。經取 代之3-(1,2,3,6 -四氮-4 -六氣？比°定基）-1Η -4丨11采、氣取代 -3 - (4 -六氫说σ定基）-1 Η - Μ丨嗓和（3 R) - 6 -氣-3 - ( 3 - 7比洛σ定基） -32- 200301Π6 (26) -1 Η -叫I哚可使用述於歐洲專利申請案號E P - A Ο 8 9 7 9 2 1及 W〇專利申請案號WO 9 9/5 8 5 2 5和WO 00/023 4 1之方法製 備。經取代和未取代之基）-1，2,3，6 -四氫17比11 定及4-(1 -萘基）六氫吡啶可使用述於美國專利號5，4 7 2，9 6 6、 5,250,544和5，292,711之方法製備。經取代和未取代之卜 (1-莕基）六氫吡畊可使用述於美國專利號5,1 66,1 56之方 法製備。（2R，4S)-2 -甲基- 4- (2 -奈基）六氫p比咬使用參閱於 Med. Chem. Res. ( 1 99 7)，7 (4)，2 0 7-2 1 8 之方法製備。經取 代和未取代之4 - (1 -苯并咬喃-3 -基）-1，2，3，6 -四氫吡啶及4 -(1 -苯并哌喃-3 -基）六氫吡啶可使用述於E P - A 0 4 6 6 5 8 5或 曰本專利號JP 20000 86603之方法製備。6-氟-3-(1,2,3,6-四氫-4- p比啶基）-1，2-苯并異哼唑基可用美國專利號US 3，6 7 8，0 6 2之方法製備。經取代和未取代之6 -氟-1 - 3 -(1，2,3,6-四氫-4-吡啶基唑可由述於EP-A 0135781 之方法製備。4 - 〇塞吩并[3，2 - b ]吡咯-6 -基）-1，2，3,6 -四氫吡 σ定可由見於Heterocycl. Commun· (1999)，5 (4)，305-310 之方法製備。經取代和未取代之4 - (1 -苯并4吩-7 -基） -1，2,3,6 -四鼠口比σ定和4-(4 -氣-1-苯并0塞吩-7-基）-1，2,3,6 -四 氫-吡啶可使用述於WO 00/00 1 9 8之方法製備。6-經取代之 2-[3,4-二氫-1Η-2-苯并哌喃-1-基]乙基甲磺酸鹽可由述於 WO 95/1 8118之程序製成。5·甲氧基- 3-(1,2，3,6-四氫-4-吡 σ定基）-1 Η -啕嗓可自To c r i s C ο 〇 k s ο η得到。3 - [ 2 - (4 -六氫ρ比 啶基）乙基]-1Η-4哚可使用述於J. Med. Chem. 1993, 36 (15)，2242和 J· Med. Chem. 36 (9)，1194之方法製備。 200301Π6 (27) I發明說明績頁 式（IV)之化合物，其中R10為- CH2-OR2()及X-Y -為 ζ
I CH2- 可如述於下合成圖式地製備：
上圖式中，氮原子以合適保護基如N-第三丁氧基羰基 (BOC)或任何其他合適基保護，使用述於Greene和Wuts之 方法，有機合成之保護基，第3版，約翰·懷尼氏，接著還 原酸部分成醇，烷化該醇及將氮原子去保護。 未保護之六氫吡啶然後與式Z-Lm之化合物，在鈀觸媒 如乙酸鈀、BINAP ((R)-2,2·-雙（二苯基膦基）-1，厂-雙莕基） 及如碳酸絶之鹼存在下反應。 氮基可例如以B 0 C基使用二第三丁基二碳酸酯在如氫 氧化鈉之鹼存在下，在如乙醇之有機溶劑中保護。 -34- 20030111^ 發明說明績頁 (28) 還原反應較佳在如硼烷二甲基硫之還原劑存在下，在 如THF之有機溶劑中在自0 °C至室溫之溫度下進行。 烷化反應較佳在如D M F之有機溶劑中，在如氧化鈉之 鹼及如碘甲烷（以其中R2G為甲基之化合物而言）之烷化劑 存在下進行。 式（V)之化合物，其中R7和R8為氫，可例如自下式之合 適酯製備：
(VI)
CR5R6—C〇2R 其中R為C 1 _ 6烷基。如此酯可在如氫硼化鋰或氫化鋁鋰 之還原劑存在下，在四氫呋喃（T H F)之合適有機溶劑中還 原。
式（V)之化合物，其中R1為- C〇NR13R14，可自下式之合 適鹵基取代醇製備：
-35- 2〇03〇Π1δ 奋明說明續頁 (29) 其中IT為鹵基，如氯、溴或碘。如此醇使用如上示之相同 條件製備’。然後醇使用合適保護基保護，如示於Greene 和Wuts，有機合成之保護基，第3版，約翰·懷尼氏。較佳 保護基為矽氧烷基保護基例如第三丁基二甲基矽烷基。
鹵素然後經轉化成對應碳化醯胺基（-CONR14)，經形 成對應羧基及然後與式HNR13R14之合適胺縮合。羧基係 由中間物有機鋰試劑與二氧化碳在如THF之合適有機溶 劑中形成。其後與式HNR13R14合適胺之縮合反應較佳在 如羰基二咪唑（C DI)之耦合試劑存在下，在如二氧六圜之 合適溶劑中進行。 相似地，齒素可在一步驟中轉化成對應碳化醯胺基， 由上述之有機鋰試劑與異氰酸三甲基矽烷酯反應。
或者，齒素可經轉化成對應碳化醯胺基，由先與如氰 化鋅之無機氰化物，在如參（二亞芊基丙酮）二鈀之鈀觸媒 和如三第三丁基膦之膦配位基存在下反應。反應在如二氧 六圜之合適溶劑中，常在迴流下進行。生成之腈然後在如 過氧化氫與碳酸鉀之鹼性條件下水解成碳化醯胺。反應在 如含D M S 0之甲醇之合適溶劑中進行。此轉化反應中，不 必保護醇功能。 然後醇使用文獻中已知之標準方法去保護，如Greene 和Wuts，有機合成之保護基，第3版，約翰·懷尼氏。 式（VI)之化合物，其中 一^一為 —ch厂γ—及 R5和R6為氫，可自式（VII)之合適酮製備，如示於下圖式1。 -36 - 200301Π6 (30) 爹曰月說明續頁
圖式1 如此酮與如式（11^〇）2?(〇）（：1~12€〇211^膦酸鹽之活化基 化物，其中R11和R111各為C!.6烧基，在如氫化納之驗存在 下，在如THF之合適溶劑中反應，形成對應不飽和酯（VIII) 。稀例如經還原反應在如P d在碳上之觸媒存在下，在如 乙醇或甲醇之合適溶劑中還原。
式（IX)之不飽和酯可經式（VIII)之對應不飽和酯異構化 -而製備，如示於上圖式1。此反應在如曱氧化鈉之合適鹼 存在下，在如T H F之合適溶劑中進行。 式（VI)之化合物，其中一％一|一為一，可自 式（X)之合適内酯如示於圖式2地製備。 -37- 2〇03〇Π1δ (31) 發明說明續頁
圖式2
如此内酯經内酯還原，使用如氫化二異丁基鋁（D I B A L ) 之還原劑，在如二氣甲烷之合適溶劑存在下轉化成對應半 縮醛，接著以如乙酸鹽之合適保護基保護中間物半縮醛。 經保護之半縮醛與合適有機鋅酸鹽，衍生自式 L 1 _ C Η 2 - C 0 2 R之對應鹵基縮醛，其中L 1為如溴或碘之鹵基 及R具以上界定之值，在如三甲基矽烷基三氟甲磺酸鹽之 路易士酸存在下反應，以形成式（VI)11之酯。 或者，半縮醛直接與如式（1^0)2?(0)(^21：〇211以膦酸鹽 之活化基化物，其中Rji和Rin各為Cm烷基，在如碳酸铯 之鹼存在下，在如THF之合適溶劑中反應，形成對應酯 (VI)11。如此酯可使用上述方法轉化成對應醇。或者，其 可在酸性條件下水解成酸，接著形成混合酸酐，及最後還 原如此混合酸酐成式（V ) i i之對應醇。 -38- 200301Π6 (32) 發明說明續頁 或者，其中η為2之上化合物可經標準酸催化環化式（X 11) 之對應笨基醇與式CH0-CH2-C0〇Riv2合適醛或其式 (Rv〇）2CH-CH2-C〇〇Riv之對應縮醛，其中Riv和R/各獨立為 Ci-C6院基，在如四氣化鈦之路易士酸存在下，在如二氣 甲烷之合適溶劑中合成，見下圖式3。
圖式3 式（v)之化合物，其中—w一為—，可自式 (X 111)之合適喳啉如示於圖式4地製備。
圖式4
-39- 200301ΠΒ 破；明說明續頁、 (33)
如此σ奎淋由還原轉化成對應1，2,3，4 -四氫0查4，例如由 甲酸銨和如鈀在碳上之合適觸媒存在下，在如甲醇之合適 溶劑中氫化。四氫嗜淋然後以稀丙基鹵化物，例如婦丙氣 在如氫化鈉之合適鹼存在下，在如二甲基甲醯胺（DMF) 之合適溶劑中烷化。烯丙基之雙鍵然後例如經臭氧分解而 裂解。形成之中間物臭氧化物以如氫硼化鈉之合適還原劑 還原，得到對應醇。或者，如此雙鍵可例如以四氧化鐵和 過碘酸鈉在如氫硼化鈉之合適還原劑存在下裂解。 式（v)之化合物，其中—w—為 fj ，可自式 —C——N—— (XVI)之合適2-氧-1,2,3，4-四氫4啉如示於圖式5地製備。
圖式5 如此2 -氧-1，2，3，4 -四氫0奎琳以稀丙基鹵化物，例如婦丙 氣在如氫化鈉之合適鹼存在下，在如二甲基甲醯胺（DMF) 之合適溶劑中烷化。烯丙基可使用上示方法轉化成對應 醇。 本發明化合物亦可經式（XIX)之對應胺與式Z-LUi之化 合物反應而合成，其中Lm為脫離基如三氟曱磺酸根或鹵 化物如漠化物或峨化物。 -40 - 200301Ug (34) 發明說明續頁
圖式6
如此反應常在如乙酸le之纪觸媒和如第三丁氧化钟之 驗存在下進行。
一些式Z-LiU之中間物，其中Lm為鹵素基如溴，係可購 得的。或者，其可自已知文獻途徑合成，如以NB S溴化對 應芳基。其中Lm為三氟甲磺酸根之中間物可使用技藝中 已知之方法，如自對應酮在三氟甲磺酸酐存在下製備。如 此中間物係說明於圖式7，為著其中Z為（i)和（X Π )之化合 物，但應了解如此方法可用於任何Z值。亦應了解以其中 Z為（X X丨）至（X X v)之化合物而言，連結基-T -必須在此些任 何方法期間内經保護，特別地其中-T-為- C(〇）-或- CH = CH-之化合物。 -41 - 200301Π (35)
R19
(XX)
(XXI) 發明說明續貢
〇Tf
R19 圖式 OTf
R19 式 對應 ，如 ，約 如 笨之 如曱 去保 ，第
，可自式（V ) v之 醯胺中間物合成，其中醇部分以合適醇保護基P保護 該等述於Greene和Wuts，有機合成之保護基，第3版 翰·懷尼氏。 此中間物經與二甲基甲醯胺二甲基縮醛反應在如曱 合適溶劑中環化，接著與式R13-NH-NH2之對應肼在 醇之合適溶劑中反應。然後醇使用技藝中已知之方法 護，如該等述於G r e e n e和W u t s，有機合成_之保護基 3版，約翰·懷尼氏。
-42- 200301Π6 發明說明續頁 (36) /CH3
圖式8 如上述，本發明化合物可具不對稱中心，例如式I a之化 合物可以如式I化合物之相似方式製備，由下式之化合物
其中η和R1至R8具有為上式I界定之值，-W-為- CH2-、-〇-或- S-，及Liv為脫離基，與式（IV)之化合物反應。 反應較佳使用如上述之相同條件，如在如碳酸鉀之鹼 存在下，在如極性非質子溶劑之有機溶劑，例如乙腈中， 在自2 0 °C至1 〇 〇 °C之溫度下進行。合適脫離基之實例為曱 -43 -- 2〇〇3〇inb (37) 發明說明續頁 磺酸根、曱笨磺酸根、三氟甲磺酸根、氣化物、溴化物和 峨化物。 式（111 a )之中間化合物可例如自下式之對應醇製備：
其中取代基具有為上式（II la)界定之值，使用文獻中已知 之標準方法，如示於March者，高等有機化學，第4版， 例如3 5 3和3 5 4頁提及之方法。 該式（Va)之醇可經技藝中已知之方法製備，例如述於 TenBrink 等人，J. Med. Chem.，1 9 96，39，243 5 -2 4 3 7 之程 序。 以相同方式，具兩個不對稱碳原子之本發明化合物如 式（I b )之化合物可由對應對掌中間物如式（Π I a)之化合物
-44- 200301Π (38) 發明說明續頁 以式（Ic)之化合物而言，由式（Ilia)之化合物與下式之 化合物反應而製備：
(IVb) 其中取代基具有為上式（lb)和（Ic)界定之值。 反應較佳在如碳酸舒之鹼存在下，在如極性非質子溶 劑之有機溶劑，例如乙腈中，在自2 0 °C至1 〇 〇 °C之溫度下 進行。合適脫離基之實例為甲磺酸根、甲笨磺酸根、三氟 甲磺酸根、氣化物、溴化物和碘化物。 應了解式（lb)和（Ic)之化合物亦可由製備消旋混合物之 (la)之化合物，接著分開對應異構物而產生。 式（IVa)之中間物，其中-X-Y-為-N(Z)-CH2-，可經下式 之未保護六氫吡畊
與式Z-L111之化合物反應而合成。 如此反應常在鈀觸媒如乙酸鈀、BINAP ((R)-2,2、雙（ 200301Π6 發明說明續頁 (39) 二笨基膦基）-1，1 1 -雙莕基）及如碳酸鉋之鹼存在下進行。 以相同.方式，式（IVb)之中間物，其中-X-Y-為-川乙）-C Η 2 -，可經下式之未保護六氫吡畊
RR-^jL HN 11 〇< R9 R10
NH
與式Z-LUi之化合物反應而合成，使用如上述之相同反應 條件。
製備（IVa)之中間物之方法進一步說明於下。該等方法 中，方法（a)至（1)為著其中-X-Y-為-N(Z)-CH2-之化合物， 或方法（m)為著-C(Q)(Z)-CH2-，及其中Z具不同值與一些 取代型態。此外，方法（η)至（s)說明製備具不同R 1值之式 (Ilia)中間物之方法。任何種類之式（IVa)中間物可用於製 備起始物及同樣可用以得到式（IVb)之對應中間物。其全 部使用未保護六氫吡畊與式Z-Lm之化合物反應之一般步 驟，使用上述之條件，除非另有說明。 方法a) 式（IVa)之中間物，其中Z為（xii)a&R10為CN，可如下圖式 所示地製備： -46-
2〇03〇UiG 發明說明續頁 (40)
R9
RIO
經莕甲酸轉化成對應莕f腈，接著與未保護六氫吡畊如上 述地反應。最後反應較佳在如甲苯之溶劑中及在纪觸媒如 參（二亞芊基丙酮）二鈀（〇)、（R)-2,2’-雙（二苯基膦基 雙萘基（BIN AP)及如第三丁氧化鈉之鹼存在下進行。 酸部分使用技藝中已知之一般方法轉化成腈，例如反 應可在如甲磺醯氯之活化試劑存在下進行及反應性中間 物與氨在如？比°定之溶劑中反應。進一步加入甲石黃醯氣將中 間物碳化醯胺脫水成腈。 方法b)
式（IVa)之中間物，其中Z為（xii)a及R19為Cl，可如下圖式 所示地製備： Rio R9
-47- 200301Π6 發明說明續頁 (41) 經醇轉化成合適之脫離基L 1 1 1，接著與未保護六氫吡畊如 上述地反應。當L 1 1 1基為三氟甲磺酸根時，醇反應可例如 在如T H F之溶劑中，在如第三丁氧化鈉之鹼及如N -笨基三 氟甲磺醯亞胺之三氟曱磺酸化劑存在下進行。 方法C ) 式（IVa)之中間物，其中Ζ為（xii)a&R19為CN，可如下圖式 所示地製備：
經對應胺基莕甲腈之胺基轉化成合適之脫離基L i i i，接著 與未保護六氫吡畊如上述地反應。當L i i i基為鹵化物時， 反應可例如在鹵化銅（I)和亞硝酸存在下進行，其亞硝酸 係自水性亞罐酸納與如鹽酸之酸之混合液形成。 方法d) 式（I Va)之中間物，其中Z為（xii)a & R10和R19皆為F，可如 下圖式所示地製備： -48- 200301Π6 (42) 發明說明讀貢
碘基經導入莕環，接著以合適保護基P保護氮原子，轉 化碘基成氟基及最後去保護。
碘基之·導入較佳使用一般碘化條件，如在四氟硼酸雙 (口比啶）鏘（I)和四氫硼酸之混合液存在下，在如二氣曱烷之 有機溶劑中進行。 氮原子可使用如述於G r e e n e和W u t s之一般條件保護， 有機合成之保護基，第3版，約翰·懷尼氏。合適之保護基 為例如CBZ。該等保護基可依循亦述於Greene和Wuts之程 序裂解，有機合成之保護基，第3版，約翰·懷尼氏。 碘基在N -氟苯磺醯亞胺和如第三丁基鋰之鹼存在下， 在如四氫吱喃之有機溶劑中轉化成氟基。 式（IVa)之中間物，其中Z為（xii)a，R16為F及R19為CN， 可如下圖式所示地製備： -49- 200301Π6 發明說.明續頁 (43)
Rl0 R9
Ri〇 R9
經碘基轉化成對應腈基。
反應較佳在如氰化鉀之氰化物、如碘化銅（I)之觸媒及 肆（三笨基膦）鈀（0)之鈀觸媒存在下，在如四氫呋喃之有 機溶劑中進行。反應混合液較佳在例如1 0 0 °c附近之溫度 下加熱。 方法e) 式（IVa)之中間物，其中Z為（xii)a & R10和R19皆為甲基，可 如下圖式所示地製備··
-50- 200301^6 發明說明續頁 (44) 其中1H，3H-莕并[l，8-cd]哌喃-1，3-二酮經還原成對應 1H，3H-莕并[l，8-cd]哌喃。其後，1H，3H-莕并[l，8-cd]哌喃 之哌喃環然後打開以得到對應雙（溴甲基）莕衍生物，其然 後轉化成二甲基化合物。與對應未保護六氫吡畊反應如上 述地進行。
還原反應較佳在如氫蝴化鈉之還原劑存在下，在如乙 醇之有機溶劑中進行，接著與如三氟乙酸之酸，在如二氣 甲烧之有機溶劑中，及在如三乙基石夕烧之還原劑存在下反 應。 旅喃環較佳在如三溴化棚之試劑存在下，在如二氣甲 烷之有機溶劑中在迴流下打開。 二f基化合物較佳在如氫硼化鈉之還原劑存在下，在 如硝酸銀之活化劑存在下製備。 方法f)
式（IVa)之中間物，其中Z為（xii)a&R10為F，可如下圖式所 示地製備：
其中萘甲醇化合物以合適醇保護基P·’保護，如述於Greene 和Wuts，有機合成之保護基，第3版，約翰·懷尼氏，接著 -51 -
200301UG 發明說明續頁 (45) 溴基轉化成氟基。醇經去保護及轉化成合適之脫離基L 111 ，然後與對應未保護六氫吡畊如上述地反應。 醇可使用一般條件保護，如述於Greene和Wuts，有機 合成之保護基，第3版，約翰·懷尼氏，合適之保護基例如 為第三丁基二甲基矽烷。該等保護基可依循亦述於Greene 和Wuts之程序裂解，有機合成之保護基，第3版，約输· 懷尼氏。 溴基在N-氟苯磺醯亞胺和如第三丁基鋰之鹼存在下， 在如四氫呋喃之有機溶劑中轉化成氟基。 醇轉化成合適之脫離基如三氟甲磺酸根可在如THF之 有機溶劑中，在如第三丁氧化鈉之鹼及如N -笨基三氟甲 磺醯亞胺之三氟甲磺酸化劑存在下進行。 方法g) 式（IVa)之中間物，其中Z為（xii)a & R16為Cl，亦可如下圖 式所示地製備：
-52- 200301Π6 發明說明續頁 (46) 經醇轉化成合適之脫離基L i i i，胺基轉化成氯基，接著與 未保護六·氫吡畊如上述地反應。當L ; 1 1基為三氟甲磺酸根 時，第一反應可例如在如THF之有機溶劑中，在如第三丁 氧化鈉之鹼及如N-笨基三氟甲磺醯亞胺之三氟甲磺酸化 劑存在下進行。 胺基較佳與氯化銅（I)和亞硝酸反應，其亞硝酸係自水 性亞碼酸鈉與如鹽酸之酸之混合液形成。
方法h) 式（IVa)之中間物，其中Z為（xii)a&R10為CN，亦可如下圖 式所示地製備：
經醇轉化成合適之脫離基Lv，醚去保護得到醇，L v以腈基 置換，醇轉化成合適之脫離基L i i i，接著與未保護六氫吡 0井如上述地反應。 醇轉化成合適之脫離基L i i i和L V，當L i i i和L V基為三氟甲 磺酸根時，可例如在如T H F之有機溶劑中，在如第三丁氧 化鈉之鹼及如N-苯基三氟甲磺醯亞胺之三氟甲磺酸化劑 -53 -
200301UG 發明說明續頁 (47) 存在下進行。 甲基醚以三溴化硼在如二氯甲烷之有機溶劑中去保護。 Lv以腈基置換較佳在如DMF之合適有機溶劑中，在如氰 化鋅之氰化物及如肆三苯基膦把（0)之纪觸媒存在下，由 加熱化合物進行。 方法i) 式（IVa)之中間物，其中Z為（xxi)，m和s皆為1及-T-為- 〇-
其中1H,3H-萘并[l，8-cd]哌喃-1,3-二酮經還原成對應 1H，3H-莕并[l，8-cd]哌喃，接著與對應未保護六氫吡畊如 上述地反應。 還原反應較佳在如氫硼化鈉之還原劑存在下，在如乙 醇之有機溶劑中進行，接著與如三氟乙酸之酸，在如二氣 甲烷之有機溶劑中，及在如三乙基矽烷之離子還原劑存在 下反應。 方法j) 式（IVa)之中間物，其中Z為（>cxi)，及-T-為- CH2-，可自其 中m為1，s為0及L 111為如溴化物之合適脫離基之化合物， 如下圖式所示地製備： -54 - 200301Π (48)
發明說明續頁 R10 R9
經對應5 -溴-1，2 -二氫苊烯莕與對應未保護六氫吡畊如上 述地反應。
方法k) 式（IVa)之中間物，其中Z為（xxi)，m和s皆為0，及-T -為 -CH^CH-，可自對應1，2-二氫苊烯萘如下圖式所示地製備：
R1〇 π
在如D D Q之合適試劑中及在如二氣甲烷之合適溶劑中經 芳族化，接著與對應未保護六氫吡畊如上述地反應。 方法1) 式（I Va)之中間物，其中Z為（X X i)，m和s皆為1，及-T -為-S -，可如下圖式所示地製備：
Br
*S
S Βι -55- 200301^6 (49) 發明說明續頁 其中雙（溴甲基）莕之中間物（上述）經環化，得到硫哌喃環 ，接著與對應未保護六氫吡畊如上述地反應。 環化反應較佳以硫化物如硫化納九水合物，在如二甲 基曱醯胺之有機溶劑中進行。 式I之中間物，其中Z為（xxi)，m為0，s為1及-T-為- C(〇）-，可自對應1，2 -二氫苊烯莕-1 -醇，如下圖式所示地製備：
-56- 200301Π6 (50) 發明說明續頁 方法m) 式（IVa)之中間物，其中-X-Y-為 Z-C-〇
CH Q為氫及例如Z為（xii)a，可如下圖式所示地製備
經Z-Lvi化合物，其中Lvi為如三氟甲磺酸根之合適脫離基 ，與N-保護之4-(4,4,5,5-四甲基- l，3,2-二氧硼五圜-2-基） -3,6-二氫-1(2^1)-?比咬（其可根據述於保羅11.£331\¥〇〇(1之 程序合成，四面體信函，2000, 41，3705-3708)反應。反 應在如碳酸鉀之鹼和如雙（二苯基膦基）-二（環戊二烯）亞 鐵二氯纪（11)之纪觸媒存在下，在如D M F之合適溶劑中進 ，得到對應經保護之3,6-二氫-1(2Η)-吡啶，其經還原成 對應經保護六氫吡啶及然後去保護。 六氫吨。定化合物可以氫氣還原，在纪觸媒如纟巴在碳上 存在下，在如甲醇之合適溶劑中製備。 六氫吡啶之去保護反應可根據使用之氮保護基（Ρ)進行 。合適之保護基經述於Greene和Wuts有機合成之保護基， -57- 200301Π6 ' rsn I發明說明續買. 第3版，約翰·懷尼氏及包括第三丁基羧基（B〇C )，其可例 如在如二·氯甲烷之合適溶劑中及在三氟乙酸存在下去保 護。 方法η) 式（Ilia)之中間物，其中R1為
R13 R1: 可自式（Va)之對應經保護醇經去保護製備，依循述於 G r e e n e和W u t s有機合成之保護基，第3版，約翰·懷尼氏 之合適條件。合適之保護基（P J亦述於上文獻及包括四丁 基二甲基矽烷基。該等式（Va)之醇可如下圖式所示地製 備：
其中L v 11為如溴化物之合適脫離基，經與對應二氧硼烷 基外1: °定反應。此反應較佳在如曱苯之合適溶劑中及在如 肆（三苯基膦）鈀之鈀觸媒和如氫氧化鉀之鹼存在下進 行。 方法〇) 式（Ilia)之中間物，其中R1為S〇2NR13RM，可自式（Va)u -53 - 200301Π6 奋明說明續頁: (52) 之對應經保護醇經去保護製備，依循述於Greene和Wilts 有機合成之保護基，第3版，約翰·懷尼氏之合適條件。合 適之保護基（PJ亦述於上文獻及包括四丁基二曱基矽烷 基。該等式（Va)M之醇可如下圖式所示地製備：
其中L v 11為如溴化物之合適脫離基，經與對應磺醯胺形成 。此反應較佳在如四氫呋喃之合適溶劑中及二氧化硫和如 正丁基鋰之合適鹼存在下進行，接著在如二氣甲烷之合適 溶劑中在N -氣琥珀醯亞胺和對應胺（HNR UR14)之存在下 反應。 方法p)
式（Ilia)之中間物，其中Ri為- (CH2)t-R21'，t為0及R2「為經 保護胺基，可自式（Vb)之對應經保護醇如下圖式所示地製 備： -59- 200301Π6 (53) 發明說明績頁
(Vb)
其中L V i i為如溴化物之合適脫離基，經與如二苯基酮亞胺 之合適亞胺反應。合適之保護基經述於Greene和Wuts有機 合成之保護基，第3版，約翰·懷尼氏，及包括四丁基二甲 基矽烷基。該等經保護醇依循亦述於上文獻之合適條件去 保護，及其後轉化成式（III a)1之中間物。 該等式（III aV之中間物與未保護六氫吡啶反應，使用上 述之標準條件。最後步驟為經保護胺基之去保護，得到式 (If)之對應游離胺基化合物。 L v 11基之置換較佳在如甲笨之合適溶劑中，在如參（二亞 爷基丙酮）二纪之觸媒，如BINAP之合適配位基及如第三 -60- 200301Π6 發明說明續頁 (54) 丁氧化鈉之合適鹼存在下進行。 胺基較佳在如羥基胺氫氣鹽和乙酸鈉存在之溫和鹼性 條件下，在如甲醇之合適溶劑中去保護。 式（I「）之化合物可作為合成式I化合物之中間物，其中 R1 為-(CH2)t-R21，其中 t 為 0及 R21 為
(CH2)v
經與 Lviii-CH2-(CH2)v-CH2-0-C0-Lix 反應，其中 LvUi 和 Lh 皆為合適之脫離基，例如氣化物，在如被咬之合適驗存在 下，在如D M F之合適溶劑中，如示於下圖式：
-61 - 200301Π6 (55) 發明說明續頁 方法q) 式（Ilia)之中間物，其中R1為-CH2-R21，可自式（Vb)之對 應經保護醇，如下圖式所示地製備：
其中Lvii和Lx皆為合適之脫離基，及P為合適之醇保護基 ，如述於G r e e n e和W u t s，有機合成之保護基，第3版，約 翰·懷尼氏，例如第三丁基二甲基矽烷基。
中間物（V b)經與二甲基曱醯胺反應，在如第三丁基鋰之 合適鹼存在下，在如THF之合適溶劑中轉化成對應甲醛。 該醛經還原成對應醇，使用標準還原劑，例如氫硼化鈉在 如乙醇之合適溶劑中。生成之初級醇經轉化成合適之脫離 基L x，例如曱磺酸根，在甲磺醯氣存在及如三乙胺之合適 鹼下。該甲磺酸根其後以對應含氮化合物HR21在如氫化 鈉之合適鹼存在及如D M F之合適溶劑下置換。 方法r) 式（Ilia)之中間物，其中R1為- (CH2)t-R21，t為0及R21為 -62- 2〇D3〇Uib (56) 發明說明績頁
.24 、N^
N 、24
N 1 N
或 Ν' R· ΙΝΑ'γ N^R24 N^R24 可自式（Vb)之對應經保護醇，如下圖式所示地製備：
其中L v 11為合適之脫離基，如溴化物、氯化物、破化物或 甲磺酸根。Pf為合適之醇保護基，如述於Greene和Wuts ，有機合成之保護基，第3版，約翰·懷尼氏，例如第三丁 基二甲基矽烷基。 中間物（Vb)之Lvii經對應***反應，在如DMF之合適溶 劑中及在催化量碘化銅存在及如碳酸鉀之合適鹼下置換。 應了解上反應圖式為著其中醇經保護之化合物說明， 但其可相同地為著其中P’為氫之對應未保護醇進行。 方法s) 式（IIU)之中間物，其中R1為- (CH2)「R21，t為0及R2i為 -63 - 200301Π6 發明說明續頁: (58) Λ-
.R 22 (ch2)v 可自式（Vb)之對應經保護醇製備，如下圖式說明，為著其 中R21為2 -咪唑啶酮之化合物：
CRSR—CR7R—OP' (CH2)v
CRSR—CR7R—0Ρ· 其中Lvii為合適之脫離基，如溴化物、氣化物、碘化物或 甲磺酸根。；r為合適之醇保護基，如述於Greene和Wuts ，有機合成之保護基，第3版，約翰·懷尼氏，例如第三丁 基二甲基矽烷基。
中間物（Vb)之Lvii經對應咪唑啶酮反應，在如DMF之合 適溶劑中及在催化量峨化銅存在及如碳酸鉀之合適驗下 置換。 應了解上反應圖式為著其中醇經保護之化合物說明， 但其可相同地為著其中Pf為氫之對應未保護醇進行。 或者，式I之化合物，其中R1為-(CH2)「R21及t為0，可 自式（III a)u2化合物如下圖式所示地反應： -64- 200301Π6 (58) 發明說明續頁
其中Lxi* 1^〜為合適之脫離基。中間物（IIIa)u與式（IVa) 之化合物反應，依循上述之標準程序，得到式（I g )之化合 物。中間物（Ig)之Lxi經與HR21反應在如參（二亞芊基丙酮） 二鈀之合適觸媒，如BINAP之合適配位基，如碳酸铯之合 適鹼存在下及如f苯之合適溶劑中轉化成R21。 以相同方式，式I之化合物，其中R1為- (CH2)t-R21及t為 1，可自對應腈如下圖式所示地製備： -65 - 200301Π6 發明說明績頁 (59)
甲磺酸根。該脫離基使用上述之標準方法轉化成腈。游離 醇可經轉化成合適之脫離基，其可以式（IVa)之化合物置 換。或者，該醇可經氧化成對應醛，使用文獻中已知之標 準氧化程序，接著在未保護六氫吡畊存在下還原性胺化， 使用上述之標準條件。腈然後在如氫化鋁鋰之合適還原劑 存在下還原成對應胺。該胺可經轉化成一些R2 1取代基， 例如 •66- 200301Π6 (60) 發明說明續頁
(CH2)v 在如說明於上方法（卩）之Lviii-CH2-(CH2)v-CH2-〇-C〇-Lix 存在下環化。
如上示於任何芳族環之取代基，如R 1和R2，可存在於 起始物或在製造產物化合物之合適點上導入。在需要時， 該等取代基可在反應程序期間經保護。 本發明化合物已顯示在血清素5-HT 1D受體上具活性 。其結合活性已展現於由P u 11 a r I. A .等人所述之試驗中， 歐洲藥理學會刊，4 0 7 (2 0 0 0 )，3 9 - 4 0。 如上述，本發明化合物及其在醫藥上可接受鹽具有用 之中樞神經系統活性。其在以下程序之試驗中顯示能增加 氚化- 5HT自天竺鼠皮質切片之釋出。
自雄天竺鼠腦之皮質切片與50 nM [3H]-5-HT在37°C下 培養30分鐘。切片在含1 μΜ帕氧析丁（paroxetine)之基礎 緩衝液中清洗及然後轉至籃子。籃子經用以在清洗與釋出 緩衝液間轉移組織，其全部含1 μΜ帕氧析丁。 以期得到穩定基線釋出，切片在緩衝液中培養1 1分鐘 及轉移至含緩衝液之第二管4分鐘。培養後，其再經轉移 至其中NaCl經取代之緩衝液再4分鐘，其基於等莫耳而得 到30 mM之KC1濃度（釋出樣品）。 組織樣品及自3個培養時段之緩衝液中之氚係由液體 閃爍分光儀估計。試驗化合物存在於3個培養時段全程。 -67- 200301Π6 發明說明續賣 (61) 本發明化合物增強5-HT之釋出。
本發明·化合物為血清素再攝入抑制劑，及擁有優良活 性，例如於述於 Carroll等人，J. Med. Chem. (1993)，36, 2 8 8 6 - 2 8 9 0之試驗，其中測定化合物競爭性抑制選擇性血 清素再攝入抑制劑與血清素傳送劑結合之内在活性。此些 結果亦由體内試驗確認，其中測定在以5-HTP及單胺氧化 酶抑制劑（MAOI)如甲苯苄胺施劑之小鼠中化合物對行為 症候群之效果，見Christensen，A. V.等人，Eur. J. Pharmacol. 41，153-162 (1977)°
鑒於本發明化合物對血清素受體之選擇性親和力，其 經指示用於治療在哺乳類中與血清素機能障礙有關之多 種病狀，包括中樞神經系統之障礙如抑鬱、兩極障礙、焦 慮、肥胖、飲食障礙如厭食和食慾過盛、酒精中毒、疼痛 、高血壓、老化、記憶損失、性機能障礙、精神障礙、精 神***症、胃腸障礙、頭痛、心血管障礙、戒於、癲痛、 濫用藥物和藥癮、嘔吐、阿茲海默氏症及睡眠障礙。本發 明化合物主要意在治療或抑鬱或焦慮，或具抑鬱或焦慮症 狀之障礙。 於是，本發明化合物包括式I之化合物或其在醫藥上可 接受鹽之用途於製造治療在哺乳類中與血清素機能障礙 有關障礙，包括任何上述障礙之藥劑。 本發明化合物在廣劑量範圍.内有效，急性劑量投藥依 賴此些因子如要使用之特別化合物、要治療之病狀及要治 療動物之類型與大小。然而，需要之劑量常將落在每天 -68 - 2〇03〇Π1δ 發明說明續頁 (62) 0.001至20，如0.01至20毫克/公斤範圍内，以治療成人為 例，可使用每天自0.5至1 0 0或2 0 0毫克之劑量。 本發明化合物常將口服或由注射投藥，及為此目的， 化合物常將以醫藥組合物之形式採用。如此組合物以醫藥 技藝中已知之方式製備及包括至少一個活性化合物。 於是，本發明包括一種醫藥組合物，包括作為活性組 份之式（I)化合物或其在醫藥上可接受之鹽，聯結著在醫 藥上可接受之稀釋劑或載劑。製造本發明組合物中，活性 組份常將與載劑混合，或由載劑稀釋或包裹在載劑内，其 可為膠囊、藥囊、紙或其他容器形式。多於一種活性組份 或賦形劑當然可採用。賦形劑可為固體、半固體或液體物 質，其作為活性組份之媒劑、賦形劑或媒液。一些合適賦 形劑實例為乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、 澱粉、***膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃#膠、明膠、糠 漿、甲基纖維素、甲基-與丙基-羥基苯甲酸酯、滑石、硬 脂酸鎂或油。本發明組合物可在想要時，經調配以在投藥 予病患後，提供活性組份之快速、持續或延遲釋出。 根據投藥途徑，前面組合物可經調配為口服用途之錠 劑、膠囊或懸浮液及腸外用途之注射溶液或懸浮液或作為 栓劑。較佳地，組合物以劑量單位形式調配，各劑量含有 自0 · 5至1 0 0毫克，更常地1至1 0 0毫克活性組份。 以下製備及實施例說明本發明化合物之合成途徑。 製備 (lS)-l-(2-fe基乙基）-3,4 -二鼠-1Η-2 -本并♦喃-6 -碳化酿胺 -69- 200301Π6 (63) 發明說明續麗
方法A
a) 2-(6->臭- 3,4 -二氣-1H-2 -笨弁峰°南-1 -基）乙酸乙SI
3 -溴笨乙醇（15克，74.6毫莫耳）和乙基- 3- 3-二乙氧基丙 酸鹽（17.1克，89.9毫莫耳）在二氣甲烷（60毫升）之溶液在 氮氣壓下經冷至-1 0 °C及以四氣化鈦在二氣曱烷（6 1 . 5毫 升，3 .3當量）之4N溶液在1 5分鐘内處理。反應混合液然後 允許溫至室溫。一部份由HPLC分析指出反應在常溫下3 小時後完成。反應混合液然後冷至〇 °C及緩慢加入水（1 5 分鐘内）而維持溫度在0至1 0 °C間。混合液經攪動再1 5分鐘 及液層經分開。以水（60毫升）、0.5N NaOH (80毫升），然 後鹽水（8 0毫升）清洗後，有機層在真空中濃縮，得到標題 化合物為油。 b) 2-(6->臭_3,4 -二鼠-1H-2 -本并σ展喃-1 -基）乙酸
2-(6->臭- 3,4 -二鼠-1H-2 -苯并峰3南-1-基）乙酸乙δ旨（20克 ，66.9毫莫耳）經溶於絕對乙醇（40毫升）。混合液經冷至0°C 及在5分鐘内加入4N NaOH (22毫升）。反應混合液在室溫 下經攪拌1 · 5小時。加入水（2 2毫升），及溶液以二氣甲烷（7 0 毫升）清洗。水層經收集及以6N HC1 (17毫升）酸化及以二 氣曱烷（7 0毫升）萃取。有機層在真空中濃縮，得到近白色 固體。此固體經懸浮於甲苯（6 6毫升）及熱至1 0 0 °C 。生成 之溶液經冷至8 0 °C及加入環己烷（6 6毫升）。生成之懸浮液 經冷至室溫及攪拌一小時。固體然後經濾掉，以環己烷（2 0 毫升）清洗，及在40 °C與真空下乾燥，得到標題化合物為 白色固體。 -70- 200301Π& 發明說明續頁 (64) c) 2-((lS)-6-溴- 3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-基）乙酸
在2 - ( 6 - >臭-3，4 -二鼠-1H-2 -本并17农喃-1 -基）乙酸（5 5克’ 203毫莫耳）在乙腈（3 7 5毫升）和水（40毫升）之懸浮液中，加 入-甲基笨基）乙胺（27.45克，203毫莫耳）在乙腈 (3 7 0毫升）之溶液。混合液經熱至迴流及生成之溶液冷至 室溫。沉澱物在冷卻時出現。攪拌2小時後，鹽經濾掉， 以9 5 / 5乙腈/水（8 0毫升）清洗及在真空中乾燥。鹽在9 5 / 5 乙腈/水中再結晶，得到固體，其再懸浮於水（3 9 0毫升）中 及以6N HC1 (17毫升）處理。攪拌1.5小時、過濾、清洗及 乾燥後，得到標題化合物（98% e.e.)為白色固體。 d) 2-((lS)-6-溴-3,4-二氫-lH-2-苯并哌喃-l-基）乙醇
在2 - (( 1 S ) - 6 -溴-3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-1 -基）乙酸 (21.3克，78.6毫莫耳）在無水THF (65毫升）之溶液中，在 氤氣壓及冷至〇°C下，逐滴加入含硼烷_THF複合物之THF (1M) (94毫升，94毫莫耳）。在0至10°C間攪拌1小時後， 反應混合液以水性碳酸鈉處理及萃取至甲笨。有機層以稀 鹽酸清洗，然後在真空中濃縮，得到標題化合物為白色固 e) (lS)-l-(2-羥基乙基）-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-甲腈 2-((18)-6-溴-3,4-二氫-1^1-2-苯并哌喃-1-基）乙醇（300 克，1.1 7毫莫耳）、氰化銅（1)(2 09克，2.34毫莫耳）及碘化 銅（I) ( 3 3 . 3克，0 . 1 8毫莫耳）在無水D M F ( 1 · 1 6升）之懸浮液 在氤氣壓下經熱至1 4 0 °C。在此溫度下8小時後，一部份之 Η P L C分析指出反應完成。反應混合液經冷至室溫及倒入 -71 - (65) 〇3〇U16 發晛說:明續頁, 乙 併 ο f) 曱 升 加 0 石 及 升 燥 a) 之 -1 基 〇 取 二胺之水溶液（3升，體積比3/1)，然後萃取至曱苯。合 之有機層以水清泱；j A+ a .曲>θ 无及在真空中〉辰細，侍到粗標題化合物 此物質經用於其後步驟而無進一步純化。 (lS)-l-(2-M基乙基）_3,4·二氫_1Η·2_笨并喊喃_6_碳化 醯胺 在粗（1S)小（2-經基乙基卜3，仁二氮]心2•苯并^南_6_ 月月（178克〇.88莫耳）在甲醇（460毫升）和DMS〇（125毫
)之溶液巾，加入碳酸卸（13克，94毫莫耳）。然後逐滴 入j 5 /〇過氧化氫（1 〇 2耄升），而維持混合液溫度低於5 〇 反應混合液然後允許在常溫下攪拌丨小時。一部份由矽 TLC (乙酸乙酯）之分析指出反應完成。加入水（13〇毫升） 甲S子在真空中除去。加入水（8〇〇毫升）及inhci(ioo毫 )及此合液允許攪拌過夜。固體經過濾，以水清洗及乾 。自甲基（第三丁基）酮之再結晶得到標題化合物。
法B
2-((18)-6-溴-3,4-二氫-112-笨并哌喃-卜基）乙基第三 丁基（二甲基）矽烷基醚 第二丁基二曱基矽烷氣在二氣甲燒（3〇毫升，30毫莫耳） 1 M溶液在氮氣下經逐滴加入2 - 1 S ) -6-溴-3,4 -二氫 ^2-笨并哌喃-1_基）乙醇（67克，24.4毫莫耳）、二異丙 乙基胺（6.7克，51.8毫莫耳）和二甲基胺基吡啶（〇·32克 2.5¾莫耳）在無水二甲基甲酿胺（7〇毫扑）之冰/水***液 在室溫下攪拌過夜後，混合液以冰/水中止及以***萃 (2x)。合併之有機萃取液以水（5χ)清洗，脫水（MgSCU) -72- 2〇03〇Π1δ 發明說明續頁 (66) 及在真空中蒸發，得到油。此由快速層析法在矽石上純化 ，以乙酸·乙酯/己烷（0 : 1 0 0至1 0 : 9 0)離析，得到標題化 合物為油。 b) (lS)-l-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}乙基）-3,4-二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -羧酸
第三丁基鋰在戊烷（1.75毫升，2.97毫莫耳）之1.7Μ溶液 在氮氣下加入2 - ((1 S ) - 6 -溴-3，4 -二氫-1 Η - 2 -笨并哌喃-1 -基） 乙基第三丁基（二甲基）矽烷基醚（〇·5克，1.35毫莫耳）在維 持在7 Ot之四氫呋喃（1 〇毫升）溶液。攪拌3 0分鐘後，通入 二氧化碳至反應混合液3 0分鐘。在室溫下攪拌過夜後，加 入飽和氣化銨水液及產物萃取至乙酸乙酯。有機萃取液經 脫水（MgS〇4)及在真空中蒸發，得到油（0.57克）。此由快 速層析法在矽石上純化，以乙酸乙酯/己烷（0 : 1 0 0至2 5 : 7 5)離析，·得到標題化合物為白色固體。
c) (lS)-l-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}乙基）-3,4-二鼠-1 Η - 2 -苯弁17展喃-6 -碳化酸胺 (lS)-l-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}乙基）-3,4-二 氫-11^2-笨并哌喃-6-羧酸（20.7克，61.2毫莫耳）和1，1、羰 基二咪唑（20克，123毫莫耳）在無水四氫呋喃（4 5 0毫升）之 溶液在氮氣與室溫下攪拌1 6小時。加入氨在二氡六圜（6 2 0 毫升，3 1 0毫莫耳）之0.5 Μ溶液及混合液在室溫下攪拌1天 。加入水（1升）及產物萃取至二氣曱烷（2 X 1升）。合併之有 機萃取液以飽和水性碳酸氫鈉（2 X 5 0 0毫升）和鹽水（2 X 5 0 0 毫升）清洗，脫水（Mg S04)及在真空中蒸發，得到固體（21 -73- 200301Π6 發明說明續頁 (67) 克）。此由快速層析法在石夕石上純化，以己烧/乙酸乙酯（1 :1 )，然後乙酸乙酯離析，得到標題化合物。 d)( 1 S ) - 1 - (2 -羥基乙基）-3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -碳化 醯胺 (lS)-l-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}乙基）-3,4-二 氫-1 Η - 2 -笨并哌喃-6 -碳化醯胺（1克，2.9 8毫莫耳）經溶於 乙酸（1 0毫升）和水（5毫升）之混合液，然後攪拌2小時。溶 液經蒸發，得到殘留物，其在真空與5 5 °C下乾燥，得到標 題化合物為白色固體。 2-『1 Sl-6-(月$基乙基）-3，4 -二亂- ΙΗ-2-本开σ底口南-1-基1乙基 甲磺酸酯 (lS)-l-(2-羥基乙基）-3,4-二氫-1Η-2-笨并哌喃-6-碳化 醯胺（5克，2 2.6毫莫耳）在溫和加熱之助下經溶於無水四 氫呋喃（3 7 5毫升）和無水二甲基甲醯胺（1 5毫升）之混合液 。加入三乙胺（4.6克，45.5毫莫耳），接著甲磺醯氣（2.72 克，2 3 . 8毫莫耳）。混合液在氮氣與室溫下攪拌一天。反 應混合液以水（1 0 0 0毫升）中止及產物萃取至乙酸乙酯（2 X 5 00毫升）。合併之有機萃取液以鹽水（2 X 5 00毫升）清洗， 脫水（MgS04)及在真空中蒸發，得到粗產物為白色固體 (6·5克，97%)。此固體以***（3 00毫升）磨濕，得到 2-[lS]-6-(胺基乙基）-3,4 -二氫-1Η-2 -笨并哌喃-1-基]乙基 曱磺酸酯為白色固體。 (3 R)-1-(6-氟- l-苯基）-3 -甲基六氫吡畊 a) 6-氟-3,4-二氫-1-莕基三氟甲磺酸酯 -74- 200301^6 發明說明續算 (68) 在6-氟-3,4-二氫-1(2H)-莕酮（0.50克，3毫莫耳）在無水 THF (25毫升）之攪拌溶液中，在-78 °C與氮氣下在5分鐘内 加入雙（三甲基矽烷基）胺化鋰（1M在THF中）（3.6毫升，3.6 毫莫耳）。溶液經攪拌1小時，然後一次加入N-笨基三氟甲 磺醯亞胺（1 . 3克，3.6毫莫耳）及反應混合液允許溫至室溫 。攪拌繼續2小時，然後溶劑在真空中除去。殘留物經溶 於乙酸乙酯及以2 Μ氫氧化鈉、水及然後鹽水清洗。有機 萃取液經脫水（Mg S04)及在真空中濃縮。生成之红油由管 柱層析法在矽石上純化，以乙酸乙酯/己烷（1 : 9)離析， 生成6-氟-3,4-二氫-1-莕基三氟甲磺酸酯為無色油。 b) 6 -氣-1-奈基二氣甲石黃酸醋 在6-氟-3,4-二氫-1-莕基三氟曱磺酸酯（0.77克，2.8毫莫 耳）在二氧六圜（1 5毫升）之溶液中，加入2，3 -二氣-5 · 6 -二氰 基-1,4-苯酿（0.95克，4.2毫莫耳）及反應混合液在迴流下加 熱1 8小時。溶劑在真空中除去及粗產物由管柱層析法在矽 石上純化，以己烷離析，生成6 -氟-1 -莕基三氟甲磺酸酯 為白色固體。 c) (3R)-1-(6-氟-1-莕基）-3-甲基六氫吡畊 在6 -氟-1-萘基三氟甲磺酸酯（0.29克，1毫莫耳）在曱笨 (2毫升）之溶液中，在氮氣下加入（2 R)-甲基六氫？比p并（0 . 1 0 克，1.2毫莫耳）、（11)-2,2^雙（二苯基膦基）-1，厂-雙莕基（47 毫克，0.075毫莫耳）、乙酸鈀（11)(11毫克，0.05毫莫耳） 和碳酸铯（0.4 6克，1.4毫莫耳）。生成之懸浮液在1 1 0 °C下 加熱1 6小時。冷卻時，混合液經短矽藻土墊（以乙酸乙酯 -75- 200301Π6 發明說明讀頁 (69) 清洗）過濾，濾·液在真空中濃縮及粗產物由快速管柱層析 法在石夕石·上純化，以二氣甲烧/甲醇（7 ·· 3 )離析，生成 (3R) - 1 - (6 -氟-1-莕基）-3 -曱基六氫吡畊為棕色油。 (3R)_1_(0_乱基-1-奈基）-3-曱基六鼠口比口井 a) 5 -〉臭-2 -奈甲腊 在5-溴-2-莕甲酸（4.3克，17毫莫耳）在無水吡啶（75毫升） 之溶液中在0 °C下加入曱基磺醯氣（1 .4毫升，1 8毫莫耳）。 在〇 °C下攪拌1小時後，氨氣泡通入溶液1 〇分鐘，而維持溫 度低於5 °C。氣體加入期間，溶液變稠，因此加入附加之 無水吡啶（〜3 0毫升）。過量氨.在真空中除去，溶液再冷至0 °C ，然後以附加之甲磺醯氣（1 2.5毫升）處理及允許溫至室 溫過夜。溶液經倒入冰冷水，混合液經攪拌3 0分鐘及棕色 沉澱物由過濾收集，在燒結玻璃上以冰冷水清洗，然後在 真空中乾燥。粗產物經溶於熱氣仿（〜35毫升）及不溶物質 經濾掉。氣仿經除去及殘留物在迴流下經溶於最少量*** 。己烧在迴流下加入直至溶液維持混濁，溶液快速過濾·至 預熱之燒瓶，及允許緩慢冷至室溫。沉澱物由過濾收集， 以己烷清洗及在真空中乾燥，生成5 -溴-2 -萘曱腈。進一 步採收在-1 8 °C下冷卻濾液過夜而得。 b) (3R)-l-(6-氰基-1-莕基）-3 -曱基六氫吡畊 在5-溴-2-萘甲腈（0.47克，2毫莫耳）在無水甲笨（30毫升） 之溶液中，加入參（二亞芊基丙酮）二鈀（0)(4 0毫克）、 (R)-2,2·-雙（二笨基膦基雙莕基（82毫克）、（2R) -甲基 六氫吡啶（0.24克，2.4毫莫耳）及第三丁氧化鈉（0.27克， -76- 200301Π6 發明說明續頁 (70)
2.8毫莫耳）。溶液經排氣直至起泡開始，然後氣壓以I氣 置換。此通氣與排氣程序重複1 5分鐘，然後混合液在迴流 下加熱8小時。反應混合液經冷至室溫，以乙酸乙酯稀釋 及經石夕藻土過濾。濾液以水性氨清洗，脫水（M g S〇4 )，過 濾及在真空中蒸發。殘留物經溶於曱醇（1 0毫升）及施至活 性S C X匣（1 0克）。該匣以甲醇（1 0 0毫升）清洗，然後產物以 2 Μ氨在曱醇（5 0毫升）中離析而分離。溶劑在真空中除去 及進一步由快速層析法在矽石上純化，以丙酮離析，生成 (3R)-1- (6 -氣基-1-奈基）-3-甲基六鼠ρ比11并。 (3R)-1_(6·氣基.1-本弁口篆吩基）-3_甲基六乳口比口并 a) 3 - >臭-1 -笨并ρ塞吩-6 -甲猜
在1 -苯并嘧吩-6-曱腈（2. 13克，1 3.4毫莫耳）在無水DMF (2 0毫升）之溶液中，在-1 0 °C下加入新再沉澱之N -溴琥珀 醯亞胺（2.3 8克，1 3.4毫莫耳）。溶液允許溫至室溫及攪拌 過週末。混合液以水稀釋及萃取至***，及有機萃取液以 水，然後鹽水清洗。萃取液經脫水（M g S〇4 )，過濾及在真 空中蒸發。粗產物由快速層析法在矽石上純化，以乙酸乙 酯/己烷（1: 9)離析，生成標題化合物為白色固體。 b) (3R)-l-(6 -氣基-1-苯弁0塞吩-3 -基）-3-曱基六鼠p比p井 3-溴-1-笨并嘍吩-6-甲腈與（2 R)-甲基六氫吡畊，如上述 為著（3R)-l-(6-氰基-1-莕基）-3 -甲基六氫吡畊地耦合，生 成（3 R) - 1 - ( 6 -氰基-1 -苯并噻吩-3 -基）-3 -曱基六氫吡畊。 實施例1 (lS)-l-{2-「（2R)-4-(l,2-二氫-5-荒烯篇基•曱基六氫吡 -77- 200301Π& 發明說明續頁 (71) 畊基1乙基卜3，4 -二氫-1 Η - 2 -笨并哌喃-6 -碳化醯胺 a) (3R)-1-(1，2 -二鼠-5-厄卸奈基）-3-甲基六鼠ρ比口并 2-(R) -曱基六氫吡畊（0.124克，1.1毫莫耳）、參（二亞笮 基丙酮）二鈀（0)(49毫克，0.05毫莫耳）、rac-2,2、雙（二笨 基膦基）-1，厂_雙萘基（69毫克，0.10毫莫耳）及第三丁氧化 鈉（0 . 1 4 8克，1 . 5毫莫耳）之混合液在曱苯（5 0毫升）中在氮 氣下攪拌1 5分鐘，得到血紅溶液。加入5 -溴-1 ,2 -二氫苊烯 莕（0.2 5 6克，1 . 1毫莫耳），溶液在氮氣下攪拌及在迴流下 加熱3小時。混合液經冷卻，以二氣甲烷稀釋及經矽藻土 過濾。有機層以水清洗，脫水（M g S 0 4 )，過；慮及在真空中 蒸發。粗產物逕至下一步驟而無進一步純化。 b) (iS)-l-{2-[(2R)-4-(l，2 -二鼠-5-毛細奈基）-2-甲基六氮 吡畊基]乙基卜3,4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -碳化醯胺 (3R)-1-(1，2 -二氫-5-苊烯莕基）-3-甲基六氫吡喵（0.138 克，〇·55 毫莫耳）、2-[(lS)-6-(胺基羰基）-3,4-二氫-1H-2-笨并哌喃-1-基]乙基曱磺酸酯（0 · 1 5克，0 · 5 0毫莫耳）、碳 酸鉀（0.138克，1.0毫莫耳）、碘化鉀（0.083克，1.0毫莫耳） 和乙腈（5 0毫升）在迴流與氮氣下以攪拌加熱1天。冷至室 溫後，無機物經濾掉及溶劑在真空中蒸發。粗產物由製備 型L C - M S純化，得到標題化合物。M + Η = 4 5 6。 以下實施例係以如下示之可替代六氫吡畊或高六氫吡 畊取代上實施例之（2R)-甲基六.氫吡畊製備： 實施例2 200301Π (72) f明說明續頁 畊 暴 1乙基丨-3,4 -二氮 _ 1 Η _ 2 _笨弁口辰口南-6 - 碳 化 醯 胺 5->臭-1，2 -二氮尼細奈和（2R) -乙基 六 氫 ρ比 畊 製 備 〇 Μ = 470 〇 命 施 例3 (1 S)-l-i2-rf2S)-4-(l ,2 -二氛-5-尼細奈基）-2· .乙 基 六 氫 口比 畊 基 1乙基卜3,4-二氫 -1Η-2-笨并峰喃-6- 碳 化 醯 胺 5->臭-1，2-二鼠尼細奈和（2S) -乙基 六 氫 吡 啩 製 備 0 Μ + Η = 470。 施 例4 _ (1 S). ·1-ί2-『4-Π,2-二 il-5-尼婦奈基）六 氫- .1Η-1 ?4- 二 氣 七 圜 -1 -基1乙基卜3,4 -二 .氫-1Η-2-笨并哌喃 -6 -碳 化 醯 胺 1 5 - >臭-1，2 -二鼠尼 烯莕和高六氫吡畊製備。 Μ + Η = 4 5 6 〇 實 施 例5 (1 S)· l-{2-[(2R)-4-(5 -荒烯篇基）-2-甲基 六 氫 吡 畊基1 乙 暴 -3 ，4- 二氫-1H-2-笨并 哌喃-6-碳化醯胺 a) 5- •溴苊烯莕 在 5 -〉臭-1，2 -二鼠厄 烯莕（0.10克，0.43 毫 莫 耳 )在 二 氣 甲
烷（10毫升）中，加入2,3 -二氯-5,6 -二氰基-1，4 -苯醌（0.117 克，0.5 1 5毫莫耳）及在室溫下攪拌1天。加入附加部份之 D D Q ( 0 · 1 0克）及反應攪拌再1天。混合液以水清洗及有機 層經脫水（M g S 0 4 )，過濾及在真空中蒸發。粗產物由快速 層析法在矽石上純化，以乙酸乙酯/庚烷（0 : 1 0至1 : 9)離 析，生成標題化合物。 b) (3 R)-1-(5-苊烯莕基）-3 -甲基六氫吡畊 -79- 200301Π& 雜說辦顧 (73) 5-溴苊烯莕與（2R)-甲基六氫吡畊如述於實施例1 a)地 耦合。 c) (lS)-l-{2-[(2R)-4-(5-苊烯莕基）-2 -甲基六氫吡畊基]乙 基}-3,4 -二氮-1H-2 -苯并17辰喘-6 -碳化酿胺 (311)-1-(5-苊烯莕基）-3-甲基六氫吡畊基與2-[(13)-6-( 胺基羰基）-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-基]甲磺酸酯如述 於實施例1 b)地縮合，生成標題化合物。M + H = 4 5 4。 實施例ό (lS)-l-{2-K2R)-4-n-氣-1,2-二氫-5-荒烯：某）-2 -甲基六 鼠口比g井基1乙基二鼠·1Η·2·笨开口展喃· ό -石发4匕酿月$ a) 5->臭-1，2 -二鼠_1_兔細奈醉 在1，2-二氫-1-苊烯莕醇（0.34克，2毫莫耳）在無水DMF (10毫升）中，加入再結晶之Ν-溴琥珀醯亞胺（0.39克，2.2 毫莫耳），及混合液在氮氣下攪拌3小時。溶液經倒入水 (5 0 0毫升）中及沉澱物經濾掉。生成之固體再溶於甲醇， 過濾及在真空中蒸發，生成標題化合物為棕色固體。 b) [(5-溴-1，2-二氫-1-苊烯莕基）氧](第三丁基）二苯基矽 烧 在5-溴-1,2-二氫-1-苊烯莕醇（0.25克，1毫莫耳）在無水 THF (30毫升）中，加入氣（第三丁基）二苯基矽烷（0.27 5克 ，1毫莫耳）和咪唑（0.34克，5毫莫耳），及反應在室溫與氮 氣下攪拌1 8小時。混合液以***稀釋，經矽石墊過濾，及 在真空中蒸發。由快速層析法在矽石上純化，以乙酸乙酯 /己烷（1 : 9至1 : 1)離析，生成標題化合物為無色油。 -80- 200301Π6
(74) c) (3R)-1-(N{[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧卜1，2-二氫- 5-苊烯t基）-3-甲基六氫吡畊 [(5 ->臭-1，2 -二氫-1-¾婦各基）氧](第三丁基）二笨基石夕 烷與（2R) -甲基六氫吡畊如述於實施例1 a)地耦合。 d) (13)-1-{2-[(211)-4-(1-{[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧} -1，2-二鼠-5-厄稀奈基）-2-曱基六鼠说σ井基]乙基}-3,4-二氫-1Η-2-苯并哌喃-6-碳化醯胺 (311)-1-(1-{[第三丁基（二笨基）矽烷基]氧}-1，2-二氫-5-苊烯莕基）-3 -甲基六氫吡畊與2-[(lS)-6-(胺基羰基）]-3,4-二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-1 -基]乙基甲磺醯胺如述於實施例1 b)地縮合。 e) (lS)-i-{2-[(2R)-4-(l-羥基-1,2-二氫-5-苊烯莕基）-2 -甲 基六氫吡畊基]乙基}-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-碳化 醯胺 在（13)-1-{2-[(211)-4-(1-氧-{[第三丁基（二苯基）矽烷基] 氧}-1，2-二氫-5-苊烯莕基）-2 -曱基六氫吡畊基]乙基}-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-碳化醯胺（1.72克，2.43毫莫耳）在 無水THF (70毫升）之溶液中，緩慢加入氟化四丁基銨（1M 在THF之溶液）（2.9毫升，2.92毫莫耳），及混合液在室溫 下攪拌1 8小時。加入二氣甲烷至反應，其然後以水清洗。 合併之有機層經脫水（M g S 0 4 )，過濾及在真空中濃縮，生 成棕色油。殘留物經溶於甲醇及施至活化SCX-2離子交換 匣。該匣以甲醇清洗，然後產物以2M氨在曱醇中離析而 分離。溶劑在真空中除去及進一步由製備型L C - M S純化， -81 - 200301Π6 發明說明續頁 (76) 生成標題化合物。 f) (lS)-l-{2-[(2R)-2 -甲基- 4-(1-氧-1,2-二氫-5-苊烯莕基） 六氫吡畊基]乙基} - 3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -碳化醯 胺 在（lS)-l-{2-[(2R)-4-(l-經基-1，2 -二鼠-5-尼炸奈基）-2* 甲基六氫吡畊基]乙基}-3,4-二氫-1Η-2-苯并哌喃-6-碳化 醯胺（0.10克，0.21毫莫耳）在冷至Ot之無水DMF (2毫升） 溶液中，在氮氣下加入重鉻酸^7比錠（0.08克，0.21毫莫耳） ，及混合液經攪拌4小時，允許反應溫至室溫。加入再一 當量之重鉻酸吡錠及反應經攪拌再1小時。混合液經倒入 水中，及生成之沉澱物經濾掉。由製備型LC-MS純化，生 成（lS)-l-{2-[(2R)-4-(l-氧-1，2 -二鼠-5-厄細奈基）六鼠 p 比 畊基]乙基} - 3，4 -二氫-1 Η - 2 -笨并哌喃-6 -碳化醯胺。 Μ + Η = 470 〇 實施例7
nS)-l-(2-「（2R)-2 -甲基-4-(111,31~1-:#「1,8<〇11畈喃-6-基） 六氫吡畊基1乙基卜3,4-二氫-1H-2-笨并哌喃-6-碳化醯胺 a) 6-溴-1H,3H-莕并[l，8-cd]哌喃 在 6-溴莕并[l，8-cd]哌喃-1,3-二酮（1.5 克，5.4 毫莫耳）在乙醇（10毫升）中，加入氫硼化鈉（0.41克，10.8 毫莫耳）及混合液在室溫下攪拌1小時。反應以3 Μ鹽酸中 止及萃取至二氣曱烷。合併之有機萃取液經脫水（Na2S〇4) 及在真空中濃縮。殘留物經溶於二氯甲烷及加入三氟乙酸 (1.05毫升，13.53毫莫耳）和三乙基矽烷（4.3毫升，27毫莫 -82 - (76) 發明說明讀頁 耳）。在室溫下攪拌5分鐘後，溶劑在真空中 由管柱層析法在石夕石上純化，以二氣甲烧 溴-1H，3H-莕并[l，8-cd]哌喃。 b) (3R)-3 -曱基-1-(1H，3H-萘并[l，8-cd]哌喃 畊 6-溴-1H，3H-莕并[l，8-cd]哌喃（0.30 克， 2-(R)-甲基六氫吡畊（0.145克，1.44毫莫耳）， 丙酮）二鈀（0)(55毫克，0.06毫莫耳）、rac-2 膦基雙莕基（56毫克，0·09毫莫耳）及 (0.162克，1.68毫莫耳）在曱苯（5毫升）之混/ 加熱2小時。溶劑在真空中蒸發及粗混合物 在矽膠上純化，以二氣甲烷/甲醇（9 : 1)離析 甲基-1-(1 Η，3 Η-莕并[1，8-cd]哌喃-6-基）六i 固體。 c) (lS)-l-{2-[(2R)-2-甲基-4-(1Η，3Η-莕并 -6-基）六氫吡畊基]乙基卜3,4-二氫-1H-2 碳化醯胺 (3R)-3 -曱基- 4-(1Η，3Η-莕并[l，8-cd]哌喃 畊與 2-[(lS)-6-(胺基羰基）-3,4-二氫-1H-2-3 乙基甲磺酸酯如述於實施例1 b)地耦合，生 [(2R)-2 -甲基- 4-(1Η，3Η-莕并[l，8-cd]哌喃-6 基]乙基}-3,4-二氫-1H-2-笨并哌喃-6-M + H = 472 〇 除去及殘留物 離析，生成6- -6 -基）六鼠17比 1.2毫莫耳）、 、參（二亞苄基 ，2f-雙（二笨基 第三丁氧化鈉 合液在迴流下 由管柱層析法 ，生成（3R)-3-IL吡畊為橙色 [1，8 - c d ] ♦喃 -苯并17辰。南-6 - -6 -基）六氫口比 L并哌喃-1 -基] .成（1S)小{2--基）六氫吡畊 碳化醯胺。 -83- 200301Π6 癸明說明練貰 (77) 實施例8 nS)-l-U-f(2R)-2 -甲基- 4-ΠΗ,3Η-篇并 H,8-cdl硫哌喃-6-基）六& 口比口井基1乙基}-3,4 -二鼠-1H-2 -笨开口辰〇南-6 -石炭4匕酿 a) 6-溴-1H，3H-莕并[l，8-cd]硫哌喃 1-溴-4,5-雙（溴甲基）莕（0.38克，0.97毫莫耳）和硫化鈉 九水合物（0.25克，1.04毫莫耳）在二甲基甲醯胺（13毫升） 之混合液在室溫下，在硫酸鈉作為水清除劑之存在下攪拌 5小時。反應混合液經倒入水中及萃取至***。合併之有 機液以水清洗，脫水（Na2S〇4)及在真空中濃縮至乾涸，生 成6-溴莕并[l，8-cd]硫哌喃為淡黃色固體。 b) (3R)-3 -甲基-1-(1H，3H-莕并[l，8-cd]硫哌喃-6-基）六氫 吡畊 依循用於合成（3R)-3 -甲基-1-(1H，3H-莕并[l，8-cd]哌喃 -6 -基）六氫吡畊（實施例5 b)之程序，使用6 -溴-1 Η，3 Η ·莕 并[l，8-cd]硫哌喃作為起始物及無特別變異地進行，得到 標題化合物（3R)-3 -甲基莕并[l，8-cd]硫哌喃- 6-基）六氫吡畊為棕色固體。 c) (lS)-l-{2-[(2R)-2 -甲基- 4-(1Η，3Η-莕并[l，8-cd]硫哌喃 -6-基）六氫吡畊基]乙基卜3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-碳化醯胺 (3R)_3 -甲基- N(1H，3H-莕并[l，8-cd]硫哌喃-6-基）六氫 吡畊與2-[(lS)-6-(胺基羰基）-3,4-二氫-1H-2-笨并哌喃-1-基]乙基甲磺酸酯如述於實施例1 b)地耦合，生成 -84- 200301Π6 發明說明續貧 (78) (lS)-l-{2- [(2R)-2-曱基-4-(1Η，3Η -萘并[1,8-cd]硫哌喃 -6-基）六鼠ρ比17井基]乙基}-3,4 -二鼠-1H-2 -苯弁旅喊-6 -碳 化醯胺。M + Η = 4 8 8。 實施例9 (lS)-l-{2-f4-(l，2 -二鼠-5-沉缔奈基）-1-六鼠ρ比口定基1乙基} -3,4-二亂_11~1_2_笨弁口瓜喃_6-石炭化酿胺 a) 4-(1,2 -二鼠-5-厄細奈基）-4-¾基-1-六鼠0比°定甲酸第二
5-溴苊烯茶（1.00克，4·29毫莫耳）在無水THF (20毫升） 溶液中，在氮氣與-7 8 °C下在3 0分鐘内加入正丁基鋰溶液 (2.5M在己烷中）（1.89毫升，4.72毫莫耳）。生成之深红色 溶液任其在-7 8 °C下攪拌再3 0分鐘。4 -氧-1 -六氫吡啶甲酸 第三丁酯（0.94克，4.72毫莫耳）在無水THF (10毫升）之溶 液然後在3 0分鐘内加入。2.5小時後，加入飽和氣化銨之 ***液（3 0毫升），反應混合液允許溫至室溫及然後萃取至 ***。合併之有機液經脫水（Na2S04)及在真空中濃縮，生 成稠黃褐色油。此油由快速層析法在石夕石上純化，以甲醇 /二氣甲烷梯度離析，生成4-(1,2-二氫-5-苊烯莕基）-4-羥 基-1 -六氫叶!： σ定曱酸第三丁酯為稠黃色殘留物。 b) 4-(1,2 -二氫-5-苊烯萘基）六氫吡啶 在4-(1,2-二氫- 5-¾烯莕基）-4-羥基-1-六氫吡啶曱酸第 三丁酯（0.44克，1·24毫莫耳）在二氣曱烷（4毫升）之溶液中 ，在氮氣下加入三乙基矽烷（1.10毫升，6.22毫莫耳）。混 合液經冷至-3 0 °C，然後逐滴加入三氟乙酸（〇 . 4 8毫升，6 · 2 2 -85- 200301Π6 發明說明續頁、 (79) 毫莫耳），維持溫度低於-2 5 °C。2.5小時後，反應混合液 允許溫至0 °C及在5分鐘内加入附加之三氟乙酸（0.4 8毫升 ，6.2 2毫莫耳）。反應混合液允許溫至室溫及任其攪拌3天 。冰然後加入反應混合液，接著氫氧化鉀至pH 1 4及生成 之漿液以二氣己烷萃取。合併之有機萃取液經脫水 (Na2S04)及在真空中濃縮，生成黃色油。此油經溶於曱醇 及載入SCX-2管柱。管柱以甲醇，然後氨在甲醇之2N溶液 清洗。氨溶液之真空濃縮生成4-(1,2-二氫-5-苊烯萘基）六 氫。比咬為淡黃色油。 c) (lS)-l-{2-[4-(l，2-二氫-5-苊烯莕基）-1-六氫吡啶基]乙 基} - 3，4 -二鼠-1H-2 -本弁17瓜喃-6 -碳化酿胺 4-(1，2-二氫-5-苊烯莕基）六氫吡啶與2-[(lS)-6-(胺基羰 基）-3,4-二氫-1H-2 -苯并哌喃-1-基]乙基甲磺酸酯如述於 貫施例1 b)地搞合，生成（lS)-l-{2-[4-(l，2-二鼠-5-厄炸各 基）-1-六鼠p比咬基]乙基}-3,4 -二氮- ΙΗ-2-苯并σ展喃-6 -碳 化酿胺為淡黃色油。Μ + Η = 4 4 1。 實施例1 0 (lS)-l-{2-K2R)-4-(l,2-二 1-5-荒烯笨基）-2 -曱基六氫吡 口井基1乙基卜1，3·二亂_2_笨开咬口南-5_石炭化驢胺 a) 5 -氣-1，3 -二鼠-2-苯弁嗅喃-1-Sf* 在5-氣酞（3.64克，21.6毫莫耳）在二氣甲烷（100毫升）之 溶液中，在-7 8 °C下逐滴加入氫化二異丁基鋁（1 Μ在甲笨 中）（2 3 . 8毫升，2 3 · 8毫莫耳）。1小時後，反應混合液以酒 石酸鈉之飽和溶液（2 5 0毫升）中止，允許溫至室溫及攪拌1 -86- 發明、說明、續頁丨 2〇〇3〇Uib (80) 小時。液層經分開及水層以二氣甲烷萃取。合併之有機層 經脫水（M.g S Ο 4 )，過濾及在真空中濃縮’生成“遞化石 為白色固體。 b) 5 -氯-1，3 -二氫-2 -苯并呋喃-1 -基）乙酸乙醋 5-氣-1，3_二氫-2-苯并呋喃-1-醇（2.95克，17.3毫莫耳） 經溶於THF (60毫升）及冷至〇°C 。加入膦基乙酸三乙S§ (1 1.7克，52.1毫莫耳）和碳酸鉋（17克，52·1毫莫耳）° 2〇 分鐘後，除去冷浴及反應混合液允許在室溫下攪拌3小時 ，然後以氣化銨之飽和溶液中止及以乙酸乙酯萃取。合併 之有機液以鹽水清洗，脫水（MgS04)，過濾及在真空中濃 縮。由管柱層析法純化，以乙酸乙酯/己烷（1 : 4)離析’ 生成標題化合物為無色油。 e) 2-(5 -氣-1，3 -二氫-2-苯并呋喃-1-基）乙醇 (5 -氣-1，3 -二氫-2 -苯并呋喃-1-基）乙酸乙酯（2.79克， U，6亳莫耳）在THF (60毫升）經冷至·78°(：及逐滴加入氫化 —異丁基鋁（1Μ在曱苯中）（12.7毫升，12.7毫莫耳）。1小時 玟，反應混合液以酒石酸鈉之飽和溶液（丨5 〇毫升）中止， 允终溫至室溫及攪拌1小時。液層經分開及水層以二氣甲 烷萃取。合併之有機層經脫水（MgS〇4)，過濾及在真空中 /農縮。生成之粗中間物經溶於甲醇（5 〇毫升），冷至〇。〇及 分批加入氫硼化鈉（0.48克，12·7毫莫耳）。反應以飽和碳 酸氫鈉中止，及以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水清 洗，脫水（MgSOO，過濾及在真空中濃縮。粗產物由管柱 層析法純化，以乙酸乙酯/己烷（丨·· 2)離析，生成標題化 -87 - 200301Π6 發明說明續買: (81) 合物為白色固體。 d) 弟二丁基_[2-(5 -氣-1，3 -二鼠-2-苯弁咬°南-1-基）乙氧基] 二甲基矽烷 自2-(5-氣-1,3-二氫-2-苯并呋喃-1-基）乙醇如所述為著 製備2-(lS)-6-溴- 3,4-二氫-1H-2-苯并呋喃-1-基）乙基第三 丁基（二曱基）矽烷醚地製備，生成第三丁基-[2-(5-氯-1，3-二氮-2-笨弁咬°南-1-基）乙乳基]二甲基石夕院。 e) 1-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-乙基]-1,3-二氫-2-苯 并呋喃-5 -碳化醯胺
第二丁基-[2-(5 -氣-1，3 -二鼠-2-笨并咬喃-1-基）-乙氧基] 二甲基矽烷（0.94克，1.48毫莫耳）在二氧六圜（2毫升）之溶 液及三第三丁基膦（89毫克，0.44毫莫耳）在二氧六圜（0.7 毫升）之溶液經逐滴加入載有參（二亞芊基丙酮）二鈀（136 毫克，0.148毫莫耳）和氰化鋅（0.208克，1.78毫莫耳）之圓 底燒瓶。燒瓶經裝上迴流冷凝管及生成之紅紫色懸浮液在 1 2 0 °C與氮氣下加熱。1 6小時後，反應混合液經冷至室溫 及以二氯甲烷萃取，經矽藻土墊過濾及在真空中濃縮。粗 產物由層析法在矽石上純化，以己烷/乙酸乙酯（1 〇 : 1)離 析，生成污染著二亞芊基丙酮之標題化合物。此粗混合液 經溶於二氣曱烷（3毫升），以一次加入硫酸氫四丁基銨 (0.29毫莫耳）。逐滴加入過氧化氫（30 % w/v水溶液）（5.75 毫莫耳）及氫氧化鈉（2N水溶液）（1.15毫升，2.3毫莫耳）。 生成之反應混合液經超音波振盪1小時，然後以硫酸氫鉀 (4毫升）中止，以二氣曱烷稀釋，及液層經分開。有機層 -88- 2〇03〇Π1δ (82) I奁f說明績頁 以亞硫酸鈉之水溶液清洗，脫水（M g S 0 4 )，過濾及在真空 中濃縮。粗產物由管柱層析法在石夕石上純化，以乙酸乙S旨 /己烷（1: 1)離析，生成標題化合物為白色固體。 f) 1-(2-經基乙基）-1，3 -二氮-2-苯井咬°南-5-碳化酿胺 自1-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）乙基]-1,3-二氫- 2-笨并呋喃-5-碳化醯胺如所述為著製備（IS)-1-(2-¾基乙 基）-3,4-二氫-1H-苯并哌喃-6-碳化醯胺地製備。
g) (lS)-l-{2-[(2R)-4-(l，2-二氫-5-苊烯莕基）-2 -甲基六氫 17比117井基]乙基} -1，3 -二氮-2 -苯弁咬喃-5 -碳化酿胺 標題化合物自1-(2-羥基乙基）-1,3-二氫-2-苯并呋喃- 5·
碳化醯胺製備，由如所述為著製備2-[(lS)-6-(胺基羰基）-3,4 -二鼠-1H -笨弁喊喃-1 -基]乙基曱石黃酸S旨地先形成甲石黃 酸酯，及此曱磺酸酯與（3 R) -1 - (1，2 -二氫-5 -苊烯莕基）-3 -曱基六氫毗畊如述於實施例1 b)地縮合。非鏡像異構物之 混合物由對掌HPLC使用Chiracel 0J管柱分開，以具0.2% 二甲基乙基胺之己烷/乙醇（1: 1)離析。M + H = 442。 實施例1 1 1-{2-「4-(1，2-二氣-5-尼細奈基）六鼠-11~1-1，4-二乱七圜-1-基1乙基-二鼠-2-笨开卩夫口南-5-石炭化酿胺 a) (-)-(5 -氣-1，3 -二鼠-2-苯并咬喃-1-基）乙酸 ( + /-)-(5-氯-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基）乙酸乙酯（6. 1克 ，2 5.3毫莫耳）和阿曼諾（Am ano)月旨酉每P30 (3.8克）經懸浮於 p Η 7.0緩衝溶液（1 5 0毫升）及混合液經劇烈攪拌2 4小時。 懸浮液然後經矽藻土墊過濾，及濾墊以水、鹽酸（1 Μ)和 -89- 錢__ 200301Π6 (83) V叫β 乙酸乙醋清洗兩次 幾次以乙酸乙酯清洗。水層經分開及以& ,u· f山辦Λ鈉（3 X 1 5 0毫升）萃 。合併之有機層然後以飽和水性峡^ 1 T7 ★ A厭T策發’得到淡黃色 取，在硫酸鎂中脫水，過濾及在減&下… -基）乙酸乙酯（由對 化如下述地循環。 ，以二氣曱烷（3 X ) 油，（ + )- (5 -氣-1，3 -二氫-2-苯并17夫南1 掌Η P L C之9 5 % e e)-此可由鹼催化消旋 碳酸氫鹽水層然後以鹽酸（1 N)酸化 ，得到白色結 萃取，脫水（MgS04)，過濾及在真空中丨農細
晶固體。（由對掌HPLC之95%ee)。固體自己烷_乙峻再結 晶以提供標題酸（>98% ee)。 ^ 西享 b) (-)-2-(5-氣·1，3·二氫-2-苯并呋喃-卜基） 91克’9.0毫莫 (5-氣-1,3-二氫-2-笨并呋喃-1-基）乙紅（· 、 ^人$ 0 °c 。蝴院•二
耳）在氮氣下經溶於無水THF(8毫升）及冷I 甲基硫複合物（0.155毫升，1.64毫莫耳）由注射益加入1 小時後，徐去冷浴及溶液在室溫下攪拌2小時。/合/夜在飽 和水性碳酸氫鈉與乙鱗間分配。水層再以***萃取及5 併之有機層以鹽水清洗，脫水（M g S 0 4 )，過遽及在真空中 濃縮。此生成標題化合物為白色固體（由對掌H P L C之 > 9 8 % e e) 〇 c) (土）-(5-氯-1，3-二氫-2-笨并呋喃-1-基）乙酸乙酷 ( + )-(5-氣-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基）乙酸乙酯（95% ee) (185毫克，0·77毫莫耳）在氮氣下經溶於無水乙醇（8毫升） 。一次加入乙氧化鈉（5毫克，0·07毫莫耳）及反應在室溫 下攪拌過夜。溶劑在真空中除去及殘留物在水與二氣甲烷 間分配。有機層以鹽水清洗，脫水（M g S 0 4 )，過濾及在真 -90- 200301Π6 發明說明續頁 (84) 空中濃縮，提供標題化合物為黃色油。 d) (-)-2-[(5-胺基幾基）-1，3 -二鼠-2-苯并咬喃-1-基]乙基 甲續酸S旨 自（-)-2-(5 -氣-1，3 -二鼠-2-苯弁咬喃-1-基）乙酵如述於 實施例1 0，以對應消旋醇製備。 e) (-)-1-{2-[4-(1，2-二氫-5-苊烯莕基）六氫二氮 七圜-1-基]乙基}·-1，3 -二鼠-2 -苯并p夫喃-5-碳化酿胺 自1-(1，2·二氫-5-苊烯莕基）六氫-1H-1，4-二氮七圜和 (-)-2-[(5-胺基羰基）-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基]乙基甲磺 酸酯如述於實施例8地製備。M +Η = 442。 實施例1 2 l-({2-[(2R)-4-(6 -氟-1-莕基）-2-甲基六氫吡畊基]乙基} -3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基）甲胺 a) 1-(2-經基乙基）-3,4-二鼠-1H-2 -本17辰喃-6 -曱赌 2-(6-溴-3,4-二氫-111-2-苯并哌喃-1-基）乙醇（1.3克，5.1 毫莫耳）、氰化鋅（0.36克，3毫莫耳）和肆（三苯基膦）鈀（0) (0.23克，0.20毫莫耳）在氮氣與迴流下在脫氣DMF (20毫 升）中攪拌9小時。反應混合液以甲笨稀釋及以2 Μ水性氨 清洗，水層再以乙酸乙酯萃取，然後合併之有機萃取液以 鹽水清洗。有機萃取液經脫水（MgS04)，過濾及在真空中 蒸發。由快速層析法在矽石上純化，以乙酸乙酯/己烷（3 0 :7 0至0 : 1 0 0 )離析，生成標題化合物為淡棕色油。 b) 2-(6 -氰基- 3,4 -二氫-1H-2 -苯并哌喃-1-基）乙基曱磺酸 酯 -91 - 200301Π6 (86) ， I發明說明讀頁 自1 - ( 2 -羥基乙基）-3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -甲腈如 所述為著I備2-[(lS)-6-(胺基羰基）-3,4-二氫-1Η-2-笨并 哌喃-1 -基]乙基甲磺酸酯地製備。 c) l-{2-[(2R)-4-(6 -氟-卜萘基）-2 -曱基六氫吡畊基]乙基} -3,4-二氣-11*1-2-苯并旅喃-6-甲月貧
自2-(6 -氰基- 3,4-二氫-1H-2 -苯并哌喃-1-基）乙基甲磺 酸S旨與（3R)-l-(6 -氣-1-奈基）-3-曱基六氮。比p井如述於貫施 例1 b)地製備。 d) l-({2-[(2R)-4-(6 -氣-1-奈基）-2-甲基六鼠外匕ρ井基]乙基} -3,4-二氫-1^1-2-苯并哌喃-6-基）甲胺
在l-{2-[(2R)-4-(6 -氣-1-奈基）-2-甲基六鼠外匕ρ井基]乙基} -3,4-二氫-1Η-2-苯并哌喃-6-甲腈（0_50克，1.2毫莫耳）在 無水THF (4毫升）之攪拌溶液中，加入氫化鋁鋰（1Μ在THF 之溶液中）（1 · 4毫升，1 .4毫莫耳）及混合液在室溫下攪拌過 夜。反應以小心加入2 Μ氫氧化鈉中止，然後萃取至氣仿 。合併之有機萃取物經脫水（Mg S04)，過濾及在真空中蒸 發。粗產物由製備型LC-MS純化，生成標題化合物為黃色 油0 Μ + Η = 4 8 0 〇 實施例1 3 -氟-1-苯基）-2 -曱基六氫吡畊基1乙基} -3,4 -二鼠-1H-2 -笨弁口底喃-6-基）曱基甲醒月安 在l-({2-[(2R)-4-(6 -氣-1-奈基）-2-曱基六鼠叶匕g井基]乙 基}-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基）曱胺（0.2 3 4克，0.53毫 莫耳）在無水DMF (10毫升）之攪拌溶液中，加入曱酸（27 -92- 2003011^6 發明說明績頁 (86) 毫克，〇 . 5 9毫莫耳）及反應混合液在氮氣與迴流下加熱1小 時。混合液以二氯甲烷稀釋及以水、然後水性碳酸氫鈉清 洗3次，脫水（Mg S04)，過濾及在真空中蒸發。粗產物由 製備型L C - M S純化，生成標題化合物為黃褐色固體。 Μ + Η = 5 0 8。 實施例1 4
N-「（（lS)-l-({2-K2R)-4“6-氟-卜苯基）-2 -甲基六氮吡畊基1 乙基卜3,4-二氫-1H-2-笨并哌喃-6-基）曱基）乙醯胺 a) 1-(2-氧乙基）-3,4 -二鼠-1H-2 -本弁17辰喃-6 -曱猜
二甲亞颯（0.35毫升，5毫莫耳）和草醯氣（2M在二氣甲烷 中）（2.2毫升，4.4毫莫耳）在二氯曱烷（30毫升）中在氮氣與 -7 8 °C下攪拌。10分鐘後，逐滴加入1-(2-羥基乙基）-3,4-二氫-1H-2-笨并哌喃-6-甲腈（0.48克，2.4毫莫耳）在二氣甲 烷（5 0毫升）中及溶液在緩慢加入三乙胺（2.5毫升，1 8毫莫 耳）前在-7 8 t下攪拌1小時。反應允許溫至室溫及2小時後 ，反應由加入水中止。溶劑在真空中除去，生成標題化合 物，其經用於下一步驟，而無進一步純化。 b) l-{2-[(2R)-4-(6 -氟-1-萘基）-2 -甲基六氫吡畊基]乙基 } - 3,4 -二氫-1 Η - 2 -笨并哌喃-6 -曱腈 在1-(2-氧乙基）-3,4 -二鼠-1Η-2 -苯弁峰°南-6 -甲月青（0.454 克，2.26毫莫耳）在曱醇（30毫升）之攪拌溶液中，加入 (311)-1-(6-氟-1-莕基）-3-曱基六氫吡畊（0,61克，2.49毫莫 耳）及混合液經攪拌1 0分鐘。加入氰基氫硼化鈉（〇 · 1 5 7克 ，2.4 9毫莫耳）和乙酸（0.2 5毫升）及混合液經攪拌1 8小時。 -93 - 200301Π6 (88) 發明說明續頁 加入另一批氰基氫化鈉（0 · 2 0克）及反應經擾拌6小時。 混合液以水中止及溶劑在真空中除去。加入水及混合液以 氣仿萃取，有機萃取物經脫水（Mg S〇4)，過濾及在真空中 蒸發。粗產物由製備型L C - M S純化，生成標題化合物為黃 色油。 c) l-({2-[(2R)-4-(6-氟-1-萘基）-2 -甲基六氫吡畊基]乙基} -二鼠-1H-2-苯弁旅喃-6-基）甲胺 l-{2-[(2R)-4-(6 -氟-1-莕基）-2-甲基六氫吡畊基]乙基} -3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -甲腈以氫化鋁鋰如述於實施 例1 2 d)地還原。 d) N-[((lS)-l-{2-[(2R)-4-(6 -氟-1-萘基）-2-甲基六氫吡 畊基]乙基卜3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -基）甲基]乙醯 胺 在1-({2-[(211)-4-(6-氟-1-萘基）-2-甲基六氫吡畊基]乙 基}-3,4-二氫-1Η-2-苯并哌喃-6-基）甲胺（0.11克，0.25毫 莫耳）在無水二氯甲烷（10毫升）之溶液中，在氮氣下加入 三乙胺（0.3毫升），然後乙醯氯（0.5毫升，0.5毫莫耳）及混 合液在室溫下攪拌1小時。反應以水中止及有機層經脫水 (Mg S 04)，過濾及在真空中蒸發。粗產物由製備型LC-MS 純化，生成標題化合物為白色固體。M + H = 5 2 2。 實施例1 5 N-i(nS)-l-(2-K2R)-4-(6-氟-1-¾:基）-2 -甲墓六氪吡畊基 1 乙基卜3,4 -二氫-1 Η - 2 -笨并哌喃-6 -基）曱基1甲磺醯胺 l-({2-[(2R)-4-(6 -氟-1-萘基）-2 -曱基六氫吡畊基]乙基} 200301Π6 (88) I發明說明績貧 -3,4 -二氣-1H-2 -苯并17辰喃-6 -基）曱胺以曱石夤驢氣如述於 實施例14 4)地醯化，生成標題化合物。M + H = 5 12。 實施例1 6 5-「（3R)-3 -曱基-4-(2-niS)-6-K2-氡-1,3-呤唑啶-3-基）曱 基卜3,4-二氫-1H-2-笨并哌喃-1-基丨乙基）六氫吡畊基1-2- 苯腈
&)2-((13)-6-溴-3,4-二氫-112-苯并哌喃-1-基）乙基第三 丁基（二苯基）矽烷基醚
在2-((lS)-6 -溴-3,4 -二氫-1H-2 -苯并哌喃-1-基）乙醇 (3.0克，11.7毫莫耳）在無水THF (100毫升）之溶液中，加 入咪唑（3·97克，5 8.4毫莫耳）和氣第三丁基（二苯基）矽烷 (6.42克，23.4毫莫耳），及混合液在氮氣與室溫下攪拌20 小時。加入***及混合液經矽石墊過濾。濾液在真空中蒸 發及粗產物由快速層析法在矽石上純化，以乙酸乙酯/庚 烷（0 : 1 0至2 : 8)離析，生成標題化合物。 b) (lS)-l-(2-{[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧}乙基）-3,4-二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -甲醛 在2-((1 S )-6-溴-3,4-二氫-1Η-2-笨并哌喃-1-基）乙基第 三丁基（二笨基）矽烷基醚（2.5克，5.05毫莫耳）在氮氣下冷 至-78°C之無水THF (60毫升）溶液中，緩慢加入正丁基鋰 (2·5 Μ在THF中）（5.4毫升，1 3.5毫莫耳）。在-78 °C下攪拌30 分鐘後，加入無水二甲基甲醯胺（3.5毫升，45毫莫耳）及 反應允許溫至室溫過夜。反應由加入水中止及萃取至乙酸 乙S旨。合併之有機萃取液以鹽水清洗，脫水（M g S Ο 4 )，過 -95 - 200301ΠΒ 疾每珠明、磺濟 (89) 濾及在真空中蒸發。生成之黃色油由快速層析法在石夕石上 純化，以’乙酸乙酯/己烷（0 : 4至1 : 3 )離析，生成標題化 合物為無色油。 c) [(lS)-l-(2-{[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧}乙基）-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基]甲醇 在（lS)-l-(2-{[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧}乙基）-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6 -甲醛（0.97克，2.18毫莫耳）在乙醇 (30毫升）之攪拌溶液中，加入氫硼化鈉（0.Π6克，3.06毫 莫耳）及混合液在室溫下攪拌1 . 5小時。反應自水萃取至乙 酸乙酯，合併之有機萃取液經脫水（M g S〇4 )，過濾及在真 空中蒸發，生成標題化合物為無色油。 d) 3-{[(lS)-l-(2-{[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧}乙基） -3,4-二氫-1H-2-笨并哌喃-6-基]曱基}-1，3-哼唑啶- 2-酮 在[(lS)-l-(2-{[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧}乙基） -3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基]甲醇（0.30克，0.67毫莫耳） 在無水***（5毫升）和三乙胺（0.11毫升，0.80毫莫耳）之攪 拌溶液中，加入甲磺醯氣（0.0 5 7毫升，0.74毫莫耳），及混 合液在氮氣下攪拌2小時。分開之燒瓶中，氫化鈉（60%在 油之懸浮液）（0 . 1 0 7克，2.6 8毫莫耳）經加入1，3 -吟唑啶-2-酮（0 . 1 7 5克，2.1毫莫耳）之攪拌溶液，及混合液在5 0 °C下 加熱2小時。在此溶液中，加入甲磺酸鹽之濾過溶液及混 合液以攪拌加熱再1 · 5小時，然後在室溫下攪拌過夜。乙 酸乙酯和水經加入反應，有機層以鹽水清洗，脫水（MgS04) 200301Π6 發明說明續頁 (90) ，過濾及在真空中蒸發。粗產物由快速層析法在矽石上純 化，以乙酸乙酯/己烷（1 : 9 9至6 0 : 4 0)離析，生成標題化 合物。 e) 3-{[(lS)-l-(2-羥基乙基）-3,4-二氫-1H-2 -苯并哌喃-6-基]甲基} - 1，3 -嘮唑啶-2 -酮
在3-{[(lS)-l-(2-{[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧}乙基） -3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -基]甲基卜1，3 -呤唑啶-2 -酮 (0.22克，0.43毫莫耳）在無水THF (30毫升）之攪拌溶液中 ，加入氟化四丁基銨（1Μ在THF之溶液中）（0.5 1毫升，0·5 1 毫莫耳）及反應在室溫與氮氣下攪拌過週末。反應由加入 水中止及萃取至二氯曱烷。合併之有機萃取液經脫水 (MgS〇4)，過濾及在真空中蒸發。粗產物由快速層析法在 矽石上純化，以甲醇/二氣甲烷（1 : 9)離析，生成標題化 合物為無色油。
f) 5-[(3R)-3 -曱基- 4-(2-{(lS)-6-[(2-氧-1，3-哼唑啶-3-基） 甲基]-3,4-二氫-1H-2-笨并哌喃- l-基}乙基）六氫吡畊 基]-2 -奈月膏 3-{[(13)-1-(2-羥基乙基）-3,4-二氫-11^2-笨并旅喃-6-基]甲基卜1，3 -哼唑啶-2 -酮與甲磺醯氯如所述為著製備2 -[(lS)-6-(胺基羰基）-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-基]乙基 甲磺酸酯地反應。生成之粗甲磺酸酯然後與（3 R)- 1 -(6-氰 基-1 -莕基）-3 -曱基六氫吡畊如述於實施例1 b )地縮合，生 成標題化合物。M + H = 511。 以下實施例經相似地製備，以適當之雜環取代實施例 -97- 200301Π6 發明說明續買 (91) 1 6 d )中之1，3 -呤唑啶-2 -酮及在5 0 °C下增加與甲磺酸酯之 反應時間启1 . 5小時至3小時： 實施例1 7 3-KnS)-l-{2-「（2R)-4-n,2-二氫-5-荒烯：某）-2-甲基六 SL 口比g井基1乙基}-3,4 -二鼠-1H-2 -本弁g辰喃-6-基）甲基1 -1，3 . 口咢0坐口定-2 _ S同 自1 , 3 -呤唑啶-2 -酮製備。M + Η = 5 1 2。
實施例1 8 3-f(3R)-3 -曱基-4-(2-niS)-6-「（2-氣-1,3-呤唑啶-3-基）曱 基1-3,4-二氫-111-2-笨并哌喃-1-基}乙基）六氪吡畊基1-1-苯开p塞吩 θ -曱月奮 自1,3-哼唑啶-2-酮製備。MtH = 5 17。 實施例1 9
l-「（（lSM-{2-「（2R)-4-(l,2 -二氫-5-荒烯苯基）-2 -甲基六 氫吡畊基1乙基卜3，4 -二氫-1 Η - 2 -笨并哌喃-6 -基）曱基1 - 2 -口比g各〇定S同 自2〇比咯啶酮製備。M + H = 5 1 0。 實施例2 0 3-「（3R)-3 -曱基-4-(2-{(lS)-6-K2 -氣-1-吡咯啶某）曱基 1 -3,4-二氫-1H-2-笨并哌喃-1-基丨乙基）六氫吡畊基M-笨 并口塞吩-6 -甲月f 自2 - ?比嘻σ定酮製備。Μ + Η = 5 1 5。 實施例2 1 (2R)-4-( 1 ,2-二氫-5-荒烯苏基）-W2-f( 1 S 卜6-( 1 Η-咪唑-1 - -98- 200301Π (92) 發明說明續頁、 基 甲基）-3,4-. 二氫-1 Η -2 _笨弁 口南 -1 -基1 乙基} -2-甲 蟇 六 氧 口比畊 自咪唑 製備 〇 Μ + Η = 493 〇 實 施例2 2 3 i(3R)-4 -{2- 「Π S ) - 6 - Π Η -咪 t I全- .1 - 基 甲 基 )-3,4 -二氮 -1 H- 2- 笨并哌 喃-1 -基1乙基丨-3-甲 棊 六 氫 口比 畊 基）-1 •本弁 嘍 吩 -6 -曱月惫 自咪唑 製備 〇 M + H = = 49 8 ° 實 施例2 3 3- ((3R)-3-曱基-4-[24(lS)-6- (1： H- 叶匕 唑 -1 -某曱 某）-3. ,4- — 氫 -1 H-2- 苯并 17底喃-1 - 基1乙基}六 氫 吡 畊 基）-1 -本并 口寡 吩 -6 -曱月f 自tr比唑 製備 。M + H = 49 8。 實 施例24 (1 -[(2R)-4-(6- 氟-1 -各 基 )- 2- 甲 基 六氫C 此畊基1 乙 基 卜3,4-二 1氫- 1H-2-笨 并被喃· 6 - 胺 a) (lS)-l-(2-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}乙基）-N-
(二苯基伸甲基）-3,4-二氫-1H-2-笨并哌喃-6-胺 {2-[(lS)-6-溴-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-基]乙氧基} (第三丁基）二甲基矽烷（1.86克，毫莫耳）經溶於無水曱笨 (25毫升），加入參（二亞苯基丙酮）二鈀（0.234克，毫莫耳） 及混合液由替代充氣而脫氣及以氮氣沖洗。以檟：拌加入 ΒΙΝΑΡ(0·495毫升，毫莫耳）、第三丁氧化鈉（0.769克，毫 莫耳）和二苯基酮亞胺（1毫升）及反應在9 0 °C與氮氣下加 -99-
200301UG 發明說明續頁 (93) 熱1 8小時。混合液經冷卻，以***稀釋及經矽藻土過濾。 粗產物在真空中濃縮及用於下一步驟，而無進一步純化。 b) 2-{(lS)-6-[(二笨基伸曱基）胺基]-3,4-二氫-1H-2-苯并 哌喃-1 -基}乙醇 (lS)-l-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基）-N-(二苯基伸甲基）-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-胺以水性乙 酸如所述為著製備（lS)-l-(2-羥基乙基）-3,4-二氫-1H-2-笨并哌喃-6 -碳化醯胺地去保護，生成2 - {( 1 S ) - 6 -[(二苯基 伸曱基）胺基卜3,4-二氫-1H-2-笨并哌喃- l-基}乙醇。 c) 2-{(lS)-6-[(二苯基伸曱基）胺基]-3,4-二氫-1H-2-苯并 喊喃-1 -基}乙基甲石黃酸_ 2-{(lS)-6-[(二苯基伸甲基）胺基]-3,4-二氫-1H-2 -笨并 哌喃- l-基}乙醇與曱磺醯氯如所述為著製備2-[(lS)-6-(胺 基羰基）-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-基]乙基甲磺酸酯地 反應，生成2-{(13)-6-[(二苯基伸甲基）胺基]-3,4-二氫 -1 Η - 2 -笨并哌喃-：1 -基}乙基甲磺酸酯。 d) (lS)-N-(二苯基伸甲基）-l-{2-[(2R)-4-(6 -氟-1-莕基） -2 -甲基六氫吡畊基]乙基}-3,4-二氫-1H-2 -苯并哌喃 -6 -胺 2-{(lS)-6-[(二苯基伸甲基）胺基]-3,4-二氫-1H-2 -苯并 哌喃- l-基}乙基甲磺酸酯與與（3R)-l-(6 -氟-1-莕基）-3-甲 基六氫吡畊如述於實施例1 b )地耦合，生成（1 S ) - N -(二笨 基伸甲基）-卜{2-[(2R)-4-(6 -氟-1-莕基）-2 -甲基六氫吡畊 基]乙基卜3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-胺。 -100- (94) 發明說明續頁 e) (IS)-卜{2-[(2R)-4-(6 -氟-1-莕基）-2 -甲基六氫吡畊基] 乙基卜·3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-胺 在（lS)-N-(二笨基伸甲基）-；l-{2-[(2R)-4-(6-氟-1-莕基） -2-曱基六鼠？比0井基]乙基}-3,4 -二氣-1H-2-苯并旅°南-6 -胺 (1.46克，2.5毫莫耳）在甲醇（25毫升）之溶液中，加入乙酸 鈉（0.28克，2.65毫莫耳）和羥基胺氫氣鹽（0.194克，2.8毫 莫耳），及混合液在室溫與氮氣下攪拌1 8小時。加入水及 以二氯甲烷萃取。合併之有機萃取液經脫水（Mg SO 4)，過 濾、及在真空中蒸發。粗產物由快速層析法在石夕石上純化， 以甲醇/乙酸乙酯（0: 100至15: 85)離析，生成 (lS)-l-{2-[(2R)-4-(6 -氟-1-¾:基）-2-曱基六氫吡畊基]乙 基}-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-胺。M + H = 420。 以下胺係自2-{(lS)-6-[(二笨基伸曱基）胺基]-3,4-二氫 -1 Η - 2 -苯并哌喃-1 -基}乙基甲磺酸酯與合適之芳基六氫 吡畊相似地製備，及其後如下述地進一步衍生化： (lS)-l-{2-[(2R)-4-(6 -氰基-1-莕基）-2 -甲基六氫吡畊基] 乙基}-3,4 -二氣-1H-2 -苯并17瓜喃-6 -胺 (lS)-l-{2-[(2R)-4-(l,2-二氫-5-苊烯莕基）-2 -甲基六氫吡 畊基]乙基}-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-胺 (lS)-l-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并嘍吩-3-基）-2-甲基六氫 吡畊基]乙基卜3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-胺 實施例2 5 3-((lSM-{2-『（2R)-4-(6 -氟-1-¾:基）-2 -曱基六氤吡畊基 1 乙基卜3,4 -二氫-1H-2 -茉并哌喃_6_基哼唑啶-2-酮 -101 - 200301Π6 (95) 發明說明續頁 在（lS)-l-{2-[(2S)-4-(6-氟-1-茶基）-2 -曱基六氫吡畊基] 乙基卜3,4·-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-胺（0.217克，毫莫耳） 在無水DMF (5毫升）之溶液中，加入吡啶（0.05毫升，毫莫 耳）和氣甲酸2-氯乙酯（0·055毫升，毫莫耳），及反應在氮 氣及室溫下攪拌2個小時。反應由加入2 Μ氫氧化鈉（3毫升） 中止，以水稀釋及萃取至二氯曱烷。合併之有機萃取液經 脫水（MgS〇4)，過濾及在真空中蒸發。粗產物由製備型 LC-MS純化，生成 3-((lS)-l-{2-[(2R)-4-(6-氟-l-¾：基）-2-甲基六氫吡畊基]乙基}-3,4-二氫-lH-2-苯并哌喃-6-基） -1，3-σ^^^-2-_°Μ + Η = 490。 實施例2 6 3-((18)-1-{2-[~(2尺）-4-(6-氰基-1-苯基）-2-曱基六氢吡畊基1 乙基卜3，4 -二氫-1 Η - 2 -笨并哌喃-6 -基Μ，3 -哼唑啶-2 -酮 自（lS)-l-{2-[(2R)-4-(6·氰基-1-莕基）-2 -甲基六氫吡畊 基]乙基}-3,4 -二鼠-1H-2-苯并喊喃-6-胺如述於實施例25 地製備。Μ + Η = 497 〇 實施例2 7 3-((15)-1-(2-「（210-4-(1,2-二|[.-5-荒烯苯基）-2-曱基六氫 吡畊基1乙基卜3,4-二氫-1Η-2-笨并哌喃-6-基）-1,3-哼唑啶 -2-酮 自（lS)-l-{2-[(2R)-4-(l，2-二氫-5-苊烯莕基）-2-甲基六 鼠吹α井基]乙基}·_3,4 -二鼠-1H-2-苯并♦喃-6 -胺如述於貫 施例25地製備。Μ + Η = 49 8。 -102- 200301Π6 發明說明績頁 (96) 實施例2 8 3-((lS)-W2-K2R)-4“6 -氰基-1-笨并 4 吩-3-基）-2 -甲基 六氣口比口井基1乙基}-3,4 -二氫-1H-2 -笨开？辰0南-6-基）-l，3-g号 ° 坐口定-2 - S同 自（lS)-l-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基）-2 -曱基 六鼠？比p井基]乙基}-3,4 -二氣-1H-2 -苯并17展喃-6 -胺如述於 實施例25地製備。M + H = 5 0 3。
實施例2 9 l-((lS)-l-{2-K2R)-4“6 -氟-1-¾:基）-2 -曱基六氪吡畊基 1 乙基]· _ 3，4 _二乱- ΙΗ-2-笨弁g展口南_ ό -基）-2 - 口比17各咬S同 標題化合物係如述於實施例2 5地製備，以4 -溴丁醯氣取 代氣甲酸2 -氯乙S旨。Μ + Η = 488。 實施例3 0 l-(nS)-l-{2-K2R)-4-(6-氰基-1-¾:基）-2 -甲基六氪吡畊基 1 乙基} - 3，4 _二亂-1 Η _ 2 -本弁口底喃_ 6 _基）_ 2 - 口比口各g定酉同
自（lS)-l-{2-[(2R)-4-(6 -亂基-1-奈基）-2-甲基六氣叶匕口丼 基]乙基卜3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -胺如述於實施例2 9 地製備。Μ + Η = 49 5。 實施例3 1 1-((13)-1-{2-「（210-4-(6-氰基-1-笨并4吩-3-基）-2-甲基 六氫吡畊基1乙基卜3,4-二氫-1Η-2-笨并哌喃-6-基）-2-吡 口各口定酮 自（lS)-l-{2-[(2R)-4-(6 -氰基-1-苯并噻吩-3-基）-2 -甲基 六鼠？比57井基]乙基}-3,4 -二鼠-1H-2 -本弁旅°南-6 -胺如述於 -103 - 200301Π6 (97) I發明說:明績l 實施例29地製備。M + H = 50 1。 實施例32· N((lS)-N{2-K2R)-4-(6 -氟-1-¾:基）-2 -曱基六氫吡畊基 1 乙基} - 3，4 _二鼠-1 Η - 2 _本开g底0南_ ό -基)-2 ^ ~ ^ ML四圜S同 標題化合物係如述於實施例2 5地製備，以3 -溴丙醯氣取 代氯甲酸2-氣乙醋及維持反應3天。M + H = 4 74。 實施例3 3
1-((1 S)-l-{2-K2R)-4-(6-氰基-1-篇：基）-2 -曱基六氪吡畊基1 乙基}.3,4 -二乳-111-2"笨开g辰喃-6_基）-2-—乱四圜嗣 自（lS)-N{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-萘基）-2 -甲基六氫吡畊 基]乙基}-3,4 -二鼠-1H-2 -笨弁♦喃-6 -胺如述於貫施例32 地製備。M + H = 48 1。 實施例3 4
(2R)-4-H、2-二氫-5-荒烯笨基）-1-{24(15)-6-(1,1-二氣基 -2 -異口塞。坐g定基）-3,4 -二乱-1H-2 -笨弁口辰0南-1-基1乙基} - 2 -甲基六氫叶1:畊 a) N-[(lS)-l-(2-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}乙基） -3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -基]-3 -氣-1 -丙磺醯胺 在（lS)-l-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基） -3,4 -二氫-1H-2 -苯并哌喃-6-胺（0.15克，0.49毫莫耳）在冷 至0 °C之乙酸乙酯（1 8毫升）攪拌溶液中，加入三乙胺（0.2 7 4 毫升，1.37毫莫耳），然後3-氯-1-丙磺醯氯（0.0 70毫升， 〇 . 5 7 6毫莫耳），及反應混合液允許溫至室溫。攪拌1小時 後，反應以1 N氫氧化鈉（2.5毫升）鹼化，及以乙酸乙酯萃 -104- 200301Π6 (98) 發明說明續頁 取。合併之有機萃取液以鹽水清洗，脫水（MgS04)，過濾 及在真空中蒸發，生成標題化合物為油。粗產物經用於下 一步驟而無進一步純化。 b) 2-[(lS)-l-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基） -3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -基]異4唑啶1，1 -二氧化物 在N-[(lS)-l-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基） -3,4 •二氫-1 Η - 2 -笨并哌喃-6 -基]-3 -氣-1 -丙磺醯胺（0 · 3 6 7 克，0.82毫莫耳）在冷至Ot之DMF (8毫升）攪拌溶液中， 加入氫化鈉（6 0 %在油中之懸浮液）（0 · 0 3 6克，0 · 9毫莫耳） 及混合液允許溫至室溫。3 0分鐘後，反應由加入水中止及 以乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取液以鹽水清洗，脫水 (Mg S〇4)，過濾及在真空中蒸發，生成標題化合物為油。 粗產物經用於下一步驟而無進一步純化。 c) 2-[(lS)-6-(l，l-二氧基-2-異嘧唑啶基）-3,4 -二氫-1H-2-苯并哌喃-1 -基]乙醇 自2-[(lS)-l-(2-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基） -3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -基]異噻唑啶1，1 -二氧化物如 所述為著製備（lS)-l-(2-羥基乙基）-3,4-二氫-1Η-2 -苯并 哌喃-6 -碳化醯胺地製備。 d) (2R)-4-(l，2-二氫-5-苊烯萘基）-l-{2-[(lS)-6-(l，l-二氧 基-2 -異噻唑啶基）-3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-1 -基]乙基} -2 -甲基六氫吡畊 2-[(lS)-6-(l，l -二氧基-2-異噻唑啶基）-3,4 -二氫-1Η-2-苯并哌喃-1 -基]乙醇與曱磺醯氣如所述為著製備2 - -105 - 200301^6 (99) 發明、説明續買、 [(lS)-6-(胺基羰基）-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-基]乙基 甲磺酸酯地反應。生成之粗曱磺酸酯然後與（3 R)-1-(1,2-二氫-5 -苊烯莕基）-3 -甲基六氫吡畊如述於實施例1 b )地 縮合，生成標題化合物。M + H = 5 3 2。 實施例3 5
l-(ns 卜 l-{2-「（2R)-4“6 -氰基-1-茉# 嶁吩-3-基）-2 -曱基 六氫吡畊基1乙基卜3,4-二氫-1H-2-茉并哌喃-6-基）-2-咪 吐变g同 方法A a) 2-((lS)-6->臭-3,4 -二氫-1H-2 -苯并峰喃-1-基）乙基甲石黃 酸酯 標題化合物係自2-((lS)-6-溴- 3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃 -1-基）乙醇與甲磺醯氯如所述為著製備2-[(lS)-6-(胺基羰 基）-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-基]乙基甲磺酸酯地製備。
b) 3-((3R)-4-{2-[(lS)-6 -溴-3,4 -二氫-1H-2 -苯并哌喃-1-基]乙基} - 3 - f基六氫吡畊基）-1 -苯并4吩-6 -碳化醯胺 標題化合物係自2-((1 S )-6-溴- 3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃 -1 -基）乙基甲磺酸酯和（3 R) - 1 - ( 6 -氰基-1 -苯并嘍吩-3 -基） -3 -甲基六氫吡畊如述於實施例1 b)地製備。 c) l-((lS)-l-{2-[(2R)-4-(6-氰基-1-苯并 4 吩-3-基）-2-曱 基六氫吡畊基]乙基卜3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-6-基） -2 - °米吐咬嗣 3-((3R)-4-{2-[(lS)-6-溴- 3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-基] 乙基}-3 -曱基六氫吡畊基）-1-苯并4吩-6-碳化醯胺（0.36 -106 - 200301Π6 發明說明續:買 (100) 克，0.73毫莫耳）經溶於無水甲苯（15毫升）及脫氣。加入2-咪唑啶酮（0.071克，0.82毫莫耳）、參（二亞苯基丙酮）二鈀 (34毫克）、（ + /-)-2，2’-雙（二苯基膦基）-1，厂-雙萘基（4 7毫克） 和碳酸铯（0.3 4克，1 . 0 5毫莫耳）及混合液在迴流與氣壓 下以攪拌加熱2天。反應經冷至室溫，以二氯甲烷稀釋， 經矽藻土過濾及以水清洗。有機萃取液經脫水（M g S〇4)， 過濾及在真空中蒸發。由L C - M S純化生成標題化合物為游 離鹼。M + H = 5 02。
方法B a) 3-[(lS)-l-(2-：fe 基乙基）-3,4 -二鼠-1H-2-苯弁♦喃-6 -基] -1，3 - 4 σ坐唆-2 -酮 在2-((lS)-6-溴-3,4 -二氫-1Η-2 -苯并哌喃-卜基）乙醇 (0.815克，3.17毫莫耳）在無水二氧六圜（5毫升）之攪拌溶 液中，加入1,3-哼唑啶-2-酮（0.26克，2.95毫莫耳）、反-1,2-環己二胺（0.05毫升，0.42毫莫耳）、碘化銅（1)(0.040克， 0 · 2 1毫莫耳）和碳酸鉀（1 · 0 2克，7 · 3 6毫莫耳），及混合液在 迴流與氮氣下加熱過夜。加入2 Μ氨及混合液萃取至二氣 甲烷。合併之有機萃取液經脫水（MgS04)，過濾及在真空 中蒸發。粗產物由快速層析法在矽石上純化，生成標題化 合物。 b) 2-(lS)-6-(2-氧咪唑啶-卜基）-3,4-二氫-1H-2-笨并哌喃 1 -基）乙基甲績酸δ旨 自 3-[(lS)-l-(2-經基乙基）-3,4 -二鼠-1Η-2-本弁♦ °南-6 · 基]-1，3 -哼唑啶-2 -酮與曱磺醯氣如所述為著製備 -107- 200301Π6 — (102) I發明説明靖頁 2-[(lS)-6-(胺基羰基）-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1基]乙基 甲磺酸酯地製備。 c) l-((lS)-l-{2-[(2R)-4-(6-氱基-1-苯并噻吩-3-基）-2 -甲 基六鼠17比p井基]乙基}-3,4 -二氮-1H-2-苯弁旅喃-6 -基） -2 -味σ坐咬S同 標題化合物係由2-((lS)-6-(2-氧咪唑啶-1-基）-3,4-二氫 -1H-2-苯并哌喃-1-基）乙基甲磺酸酯與（3R)-l-(6-氰基-1-苯并4吩-3 -基）-3 -甲基六氫吡畊如述於實施例1 b )地縮 合製備。M + H = 5 02。 實施例3 6 l-((lSm2-「（2R)-4-(6 -氟-1-茬基）-2 -甲基六氫吡畊基1 乙 暴 卜3,4-二 氫. 1H-2- 笨并哌喃-6 -基）- .2- 咪 σ坐 口定 酮 白 (3R)-l-(6- 氣基-1 -各基）-3 -甲 基六 氫 口比 畊 如 述於 實 施 例 3 5 ，方法A地 製備。 M + H = 4 8 9。 施 例3 7 1 - ((1 .S ) - 1 - { 2 - [〔2R)-4-(6-氰基-1-苯并 4 吩 -3 -基 )-2- 甲 基 六 氫 吡畊基1 乙 基卜3， 4 -二氫-1 Η - 2-苯 并 口Jk 口南 -6 -基）- •3- 甲 基 -2 -咪唑啶酮 如 述於實施 >例 丨3 5，方法B地製備 ，以 1 - 曱 基 -2- 。米σ坐 啶 酮 取 代 2 -咪唑咬 S同 。M + H = 5 1 6。 實 施 例3 8 3- 基 -4-(2 .[(1S ) - 6 -f 4 - 硫嗎' 淋 基 )-3,4- 二 氫 -1 H- 2 -笨并旅 口南 -1-基 1乙基丨六氫 吡畊 基 )- 1 - 笨并ρ塞吩· •6- 甲腈 -108 - 200301Π6 (102) I奋明說明續頁' a) 2 - [ ( 1 S ) - 6 - (4 -硫嗎啉基）-3，4 -二氫-1 Η - 2 -笨并哌喃-1 - 基]乙醇 2 - (( 1 S ) - 6 -溴-3，4 -二氫-1 Η - 2 -笨并哌喃-1 -基）乙醇（0.2 6 克，0 · 9 9毫莫耳）經溶於無水甲苯（1 0毫升）及脫氣。加入硫 嗎啉（0 . 1 4毫升，1 · 4 8毫莫耳）、參（二亞笨基丙酮）二鈀（5 1 毫克）、（ + 雙（二苯基膦基）-1，1’-雙莕基（77毫克）和 第三丁氧化鈉（0 . 1 2 6克，1 . 3毫莫耳）及混合液在迴流與氮 氣壓下以攪拌加熱2 4小時。反應經冷至室溫，以二氣甲烷 稀釋，經矽藻土過濾及以水清洗。有機萃取液經脫水 (Mg S〇4)，過濾及在真空中蒸發。粗產物由快速層析法在 矽石上純化，生成標題化合物。 b ) 2 - [( 1 S ) - 6 - (4 -硫嗎啉基）-3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-1 -基] 乙基甲磺酸酯 自2-[(lS)-6-(4-硫嗎啉基）-3,4-二氫-1Η-2-苯并哌喃-1-基]乙醇與甲磺醯氣如所述為著製備2-(lS)-6-(胺基羰基） -3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1基]乙基曱磺酸酯地製備。 c) 3-((3R)-3-甲基-4-{2-[(lS)-6-(4-硫嗎啉基）-3,4-二氫 -1 Η - 2 -笨并哌喃-1 -基]乙基}六氫吡畊基）-1 -苯并嚐吩 • 6 -甲猜 由2-[(lS)-6-(4-硫嗎啉基）·3,4-二氫-1Η-2-苯并哌喃-1-基]乙基甲磺酸酯與（3 R)-1-(6-氰基-1-苯并噻吩-3-基）-3-曱基六氫吡畊如述於實施例1 b)地縮合製備。Μ + Η = 5 19。 實施例3 9 3 - (( 3 R) - 3 -甲基-4 - ( 2 -『Π S ) - 6 - (4 -嗎啉基）-3，4 -二氪-1 Η - 2 - -109 - 200301^6 (103) 發明說明讀頁 本开口农喃-1-基1乙基}六氮口比口井基）-1·笨并口S吩-6-曱月貪 如述於·實施例3 8地製備，以嗎啉取代硫嗎啉。Μ + Η = 5 0 3 ° 實施例4 0 (210-4-(1，2-二氪-5-荒烯茗基）-2-甲基-1-(2-「（15)-6-(11·!-吡唑-1-基）-3,4-二氫-1Η-2-苯并哝喃-1-基1乙基丨六氫吡 畊基 a) 2 - [( 1 S ) - 6 - ( 1 Η -吡唑-1 -基）-3，4 -二氫-1 Η - 2 -笨并哌喃-1 -基]乙醇 2 - (( 1 S ) - 6 ·溴-3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-1 -基）乙醇（0 · 5 4 克，2.1毫莫耳）、吡唑（0.29克，4.3毫莫耳）、碘化銅（1)(0.062 克，〇·33毫莫耳）和碳酸鉀（0.30克，2.2毫莫耳）在無水DMF (3毫升）中在氮氣與15 0°C下加熱18小時。反應混合液經冷 卻及自水萃取至二氣甲烷。合併之有機萃取液經脫水 (M g S〇4 )，過濾及在真空中蒸發。粗產物經用於下一步驟 而無進一步純化。 b) 2-[(lS)-6-(lH-吡唑-1_基）-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-基]乙基甲磺酸酯 自 2-[(lS)-6-(lH-吡唑-1-基）-3,4-二氫-1H-2 -苯并哌喃 -1-基]乙醇與甲磺醯氣如所述為著製備2-[(lS)-6-(胺基羰 基）-3,4-二氫-1H-2-苯并哌喃-1-基]乙基曱磺酸酯地製備。 c) (2R)-4-(l，2-二氫-5-苊烯莕基）-2-甲基-1-{2-[(15)- 6 - ( 1 Η - 口比唑-1 -基）-3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-1 -基]乙基} 六氫说_ -110- 200301Π6 (104) 發明說明續頁 由 2-[(lS)-6-(lH -。比嗤-1 -基）-3，4 -二鼠-1H-2 -苯弁 σ辰喃 -1-基]乙基曱磺酸酯與（3R)-1-(1，2-二氫-5-苊烯莕基）-3-甲基六氫吡畊如述於實施例1 b )地縮合製備。M + Η = 4 7 9。 以下實施例經相似地製備，以適當之雜環與2 - (( 1 S ) - 6 -溴-3,4-二氫-1Η-2-苯并哌喃-1-基）乙醇反應，然後所得之 甲磺酸酯與合適之芳基六氫吡畊縮合： 實施例4 1
3-((3R)-3 -曱基-4-{2-「nS)-6-nH -吡唑-1-基）-3,4 -二氫 -1Η·2_本开口瓜0南-1-基1乙基1六氫口比口井基）-1-笨开口基吩· ό · 甲月膏 自口比唑製備。Μ + Η = 484。 實施例4 2 (2R)-4-(l，2-二氫-5-苊烯莕基）-l-{2-[(lS)-6-(lH-咪唑-1-基）-3,4-二氫-1Η·2 -苯并哌喃-1-基]乙基卜2-曱基六氫 ρ比畊
自咪唑製備。Μ + Η = 479。 實施例4 3 3-((3R)-4-{2-「nS)-6-nH -咪唑-1-基）-3,4 -二氮-1Η-2 -笨 开口辰喃-1-基1乙基}-3-甲基六莖比口井基）-1-苯开口墓吩-6 -甲 自咪唑製備。M + H = 484。 實施例44 (2R)-4-(l，2-二氫-5-荒烯苯基）-2 -曱基- l-{2-「（lS)-6-(2H· 1，2,3-***-2-基）-3,4-二氫-1?1-2-笨并哌喃-1-基1乙基}六 -Ill - 200301Π6 Π〇5) 發明說，明續:頁,; 氫口比畊 自1 , 2,3·-***製備，得到具6 -(***-1 -基）苯并哌喃之混 合物，其由製備型LC-MS分開。Μ +Η = 4 80。 實施例45 (211)-4-(1，2-二|[1-5-荒烯：基）-2-曱基-1-(2-「（15)-6-(11 1，2，3 -***-1 -基）-3，4 -二氫-1 Η - 2 -笨并哌喃-1 -基1乙基）六
自1，2,3-***製備，得到具6-(***-2-基）笨并哌喃之混 合物，其由製備型LC-MS分開。Μ + Η = 480。 實施例46 3-((311卜3-甲基-4-{2-「（18)-6-(21^1，2,3-***-2-基）-3,4-二·£ΐ-1Η-2 -苯开口底0南_1·基1乙基}六氫叶匕口并基）-1_笨开口蟇 吩-6 -曱月青 自1,2,3-***製備，得到具6-(***-1-基）苯并哌喃之混 合物，其由製備型LC-MS分開。Μ + Η = 485。
實施例4 7 3-((310-3-曱基-4-{2-「（15)-6-(111-1,2,3-***-卜基）-3,4-二£L_1H_2_笨开g辰喃_1·基1乙基}六亂口比口井基）-1-笨开口蟇 吩-6 -甲月膏 自1，2,3-***製備，得到具6-(***-2-基）苯并哌喃之混 合物，其由製備型LC-MS分開。M +Η = 4 8 5。 實施例48 (2!〇-4-(1,2-二氪-5-荒烯茬基）-2-曱某-1-<[2-「（15)-6-(1^^ 1，2,4-***-1-基）-3,4-二氫-11~1-2-笨并哌喃-1-基1乙基}六 -112· 200301^6 (106) I發明說明續頁 氫叶1:呼 自1，2,4-***製備。M + H = 480。 實施例4 9 3-((311)-3-甲基-4-{2-1718)-6-(11^1,2,4-***-1-基）-3,4-二致·1Η-2 -笨开口辰喃-1-基1乙基]•六亂口比口并基）-1-笨开口鋈 吩-6 -曱腈 自1,2,4-***製備。Μ + Η = 4 8 5。
實施例5 0 1-((18)-1-{2-「（210-4-(1,2-二藍，-5-荒烯：基）-2-甲基六氪 吡畊基1乙基卜3,4-二氫-1Η-2-笨并哌喃-6-基）·2(1Η)-吡 淀酮 自2-羥基吡啶製備。Μ + Η = 5 06。 實施例5 1
3 - (( 3 R ) - 3 -曱基-4 - { 2 - Κ 1 S ) - 6 - ( 2 -氣-U 2 Η )-吡啶基卜 3,4 -二 氫·1Η_2 -笨并g辰喃-1-基1乙基 j六乱ρ比口井基）-1-笨开口蟇吩 • 6 -曱月青 自2-羥基吡啶製備。M + H = 5 1 1。 -113 -

Claims (1)

  1. 200301Π 拾、申請專利範爵 1. 一種式（I)之化合物
    其中 R 1為以下之任*一 -CN、-C〇NR13R14、-S〇2NR13R14、-(CH2)t-R2
    w -R21為以下之任一 2〇〇3〇Uib β·ϋ··Ι 、:v: - ' -、、、'、、、、ί!、、，r'、：：、、
    N— 〇 s〆 2 H 、c
    N*lN· N. R
    或
    R 和 2 2 R 和 代3 取 R 基 結之 烷 6 c R1個 或二 ’ 或基一 烷以 6 丄 1-兄 C 或情 氫視 為成 各^ 起 一 子 原 4 氮 IR之 R 和 立 基獨 琳 各 4 嗎 2 R 基 基δι 羥胺 ο ο 、為為為為 基 A t Γν ο 基基 S 或 、 烷 基1-6 氮 C ; 或 2 2 或、或 2 6 Λ C 基 ·’ 变、硝基 UU 外基、氧 氫烧基苯 六1-6甲或 或 C 氟基 基、三苯 啶氫、、 咯自基基 吡選齒硫 環 基 氧 6 C 基
    R2為氫、Cm烷基、Cu烷氧基或鹵基； R3、R4、R5、R6、R7和R8各為氫或C卜6烷基； 200301Π° 申言貪專利範圍續I R9、R10、R11 和 R12 各為氫、Ci.6烷基或- (CH2)q-〇R20, 其中R2()為Ci.6烷基； n為1或2 ; ρ為Ο、1或2 ; q為1或2 ; —w—V— 為以下之任一 I -CHrCR2-—， -〇一CR2-— ， S一CR2-— Ί I I 〇 II —CH:〒一， 一CHjN—或一C—N— R25為氫或Cm烷基； -X-Y-為 Z Z —N 一CH2-
    C——CH2—— 或 ——C=CH 〇 其中Z為
    (V) (Vi) (vii) (viii) 200301Π6
    (xxiv) 其中-T -為- CH2-、-0-、-S-、-C(0) -或- CH = CH-，m 和s各為0或1， R15、R16和R19各為氫、鹵基、Cu烷基或Cu烷氧基 、羧基- Cm烷基、氰基、鹵素、三氟曱基、三氟甲氧 基、硝基、胺基、Ci.6醯基胺基或Ci.6烷硫基及R17和 R18各為氫或Ci.6烷基； Q為氫、鹵基、腈、叛基-Cu坑基、經基、Ci.6燒基 或c i .6烷氧基；及其在醫藥上可接受鹽；其限制條件 -4- 200301Π 长請專姻範圍績頁。 係：. a) 當-T -為-C Η 2 -、-〇-、-S -或-C (0 )-時，則（m + s )為 1 或 一 2，及 r b) 當 Z為（i)a、（ii)a、（iii)a、（iv)、（v)a、（vi)、（vii)、 (viii)a、（x)a、（xi)a' (xii)a、（x)b、（xi)b4(xiii)時， 貝《I R1 為-(CH2)t-R21。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中一w—V—— 為 I · —0——CR25—— I ° 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R25為氫。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中η為 2 〇 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中η為 1 ° 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中ρ為 1 ° 7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中ρ為 2 〇 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中 ζ I -Χ-Υ-為——Ν—CH2—— 。 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中R9 、R10、R11 和 R12之一為（：卜6烷基，及 R9、R10、R11 和 R12 200301Π6 申諸專利範圍續頁 之剩餘者各為氫。 10. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中 Ζ -Χ-Υ-為 一C——CH，— ° I 2 Q 11. 如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中Q為氫。 12. 如申請專利範圍第1 0或1 1項之化合物，其中R9、R 1G、 R 1 1和R 12為氫。 13. 如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之化合物，其中R1 為-CONR13R14。 14. 如申請專利範圍第1至1 3項中任一項之化合物，其中 R13和R14各為氫或匕-匕烷基。 15. 如申請專利範圍第1至1 4項中任一項之化合物，其中 R 13和R 14各為氫。 16. 如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之化合物，其中R 1 為-(CH2)t-R21。 17. 如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中t為1。 18. 如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中t為0。 19. 如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之化合物，其中R1 為-C〇NR13R14及 Z 為（xxi)。 20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中-T-為-CH2-及 (m + s)為 1。 21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物，其中R2 為氫。 22.如申請專利範圍第19項之化合物，其中為- CH = CH- 2〇03〇Π1δ 、V、\ \ / ' s、S » ' ^ -*V'i^· 电請拳利範圍:續頁:: ,/W' ^ ' \ ^ ’'、、、'、、、，、 及（m + s )為 0。 23. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中-T-為- C(〇）-及 (m + s)為 1 〇 24. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中-T-為-〇-，m為 1及s為1。 25. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中為-S-，m為 1及s為1。 26. 如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之化合物，其中R 1 為-(CH2)t-R21 及 Z為（xii)a。 27. 如申請專利範圍第2 6項之化合物，其中R 15和R 16之一為 -F或-CN及另一為氫，及R19為氫。 28. 如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之化合物，其中R 1 為-(CH2)「R21及 Z為（xxi)。 29. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中-T-為-CH2-及 (m + s )為 1 〇 30. 如申請專利範圍第1至1 2項中任一項之化合物，其中R 1 為-(CH2)t-R21 及 Z為（i)a。 31. 如申請專利範圍第3 0項之化合物，其中R 15和R 16之一為 -CN及另一為氫。 32.如申請專利範圍第1項之下式化合物 200301Π6 f諸專承I範園:績頁I
    其中-Χ-Υ-、R1至R12、η和p之全部值具如申請專利範 圍第1項界定之式I值，且具為式I之但書； R9和R1G基之值不同，根據坎-因果·普里洛格 (Cahn-Ingold-Prelog)系列規則，R9基較R10優先，及-冒-為- CH2-、-〇-或- S-，或其在醫藥上可接受之鹽。 33. 如申請專利範圍第32項之化合物，其中119為Ci.6烷基及 R1G、R11 和 R12為氫。
    34. (lS)-l-{2-[(2R)-4-(l，2-二氫-5-苊烯萘基）-2-甲基六氫 吡啩基]乙基} - 3，4 -二氫-1 Η - 2 -苯并哌喃-6 -碳化醯胺或 其在醫藥上可接受之鹽。 35. —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1 - 3 4項中任 一項界定之式I化合物或其在醫藥上可接受之鹽，與在 醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 36. 如申請專利範圍第1 - 3 4項中任一項之式I化合物或其在 醫藥上可接受之鹽，其係作為醫藥物。 37. 如申請專利範圍第1 - 3 4項中任一項之式I化合物或其在 醫藥上可接受之鹽，其係用於治療哺乳類中與血清素 機能障礙有關之障礙。 200301Π6
    38. 如申請專利範圍第1 - 3 4項中任一項式I化合物或其在醫 藥上可接受之鹽，其係用於治療哺乳類中中樞神經系 統障礙。 39. —種如申請專利範圍第1 - 3 4項中任一項界定之式I化合 物或其在醫藥上可接受鹽之用途，以製造在哺乳類中 治療與血清素機能障礙有關之障礙之藥劑。 40. —種如申請專利範圍第1 - 3 4項中任一項界定之式I化合 物或其在醫藥上可接受鹽之用途，以製造在哺乳類中 治療中樞神經系統障礙之藥劑。 41. 一種治療動物，包括人類罹患或易感受中樞神經系統 障礙之方法，其包括投藥如申請專利範圍第1至3 4項中 任一項界定之式I化合物或其在醫藥上可接受之鹽。 -9- 200301Π6 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揚示最能顯示發明特徵的化學式：
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